CN1751031A

CN1751031A - 抑制hiv复制的嘧啶和三嗪

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Publication number: CN1751031A
Application number: CNA2004800043209A
Authority: CN
Inventors: P·A·J·詹森; J·E·G·吉耶蒙特; E·T·J·帕基耶; J·希尔斯; K·赫托格斯; E·贝滕斯; P·J·路易; M·R·德约恩格; L·M·H·科伊曼斯; F·F·D·达埃耶特; H·M·温克尔斯
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2006-03-22
Anticipated expiration: 2024-02-20
Also published as: JP2006518357A; CA2516589A1; EA200501327A1; CY1106788T1; DE602004032321D1; EA200501326A1; EP1597238A1; HRP20050821A2; AR044500A1; DE602004006383T2; IL169647A; US20060142571A1; TW200510339A; AU2004213187A1; CA2516589C; AP2005003373A0; AU2004213186B2; CN100572364C; EA011256B1; BRPI0407741B8

Abstract

本发明涉及式(I)的HIV复制抑制剂，其N－氧化物，药学上可接受的加成盐，季铵或立体化学异构形式，它们的医药用途，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

Description

抑制HIV复制的嘧啶和三嗪

本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述衍生物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的用途。

本发明的目的是提供特殊的、新的具有HIV复制特性的一系列嘧啶衍生物。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公开了某些取代的氨基嘧啶，而WO 99/50256和EP-834507公开了具有HIV复制抑制特性的氨基三嗪。

本发明化合物在结构、药理活性和/或药理效能方面不同于现有技术的化合物。已发现本发明化合物不仅在其抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力方面表现良好，而且还在其抑制突变株，尤其是对市售可获得的药物耐药的毒株(所谓耐药或广谱耐药HIV株)复制的能力方面有提高。

因此，在一方面，本发明涉及下式化合物：

其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构形式，其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹-b²-b³-代表下式的二价基团：

-CH₂-CH₂-CH₂- (b-1)；

n为0、1、2、3或4；在-a¹＝a²-a³＝a⁴-是(a-1)的情况下，则n也可为5；

m为0、1、2、3；

q为0，1或2；

p为1或2；

R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；

每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R₆、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和

A₂为NH、O、S或NR⁶；

X₁为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

X₂为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-；

R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶、-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基，R⁷或-X₃-R⁷；或被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，除了列举的所述取代基外，所述C_1-6烷基的两个成对氢原子也可被C_2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；

X₃为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-、-X₂-C_1-4链烷二基-、-C_1-4链烷二基-X_2a-、-C_1-4链烷二基-X_2b-C_1-4链烷二基、-C(＝N-OR⁸)-C_1-4链烷二基-；

其中X_2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；和

其中X_2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；

R⁴为卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、-NR¹³R¹⁴或R⁷；

R⁵为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；

R⁶为C_1-4烷基、NR¹³R¹⁴或多卤代C_1-4烷基；

R⁷为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R⁸)、R^7a、-X₃-R^7a或R^7a-C_1-4烷基；

R^7a为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-CH(＝N-O-R⁸)；

R⁸为氢、C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；

R⁹和R¹⁰各自独立为氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中各个上述C_1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR¹³R¹⁴，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶;-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R₆、R⁷；或

R⁹和R¹⁰可以结合在一起形成下式的二价或三价基团：

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)；

R¹¹为氰基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；或任选被C_1-4烷氧基、氰基、NR¹³R¹⁴或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-4烷基；

R¹²为氢或C^1-4烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立为氢、Het、任选被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6炔基；

R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

R¹⁶为R⁷或任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

R¹⁷如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_1-6烷基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6烯基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键与-b¹-b²-b³-部分连接，若此则R¹⁷为＝O、＝S、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基、羟基、卤代基、硝基取代；

Q代表氢、C_1-6烷基、卤代基、多卤代C_1-6烷基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或-NR⁹R¹⁰；

Z为C-Y，其中：

Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁸、-NH-S(＝O)R⁸、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂、-C(＝O)R⁸、-NHC(＝O)H、C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁸、-C(＝O)-NH-R⁸、-C(＝NH)R⁸，芳基或任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6烯基；

任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6炔基；

氰基或-C(＝O)R⁸取代的C_1-6烷基，

芳基是苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、R⁷或-X₃-R⁷。

Het为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-CH(＝N-O-R⁸)。

在上文或者下文中作为基团或者基团的组成部分使用的C_1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或者基团的组成部分使用的C_1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如C_1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等；作为基团或者基团的组成部分使用的C_2-6烷基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C_1-4链烷二基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基例如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基等；C_3-7环烷基一般有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C_2-6烯基定义为具有_2-6个碳原子且包含一个双键的直链和支链烃基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C_2-6炔基定义为具有2-6个碳原子且包含一个三键的直链和支链烃基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

在许多场合下，基团C_1-6炔基、C_2-6烯基或C_2-6炔基可被一个或多个取代基取代。在可以具有1、2、3、4、5、6及更多个取代基的场合下，某些情形下的取代基数目由碳原子的数目和烃基团的不饱和度限定。优选基团C_1-6炔基、C_2-6烯基或C_2-6炔基被最多可达3个取代基取代。

单环、双环或三环饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统只包含单键；单环、双环或三环部分饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族碳环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成；芳族这一术语已经为本领域技术人员所熟知，是指由4n+2个电子环状轭合的(conjugated)系统，也就是有6、10、14等的π-电子(Hückel定律)；单环、双环或三环饱和杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，所述环系统只包含单键；单环、双环或三环部分饱和的杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，而且包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族杂环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子。

单环、双环或三环饱和碳环的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4，2，0]辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；更优选环戊基、环己基、环庚基。

单环、双环或三环部分饱和碳环的具体实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等。优选环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。

单环、双环或三环芳族碳环的具体实例是苯基、萘基、蒽基。优选苯基。

单环、双环或三环饱和杂环的具体实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。优选四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氢噁唑基、三唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。尤其优选四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。

单环、双环或三环部分饱和杂环的具体实例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、二氢吲哚基等。优选吡咯啉基、咪唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基。

单环、双环或三环芳族杂环的具体实例是氮杂环丁二烯基(azetyl)、氧杂亚环丁烷基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等。

优选的芳族杂环是单环或双环芳族杂环。重要的单环、双环或三环芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

特别重要的芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基等

在上述的使用中，术语(＝O)在连接于碳原子时形成羰基部分，在连接于硫原子时形成亚砜部分，而两个所述(=O)连接于硫原子时形成磺酰基部分。

术语卤代基是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如在上文和下文中所用的，作为基团或者基团的组成部分的多卤代甲基定义为单-或多卤代取代的甲基，尤其是一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为基团或者基团的组成部分的多卤代C_1-4烷基或多卤代C_1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C_1-4烷基或C_1-6烷基，例如在卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等。如果超过一个卤原子连接于多卤代甲基、多卤代C_1-4烷基或多卤代C_1-6烷基的定义中的烷基上时，它们可以是相同的或不同的卤原子。

R⁷或R^7a定义中的术语杂环意指包括杂环所有可能的异构体，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。

如果没有另外指明，R⁷或R^7a中定义的碳环或杂环可以在适当的时候通过任何环碳或杂原子连接于式(I)分子的剩余部分。因此，例如当杂环是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者当碳环是萘基时，它可以是1-萘基、2-萘基等。

当任何组成中不只一次地出现任何变量(例如R⁷、杂原子、X₂)时，每次的定义都是独立的。

从取代基引出进入到环系统的线表明该键可以连接到任何合适的环原子上。

为了治疗应用，式(I)化合物的盐是其中平衡离子是药学上可以接受的那些盐。但是，在药学上可接受的化合物的制备或纯化过程中，药学上不可接受的酸和碱的盐也可能是有使用价值的。所有盐，无论在药学上是否可接受，都在本发明的范围之内。

上文提到的药学上可接受的加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱的形式很方便地获得，合适的酸可以是例如无机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反过来，通过用碱处理就可以将盐形式转化为游离碱形式。

包含酸性质子的式(I)化合物通过用合适的有机碱和无机碱处理可以转化为它们的有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐(如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)，与有机碱所成的盐(如伯、仲、叔脂族和芳族胺类如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉、异喹啉、苄星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)盐)和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。反过来，通过用酸处理可以将盐形式转化为游离酸形式。

术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式(溶剂合物)。这种形式的实例有例如水合物、醇合物等。

上文使用的术语“季铵”规定为式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，该反应发生在式(I)化合物的碱性氮和合适的季铵化剂之间，例如，任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如甲基碘、苄基碘。也可以使用具有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选择抗衡离子可以通过使用离子交换树脂引入。

本发明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或多个叔氮原子被氧化成为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。

应该理解，一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式可包含一个或多个手性中心并作为立体化学异构形式存在。

上文中所用术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提到或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子结构的非对映体和对映体，以及式(I)的每个单独的异构形式及其N-氧化物、盐、溶剂合物或季铵，其基本无其它异构体，即含有小于10％，优选小于5％，特别优选小于2％和最优选小于1％的其它异构体。因此，例如当一种式(I)化合物被指定为(E)时，表示该化合物基本不含(Z)异构体。

特别地，立体中心可具有R构型或S构型；二价环状(部分)饱和基团的取代基可具有顺式构型或反式构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有一个E(异侧(entgegen))或Z(同侧(zusammen))的立体化学结构。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员所熟知的。

式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包含在本发明的范围内。

对于一些式(I)化合物，其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季铵或金属络合物及其制备过程中所使用的中间体，其绝对的立体化学构型并不是实验上确定的。在这些实例中没有进一步参考实际的立体化学构型，第一次分离的立体异构形式命名为“A”，而第二次分离的立体异构形式命名为“B”。但是，如果“A”和“B”具有对映体关系，则所述“A”和“B”立体异构形式可以清楚地表现出其特征，例如通过它们的旋光性。本领域技术人员可以使用本领域已知的方法例如X-射线衍射确定这些化合物的绝对构型。在“A”和“B”是立体异构混合物的情况下，它们可以不用进一步参考实际的立体化学构型而被进一步分离，由此将分离的各自第一部分命名为“A1”和“B1”，而第二部分命名为“A2”和“B2”。

一些式(I)化合物也可以它们的互变异构形式存在。虽然这些形式没有在上式中明确指出，但是包括在本发明范围之内。

用于下文中时，“式(I)化合物”这一术语意指还包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季铵及其立体化学异构形式。特别重要的是那些立体化学纯的式(I)化合物。

下文或上文中所用的取代基可分别自所列出的定义中独立选出，如，例如：对R⁹与R¹⁰，其包括化学上可行且可产生化学上稳定分子的所有可能的组合。

具有重要意义的式(I)化合物的亚组为那些适用于一个或多个下列(a)-(v)限制条件的化合物。

(a)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b)n为0、1、2、3；

(c)m为0，1或2；

(d)R¹为氢；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基；

(e)每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和

A₂为NH、O、S或NR⁶；

(f)X₁为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

(g)X₂为-NR⁵-、-O-；

(h)R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-X₃-R⁷；被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R⁷或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰或R⁷；或被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰或R⁷；

(i)X₃为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；

(j)R⁴为卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、-NR¹³R¹⁴或R⁷；

(k)R⁵为氢；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羰基；

(l)R⁶为C_1-4烷基、NR¹³R¹⁴或多卤代C_1-4烷基；

(m)R⁷为单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-66烷氧基或氨基羰基；

(n)R⁸为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(o)R⁹和R¹⁰各自独立为氢；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基；

(p)R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C_1-6烷基；

(q)R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

(r)R¹⁷为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基取代的C_1-6烷基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6烯基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键与-b¹-b²-b³-部分连接，若此则R¹⁷为＝O、＝S、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基、羟基、卤代基、硝基取代；

(s)Q代表氢、C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰；

(t)Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲氧基、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂；或Y为被氰基或被-C(＝O)R⁸取代的C_1-6烷基；

(u)芳基是苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、R⁷或-X₃-R⁷。

(v)Het为单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基。

式(I)化合物的一个特别重要的亚组为那些其中适用于全部上述(a)-(v)限制条件的化合物。

任选适用于一个或多个上述(a)-(v)限制条件且适用于一个或多个下述(a’)-(v’)限制条件的式(I)化合物的亚组具有更加重要的意义：

(a’)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b’)n为1或2；

(c’)m为1或2；

(d’)R¹为氢；C_1-6烷基；

(e’)每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、任选被氰基取代的C_2-6烯基、任选被氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；且不超过两个A₁为N；

A₂为NH、O、S或NR⁶；

(f’)X₁为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C_1-4链烷二基、-CHOH-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

(g’)X₂为-NR⁵、-O-；

(h’)R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-X₃-R⁷；被一个或两个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R⁷或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；或被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；

(i’)X₃为-NR⁵-或-O-；

(j’)R⁴为卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、-NR¹³R¹⁴；

(k’)R⁵为氢；C_1-6烷基；

(l’)R⁶为C_1-4烷基；

(m’)R⁷为在本说明书中具体提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基或氨基羰基；

(n’)R⁸为氢或C_1-4烷基；

(o’)R⁹和R¹⁰各自独立为氢或C_1-6烷基；

(p’)R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C_1-6烷基；

(q’)R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

(r’)R¹⁷为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6烯基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键与-b¹-b²-b³-部分连接，若此则R¹⁷为＝O、=NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基取代；

(s’)Q代表氢、C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰；

(t’)Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲氧基、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂；

(u’)芳基是苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；

(v’)Het为在本说明书中具体提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基。

式(I)化合物的一个特别重要的亚组为那些其中适用于上一段落的全部(a’)-(v’)限制条件的化合物。

任选适用于一个或多个上述(a)-(v)限制条件或(a’)-(v’)限制条件以及一个或多个下述(a”)-(v”)限制条件的式(I)化合物的任何亚组具有特别重要的意义：

(a”)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b”)n为1；

(c”)m为1；

(d”)R¹为氢；甲基；

(e”)R²为卤代基、任选被氰基取代的C_1-6烷基、任选被氰基取代的C_2-6烯基、任选被氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基；

(f”)X₁为-NR⁵-、-O-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR₁₃-；

(h”)R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵；被氰基取代的C_1-6烷基；被氰基取代的C_2-6烯基；或被氰基取代的C_2-6炔基；

(j”)R⁴为卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴；

(k”)R⁵为氢；C_1-6烷基；

(m”)R⁷为在本说明书中具体提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基或氨基羰基；

(n”)R⁸为氢或C_1-4烷基；

(o”)R⁹和R¹⁰为氢；

(p”)R¹³和R¹⁴为氢；

(q”)R¹⁵为任选被氰基取代的C_1-6烷基；

(r”)R¹⁷为氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6烯基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键与-b¹-b²-b³-部分连接，若此则R¹⁷为＝O、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基取代；

(s”)Q代表氢或-NR⁹R¹⁰；

(t”)Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、NR¹³R¹⁴、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂；

(u”)芳基是苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基。

(v”)Het为在本说明书中具体提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基。

式(I)化合物的一个具体的亚组为那些其中适用于上一段落的全部(a”)-(v”)限制条件的化合物。

还有更特别的化合物组为那些其中适用于一个或者可能时多个下述条件的式(I)化合物：

适用于一个或多个下述条件的其中-b¹-b²-b³-为(b-5)亚组的那些式(I)化合物具有特别重要的意义。

(a-1)m为0、1或2，特别是1或2，更特别是2；且其中R⁴取代基位于相对于X₁部分的邻位。

(a-2)X₁与X₁连接的双环系的两个环共有的碳原子间位的碳原子之一连接。

(a-3)当适合于n为0或n为1时，R²取代基位于相对于NR¹-连键的4位(对位)；

(a-4)R²为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和

A₂为NH、O、S或NR⁶；

(a-5)R³为氢或C_1-6烷基或被氰基任选取代的C_1-6烷基。

优选的亚组为其中R²为氰基和R¹为氢的化合物。

另一组重要的化合物为其中适用于一个或多个，优选所有以下限制条件的那些式(I)化合物：

(b-1)n至少为1，特别是1；或n为0；

(b-2)R²为氰基；

(b-3)m为1、2或3；

(b-4)R⁴为C_1-6烷基、特别是甲基；卤代基；

(b-5)X₁为NH或O；

(b-6)R¹为氢或C_1-4烷基。

重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R⁴为卤素。

另一组重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R¹⁷为卤代基、氰基。

另一组重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R¹⁷为氧代基、任选被以下取代基取代的C_1-6烷基：氰基、＝N-O-C_1-6烷基-芳基、氢、氧代基、任选被氰基取代的C_1-6烷基或Het。

本发明化合物的又一个亚组为那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个C_1-6烷基被限定为C_1-4烷基、一个或多个C_1-4烷基被限定为C_1-2烷基；其中一个或多个C_2-6烯基被限定为C_2-4烯基；其中一个或多个C_2-6炔基被限定为C_2-4炔基。

本发明化合物的又一个亚组为那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个为杂环或碳环的基团(或一个或多个含杂环或碳环的基团)为本文中具体说明的杂环或碳环。

合成法

式(I)化合物可经多种途径制备，其中一些方法在下文中作详细说明。

式(I)化合物一般可通过使茚满(a-1)与嘧啶衍生物(a-2)反应来制备。选择基团HX₁与W₁以形成X₁连接部分。

试剂(a-2)具有以下通式：

特别是，W₁为合适的离去基团，X₁为杂原子。(a-2)中合适的离去基团实例为卤素(特别是氯和溴)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等等基团。对于其中X₁为不是杂原子的式(I)化合物的制备，-W₁和-X₁H可以有以下不同的含义。

当W₁为离去基团，X₁为杂原子如-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-X₂-C_1-4链烷二基-时，上述流程中(a-1)与(a-2)向(a-3)的转化是特别有用的。这种转化特别适合当X₁为-O-时。在X₁为S的情况下时，后者可采用本领域已知的氧化法方便地转化为相应的亚砜或砜。

上述反应通常在合适溶剂存在下进行。合适溶剂为例如：乙腈、醇例如乙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇、极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、[bmim]PF₅；醚如1，4-二噁烷、丙二醇单甲醚。

当X₁为-C(＝O)-时，使起始原料(a-1)(其中基团-X₁H为Grignard型基团(-Mg-卤代基)或锂)与起始原料(a-2)(其中W₁为酯(-COO烷基))反应。所述酯也可用例如LiAlH₄还原为醇，随后用温和氧化剂如MnO₂氧化成相应的醛，使其再与(a-1)起始原料(其中基团-X₁H为Grignard型基团(Mg-卤代基)或锂)反应。其中-X₁-为-C(＝O)-的化合物可经合适的还原反应(例如：使用LiAlH₄)转化为-CHOH-类似物。

当X₁为C_1-4链烷二基时，可通过Grignard反应引入连键，例如通过使起始原料(a-1)(其中-X₁H基团为-C_1-4链烷二基-Mg-卤代基)与(a-2)试剂(其中W₁为卤代基)反应，或反之亦然。当X₁为亚甲基时，该亚甲基可使用例如二氧化硒氧化为-C(＝O)-基团(X₁为-C(＝O)-)。该-C(＝O)-基团依次通过合适的氢化物如LiAlH₄还原为-CHOH-基团。

当X₁为-NR¹³-C(＝O)-或-C(＝O)-NR¹³-时，X₁连键可通过由起始原料中间体(a-1)(其中-X₁H为-NHR¹³)与中间体(a-2)(其中W₁为羧基或其活性衍生物)的反应，或反之亦然，由起始原料中间体(a-1)(其中-X₁H为羧基或其活性衍生物)与中间体(a-2)(其中W₁为基团-NHR¹³)的反应，形成合适的酰胺键。酰胺键的形成法可依本领域通常已知的方法进行，例如：通过活化羧基形成碳酰氯或碳酰溴或通过使用合适的偶合剂进行。

当X₁为-X₂-C_1-4链烷二基-时，使中间体(a-1)(其中基团-X₁H为-X₂H基)与中间体(a-2)(其中基团W₁为-C_1-4链烷二基-W₂，其中W₂为合适的离去基团)反应。或当X₁为-C_1-4链烷二基-X₂-时，由中间体(a-l)(其中基团-X₁H为-C_1-4链烷二基-W₂，其中W₂为合适的离去基团)与中间体(a-2)(其中W₁为-X₂H)反应。

不为杂原子的X₂连键(即X₂为-C(＝O)-、-CHOH-)可以以类似用于引入连键X₁的方法制备。

在X₁为-NR⁵-的情况下，(a-1)与试剂(a-2)的反应典型地在中性条件下，或优选在酸性条件下，通常在高温及搅拌下进行。酸性条件可通过添加适量的合适酸，或通过使用酸性溶剂，例如溶于链烷醇(alkanol)如1-或2-丙醇或乙腈中的盐酸。

上述反应可在合适溶剂存在下进行。合适的溶剂为例如乙腈，醇例如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二噁烷、丙二醇单甲基醚。优选的溶剂为2-丙醇、含6N HCl的2-丙醇溶液或乙腈，特别是乙腈。可任选存在氢化钠。

在X₁为-O-的情况下，该反应典型地如下进行。于室温及搅拌下先使中间体(a-1)与氢化物在有机溶剂中反应。然后将溶剂，如；N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基酰胺加至混合物中，然后加入试剂(a-2)。典型地，于高温下，将该反应化合物搅拌过夜，得到化合物(a-3)。

具有为氧代基(＝O)的R¹⁷取代基的式(a-3)化合物(由结构(a-3-1)代表)可用作起始原料，以获得制备具有R¹⁷取代基(其为＝N-R¹⁸取代基、其中＝N-R¹⁸为如上述定义的＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、=N-O-R⁷)的式(I)化合物。在此反应途径中，于高温下，在碱存在下，使中间体(a-3-1)与试剂(a-7)(试剂(a-7)具有通式NH₃、NH₂-R¹⁵、NH₂-R⁷、NH₂-O-R¹⁵、NH₂-O-R⁷，特别是芳基-C_1-6烷基-O-NH₂)在醇溶剂中反应，得到式(a-8)化合物。

同样地，式(a-3-1)化合物可用作起始原料，以获得具有R¹⁷取代基(其为＝X取代基、其中＝X为如上述定义的＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵)的式(I)化合物。使中间体(a-3)再与试剂(a-4)进行Wittig反应或Wittig-Horner反应。在前一情况下，试剂(a-4)为Wittig型试剂，如三苯基磷内鎓盐(phosphoniumylide)，在后一情况下，Wittig-Horner型试剂，特别是膦酸盐，如试剂式二(C_1-6烷基氧基)-P(＝O)-X₄，其中X₄为可通过双键(外接双键)连接于所述环的取代基R¹⁷。Wittig-Horner型转化法典型地在碱存在下，优选在强碱存在下，于非质子有机溶剂中，在室温下进行。应使该反应进行充分的时间以便反应完成，通常使反应进行过夜，得到化合物(a-5)。在还原条件下，于醇溶剂中，可使得到的后一化合物再进行反应，得到式(a-6)化合物。

两种转化反应均概述于下面的反应流程中。

化合物(a-3-1)中的氧代基也可在具有R¹⁷取代基的环中其它位置，可进行相同类型的衍生化反应，得到(a-8)、(a-5)与(a-6)的局部异构体(topical isomers)。

式(I)化合物也可如下文的反应流程中所述制备。

使式(a-1)的茚满与式(a-9)的嘧啶反应，其中取代基具有本文给出的含义，W₁为合适的离去基团，如卤代基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酰基等，得到中间体(a-10)。此反应可类似上述(a-1)与(a-2)的反应进行，特别是对连键-X₁-的各种可能的反应。必要时，不参与此反应的W₁基团可被离去基团前体(如OH官能团)置换，OH官能团在反应过程的特定步骤中被转化为离去基团、例如通过将OH基团转化形成卤素基团，或通过使它与合适的试剂如POCl₃、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等反应。

终产物(I)可由此起始原料(a-10)与氨基取代的芳族化合物(a-11)进行芳基化类型的反应而制得。

适合(a-1)与(a-9)及(a-10)与(a-11)的反应的合适溶剂为醚例如1，4-二噁烷、THF、醇类、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丙二醇单甲基醚、非质子溶剂如乙腈、DMF、DMA、1-甲基-2-吡咯烷酮等。必要时，可加入碱，适合此反应的碱为例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。

在这种制备及下面的制备中，可自反应介质中分离出反应产物，必要时，再按照本领域普遍已知的方法，例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱进行纯化。

按照本领域已知的基团转化反应，还可通过使式(I)化合物之间相互转化而制备另外的式(I)化合物。

式(I)化合物可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或经卤代基取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，及这样的溶剂的混合物。

例如，其中R³包含氰基的式(I)化合物可通过与HCOOH在合适酸如盐酸存在下反应，转化为其中R³包含氨基羰基的式(I)化合物。在氯化铵和N，N-二甲基乙酰胺存在下，其中R³包含氰基的式(I)化合物也可通过与叠氮化钠反应，进一步转化为其中R³包含四唑基的式(I)化合物。

在合适脱水剂存在下，其中R³包含氨基羰基的式(I)化合物可转化为其中R³包含氰基的式(I)化合物。所述脱水可根据本领域技术人员熟知的方法，如在“Comprehensive Organic Transformations.A guideto functional group preparations”，Richard C.Larock，John Wiley andSons，Inc，1999，第1083-1985页中公开的方法进行，该文献通过引用结合到本文中。该文献中列出多种不同的合适试剂，例如SOCl₂、HOSO₂NH₂、ClSO₂NCO、MeO₂CNSO₂NEt₃、PhSO₂Cl、TsCl、P₂O₅、(Ph₃PO₃SCF₃)O₃SCF₃、聚磷酸酯、(EtO)₂POP(OEt)₂、(EtO)₃PI₂、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂戊环(dioxaphospholane)、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂戊环、POCl₃、PPh₃、P(NCl₂)₃、P(NEt₂)₃、COCl₂、NaCl.AlCl₃、ClCOCOCl、ClCO₂Me、Cl₃CCOCl、(CF₃CO)₂O、Cl₃CN＝CCl₂、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl-AlCl₃、HN(SiMe₂)₃、N(SiMe₂)₄、LiAlH₄等。所述文献中列出的所有试剂都通过引用结合到本文中。

在合适的还原剂如H₂存在下，在合适的催化剂如钯/活性碳存在下，在合适的溶剂如醇(例如甲醇)存在下，其中R³包含C_2-6烯基的式(I)化合物可经还原转化为其中R³包含C_1-6烷基的式(I)化合物。

在合适的溶剂如2-丙酮存在下，其中R³代表CH(OH)-R¹⁶的式(I)化合物可通过与Jones试剂反应，转化为其中R³代表C(＝O)-R¹⁶的式(I)化合物。

其中R³代表C(＝O)-CH₂-R^16a(其中R^16a代表氰基或氨基羰基)的式(I)化合物可与POCl₃反应，转化为式(I)中R³代表C(Cl)＝CH-R^16a的化合物。

在合适的碱如氢氧化钠，及合适的溶剂如乙醇等存在下，其中R³代表被甲酰基取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物可与NH₂OR⁸反应而转化为其中R³代表被CH(＝N-O-R⁸)取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物。其中R³代表被-CH(＝N-O-R⁸)取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物可与碳二亚胺，在合适的溶剂存在下如，例如四氢呋喃存在下反应，转化为其中R³代表被CN取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环的饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物。

在合适的还原剂如H₂存在下，在合适的催化剂如阮内镍存在下，及在合适的溶剂如醇，例如甲醇存在下，其中R⁴代表硝基的式(I)化合物可以转化为其中R⁴代表氨基的式(I)化合物。

在合适的碱如氢化钠，及在合适的溶剂如四氢呋喃存在下，其中R¹为氢的式(I)化合物可通过与合适的烷化剂如碘-C_1-6烷基的反应，转化为其中R¹为C_1-6烷基的式(I)化合物。

具有碳碳双键的式(I)化合物可用催化氢化法还原成相应带有单键的化合物。在这些方法中，所用为贵金属催化剂。这类有效的催化剂为钯。所述钯(Pd)催化剂可为均质钯催化剂例如Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、双(二亚苄基丙酮)钯、硫代甲基苯甲基戊二酰胺钯金属环等，或者可为异质Pd催化剂例如钯碳、钯金属氧化物、钯沸石。

优选的钯催化剂为异质钯催化剂，更优选钯碳(Pd/C)。Pd/C为可回收催化剂，性质稳定，相对便宜。可与反应混合物容易地分离(过滤)，因此减小钯残留在终产物中的风险。Pd/C的使用也避免了配基的需求，例如磷化氢配基，该配基昂贵、有毒并污染合成产物。

本发明中有些式(I)化合物及中间体可包含不对称碳原子。所述化合物与所述中间体的纯立体化学异构形式可利用本领域已知的方法制备。例如非对映异构体可通过物理方法，如选择性结晶或色谱技术，例如逆流分布法、液相色谱等方法分离。对映异构体的制法通过先用合适的拆分剂如手性酸将消旋混合物转化为非对映体的盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或色谱技术，例如液相色谱等物理方法，分离所述非对映体的盐或化合物的混合物；最后，将所述分离的非对映体的盐或化合物转化成相应的对映体。纯立体化学异构形式也可由合适的中间体与起始原料的纯立体化学异构形式制得，前提是涉及的反应为立体专一性反应。

分离式(I)化合物与中间体的对映体形式的一种备选方法涉及液相色谱法，特别是采用手性固定相的液体色谱法。

有些中间体和起始原料为已知化合物，可以从商业购得或可按照本领域已知的方法制备或有些式(I)化合物或所说明的中间体可按照WO 99/50250与WO 00/27825中描述的方法制备。

式(a-2)中间体(其中W₁代表离去基团)，可通过合适的卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、PCl₃、PCl₅或合适的式(b-2)离去基团引入剂(其中W₁代表离去基团，L代表离去基团引入剂的其余部分如：例如POCl₃、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)与式(b-1)的中间体反应来制备。

此反应典型地在合适的溶剂中，若需要时，在合适的碱存在下进行，例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。

上述反应中的合适溶剂为例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体，例如[bimim]PF₆、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。

按照上述方法制备的式(I)化合物可被合成为立体异构形式的混合物，特别是为对映体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。外消旋的式(I)化合物可通过与合适的手性酸反应，转化为相应的非对映体的盐形式。然后通过选择性结晶或分级结晶并用碱从中释出对映体，分离所述非对映体的盐形式。分离式(I)化合物的对映体形式的一种备选方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适的起始原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是该反应为立体专一性反应。优选地，如果需要立体异构体，所述化合物可通过制备的立体专一性方法合成。这些方法采用纯对映异构形式的起始原料较为有利。

本领域技术人员应该理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可能需要利用保护基团进行保护。

需要保护的官能团包括羟基、氨基与羧酸。适用于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适用于氨基的保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。适用于羧酸的保护基团包括C_1-6烷基或苄基酯类。

官能团的保护及去保护可在反应步骤之前或之后进行。

保护基团的使用详细描述于“有机化学的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，J W F McOmie编辑，Plenum出版社(1973)，和“有机合成中的保护基团(Protective Group in OrganicSynthesis)”，第2版，T W Green & P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)。

式(I)化合物表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。HIV病毒优先感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染病人的T-4细胞数进行性下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统不能够抵御感染和新生物而HIV感染者通常因为机会性感染例如肺炎或因为癌症而死亡。其它与HIV感染相关的疾病包括血小板减少症、卡波西肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS相关综合征(ARC)相关。

本发明化合物也对(多重)耐药性HIV株，特别是(多重)耐药性HIV-1株显示出活性，更特别是，本发明化合物对本领域已知的一种或多种非核苷逆转录酶抑制剂已获得耐药性的HIV株，特别是HIV-1株显示出活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂为那些不同于本发明化合物的非核苷逆转录酶抑制剂，特别是商品化的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也具有对人类α-1酸性糖蛋白的很低的结合亲和力甚或没有结合亲和力；人类α-1酸性糖蛋白不会或仅仅微弱地影响本发明化合物的抗HIV活性。

由于式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及其立体化学异构形式具有抗逆病毒特性，特别是它们的抗HIV特性，尤其是其抗HIV-1活性，因此它们用于治疗感染HIV的个体及用于预防此类感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，所述病毒的存在则受逆转录酶的介导或依赖于逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV与其它病原性逆转录病毒有关的病症包括AIDS、AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆症和多发性硬化。

因此另一方面，本发明化合物(包括本文所定义的任何亚组)因此可用作特别是对抗上述病症的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括给予感染HIV的患者有效对抗与HIV及其它病原性逆转录病毒，特别是HIV-1有关的病症的用量。特别是，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。

就式(I)化合物的药理学性质而言，提供一种治疗罹患病毒性感染，特别是HIV感染的温血动物(包括人)的方法，或提供一种防止温血动物(包括人)患上病毒性感染，特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予，优选口服给予温血动物(包括人)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵或可能的立体异构形式。

另一方面，本发明也提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。另一方面，提供一种制备本文描述的药物组合物的方法，该方法包括使式(I)化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。

本发明化合物或其任何亚组可配制成用于给药用的不同药物形式。合适的组合物可涉及常用于于全身给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，可使作为活性成分的有效量的特定化合物，任选以加成盐形式，与药学上可接受的载体充分混合，该载体可随所需给药的制剂形式采用多种不同的形式。这些药物组合物为适合用于特别是经口、直肠、经皮或经胃肠外注射的单位剂型。例如，制成口服剂型组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如在用于口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可使用例如水、二醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可使用固态载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，因此代表最有利的口服单位剂型，在重要的情况下，明显地使用固态药用载体。对于胃肠外组合物而言，所述载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但也可包含其它成分，例如有助于溶解的成分。例如可制备注射液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用混悬液，在这种情况下，可使用合适的液态载体、悬浮剂等。也包括临用前才转换成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，所述载体任选包含渗透加强剂及/或合适的湿润剂，任选与任何特性的少量合适的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不引起显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可能有助于制备所需组合物。这些组合物可按照多种方法给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot on)或软膏剂。

本发明化合物也可利用本领域用于吸入或吹入给药的方法和制剂，通过吸入或吹入给药。因此，通常本发明化合物可以以溶液剂、混悬剂或干粉的形式给药至肺中。任何开发用于经口或鼻吸入或吹入传递的溶液剂、混悬剂或干粉系统均适用于本发明化合物的给予。

为有助于式(I)化合物的溶解，适当的成分，例如环糊精，可以被包含在组合物中。适合的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚类及其混合醚，其中一个或多个环糊精的脱水葡萄糖单位的羟基被C_1-6烷基，尤其是被甲基、乙基或异丙基取代，如无规甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C_1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C_1-6烷基羰基，尤其是乙酰基。作为络合剂和/或增溶剂的尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

混合醚这一术语表示至少有两个环糊精羟基被不同的基团(例如羟丙基和羟乙基)醚化的环糊精衍生物。

平均摩尔取代(M.S.)被用于的每摩尔脱水葡萄糖的烷氧基单位的平均摩尔数量的量度。平均取代度(D.S)指每脱水葡萄糖单位上被取代的羟基的平均数量。可以通过各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红外光谱(IR)确定M.S.和D.S.值。对于一个给定的环糊精衍生物可能因所使用的技术不同而获得微小差异的不同数值。优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围为0.125-10而D.S.的范围为0.125-3。

其它适合经口或直肠给药的组合物包括由包含式(I)化合物及一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体所组成的颗粒剂。

下文中使用的“固体分散体”这一术语定义为一种固体状态(不是液体或气体状态)系统，该系统包含至少两个成分，例如式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一个组分或多或少均匀地分散在其它的一个或多个组分(包括本领域熟知的其它药学上可接受的配方剂，例如增塑剂、防腐剂等)中。当所述组分的分散体是这样一个系统，该系统的各处在化学和物理上都是均匀或同质或该系统由一个如在热力学中定义的相组成时，这样一个固体分散体就称为“固体溶液”。固体溶液优选是物理系统，因为其中的组分通常很容易对它们所要作用的器官产生生物有效性。所述固体溶液接触到一种液体介质例如胃肠液时，可以容易地形成液体溶液这一现象可以说明这个优点。容易溶解至少可部分地归因于这样一个事实，即固体溶液组分溶解所需要的能量小于结晶或微结晶固相组分溶解所需要的能量。

“固体分散体”这一术语还包含那些同质性小于固体溶液的分散体。这些分散体各处在化学和物理上是不均匀的或者包含一个以上的相。例如，“固体分散体”这一术语还涉及一个系统，该系统有这样的区域或小范围，其中的非结晶、微晶或结晶的式(I)化合物，或者非结晶、微晶或结晶水溶性聚合物，或者两者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物，或式(I)化合物的另一相中，或分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液中。所述区域是指固体分散体中由一些物理特性、小尺寸且均匀地和随机地分布在整个固体分散体中的明显区别开的范围。

制备固体分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。

溶解-蒸发过程包括以下步骤；

a)任选在高温下，将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在合适的溶剂中；

b)任选在真空下，加热a)所获得的溶液，直到溶剂被蒸发掉为止。也可以将溶液倾泻至一个大平面上形成薄膜，再蒸发其中的溶剂。

在喷雾-干燥技术中，两个组分都溶解在适合的溶剂中，然后将得到的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，在高温下将喷雾产生的微滴中的溶剂蒸发。

制备固体分散体的优选技术是熔化-挤压方法，包括以下步骤：

a)将式(I)化合物和适合的水溶性聚合物混合：

b)将如此获得的混合物与任选添加剂混合；

c)将由此获得的混合物加热和调配直到获得一种同质的熔化物；

d)将如此获得的熔化物压迫通过一个或多个喷嘴；然后

e)将熔化物冷却直到其凝固。

“熔化”和“熔化的”这两个术语应该从广义上来解释。这些术语不仅表示从固体状态向液体状态的转化，还可以表示从固体状态向玻璃状态或橡胶状态的转变，而其中对于混合物的一个组分来说，也可能是指或多或少均质地嵌入其它组分中。特殊的例子是，一个组分熔化后，其它的组分溶解在熔化液中由此形成溶液，经冷却后可以形成一种具有有利的溶解特性的固体溶液。

制备如上所述的固体分散体之后，获得的产物可以被任选碾磨和过筛。

固体分散体产物可以被碾磨或磨碎为具有粒径小于600μm、优选小于400μm、最优选小于125μm的颗粒。

然后可以将如上所述制备的颗粒通过传统技术配制为药物剂型如片剂和胶囊剂。

应该理解，本领域技术人员能够优化如上所述的固体分散体制备技术的参数，例如最适合的溶剂、工作温度、使用仪器的种类、喷雾-干燥的速率、熔化-挤压机的生产量。

颗粒中的水溶性聚合物是具有表观粘度的聚合物，20℃下溶解在2％(w/v)水溶液中时，表观粘度为1-5000mPa.s，优选为1-700mPa.s，最优选为1-100mPa.s。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱金属和它的铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸和它的盐类、聚甲基丙烯酸和它的盐类、异丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚烯化氧和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。

正如在WO 97/18839中所公开的，还有一种或多种环糊精可以被用作水溶性聚合物制备上文提及的颗粒。所述环糊精包括本专业已知的药学上可接受的未取代和取代的环糊精，特别是α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。

能用于制备上文描述的颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731所描述的聚醚。进一步被取代的环糊精是一个或多个环糊精羟基上的氢被C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基取代的醚类或这些醚类的混合物。特别是这样的取代环糊精，它们是一个或多个环糊精羟基的氢被C_1-3烷基、羟基C_2-4烷基或羧基C_1-2烷基取代的醚类，或更尤其是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚类。

有特殊作用的是β-环糊精醚类例如M.Nogradi(1984)在Drugs ofthe Future(未来药物)第9卷，第8期，577-578页中描述的二甲基-β-环糊精，和聚醚例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精的实例。这样的烷基醚可以是具有取代度大约0.125-3，例如大约0.3-2的甲基醚。这样的羟丙基环糊精可以从β-环糊精和氧化丙烯的反应中形成，其MS值可能大约为0.125-10，例如大约0.3-3。

另一类取代环糊精是磺丁基环糊精。

式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可能相差很大，例如有可能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要的比率范围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。

式(I)化合物也可方便地配制成纳米粒子形式，其表面上可吸附足量的表面修饰剂，以维持有效的平均粒度在1000纳米以下。相信有用的表面修饰剂包括那些可物理性吸附在式(I)化合物表面，但不会与所述化合物化学性结合的表面修饰剂。

合适的表面修饰剂可优选选自己知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括多种不同的聚合物、低分子量寡聚物、天然产物与表面活性剂。优选的表面修饰剂包括非离子与阴离子表面活性剂。

另一种配制式(I)化合物的重要方法涉及药物组合物，其中式(I)化合物混合在亲水性聚合物中，将此混合物涂覆在许多小珠上形成包衣薄膜，由而得到可方便地配制且适合制备口服给予的药物剂型的组合物。

所述小珠包含中心圆形或球形核心、亲水性聚合物的包衣薄膜和式(I)化合物及任选的密封包衣层。

适合用作小珠核心的材料有很多种，条件是所述材料为药学上可接受的且具有合适的大小及坚实度。此类材料的实例为聚合物、无机物、有机物和糖及其衍生物。

上述药物组合物特别适于配制为容易给药且剂量均一的单位剂型。本文所采用的单位剂型是指适合为单位剂量的物理性分离单位，各单位包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的与所需药用载体混合的活性成分。这些单位剂型的实例为片剂(包括划痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射液或混悬液等，及其分隔的多个剂量组合(segregated multiples)。

技术人员在治疗HIV感染时，可根据本文所给出的试验结果决定有效的日剂量。一般而言，有效的日剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内，按照合适的间隔，将所需的给药剂量作为2、3、4个或更多个亚剂量给予可能是适宜的。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型含1-1000mg，特别是5-200mg活性成分。

精确的给药剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、具体患者的年龄、体重及一般身体状况，及患者可能服用的其它药物，这些都是本领域技术人员熟知的。此外，显而易见，根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评估，可降低或提高所述有效日剂量。因此，上述有效日剂量范围仅为指导性的，并无意以任何程度限制本发明的范围或应用。

本发明的式(I)化合物可以单独使用或与其它治疗剂，如用于治疗病毒性感染的治疗剂例如抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或疫苗联合使用。它们也可以单独使用或与其它用于预防病毒性感染的预防药物联合使用。本发明化合物可用于疫苗中及用于长期保护个体对抗病毒性感染的方法中。本发明化合物可单独或与其它本发明化合物一起或与其它抗病毒药一起，按照疫苗中常规使用逆转录酶抑制剂一致的方式用于疫苗中。因此本发化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合，在延长的时间段内给予预防有效量以保护个体对抗HIV感染。

此外，抗逆转录病毒化合物和本发明化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种产品，其包含(a)本发明化合物，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物，可作为供同时、分开或顺序使用的组合制剂，以用于预防或治疗逆转录病毒性感染；特别是，用于治疗具多重耐药性逆转录病毒的感染。因此，对了对抗、预防或治疗HIV感染，或与HIV感染有关的感染和疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关综合征(ARC)时，本发明的化合物可以与以下药物联合以共同给药：例如结合抑制剂例如硫酸葡聚糖、苏拉明(suramine)、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋、D-肽ADS-J1；共同受体结合抑制剂如AMD3100、AMD3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂例如膦甲酸和前药；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、DPC817；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-Cl TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、TMC-125、calanolide A(红厚壳素植物提取物)、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂例如氨普奈韦和前药GW908(膦沙那韦)、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂例如栗精胺、脱氧吉瑞霉素；进入抑制剂(entry inhibitors)CGP64222。

通过将本发明的化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的抗病毒药联合给药可增强这些化合物的治疗效果。因为所述联合药物的每个组分作用于不同的HIV复制位点，所以上文描述的联合疗法可以在抑制HIV复制上产生协同作用。和将所述药物作为单一疗法给药相比，使用这种联合药物可以减少为了达到预期的治疗或预防效果所需的已知常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些联合药物可降低或消除传统的单一抗逆转录病毒疗法的副作用，同时不会干扰所述药物的抗病毒活性。这些联合药物可降低对单一药物疗法产生耐药性的可能性，同时将任何相关的毒性减少至最低。这些联合药物也可提高常规药物的效力，而不增加相关的毒性。

本发明化合物也可和免疫调节剂联合给药，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素例如异硫代羟乙磺酸五脒(pentamidine isethiorate)等；胆碱能药物例如他克林；利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美卢君，以预防或对抗和HIV感染有关的感染和疾病或所述疾病的症状，如AIDS和ARC，例如痴呆。一种式(I)化合物也可和另一种式(I)化合物组合。

虽然本发明着重于本发明化合物在预防或治疗HIV感染中的用途，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这依赖病毒生命周期必要事件中所涉及的类似逆转录酶而定。

实施例

下列实施例旨在说明本发明。

下文中，“DMF”的定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”的定义为二异丙基醚，“THF”的定义为四氢呋喃，“DMSO”的定义为二甲亚砜，“EtOAc”的定义为乙酸乙酯。

实施例1-12：化合物1.10、1.11、1.18和1.9的合成。

方案1

实施例1.中间体1b的制备

将N-氯琥珀酰亚胺(0.025mol)分批加入到含5-羟基-1-茚满酮1a(0.022mol)的乙腈(60ml)混合物中。搅拌混合物并回流过夜。加水，混合物用CH₂Cl₂萃取。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。残留物(6g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)。收集两流分，蒸发，得到：2.2g F1和1.3g原料。取F1自二-异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.9g中间体1b(22％)(熔点：212℃)。

实施例2.化合物1.10的制备

氢化钠(60％的油溶液)(0.0191mol)分批加入到含中间体1a的1，4-二噁烷(25ml)混合物中。在室温下搅拌混合物10分钟，之后缓慢加入1-甲基吡咯烷酮(25ml)。加入中间体I-1(0.0183mol)，混合物于150℃下搅拌过夜，倒在冰上。过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到4.43g化合物1.10(85％)。(熔点：＞260℃；(MH+)：343)。

实施例3.化合物1.11的制备

将氢化钠(60％的油溶液)(0.0054mol)加入到含1b(0.0049mol)的1，4-二噁烷(10ml)混合物中，搅拌10分钟。随后，加入1-甲基吡咯烷酮(10ml)，搅拌混合物10分钟。加入中间体I-1(0.0049mol)，混合物于140℃下搅拌过夜。加水至混合物中，混合物用CH₂Cl₂萃取。有机层用10％K₂CO₃洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到1.6g中间体产物。此流分自CH₃CN中结晶。滤出沉淀，干燥，得到：0.46g化合物1.11(29％)。(熔点：＞260℃；(MH+)：388)。

式1.14至1.17化合物按照相同方法制备。

实施例4.化合物1.1(E/Z＝50/50)的制备

于0℃下加入叔丁醇钾(0.0018mol)到含氰基甲基膦酸二乙酯(0.0011mol)的THF(40ml)混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。缓慢加入含化合物1.10(0.0011mol)的THF(40ml)混合物。混合物在室温下搅拌过夜，倒在冰上，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残留物(0.48g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/EtOAc 98/3；10μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到0.1g产物。此流分自异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.086g化合物1.1(19％)。(熔点：225℃，(MH+)：366)

式1.2、1.3、1.6、1.7和1.8化合物可按照相同方法制备。

实施例5.化合物1.18(E/Z＝70/30)的制备

于5℃，在氮气流下，分批加入叔丁醇钾(0.0009mol)到(1-氰基乙基)膦酸二乙酯(0.0009mol)的THF(8ml)混合物中。于10℃，搅拌混合物30分钟，然后室温搅拌30分钟。加入化合物1.11(0.0006mol)的THF(8ml)溶液。混合物在室温下搅拌过夜。加入水并用CH₂Cl₂萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。残留物(0.25g)通过柱色谱经kromasyl纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/环己烷50/50；10μm)。收集两流分，蒸发，得到：0.084g Fl(二级产物)和0.042g化合物1.18(18％)。(熔点：245℃；(MH+)：414)

实施例6.化合物1.9(E/Z＝85/15)的制备

取化合物1.10(0.0005mol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.0008mol)在EtOH(20ml)中的混合物搅拌并回流2小时。加入10％K₂CO₃。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤，蒸发。残留物(0.03g)自乙醚/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.03g化合物1.9(12％)。(熔点：134℃)

实施例7.化合物2.1的制备

取6-氨基-茚满-1-酮(0.0003mol)和中间体I-1(0.0003mol)在3NHCl(2ml)中的混合物搅拌并回流2小时。过滤沉淀，用水和二异丙基醚洗涤，干燥。该步骤产率为0.06g(52％)。此流分自CH₃CN/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.035g化合物2.1(30％)。(熔点：＞260℃)

实施例8.化合物2.2(100％E)的制备

于5℃，在氮气流下加入叔丁醇钾(0.0016mol)到氰基-甲基膦酸二乙酯(0.0016mol)在THF(3ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。加入化合物2.1(0.0011mol)的THF(3ml)溶液。在室温下搅拌混合物2小时。加入水。用CH₂Cl₂萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。残留物(0.82g)用硅胶柱色谱法纯化(15-35μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到0.122g产物(30％)。此流分自CH₃CN/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.035g化合物2.2(9％)。(熔点：＞270℃，(MH+)：375)。

方案2

实施例9.中间体3b的制备

于-40℃，加入发烟硝酸(0.362mol)到5-氯茚满-1-酮(中间体3a，26.7mmol)。于-40℃，搅拌混合物2小时。然后倒在冰上，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：环己烷/AcOEt65/35；15-40μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到4.15g中间体3b(73％)。(熔点：129℃)。

实施例10.中间体3c的制备

于Parr氢化器中，添加0.5g阮内镍至中间体3b(8.60mmol)的THF与MeOH(6/1)混合物溶液中，反应瓶经氮气冲刷，置于氢气氛(3bar)下。在室温下搅拌混合物1小时，经硅藻土过滤，并蒸发至干，得到1.50g中间体3c(96％)。(熔点：214℃)。

实例11.中间体3d(E/Z＝89/11)的制备

于0℃下分批添加叔丁醇钾(56.4mmol)至含氰基甲基膦酸酯(56.4mmol)的THF溶液中。于15℃下搅拌混合物15分钟。然后于0℃滴加含中间体3c(14.1mmol)的THF溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，倒至水上，用3M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤与蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到1.88g中间体3d(65％)。(熔点：196℃)。

实例12.化合物2.3(Z100％)的制备

共同研磨中间体3d与I-2，使用加热枪熔化。残留物溶于90/10二氯甲烷与甲醇混合物(含10％碳酸钾溶液)中。分离有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤与蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/AcOEt 85/15；15-40μm)。收集两个流分，蒸发，得到0.126g化合物2.3(13％)与0.104g另一异构体(11％)。各流分分别在乙腈中重结晶，得到化合物2.3(熔点：248-249℃)及其异构体(熔点：＞250℃)。

实施例13-14：化合物1.20的合成

方案B

实施例13.化合物1.19的制备

4，6-二甲基-5-羟基-茚满-1-酮4a(2.07mmol)的二噁烷和NMP溶液冷却至0℃。加入氢化钠(2.28mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入中间体2的NMP溶液。反应混合物回流7天，蒸发至干。残留物用90/10二氯甲烷和甲醇的混合物洗涤，得到0.601g化合物1.19(78％)。

实施例14.化合物1.20的制备

于0℃下分批加入叔丁醇钾(5.26mmol)到氰基甲基磷酸酯(5.26mmol)的THF溶液中。于15℃下搅拌混合物15分钟。然后于0℃滴加化合物1.19(1.75mmol)的THF溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，倒在0.5M盐酸上，用90/10二氯甲烷和甲醇混合物萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物用二氯甲烷和二异丙基醚洗涤，得到0.205g化合物1.20(30％)。(熔点：＞250℃)。

表1

N^o	X¹	R^17a	R^17b	R^17a	R^17b	R^4a	R^4b	Y	Q
N^o	X¹	R^17a	R^17b	R^17a	R^17b	R^4a	R^4b	Y	Q	1.1	O	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H
1.2	O	＝CH-CN		H	H	Cl	Cl	H	H	1.1	O	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H
1.2	O	＝CH-CN		H	H	Cl	Cl	H	H	1.3	O	＝CH-CN		H	H	Cl	H	H	H
1.4	O	-CH₂CN	-H	H	H	H	H	H	H	1.3	O	＝CH-CN		H	H	Cl	H	H	H
1.4	O	-CH₂CN	-H	H	H	H	H	H	H	1.5	O	-CH₂CN	-H	H	H	Cl	H	H	H
1.6	O	＝CH-CN		H	H	Br	H	H	H	1.5	O	-CH₂CN	-H	H	H	Cl	H	H	H
1.6	O	＝CH-CN		H	H	Br	H	H	H	1.7	O	＝CH-CN		H	H	CH₃	H	H	H
1.8	O	＝CH-CN		H	H	CH₃	Cl	H	H	1.7	O	＝CH-CN		H	H	CH₃	H	H	H

N^o	X¹	R^17a	R^17b	R^17a	R^17d	R^4a	R^4b	Y	Q
N^o	X¹	R^17a	R^17b	R^17a	R^17d	R^4a	R^4b	Y	Q	1.9	O	＝N-O-CH₂-苯基	H	H	H	H	H	H
1.10	O	＝O		H	H	H	H	H	H	1.9	O	＝N-O-CH₂-苯基	H	H	H	H	H	H
1.10	O	＝O		H	H	H	H	H	H	1.11	O	＝O	H	H	Cl	H	H	H
1.12	NH	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H	1.11	O	＝O	H	H	Cl	H	H	H
1.12	NH	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H	1.13	NH	＝CH-CN	H	H	Cl	H	H	H
1.14	O	＝O		H	H	Cl	Cl	H	H	1.13	NH	＝CH-CN	H	H	Cl	H	H	H
1.14	O	＝O		H	H	Cl	Cl	H	H	1.15	O	＝O	H	H	Br	H	H	H
1.16	O	＝O		H	H	CH₃	H	H	H	1.15	O	＝O	H	H	Br	H	H	H
1.16	O	＝O		H	H	CH₃	H	H	H	1.17	O	＝O	H	H	CH₃	Cl	H	H
1.18	O	＝C(CH3)(CN)		H	H	Cl	H	H	H	1.17	O	＝O	H	H	CH₃	Cl	H	H
1.18	O	＝C(CH3)(CN)		H	H	Cl	H	H	H	1.19	O	＝O	H	H	CH₃	CH₃	H	H
1.20	O	＝N-CN		H	H	CH₃	CH₃	H	H	1.19	O	＝O	H	H	CH₃	CH₃	H	H

就化合物1.1-1.3和1.6-1.18而言，R^17a和R^17b结合在一起形成双键。

表2

N^o	X₁	R^17a	R^17b	R^17c	R^12d	R^4a	R^4b	Y	Q
N^o	X₁	R^17a	R^17b	R^17c	R^12d	R^4a	R^4b	Y	Q	2.1	NH	＝O	H	H	H	H	H	H
2.2	NH	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H	2.1	NH	＝O	H	H	H	H	H	H
2.2	NH	＝CH-CN		H	H	H	H	H	H	2.3	NH	＝CH-CN	H	H	Cl	H	H	H
2.4	NH	＝CH-CN		H	H	CH₃	CH₃	H	H	2.3	NH	＝CH-CN	H	H	Cl	H	H	H
2.4	NH	＝CH-CN		H	H	CH₃	CH₃	H	H	2.5	O	＝CH-CN	H	H	CH₃	CH₃	H	H
2.6	O	＝CH-CN		H	H	Cl	H	H	H	2.5	O	＝CH-CN	H	H	CH₃	CH₃	H	H

就化合物2.1-2.30而言，R^17a和R^17b结合在一起形成双键。

表3

No.	X¹	Q	R⁴	R^17a	R^17b		R^2a	R^2b
No.	X¹	Q	R⁴	R^17a	R^17b		R^2a	R^2b	3.26	NH	H	C^l	＝CH-CO-NH₂		CN	H
3.27	O	H	Cl	-CH₂-CO-NH₂		H	CN	H	3.26	NH	H	C^l	＝CH-CO-NH₂		CN	H
3.27	O	H	Cl	-CH₂-CO-NH₂		H	CN	H	3.28	NH	H	Cl	-CH₂-CO-NH₂	H	CN	H
3.29	O	H	Cl	-CH＝CH-CN		H	CN	H	3.28	NH	H	Cl	-CH₂-CO-NH₂	H	CN	H
3.29	O	H	Cl	-CH＝CH-CN		H	CN	H	3.30	NH	H	Cl	-CH＝CH-CN	H	CN	H

表4

No.	X¹	Q	R^4a	R^4b	R^17a	R^7b	R^2a	R^2b
No.	X¹	Q	R^4a	R^4b	R^17a	R^7b	R^2a	R^2b	4.20	NH	H	CH₃	CH₃	-CH₂-CONH₂	H	CN	H
4.21	O	H	CH₃	CH₃	＝CH-CONH₂		CN	H	4.20	NH	H	CH₃	CH₃	-CH₂-CONH₂	H	CN	H
4.21	O	H	CH₃	CH₃	＝CH-CONH₂		CN	H	422	NH	H	CH₃	CH₃	-CH＝CH-CN	H	CN	H
4.23	O	H	CH₃	CH₃	-CH＝CH-CN	H	CN	H	422	NH	H	CH₃	CH₃	-CH＝CH-CN	H	CN	H

制剂实施例

胶囊剂

将活性成分即式(I)化合物溶于有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。可使聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型为5mPa.s，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合适时，可将聚合物溶于乙醇中。可以将聚合物溶液和化合物溶液混合后，喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可选择在1/1至1/6之间。中间范围可在1/1.5至1/3之间。合适的比例可为1/6。随后可将喷雾干燥的粉末(固体分散体)填入胶囊剂中，供给药用。一粒胶囊中的药物含量可在50-100mg的范围内，这取决于所使用的胶囊大小。

薄膜包衣片剂

片芯的制备

将100g活性成分即式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后使用含5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液湿化。可过筛湿粉末混合物，干燥，再过筛一次。然后可加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部充分混合，压制成片剂，得到各含10mg活性成分的10000粒片剂。

包衣

向含10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇溶解，并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液，使全部均化。采用包衣机，用如此获得的混合物对片芯包衣。

抗病毒分析法：

采用细胞分析法检测本发明化合物的抗病毒活性。所述分析法证实这些化合物对野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)具有很强的抗HIV活性。细胞分析法按照下述步骤进行。

细胞分析实验方法：

在不同浓度的抑制剂存在下，将感染HIV-或模拟感染的MT4细胞培养5天。培养期结束时，所有感染HIV的细胞均被没有任何抑制剂的对照培养基中所复制的病毒杀死。通过测定MTT(其是一种黄色水溶性四唑鎓盐染料，仅在活细胞的腺粒体中转化为紫色的、水不可溶的甲_)的浓度，测定细胞活力。当所得到的甲_晶体用异丙醇溶解时，于540nm下监测溶液的吸光度。所得值与5天培养期结束后所残留的活细胞数呈正相关。监测化合物对感染病毒的细胞的抑制活性，并用EC₅₀和EC₉₀表示。这些数值分别代表保护细胞免于病毒的致细胞病变效应达50％和90％时所需的化合物量。测定化合物对模拟感染细胞的毒性，并用CC₅₀表示，其代表抑制细胞生长50％时所需的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC₅₀/EC₅₀比率)为抑制剂的抗HIV活性的选择性的指标。无论所得结果用例如pEC₅₀或pCC₅₀值报告时，则所述结果分别用EC₅₀或CC₅₀表示的结果的负对数值表示。

抗病毒谱：

由于耐药性HIV株的出现增加，因此测试本发明化合物抑制临床上分离的含有数种突变的HIV株的效力。这些突变与对逆转录酶抑制剂的抗性有关，造成病毒对目前市面上可获得的药物例如AZT和地拉韦啶出现程度不等的表型交叉抗性。

在野生型HIV及在逆转录酶基因处带有突变的HIV突变株存在下，评价本发明化合物的抗病毒活性，采用细胞分析法评价化合物活性，其残留活性用pEC₅₀值表示。A栏包含对毒株A的pEC₅₀(毒株A在HIV逆转录酶中包含突变100I)，B栏包含对毒株B的pEC₅₀(毒株B在HIV逆转录酶中包含突变100I和103N)，C栏包含对毒株C的pEC₅₀(毒株C在HIV逆转录酶中包含突变103N)，D栏包含对毒株D的pEC₅₀(毒株D在HIV逆转录酶中包含突变181C)，E栏包含对毒株E的pEC₅₀(毒株E在HIV逆转录酶中包含突变188L)，F栏包含对毒株F的pEC₅₀(毒株F在HIV逆转录酶中包含突变227C)；和G栏包含对毒株G的pEC₅₀(毒株G在HIV逆转录酶中包含突变106A和227L)，IIIB栏显示对野生型HIV-LAI株的pEC₅₀，ND表示未测定。

表5

化合物编号	IIIB	A	B	C	D	E	F	G
化合物编号	IIIB	A	B	C	D	E	F	G	1.1	8.7	6.3	5	7.7	6.5	5.7	6.6	7.0
1.18	8.6	6.7	6.1	8.0	6.8	6.3	6.7	7.3	1.1	8.7	6.3	5	7.7	6.5	5.7	6.6	7.0
1.18	8.6	6.7	6.1	8.0	6.8	6.3	6.7	7.3	1.19	8.0	5.7	5.6	6.0	5.5	5.2	6.0	6.5

Claims

1.一种式(I)化合物：

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹-b²-b³-代表下式的二价基团：

-CH₂-CH₂-CH₂- (b-1)；

n为0、1、2、3或4；在-a¹＝a²-a³＝a⁴-为(a-1)的情况下，则n也可为5；

m为0、1、2、3；

q为0、1或2；

p为1或2；

每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和

A₂为NH、O、S或NR⁶；

X₁为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶、-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基、R⁷或-X₃-R⁷；或被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，以及除了列举的所述取代基外，所述C_1-6烷基的两个成对氢原子也可被C_2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；

X₃为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-、-X₂-C_1-4链烷二基-、-C_1-4链烷二基-X_2a-、-C_1-4链烷二基-X_2b-C_1-4链烷二基、-C(＝N-OR⁸)-C_1-4链烷二基-；

其中X_2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；和

其中X_2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；

R⁵为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；

R⁶为C_1-4烷基、NR¹³R¹⁴或多卤代C_1-4烷基；

R^7a为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-CH(＝N-O-R⁸)；

R⁸为氢、C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；

R⁹和R¹⁰各自独立为氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中各个上述C_1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR¹³R¹⁴，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷；或

R⁹和R¹⁰可以结合在一起形成下式的二价或三价基团：

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)；

R¹²为氢或C_1-4烷基；

R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

R¹⁶为R⁷或任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

R¹⁷如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_1-6烷基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6烯基；任选被一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键和-b¹-b²-b³-部分连接，如此则R¹⁷为＝O、＝S、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基、羟基、卤代基、硝基取代；

Z为C-Y，其中：

Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁸、-NH-S(＝O)R⁸、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂、-C(＝O)R⁸、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁸、-C(＝O)-NH-R⁸、-C(＝NH)R⁸、芳基；或

任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6烯基；

任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6炔基；

被氰基或被-C(＝O)R⁸取代的C_1-6烷基；

芳基是苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、R⁷或-X₃-R⁷；

2.权利要求1的化合物，其中下列(a)-(v)中一项或多项限制条件是适用的：

(a)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b)n为0、1、2、3；

(c)m为0，1或2；

(e)每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C^1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_{2- 6}烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和

A₂为NH、O、S或NR⁶；

(f)X₁为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

(g)X₂为-NR⁵、-O-；

(h)R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-X₃-R⁷；被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R⁷或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰或R⁷；或被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰或R⁷；

(i)X₃为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；

(l)R⁶为C_1-4烷基、NR¹³R¹⁴或多卤代C_1-4烷基；

(m)R⁷为单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_{1- 6}烷氧基或氨基羰基；

(n)R⁸为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(p)R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C_1-6烷基；

(q)R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

(s)Q代表氢、C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰；

(u)芳基是苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、R⁷或-X₃-R⁷；

3.权利要求2的化合物，其中所有(a)-(v)的限制条件都适用。

4.权利要求1的化合物，其中下列(a’)-(v’)中的一项或多项限制条件是适用的：

(a’)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b’)n为1或2；

(c’)m为1或2；

(d’)R¹为氢；C_1-6烷基；

其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；且不超过两个A₁为N；

A₂为NH、O、S或NR⁶；

(f’)X₁为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C_1-4链烷二基、-CHOH-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；

(g’)X₂为-NR⁵、-O-；

(h’)R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-X₃-R⁷；被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R⁷或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；被一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基或-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；或被一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰；

(i’)X₃为-NR⁵-或-O-；

(k’)R⁵为氢；C_1-6烷基；

(l’)R⁶为C_1-4烷基；

(n’)R⁸为氢或C_1-4烷基；

(o’)R⁹和R¹⁰各自独立为氢或C_1-6烷基；

(p’)R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C_1-6烷基；

(q’)R¹⁵为任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；

(r’)R¹⁷为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选被氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6烯基；任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键与-b¹-b²-b³-部分连接，若此则R¹⁷为＝O、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选被氰基取代；

(s’)Q代表氢、C_1-6烷基或-NR⁹R¹⁰；

5.权利要求4的化合物，其中所有(a’)-(v’)限制条件都适用。

6.权利要求1的化合物，其中下列(a”)-(v”)中的一项或多项限制条件是适用的：

(a”)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

(b”)n为1；

(c”)m为1；

(d”)R¹为氢；甲基；

(f”)X₁为-NR⁵、-O-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-；

(k”)R⁵为氢；C_1-6烷基；

(n”)R⁸为氢或C_1-4烷基；

(o”)R⁹和R¹⁰为氢；

(p”)R¹³和R¹⁴为氢；

(q”)R¹⁵为任选被氰基取代的C_1-6烷基；

(s”)Q代表氢或-NR⁹R¹⁰；

(u”)芳基是苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基；

7.权利要求6的化合物，其中所有(a”)-(v”)的限制条件都适用。

8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，它用作药物。

9.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物在制备治疗或预防感染性疾病的药物中的用途。

10.一种药物组合物，它包含(a)有效量的权利要求1的式(I)化合物和(b)药学上可接受的载体。

11.一种权利要求10要求的组合物的制备方法，所述方法包括使式(I)化合物和所述载体混合。

12.一种产品，它包含(a)权利要求1-7中任一项的式(I)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物，作为供同时、分开或顺序用于治疗或预防HIV感染的组合制剂。

13.一种制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于：

(a)使式(a-1)茚满与试剂(a-2)反应：

其中试剂(a-2)具有通式

其中所述取代基具

有权利要求1-8中任一项指定的含义，选择X₁和W₁以形成连接基X₁；

(b)在芳基化类型反应中，通过与氨基取代的芳基化合物(a-11)反应，反应原料(a-10)：

并且其中所述芳基茚满(a-10)通过使式(a-1)的茚满与嘧啶((a-9)反应获得，其中所述取代基具有权利要求1-8中指定的含义，选择X₁和W₁以形成连接基X₁；

(c)并且如果需要，通过合适的转化反应，使式(I)化合物之间相互转化；

(d)如果还需要，制备其药学上可接受的加成盐、季铵；或其立体化学异构形式。