KR20050099994A - Ｈｉｖ 복제를 저해하는 피리미딘 및 트리아진 - Google Patents

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제롬 에밀 조오지 귈레몽
엘리자베쓰 테레스 쟌느 파스퀴에르
잔 히레스
쿠르트 헤르토그스
에바 베텐스
파울루스 요아네스 르위
존지 마르크 레네 데
루시엔 마리아 헨리쿠스 코이만스
프레드리크 프란스 데시레 대애르트
헨드리크 마아르텐 빈케르스
파울 안드리안 잔 얀센
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 HIV 복제 저해제, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태, 약제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

Description

ＨＩＶ 복제를 저해하는 피리미딘 및 트리아진{HIV REPLICATION INHIBITING PYRIMIDINES AND TRIAZINES}
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 복제 저해 성질을 갖는 피리미딘 및 트리아진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV 감염 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 HIV 복제 저해 성질을 갖는 특정의 일련의 신규한 피리미딘 유도체를 제공하고자 함이다. WO 99/50250, WO 00/27825 및 WO01/85700에는 특정의 치환된 아미노피리미딘이 기술되어 있고 WO 99/50256 및 EP-834507에는 HIV 복제 저해 성질을 갖는 아미노트리아진이 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 구조, 약물학적 활성 및/또는 약물학적 효능면에 있어 선행의 것과 상이하다. 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 복제를 저해하는 그의 능력 및 돌연변이 균주, 특히 상업적으로 이용가능한 약물에 내성인 균주(소위 약물 또는 다중 약물 내성 HIV 균주)의 복제를 저해하는 개선된 능력에 의해 매우 바람직하게 작용한다고 밝혀냈다.
따라서, 일면으로 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식
의 2가 라디칼이고;
-b1-b2-b3-은
식
-CH2-CH2-CH2- (b-1)의 2가 라디칼이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 하기 식의 라디칼이고
여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이고;
X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
X2는 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(N=O-R8)-C1-4알킬, R7 또는 -X3-R7이거나; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 상기 열거한 치환체 외에도 상기 C1-6알킬의 2개의 제미널 수소 원자는 C2-5알칸디일로 대체되어 스피로 환을 형성할 수 있다); 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이고;
X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
(여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이다);
R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14 또는 R7이고;
R5는 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
R6은 C1-4알킬, NR13R14 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; NR13R14; -C(=O)-NR13R14; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 이미노, -NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
R9 및 R10은 함께 하기 식
의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
R11은 시아노; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; -C(=O)-NR13R14; 또는 C1-4알킬옥시, 시아노, NR13R14 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, Het, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R16은 R7, 또는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
존재하는 경우, R17은 각각 독립적으로 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NR13R14; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노, 하이드록시, 할로, 니트로에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있고;
Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, -C(=O)-NR13R14, 또는 -NR9R10이고;
Z는 C-Y이고,
여기에서, Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카보닐, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)-NH-R8, -C(=NH)R8, 아릴, 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된 C2-6알키닐; 시아노 또는 -C(=O)R8로 치환된 C1-6알킬이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬NR13R14, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
Het는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 임의로 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-N13R14, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
상기 또는 이하에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; C1-4알칸디일은 1,2-에탄디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴등과 같은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 다른 2가의 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 정의하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 정의하고; C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등을 정의한다.
다수의 일례에서 라디칼 C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일례에서 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 치환체가 존재할 수 있고, 몇몇 경우에서 그 수는 탄소 원자의 수 및 탄화 수소 라디칼의 불포화도에 의해 제한된다. 바람직하게, 라디칼 C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐은 3개 이하의 치환체로 치환된다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분적으로 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성된 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타내고; 용어 방향족은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 6, 10, 14 등의 π-전자와 함께 4n+ 2 전자(휘켈이 법칙)의 사이클릭하게 결합 시스템을 언급하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고 단일 결합만을 갖는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 및 적어도 하나의 이중결합를 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타낸다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4,2,0]옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐, 데카하이드로나프틸, 테트라데카하이드로안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 카보사이클의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로 [4,2,0]옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1, 2,3, 4,4a, 9,9a,10-옥타하이드로-안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클의 특정 일례는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐 등이다. 바람직하게는 페닐이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 트리아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피라지닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로인돌릴 등이다. 바람직하게는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 트리아졸리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다. 바람직하겐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 인돌리닐이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로 트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이다.
특히 관심의 대상이 되는 방향족 헤테로사이클은 피롤릴, 푸릴, 티에틸, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 등이다.
상기 사용된 바와 같이, 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 용어 헤테로사이클은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하고, 예를 들면, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자중 남은 것에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있거나, 카보사이클이 나프탈레닐인 경우, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐 등일 수 있다.
어느 구성에서 변수(예: R7, X2)가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
환 시스템으로 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 언급한다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누실리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1, 3-프로판디올, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 화합물은 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 하나 이상의 키랄리티 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기 또는 이하 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다. 따라서, 화학식(I)의 화합물이 예를 들면, (E)로 명시되는 경우, 이는 실질적으로 (Z)가 없는 화합물을 의미한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화된 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(Zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 입체화학적 형태는 본 발명의 범위내에 명확하게 포함된다.
몇몇 화학식(I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 4급 아민 또는 금속 착 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 있어 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정하지 않았다. 이러한 경우, 실제 입체이성체 배위를 참고하지 않고 먼저 분리된 입체이성체 형태를 "A" 및 "B"로 지정한다. 그러나, 예를 들면, "A" 및 "B" 입체이성체 형태는 예를 들면, "A" 및 "B"가 에난티오머 관계를 갖고 있는 경우 그의 광학 회전에 의해 명백하게 특징화될 수 있다. 본 분야의 기술자는 예를 들면, X-레이 회절과 같은 본 분야의 공지 방법을 사용하여 상기 화합물들의 절대 배위를 결정할 수 있다. "A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물인 경우, 실제 입체이성체 배위를 참고하지 않고 먼저 분리된 분리된 "A1" 및 "B1" 및 두번째로 분리된 것은 "A2" 및 "B2"로 지정한다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
이하 사용되는 바, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 4급 아민 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화학식(I)의 화합물이 특히 관심의 대상이 된다.
상기 또는 하기에서 예를 들면 R9 및 R10에 대한 치환체들은 열거한 다수의 정의중 각각 독립적으로 선택될 수 있는 바, 모든 가능한 조합은 화학적으로 가능하고 화학적으로 분자를 안정하게 하고자 한다.
관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 하기 제한 조건 (a)-(v)중 하나 이상을 만족하는 것이다:
(a) -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
(b) n은 0, 1, 2, 3이거나;
(c) m은 0, 1 또는 2이거나;
(d) R1은 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐이거나;
(e) 각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는
의 라디칼이거나
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
(f) X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이거나;
(g) X2는 -NR5-, -O-이거나;
(h) R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; 시아노, R7, 또는 -C(=O)-NR9R10으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는-C(=O)-NR9R10 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, -C(=O)-NR9R10 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이거나;
(i) X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0- 또는 -S-이거나;
(j) R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14 또는 R7이거나;
(k) R5는 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐 이거나;
(l) R6은 C1-4알킬, NR13R14 또는 폴리할로C1-4알킬이거나;
(m) R7은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
(n) R8은 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬이거나;
(o) R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; 또는 C1-6알킬옥시카보닐이거나;
(p) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
(q) R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 치환된 C1-6알킬이거나;
(r) R17은 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NR13R14; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노, 하이드록시, 할로, 니트로에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
(s) Q는 수소, C1-6알킬 또는 -NR9R10이거나;
(t) Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸옥시, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나; Y는 시아노 또는 -C(=O)R8로 치환된 C1-6알킬이거나;
(u) 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬NR13R14, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
(v) Het는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
특히 관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 상기 제한 조건 (a)-(v) 모두를 만족하는 것이다:
추가의 관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 상기 제한 조건 (a)-(v)중 하나 이상 및 하기 제한 조건 (a')-(v')중 하나 이상을 만족하는 것이다:
(a') -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
(b') n은 1 또는 2이거나;
(c') m은 1 또는 2이거나;
(d') R1은 수소; C1-6알킬이거나;
(e') 각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는
의 라디칼이거나
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고; 두개 미만의 A1이 N이고, A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
(f') X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 -C1-4알칸디일-X2-이거나;
(g') X2는 -NR5-, -O-이거나;
(h') R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; 시아노, R7, 또는 -C(=O)-NR9R10으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)-NR9R10로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, -C(=O)-NR9R10 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이거나;
(i') X3은 -NR5-, 또는 -0-이거나;
(j') R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14이거나;
(k') R5는 수소; C1-6알킬이거나;
(l') R6은 C1-4알킬이거나;
(m') R7은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 특정 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클중 어느 것이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
(n') R8은 수소, 또는 C1-4알킬이거나;
(o') R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-6알킬이거나;
(p') R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
(q') R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;
(r') R17은 시아노; 할로; 하이드록시; -C(=O)-NR13R14; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
(s') Q는 수소, C1-6알킬 또는 -NR9R10이거나;
(t') Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸옥시, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나;
(u') 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
(v') Het는 본 명세서에서 구체적으로 언급된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
특히 관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 상기 제한 조건 (a')-(v') 모두를 만족하는 것이다:
추가의 관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 상기 제한 조건 (a)-(v)중 하나 이상 또는 상기 제한 조건 (a')-(v')중 하나 이상 및 임의로 하기 제한 조건 (a")-(v")중 하나 이상을 만족하는 것이다:
(a") -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
(b") n은 1이거나;
(c") m은 1이거나;
(d") R1은 수소; 메틸이거나;
(e") R2는 할로, 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노이거나;
(f") X1은 -NR5-, -0-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-이거나;
(h") R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15; 시아노로 치환된 C1-6알킬; 시아노로 치환된 C2-6알케닐; 시아노로 치환된 C2-6알키닐이거나;
(j") R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, ,시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14, -NR13R14이거나;
(k") R5는 수소; C1-6알킬이거나;
(m") R7은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 특정 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클중 어느 것이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
(n") R8은 수소, 또는 C1-4알킬이거나;
(o") R9 및 R10은 수소이거나;
(p") R13 및 R14는 수소이거나;
(q") R15는 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;
(r") R17은 시아노; -C(=O)-NR13R14; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
(s") Q는 수소, 또는 -NR9R10이거나;
(t") Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, NR13R14, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나;
(u") 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
(v") Het는 본 명세서에서 구체적으로 언급된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
특히 관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 상기 제한 조건 (a")-(v") 모두를 만족하는 것이다:
추가로 화합물의 특정 하위 그룹은 하기 조건중 하나 이상을 만족하는 것이다:
(a-1) m은 0, 1 또는 2이거나, 특히 1 또는 2, 더욱 특히 2이고; R4 치환체는 X1 부위와 관련하여 오르토 위치에 위치하거나;
(a-2) X1은 X1이 결합하는 바이사이클릭 환 시스템의 양쪽 환 모두에 공통된 탄소 원자의 메타 위치에서 탄소 원자중 하나에 결합하거나;
(a-3) 적용가능한 경우 n은 0 또는 n은 1이고 R2 치환체는 NR1-링커와 관련하여 4번 위치(파라 위치)에 위치하거나;
(a-4) R2는 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸,폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는
의 라디칼이거나
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
(a-5) R3은 수소 또는 C1-6알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬이다.
바람직한 하위 그룹은 R2가 시아노이고 R1이 수소인 것이다.
관심의 대상이 되는 화학식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 하기 조건중 하나 이상, 바람직하게는 하기 제한 조건 모두를 만족하는 것이다:
(b-1) n은 적어도 1, 특히 1이거나; n은 0이거나;
(b-2) R2는 시아노이거나;
(b-3) m은 1,2 또는 3이거나;
(b-4) R4은 C1-6알킬, 특히 메틸; 할로이거나;
(b-5) X1은 NH 또는 0이거나;
(b-6) R1은 수소 또는 C1-6알킬이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 R4가 할로겐인 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 하위 그룹중 어느 것이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R17이 할로, 시아노인 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 하위 그룹중 어느 것이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R17이 옥소; 시아노, =N-O-C1-6알킬-아릴, 수소, 옥소, 시아노 또는 Het로 임의로 치환된 C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬인 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 하위 그룹중 어느 것이다.
추가로 본 발명에 따른 화합물의 하위 그룹은 하나 이상의 C1-6알킬은 C1-4알킬로 제한되고, 하나 이상의 C1-4알킬은 C1-2알킬로 제한되고, 하나 이상의 C2-6알케닐은 C2-4알케닐로 제한되고; 하나 이상의 C2-6알키닐은 C2-4알키닐로 제한되는 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 하위 그룹중 어느 것이다.
추가로 본 발명에 따른 화합물의 하위 그룹은 헤테로사이클 또는 카보사이클인 하나 이상의 라디칼(또는 헤테로사이클 또는 카보사이클을 포함하는) 하나 이상의 라디칼이 본 명세서에 구체적으로 기술된 하나 이상의 헤테로사이클 또는 카보사이클인 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 또는 하위 그룹중 어느 것이다.
합성
화학식(I)의 화합물은 이하 더욱 상세치 설명되는 다수의 경로를 통해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 인단(a-1)을 피리미딘 유도체(a-2)와 반응시켜 통상적으로 제조할 수 있다. 연결 부위 X1이 형성되도록 그룹 HX1 및 W1을 선택한다.
시약 (a-2)는 화학식
이다.
특히, W1은 적절한 이탈 그룹이고 X1은 헤테로원자이다. (a-2)에서 적절한 이탈 그룹의 예는 할로겐 특히, 클로로 및 브로모, 토실레이트, 메실레이트,프리플레이트 등의 그룹이다. X1이 헤테로원자이외의 것인 화학식(I)의 화합물의 제조를 위해 -W1 및 -X1H는 이하 기술하는 바와 같이 다른 의미를 갖는다.
상기 도식에서 (a-2)를 사용한 (a-1)에서 (a-3)로의 전환이 특히 유용하다(여기에서, W은 이탈 그룹이고 X1은 헤테로원자, 예로서, -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X2-C1-4알칸디일-이다). 이러한 전환은 특히 X1이 -O-인 경우에 적절하다. S인 경우에는 본 분야의 공지된 산화 공정을 통해 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 용이하게 전달될 수 있다.
상기 반응은 통상 적절한 용매의 존재하에 수행된다. 적절한 용매는 예로서, 아세토니트릴, 알코올, 예를 들면 에탄올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 극성 양자성 용매, 예로서 N, N-디메틸-포름아미드; N, N-디메틸아세틸아미드, 디메틸설폭시드, 1-메틸-2-필로리디논, [bmim]PF5; 에테르 예로서, 1,4-디옥산, 프로필렌 글리콜모노메틸에테르이다.
X1이 -C(=O)-인 경우, 출발 물질(a-1)(여기에서, 그룹 -X1H는 그룹(-Mg-할로)의 Grignard 타입 또는 리튬이다)을 출발 물질(a-2)(여기에서, W1을 에스테르(-COO알킬)이다)과 반응시킨다. 후자의 에스테르는 또한 예로서, LiAlH4을 사용하여 알코올로 환원되고 연속하여, MnO2과 같이 효과가 느린(mild) 산화제를 사용하여 그에 상응하는 알데히드로 산환된 후 출발 물질(a-1)(여기에서 그룹 -X1H는 그룹(-Mg-할로)의 Grignard 타입 또는 리튬이다)과 반응할 수 있다. X1가 -C(=O)-인 화합물은 예로서, LiAlH4과의 적절한 환원 반응에 의해 ㅡCHOH- 유사체로 전환될 수 있다.
X1이 C1-4알칸디일인 경우, Grignard 반응에 의해, 예로서, 출발 물질(a-1)(여기에서, -X1H 그룹은 -C1-4알칸디일-Mg-할로이다)을 (a-2) 시약(여기에서, W1은 할로 그룹이다)과 반응시켜, 또는 그 반대로 결합을 도입할 수 있다. X1이 메틸렌인 경우, 메틸렌 그룹은 예로서, 셀레늄 디옥사이드를 사용하여 -C(=O)-그룹(X1은 -C(=O)-이다)으로 산화될 수 있다. 최종적으로 -C(=O)- 그룹은 LiAlH4과 같은 적절한 하이드라이드를 사용하여 -CHOH- 그룹으로 환원될 수 있다.
X1이 -NR13-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NR13-인 경우, X1 결합은 중간체(a-1)(여기에서, -X1H는 -NHR13이다) 및 중간체(a-2)(여기에서, W1은 카복실 그룹 또는 그의 활성 유도체이다) 또는 그 반대로, 중간체(a-1)여기에서, -X1H는 카복실 카복실 그룹 또는 그의 활성 유도체이다) 및 중간체(a-2)(여기에서, W1은 그룹 -NHR13이다)로부터 출발하는 적절한 아미드 결합 형성 반응을 통해 형성될 수 있다. 아미드 결합 형성은 본 분야의 통상적으로 공지된 방법, 예로서, 카복실 그룹을 카보닐 클로라이드 또는 브로마이드로 활성화하거나 적절한 커플링제를 사용하여 수행할 수 있다.
-X1이 -X2-C1-4알칸디일인 경우, 중간체(a-1)(여기에서, -X1H는 라디칼 -X2H이다)은 중간체(a-2)(여기에서, W1은 -C1-4알칸디일-W2이다(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹이다)과 반응한다. 또는 -X1이 -C1-4알칸디일-X2-인 경우 중간체(a-1)(여기에서, -X1H은 -C1-4알칸디일-W2(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹이다)은 중간체(a-2)(여기에서, W1은 -X2H이다)와 반응한다.
헤테로원자이외의 X2 결합(즉, X2는 -C(=O)-, -CHOH-)은 링커 X1에 대한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
X1이 -NR5-인 경우 (a-1)과 시약 (a-2)의 반응은 전형적으로 중성 조건, 또는 바람직하게 산성 조건하에, 일반적으로 승온에서 교반시키면서 수행된다. 산성 조건은 다량의 적절한 산을 가하거나 산 용매, 예로서, 1- 또는 2-프로판올과 같은 알카놀 또는 아세토니트릴에 용해시킨 염산을 사용하여 수득할 수 있다.
상기 반응은 적절한 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 예로서, 아세토니트릴, 알코올, 예를 들면 에탄올, 2-프로판올, 2-프로판올-HCl; N,N-디메틸 포름아미드; N,N-디메틸-아세트아미드, 1-메틸-2-필로리디논; 1,4-디옥산, 프로필렌글리콜 모노에테르이다. 바람직하게 용매는 2-프로판올 또는 아세토니트릴, 특히 아세토니트릴중 6N HCl, 2-프로판올이다. 임의로, 수소화나트륨이 존재할 수 있다.
X1인 -O-인 경우, 반응은 통상 하기와 같이 수행된다. 먼저 중간체 (a-1)을 실온에서 교반시키면서 유기 용매중 하이드라이드와 반응시킨다. 이어서 용매, 예로서, N-메틸필로리디논, 디메틸-아세트아미드 또는 디메틸포름아미드를 혼합물에 가한 후 시약 (a-2)을 가하였다. 전형적으로 반응 혼합물을 승온에서 밤새도록 교반하여 화합물 (a-3)을 수득하였다. R17 치환체가 옥소(=O)그룹인 화학식(a-3)(구조식 (a-3-1))의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 R17 치환체가 =N-R18 치환체(여기에서, =N-R18은 상기 정의된 바와 같이 =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =-N-O-R7이다)인 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응 경로에서 중간체(a-3-1)는 추가로 시약(a-7)(여기에서, 시약 (a-7)은 식 NH3, NH2-R15, NH2-R7, NH2-O-R15, NH2-O-R7, 특히 아릴-C1-6알킬-O-NH2이다)과 승온에서 알코올 용매중 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식(a-8)의 화합물을 수득한다.
유사하게, 화학식(a-3-1)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 R17 치환체가 =X 치환체(여기에서, =X는 상기 정의된 바와 같이 =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15이다)인 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체(a-3)는 추가로 시약(a-4)과 위티그 반응 또는 위티그-호르너 반응으로 반응시킨다. 시약(a-4)는 위티그 타입 시약으로 예로서, 트리페닐-포스포니움일리드, 또는 위티그-호르너 타입 시약, 특히 포스페이트, 예로서, 식 디(C1-6알콕시)-P(=O)-X4(여기에서, X4는is 이중 결합(엑소 이중 결합)을 통해 환에 결합할 수 있는 치환체 R17이다)이다. 전형적으로 위티그-호르너 타입의 전환은 염기, 바람직하게 강염기의 존재하에 비양자성 유기 용매중 실온에서 수행된다. 반응은 종결될 때까지 충분한 시간동안, 전형적으로는 밤새도록 진행시켜 화합물(a-5)을 수득한다. 후자의 화합물을 추가로 환원 조건하에 알코올 용매중에서 반응시켜 화학식(a-6)의 화합물을 형성할 수 있다.
양 전환을 하기 반응식에 요약한다.
화합물(a-3-1)에서 옥소 그룹은 R17 치환체(들)를 갖는 환중 다른 위치에 존재할 수 있고, 동일한 타입의 유도화를 수행하여 (a-8),(a-5) 및 (a-6)의 국소 이성체를 얻을 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 이하 반응식에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식(a-1)의 인단을 피리미딘(a-9)(여기에서, 치환체는 본 명세서에 기술된 의미를 갖고, W1은 적절한 이탈 그룹 예를 들면, 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메틸설포닐 등이다)와 반응시켜 중간체(a-10)을 수득한다. 이 반응은 (a-1)과 (a-2)의 반응 특히, 링커 -X1-의 다양한 가능성에 대하여 기술한 바와 유사하게 수행할 수 있다. 필요한 경우, 본 반응에 개입하지 않는 W1 그룹은 OH 그룹을 할로겐 그룹으로 전환시키거나 그를 적절한 시약, 예로서, POCl3, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등과 반응시켜 반응 과정의 특정 단계에서 이탈 그룹으로 전환되는 OH 작용기로 대체될 수 있다. 최종 생성물(I)은 아릴화 타입의 반응으로 아미노 치환된 방향족 화합물(a-11)과의 반응에 의해 출발 물질(a-10)으로부터 제조될 수 있다.
(a-1)과 (a-9)의 반응 및 (a-10)과 (a-11)의 반응에 대한 적절한 용매는 에테르, 예로서, 1,4-디옥산, THF, 알코올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 양자성 용매, 예로서 아세토니트릴, DMF, DMA, 1-메틸-2-필로리디논 등이다. 필요한 경우, 염기를 가할 수 있다. 반응에서 적절한 염기는 예를 들면, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸에탄아민, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등이다.
이하 제조 방법에서 반응 생성물을 반응 매질로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 추가적으로 일반적으로 알려진 방법, 예컨대, 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그라피 등에 의해 정제될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술하는 것을 포함하여 본 기술 분야에서 공지된 작용 그룹 형질변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토 금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 그러한 용매의 혼합물이다.
예를 들면, R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 염산과 같은 적절한 산의 존재하에 HCOOH와 반응시켜 R3이 아미노카보닐을 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 염화암모늄 및 N, N-디메틸아세트아미드의 존재하에 소듐 아지드와의 반응에 의해 R3이 테트라졸릴을 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 아미노카보닐을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 탈수화제의 존재하에 R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 탈수화는 참고문헌으로 인용되는 ["Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985]에 기술된 바와 같이 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상이한 적절한 시약은 상기 문헌에 열거되어 있고, 예를 들면 SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P205, (Ph3P03SCF3)03SCF3, 폴리포스페이트 에스테르,(EtO)2POP(OEt)2,(EtO)3Pl2, 2-클로로-1, 3, 2-디옥사포스포란, 2,2,2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2- 디옥사포스포란, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl. AlCl3, ClCOCOCI, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl. AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4 등이다. 상기 문헌에 열거된 모든 시약은 참고 사항으로서 본 명세서에서 인용된다.
R3이 C2-6알케닐을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면 목탄산의 팔라듐의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에서 적절한 환원제, 예를 들면, H2의 존재하에 환원시켜 R3이 C1-6알킬을 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 CH(OH)-R16인 화학식(I)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 2-프로판의 존재하에 Jones 시약과의 반응에 의해 R3이 C(=0)인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 C(=O)-CH2-R16a(여기에서, R16a 는 시아노 또는 아미노카보닐이다)인 화학식(I)의 화합물은 POCl3과의 반응에 의해 R3이 C(Cl)=CH-R16a인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 포르밀로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클인 화학식(I)의 화합물은 적절한 염기 예를 들면, 수산화나트륨 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서 에탄올 등의 존재하에 NH2OR8과의 반응에 의해 R3이 CH(=N-0-R8)으로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 CH(=N-0-R8)으로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클인 화학식(I)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 카보디이미드와 반응시켜 CN으로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화된, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R4가 니트로인 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 H2의 존재하에, 적절한 촉매, 예를 들면 Raney Nickel의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서 메탄올의 존재하에서 R4가 아미노인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소인 화학식(I)의 화합물은 적절한 염기, 예로서 수소화나트륨, 및 적절한 용매, 예로서 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 알킬화제, 예를 들면, 요오도-C1-6알킬과 반응시켜 R1이 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화학식(I)의 화합물은 촉매 수소화 방법을 사용하여 단일 결합을 갖는 상응하는 화합물로 환원될 수 있다. 이 방법에서 귀금속 촉매가 사용된다. 관심의 대상이 되는 촉매는 Pd이다. 팔라듐(Pd) 촉매는 동종 Pd 촉매, 예를 들면 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 비스(디벤질리덴 아세톤) 팔라듐, 팔라듐티오메틸페닐글루타미드 메탈라사이클 등, 또는 이종 Pd 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 금속 옥사이드상의 팔라듐, 제오라이트상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게, 팔라듐 촉매는 이종 Pd 촉매, 더욱 바람직하게 목탄상의 팔라듐이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이고 안정적이며 상대적으로 저렴하다. 반응 혼합물로부터 용이하게 분리(여과)되기 때문에 최종 생성물에서 Pd의 영향을 감소시킬 수 있다. 또한 Pd/C를 사용함으로써 리간드, 예를 들면 비싸고 독성이며 합성된 생성물의 오염원인 포스핀 리간드을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 일부 화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 처음에 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하며; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개입(intervening) 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있거나, 화학식(I)의 화합물 또는 기술된 중간체는 WO 99/50250 및 WO 00/27825에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(a-2)의 중간체는 화학식(b-1)의 중간체와 적절한 할로겐화제, 예로서, N-브롬숙신이미드, N-클로로숙신이미드, PCl3, PCl5, 또는 화학식(b-2)의 적절한 이탈 그룹 도입제(여기에서, W1은 이탈 그룹이고 L은 이탈 그룹 도입제 부분, 예를 들면 POCl3, 프리플릴클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등을 나타낸다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
통상 본 반으은 적절한 용매중, 원하는 경우, 적절한 염기, 예를 들면, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸에탄아민, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 존재하에서 수행된다.
적절한 용매는 예로서, 아세토니트릴, N, N-디메틸-아세트아미드, 이온 액체, 예로서 [bmim]PF6, N, N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
상기 기술한 방법에서 제조되는 화학식(I)의 화합물은 입체이성체 형태, 특히 공지된 분할 방법에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로서 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 혼합물은 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 디아스테레오머 염 형태는 연속하여 예를 들면 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식(I)의 에난티오머 형탤르 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.
상기 기술한 방법에서 중간체 화합물의 작용 그룹은 보호 그룹에 의해 차단될 수 있다는 것을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대한 적절한 보호 그룹은 트리알킬실릴 그룹(예: t- 부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로 피라닐을 포함한다. 아미노에 대한 적절한 보호 그룹은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산에 대한 적절한 보호 그룹은 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전, 후로 수행될 수 있다.
보호 그룹의 용도에 대하여 전체적으로 ['Protective 그룹 in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973)], 및 ['Protective 그룹 in OrganicSynthesis'2"d edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)]에 기술되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 항레트로바이러스 성질, 특히 인간에서 후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제(aetiological agent)인 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스 성질을 나타낸다. HIV 바이러스는 선호적으로 인간 T-4 세포에 감염하고, 그들을 파괴하거나 그들의 정상적 기능, 특히 면역 시스템의 협조를 변화시킨다. 결과로서, 감염된 환자는 항상 감소된(everdecreasing) T-4 세포수를 갖고, 이는 또한 비정상적으로 행동한다. 그러므로, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물(neoplasm)과 싸울 수 없어, HIV 감염된 환자는 보통 폐렴과 같은 기회주의적 감염에 의해 또는 암에 의해 죽는다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판감소, 카포시(Kaposi) 육종 및 점진적 탈수질(demyelination)에 의해 특징지워져 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 일으키는 중추 신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성전신성림프절증(PGL) 및 AIDS-관련된 복합체(ARC)와 관련되어있다.
본 화합물은 또한(다중) 약물 내성 HIV 균주, 특히(다중) 약물 내성 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보이고, 더욱 특히 본 화합물은 하나 이상의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소에 대하여 내성을 갖는 HIV 균주, 특히 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보인다. 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 는 본 화합물외의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 특히 상업적으로 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제이다. 본 화합물은 또한 인간 α-1 산 당단백질에 대해 결합 친화력을 거의 또는 전혀 갖지 않고; 인간 α-1 산 당단백질은 본 화합물의 항 HIV 활성에 영향을 주지하거나 미약하게 영향을 준다.
항레트로바이러스 성질 때문에, 특히 항-HIV 성질때문에, 특별히 항-HIV 활성에 기인하여, 화학식(I)의 화합물, N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 입체 이성체 형태는 HIV에 의해 감염된 개개인의 치료에서 및 이들 개개인의 예방 경우 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 존재하는 것이 역전사 효소에 의해 중재되거나 좌우되는 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련된 복합체(ARC), 진행성전신성 림프절증(PGL), 및 예를들어 레트로바이러스가 일으키는 만성 CNS 질병, 예를들어 HIV 중재된 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 상기 언급된 증상에 대해 약제로서 사용될 수 있다. 약제로서 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상의 구제 유효량을 HIV-감염된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생하는 인간을 포함하는 온혈동물을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생할 수 있는 인간을 포함하는 온혈동물을 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인간을 포함하는 온혈동물에 유효량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 가능한 입체화학적 형태를 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 서브 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가네는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
화학식(I)의 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예로서, 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르(여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코오스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예로서, 무작위로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시-에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다)이다. 특히 컴플렉선트 및/또는 가용화제는 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2, 6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸 β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및(2-카복시메톡시) 프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β -CD)가 주목할만하다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹은 상이한 그룹 예를 들면, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 언급한다.
평균 분자 치환(M. S.)을 무수 글루코오스 1몰당 평균 알콕시 유니트 갯수 측정갑으로서 사용한다. 평균 치환도(D. S.)는 무수 글루코오스당 치환된 하이드록시의 평균 갯수를 언급한다. M. S. 및 D. S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면, 핵자기공명(NMR), 질량분광법(MS) 및 적외선 분광법(IR)에 의해 측정할 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 경미하게 상이한 값을 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 수득할 수 있다. 바람직하게, 질량분광법에 의해 측정된 바 M. S.는 0. 125 내지 10 범위이고 D. S.는 0. 125 내지 3 범위이다.
경구 또는 직장 투여용의 다른 적절한 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분생성물로 구성된 입자를 포함한다.
이하 본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 분생성물"은 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(추가로 일반적으로 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 언급된 분산액이 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일하거나 균질한 것이거나이거나 열역학에서 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산액을 이하 "고형 용액"으로 명명할 것이다. 고형 용액은 그것중의 성분이 그들이 투여된 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 고형 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이것의 장점은 언급된 고형 용액은 위장즙과 같은 액상 매질과 접촉시 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있다는 것으로 설명될 수 있을 것이다. 용해가 용이한 것은 적어도 고형 용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체 상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 일부의 사실 때문일 것이다.
용어 "고체 분생성물" 은 또한 고형 용액보다 전체적으로 덜 균질인 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 물리화학적으로 전체적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고체 분생성물"은 또한 무형, 미세결정 또는 결정의 화학식(I)의 화합물, 또는 무형, 미세결정 또는 결정질 수용성 폴리머, 또는 둘 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고형 용액을 포함하는 또다른 상에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분를 갖는 시스템에 관한 것이다. 언급된 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고체 분생성물을 통해 균일하고 무작위적으로 분산되어 있는, 고체 분생성물내의 부분이다.
고체 분생성물을 제조하기 위해 멜트-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying), 동결-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하고, 후자의 기술이 바람직하다.
a) 임의로 승온에서 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머을 적절한 용매중에 용해시키고:
b) 임의로 진공하에 a)하에서 생성된 용액을 가열하여 용매를 증발시킨다. 또한 용액을 넓은 표면에 부어 박피(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시킨 후 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후 승온에서 생성된 드롭플릿(droplets)으로부터 용액을 증발시킨다.
고형 분생성물을 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 멜트-압출법이다:
a) 화학식(I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로 그렇게 수득된 혼합물과 첨가제를 혼화하고,
c) 균질의 멜트를 수득할 때까지 그렇게 수득한 혼화물을 가열하고 배합하고.
d) 하나 이상의 노즐을 통해 그렇게 수득한 멜트를 포싱(forcing)시키고;
e) 멜트가 고형화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "멜트" 및 "멜팅"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어느 고체 상내로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 언급하며, 이중에서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고형 용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고체 분생성물을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로 밀링 및 시빙(sieving)할 수 있다.
고체 분생성물 제품은 600㎛ 미만, 바람직하게 400㎛미만, 가장 바람직하게 125㎛미만의 입자 크기를 갖는 입자로 밀링되거나 그라운드될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 약제학적 제제 형태, 예로서 정제 및 캡슐제로 제형화될 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기재된 고체 분생성물을 제조하기 위한 기술의 변수, 예를 들면 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 혼합 및 밀링 속도, 분무-건조 속도, 동결 속도, 승화 속도, 멜트-압출에서의 효율 등을 최적화할 수 있음이 이해될 것이다.
입자중 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점성을 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고-및 폴리사카라이드 예를 들면, 트레할로스, 그의 알긴산 또는 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물, 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 기술된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 폴리머로서 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 본 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체을 포함한다.
상기 기술된 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 3, 459, 731 호에 기술된어 있는 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬로 대체된 예테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히 그러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 대체된 에테르이다.
유용한 것은 예를 들면, β-사이클로덱스트린 에테르, 예로서 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p577-578 by M.Nogradi(1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예로서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르은 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
또다른 적절한 형태의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
화학식(I)의 화합물 대 수용성 폴리머의 비는 매우 광범위할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1의 비로 적용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 대 사이클로덱스트린의 관심의 대상이 되는 범위는 약 1/10 내지 10/1 범위이다. 더욱 바람직한 비는 약 1/5 내지 5/1 범위이다.
유효한 평균 입자 크기를 1000nm로 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에서 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 것이 용이할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 화학식(I)의 화합물의 표면에 물리적으로 흡착되지만 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택할 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천염 생성물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
화학식(I)의 화합물을 제형화하는 또다른 관심의 대상이 되는 방법은 화학식(I)의 화합물을 친수성 폴리머에 혼입시키고 다수의 작은 비드상에 코팅 필름으로서 이 혼합물을 적용시켜 용이하게 제조될 수 있고 경구 투여용의 약제학적 투여 제제로서 적절한 수득된 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
비드는 중앙, 라운드형 또는 구형의 코어, 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 화학식(I)의 화합물 및 임의로 실-코팅층을 포함한다.
비드내 코어로서 적절한 물질은 약제학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는다면 다양하다.상기 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 일률성을 위해 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 투여 형태는, 각 단위(unit)가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제(선이 그어진 또는 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제등, 및 그의 분리된 다중회분이다.
HIV-감염의 치료에 숙련된자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 유효량은 체중 1kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg 일 것이다. 요구되는 투여량을 2, 3, 4 또는 그이상의 서브 투여량으로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-투여량은 예를들어 단위 투여형당 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 본 분야에 숙련된자에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식(I)의 특별한 화합물, 치료하려는 특별한 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 특별한 환자의 연령, 체중 및 일반적인 육체적 상태, 및 개개인이 섭취하는 다른 약제에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로 상기 언급된 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인이고 어느 한도로 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 화학식(I)의 화합물은 단독으로, 또는 바이러스 감염 치료를 위한 항-바이러스제, 항생체, 면역조절제 또는 백신과 같은 다른 치료제와 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 장시간에 걸쳐 바이러스 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 방법 및 백신에 사용될 수 있다. 화합물은 백신중 역전사효소의 통상적인 사용과 일치한는 방식으로 단독으로 또는 다른 항-바이러스 제제와 함께 백신으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 어쥬번트와 배합되어 장기간에 걸쳐 HIV 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물과 본 발명의 화합물의 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 레트로바이러스 감염 예방 또는 치료, 특히 다중-약물 내성 레트로바이러스의 감염 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서(a) 본 발명의 화합물, 및(b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 후천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS 관련 컴플렉스(ARC)와 같은 HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염을 퇴치, 예방 또는 치료하기 위하여 본 발명의 화합물은 결합 저해제, 예를 들면, 덱스트란 설페이트, 수라민, 폴리아니온, 가용성 CD4, PRO-542, BMS-806; 융합 저해제, 예를 들면, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564,5-헬릭스, D-펩티드 ADS-J1; 공-수용체 결합 저해제, 예를 들면, AMD3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451(Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C(SCH351125), SHC-D, PRO-140,RPR103611; RT 저해제, 예를 들면, 포스카르네트 및 프로드럭; 뉴클레오시드 RTI, 예를 들면, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카비르, FTC, DAPD(암독소비르), dOTC(BCH-10652), 포지부딘, DPC 817; 뉴클레오티드 RTIs, 예를 들면, PMEA, PMPA(테노포비르); NNRTIs, 예를 들면, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO(티비라핀), 로비리데, TMC-125, 다피비린, MKC-442, UC 781, UC 782, 카프라비린, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, 칼로노리드 A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화된 TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; RNAse H 저해제, 예를 들면, SP1093V, PD126338; TAT 저해제, 예를 들면, RO-5-3335, K12, K37; 인테그라제 저해제, 예를 들면, L 708906, L 731988, S-1360; 프로테아제 저해제, 예를 들면, 암프레나비르 및 프로드럭 GW908(포스암프레나비르), 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 인디나비르, 로피나비르, 팔리나비르, BMS 186316, 아타자나비르, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, AG1776, 모제나비르, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272,L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, 마스린산, U-140690; 글리코실화 저해제, 예를 들면, 카스타노스펜닌, 데옥시노지리마이신; 엔트리 저해제 CGP64222과 배합하여 함께 투여할 수 있다.
바이러스 라이프 사이클에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하여, 이 화합물의 치료학적 효능을 강화시킬 수 있다. 배합물의 각 성분은 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하기 때문에 상기 기술한 병용 치료는 HIV 복제를 저해하는 경우 시너지 효과를 발휘하게 된다. 상기 병용 요법을 사용하는 것이 단일 요법으로 약제를 투여하는 것과 비교하여 원하는 치료 또는 예방 효과를 위해 요구되는 주어진 통상의 항레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 병용 요법은 약제의 항바이러스 활성을 손상시키지 않으면서 통상의 단일 항레트로바이러스 요법의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이들 병용 요법은 관련된 독성을 최소화하면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 효능을 저하시킬 수 있다. 이들 병용 요법은 관련 독성을 증가시키지 않으면서 통상의 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 감염 및 질환 또는 HIV 감염과 관련된 질환의 증상, 예로서 AIDS 및 ARC, 예로서, 치매를 예방 또는 구제하기 위하여 면역조절제, 예로서, 레바미솔, 브로피리민, 항 인간 알파 인터페론 항체, 인터페론 알파, 인터루킨 2, 메티오닌 엔케파린, 디에틸디티오 카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 등; 항생제, 예로서, 펜타미딘 이세티오레이트 등; 콜린성 약제, 예로서, 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 등; NMDA 채널 차단체, 예로서, 메난틴과 함께 배합하여 투여할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 또다른 화학식(I)의 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명은 HIV 감염 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 초점을 두고 있지만, 본 화합물은 또한 그의 라이프 사이클에서 불변(obligatory) 이벤트에 대하여 유사한 역전사 효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 저해제로서 사용될 수 있다. .
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다.
실험부
이하, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드,"DIPE"는 디이소프로필 에테르, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DMA"는 N, N-디메틸아세트아미드, "DMSO"는 디메틸설폭시드, "DME"는 디메틸 에테르, "EtOAc"는 에틸아세테이트로 정의된다.
실시예 1-12: 화합물 1.10, 1.11, 1.18 및 1.9의 합성
도식 1
실시예 1. 중간체 1b의 제조
N-클로로숙신이미드(0.025 mol)를 아세토니트릴(60mol)중 5-하이드록시-1-인다논 1a(0.022 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 교반하고 밤새도록 환류시켰다. H2O를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물(6g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:사이클로헥산/EtOAc 60/40;15-40㎛). 두개의 분획을 수거하고 증발시켜, 2.2g F1 및 1.3g의 출발물질을 수득하였다. F1을 디-이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.9g의 중간체 1b(22%)를 수득하였다(융점: 212℃)
실시예 2: 화합물 1.10의 제조
수소화나트륨(오일중 60%)(0.0191 mol)을 1,4-디옥산(25ml)중 중간체 1a(0.0183 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 10분동안 실온에서 교반한 후1-메틸필로리디논(10ml)을 서서히 가하였다. 중간체 I-1(0.0183 mol)을 가하고 혼합물을 150℃에서 밤새도록 교반하고, 얼음상에서 부었다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 4.43g의 화합물 1.10(85%)(융점: > 260℃.(MH+): 343)을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 1.11의 제조
수소화나트륨(오일중 60%)(0.0054 mol)을 1,4-디옥산(10ml)중 1b(0.0049 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 1-메틸필로리디논(10ml) 을 가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 중간체 I-1(0.0049 mol)을 가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새도록 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2C03 10%로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 1.6g의 중간체 산물을 수득하였다. 분획을 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.46g의 화합물 1.11(29%)을 수득하였다(융점: > 260℃.(MH+):388). 화학식 1.14 내지 1.17의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 4. 화합물 1.1(E/Z=50/50)의 제조
0℃에서 포타슘-부톡시드(0.0018 mmol)을 THF(40ml)중 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.0011 mmol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. THF(40ml)중 화합물 1.10(0.0011mol) 혼합물을 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 얼음상에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물(0.48g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/EtOAc 98/3; 10㎛). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.1g의 산물을 수득하였다. 이 분획을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.086g의 화합물 1.1(19%)을 수득하였다.(융점:225℃, (MH+): 366).
화학식 1.2, 1.3, 1.6, 1.7 및 1.8의 화합물을 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 5. 화합물 1.8(E/Z=70/30)의 제조
N2 흐름하에 5℃에서 포타슘-부톡시드(0.0009 mmol)를 THF(8ml)중 디에틸(1-시아노에틸)포스페이트(0.0009 mmol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 10℃에서 교반한 후 30분동안 실온에서 교반하였다. THF(8ml)중 화합물 1.11(0.0006mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. H2O를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물(0.25g)을 크로마실 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 50/50; 10㎛). 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.84g의 F1(2차 생성물) 및 0.042g의 화합물 1.18(18g)을 수득하였다.(융점:245℃, (MH+): 414).
실시예 6: 화합물 1.9(E/Z=85/15)의 제조
EtOH(20ml)중 화합물 1.10(0.0005mol) 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.0008mol)의 혼합물을 교반하고 2시간동안 환류시켰다. K2CO3 10%를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.03g의 화합물 1.9(12%)를 수득하였다(융점: 134℃).
실시예 7. 화합물 2.1의 제조
HCl 3N(2ml)중 6-아미노-인단-1-온(0.0003 mol) 및 중간체 I-1(0.0003 mol) 혼합물을 교반하고 2시간동안 환류시켰다. 침전물을 여과하고, H20 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켰다. 본 공정의 수율은 0.06g(52%)이었다. 분획을 CH3CN/디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.035g의 중간체 2.1(30%)를 수득하였다.(융점: > 260℃)
실시예 8. 화합물 2.2(100 % E)의 제조
N2 흐름하에 5℃에서 포타슘-부톡시드(0.0016 mmol)를 THF(3ml)중 디에틸 시아노메틸포스페이트(0.0016 mmol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. THF(3ml)중 화합물 2.1(0.0011mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물(0.82g)을 크로마실 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-35㎛). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 0.122g의 생성물(30%)을 수득하였다. 이 분획을 CH3CN/디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.035g의 화합물 2.2.(9%)를 수득하였다. (융점:270℃, (MH+): 375).
도식 2
실시예 9. 중간체 3b의 제조
자극성(Fuming) 질산(0.362 mol)을 -40℃에서 5-클로로인단-1-온(중간체 3a, 26.7 mmol)에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 -40℃에서 교반하였다. 이어서 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/AcOEt65/35; 15-40㎛). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 4.15g의 중간체 3b(73 %).(융점:129℃)
실시예 10. 중간체 3c의 제조
Parr 수소화 기기내에서 THF 및 MeOH(6/1) 혼합물중 중간체 3b(8.60 mmol) 용액에 0.5g의 레이니 니켈을 가하였다. 베쓸을 질소로 씻어내고(flush) 수소 대기(3바)에 놓았다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고 증발시키고 건조시키겨 1.50g의 중간체 3c(96 %)을 수득하였다.(융점:214℃)
실시예 11. 중간체 3d의 제조(E/Z=89/11)
0℃에서 포타슘-부톡시드(56.4 mmol)을 THF중 시아노메틸포스페이트(56.4 mmol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 15분동안 15℃에서 교반하였다. 이어서 THF중 중간체 3c(14.1 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 물에 붓고, 3M 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 10% 탄산칼륨 용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄;35-70㎛). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 1.88g의 중간체 3d(65 %)를 수득하였다.(융점:196℃)
실시예 12. 화합물 2.3(Z 100 %)의 제조
중간체 3d 및 I-2를 함께 밀접하게 분쇄하고 열기기(heating gun)로 융합시켰다. 잔류물을 90/10의 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물, 및 10% 탄산칼륨 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:디클로로메탄/AcOEt 85/15; 15-40㎛). 두개의 분획을 수거하고 증발시켜 0.126g의 화합물 2.3(13 %) 및 0.104g의 또다른 이성체(11 %)를 수득하였다. 각 분획을 아세토니트릴중 재결정화하여 화합물 2.3(융점:248-249℃) 및 그의 이성체(융점 > 250℃)를 수득하였다.
실시예 13-14: 화합물 1.20의 합성
도식 B
실시예 13. 화합물 1.9의 제조
디옥산 및 NMP중 4,6-디메틸-5-하이드록시인단-1-온 4a(2.07 mmol) 용액을 0℃으로 냉각시켰다. 수소화나트륨(2.28mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 NMP중 중간체 2 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 7일동안 환류시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 90/10의 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물로 세척하여 0.601g의 화합물 1.19를 수득하였다(78%).
실시예 14. 화합물 1.20의 제조
0℃에서 포타슘-부톡시드(5.26mmol)을 THF중 시아노메틸포스페이트(5.26 mmol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 15분동안 15℃에서 교반하였다. 이어서 THF중 화합물 1.19(1.75mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후 0.5M 염산에 붓고 90/10의 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 디이소포로필에테르로 세척하여 0.205g의 화합물 1.20(30%)을 수득하였다.(융점:250℃)
표 1.
화합물 1.1-1.3 및 1.6-1.18에서 R17a 및 R17b는 함께 이중 결합을 형성한다.
표 2
화합물 2.1-2.30에서 R17a 및 R17b는 함께 이중 결합을 형성한다.
표 3
표 4
제조 실시예
캡슐제
활성 성분, 즉 화학식(I)의 화합물을 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 통상 5mPa. s의 폴리머 예로서, 비닐 아세테이트와의 PVP폴리비닐피롤리돈 코폴리머 (PVP-VA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시킬 수 있다. 적절하게 폴리머를 에탄올에 용해시킬 수 있다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합하고 연속하여 분무 건조하였다. 화합물/폴래머의 비는 1/1 내지 1/6로부터 선택될 수 있다. 중간체 범위는 1/1.5 내지 1/3일 수 있다. 적절한 비는 1/6일 수 있다. 연속하여 투여하기 위하여 캡슐제에 분무-건조 분말, 고체 분산액을 충진시킬 수 있다. 하나의 캡슐제내 약물의 적재량은 사용하는 캡슐제의 크기에 따라 50 및 100 mg 범위일 수 있다.
필름 코팅된 정제
정제 코어의 제조
100g의 활성 성분, 즉 화학식(I)의 화합물, 570 g 락토오즈 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합하고 이후 200 ml의 물중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화하였다. 습윤 분말 혼합물을 시빙하고, 건조시키고 다시 시빙하였다. 이후 100g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화된 식물유를 가하였다. 전체를 잘 혼합한 후 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성 성분을 포함하는 10.000 정제를 제공하였다.
코팅제
75 ml의 변성된 에탄올 중 10g의 메틸 셀룰로스 용액에, 150 ml의 디클로로메탄 중 5g의 에틸 셀룰로스 용액을 첨가하였다. 그 후, 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹이고 75 ml의 디클로로메탄 중에서 용해시켰다. 후자의 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축된 착색 현탁액을 첨가하고 전체를 균질화하였다. 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅기에서 정제 코어를 코팅하였다.
항바이러스 분석:
본 발명의 화합물을 세포 분석에서 항-바이러스 활성에 대하여 조사하였다. 분석을 통해 본 화합물은 야생형의 실험실용 HIV 균주(HIV-1 균주 LAI)에 대항 강력한 항-HIV 활성을 나타낸다고 입증되었다. 하기 방법에 따라 세포 분석을 수행하였다.
세포 분석 실험 방법:
다양한 농도의 저해제의 존재하에 HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4세포를 5일동안 배양하였다. 배양 말기에, 어느 저해제도 존재하지 않는 대조군 배양액에서 바이러스를 복제시켜 모든 HIV-감염된 세포를 치사시켰다. 단지 살아있는 세포의 미토콘드리아에서 보라색의 불수용성 포마잔으로 전환되는 황색의 수용성 테트라졸륨 염료인 MTT의 농도를 측정하여 세포 생존력을 측정하였다. 생성된 포마즌 결정을 이소프로판올을 사용하여 용해시켰을 때, 상기 용액의 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 상기 값은 5일간의 배양 종결시 배양액에 잔존하는 살아있는 세포의 수와 직접적으로 관련되었다. 본 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포상에서 측정하고 IC50 및 IC90로서 나타내었다. 상기 값은 바이러스의 세포병변효과로부터 각각 50% 및 90%의 세포를 보호하기 위해 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성을 모의-감염된 세포상에서 측정하고 세포의 성장을 50%으로 억제시키기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 나타내었다. 선택 지수(SI)(비 CC50/IC50)이 저해제의 항-HIV 활성중 선택성을 나타낸다. 결과가 예를 들면, pEC50 또는 pCC50 값으로 기록된 경우, 결과를 각각 EC50 또는 CC50으로 표시되는 마이너스 로그값 결과로 나타낸다.
항바이러스 스펙트럼
약제내성 HIV 균주의 출현이 증가하기 때문에, 본 화합물을 수개의 돌연변이를 포함(harbouring)하는 임상적으로 분리된 HIV 균주에 대하여 그의 효능을 시험하였다. 상기 돌연변이는 프로테아제 저해제에 대하여 내성인 것과 관련되고 이는 현재 상업적으로 이용가능한 약제, 예로서, AZT 및 델라비리딘에 대하여 다양한 수준의 표현 교차내성을 나타내는 바이러스를 초래한다.
야생형 HIV 및 역전사효소 유전자에 돌연변이를 포함하는 HIV 돌연변이에서 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 평가하였다. 세포 분석을 사용하여 본 화합물의 활성을 평가하고 잔존 활성을 pEC50 으로 나타낸다. 칼럼 A: 돌연변이 A에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 A는 HIV 역전사효소내 돌연변이 100I를 포함한다), 칼럼 B: 돌연변이 B에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 B는 HIV 역전사효소내 돌연변이 100I 및 103N을 포함한다), 칼럼 C: 돌연변이 C에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 C는 HIV 역전사효소내 돌연변이 103N을 포함한다), 칼럼 D: 돌연변이 D에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 D는 HIV 역전사효소내 돌연변이 181C를 포함한다), 칼럼 E: 돌연변이 A에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 E는 HIV 역전사효소내 돌연변이 188L을 포함한다), 칼럼 F: 돌연변이 F에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 F는 HIV 역전사효소내 돌연변이 227C를 포함한다), 칼럼 G: 돌연변이 G에 대한 pEC50 값을 포함하고(균주 G는 HIV 역전사효소내 돌연변이 106A 및 227L을 포함한다). 칼럼 IIIB는 야생형 HIV-LAI 균주에 대한 pEC50 값을 나타낸다. ND는 측정되지 않음.
표 5

Claims (13)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식
    의 2가 라디칼이고;
    -b1-b2-b3-은
    식
    -CH2-CH2-CH2- (b-1)의 2가 라디칼이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 하기 식의 라디칼이고
    여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    A2는 NH, O, S 또는 NR6이고;
    X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
    X2는 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
    R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(N=O-R8)-C1-4알킬, R7 또는 -X3-R7이거나; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 상기 열거한 치환체 외에도 상기 C1-6알킬의 2개의 제미널 수소 원자는 C2-5알칸디일로 대체되어 스피로 환을 형성할 수 있다); 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 하이드록시, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이고;
    X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
    (여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이다);
    R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14 또는 R7이고;
    R5는 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    R6은 C1-4알킬, NR13R14 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; NR13R14; -C(=O)-NR13R14; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 이미노, -NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
    R9 및 R10은 함께 하기 식
    의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11은 시아노; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; -C(=O)-NR13R14; 또는 C1-4알킬옥시, 시아노, NR13R14 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, Het, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R16은 R7, 또는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    존재하는 경우, R17은 각각 독립적으로 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NR13R14; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노, 하이드록시, 할로, 니트로에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있고;
    Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬, -C(=O)-NR13R14, 또는 -NR9R10이고;
    Z는 C-Y이고,
    여기에서, Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카보닐, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)-NH-R8, -C(=NH)R8, 아릴, 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된 C2-6알키닐; 시아노 또는 -C(=O)R8로 치환된 C1-6알킬이고;
    아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬NR13R14, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    Het는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 임의로 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-N13R14, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,하기 제한 조건 (a)-(v)중 하나 이상을 만족하는 화합물:
    (a) -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
    (b) n은 0, 1, 2, 3이거나;
    (c) m은 0, 1 또는 2이거나;
    (d) R1은 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐이거나;
    (e) 각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는
    의 라디칼이거나
    (여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
    (f) X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이거나;
    (g) X2는 -NR5-, -O-이거나;
    (h) R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; 시아노, R7, 또는 -C(=O)-NR9R10으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는-C(=O)-NR9R10 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, -C(=O)-NR9R10 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이거나;
    (i) X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0- 또는 -S-이거나;
    (j) R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14 또는 R7이거나;
    (k) R5는 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐 이거나;
    (l) R6은 C1-4알킬, NR13R14 또는 폴리할로C1-4알킬이거나;
    (m) R7은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    (n) R8은 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬이거나;
    (o) R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; 또는 C1-6알킬옥시카보닐이거나;
    (p) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    (q) R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 치환된 C1-6알킬이거나;
    (r) R17은 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NR13R14; 시아노, -C(=O)-NR13R14 또는 할로로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노, 하이드록시, 할로, 니트로에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
    (s) Q는 수소, C1-6알킬 또는 -NR9R10이거나;
    (t) Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸옥시, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나; Y는 시아노 또는 -C(=O)R8로 치환된 C1-6알킬이거나;
    (u) 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬NR13R14, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, -C(=O)-NR13R14, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    (v) Het는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
  3. 제 2항에 있어서, 제한 조건 (a)-(v) 모두를 만족하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 하기 제한 조건 (a')-(v')중 하나 이상을 만족하는 화합물:
    (a') -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
    (b') n은 1 또는 2이거나;
    (c') m은 1 또는 2이거나;
    (d') R1은 수소; C1-6알킬이거나;
    (e') 각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는
    의 라디칼이거나
    (여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고; 두개 미만의 A1이 N이고, A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
    (f') X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 -C1-4알칸디일-X2-이거나;
    (g') X2는 -NR5-, -O-이거나;
    (h') R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -X3-R7; 시아노, R7, 또는 -C(=O)-NR9R10으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)-NR9R10로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, -C(=O)-NR9R10 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐이거나;
    (i') X3은 -NR5-, 또는 -0-이거나;
    (j') R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, -NR13R14이거나;
    (k') R5는 수소; C1-6알킬이거나;
    (l') R6은 C1-4알킬이거나;
    (m') R7은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 특정 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클중 어느 것이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    (n') R8은 수소, 또는 C1-4알킬이거나;
    (o') R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-6알킬이거나;
    (p') R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    (q') R15는 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;
    (r') R17은 시아노; 할로; 하이드록시; -C(=O)-NR13R14; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
    (s') Q는 수소, C1-6알킬 또는 -NR9R10이거나;
    (t') Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, NR13R14, 폴리할로메틸옥시, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나;
    (u') 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    (v') Het는 본 명세서에서 구체적으로 언급된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
  5. 제 4항에 있어서, 제한 조건 (a')-(v') 모두를 만족하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 제한 조건 (a")-(v")중 하나 이상을 만족하는 화합물:
    (a") -a1=a2-a3=a4-는 식 -CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼이거나;
    (b") n은 1이거나;
    (c") m은 1이거나;
    (d") R1은 수소; 메틸이거나;
    (e") R2는 할로, 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노이거나;
    (f") X1은 -NR5-, -0-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-이거나;
    (h") R3은 수소, 할로, C1-6알킬, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15; 시아노로 치환된 C1-6알킬; 시아노로 치환된 C2-6알케닐; 시아노로 치환된 C2-6알키닐이거나;
    (j") R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, ,시아노, 니트로, -C(=O)-NR13R14, -NR13R14이거나;
    (k") R5는 수소; C1-6알킬이거나;
    (m") R7은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 특정 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클중 어느 것이거나(여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    (n") R8은 수소, 또는 C1-4알킬이거나;
    (o") R9 및 R10은 수소이거나;
    (p") R13 및 R14는 수소이거나;
    (q") R15는 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나;
    (r") R17은 시아노; -C(=O)-NR13R14; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노 또는 -C(=O)-NR13R14로 임의로 치환된 C2-6알키닐이거나; 가능하다면 R17은 또한 R17이 =0, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, 또는 =CH-R15인 경우(여기에서, =CH2는 임의로 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다) 이중 결합에 의해 -b1-b2-b3-부위에 결합할 수 있거나;
    (s") Q는 수소, 또는 -NR9R10이거나;
    (t") Y는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, NR13R14, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4알칸디일)-CO-N(R8)2이거나;
    (u") 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나;
    (v") Het는 본 명세서에서 구체적으로 언급된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다(여기에서, 각각의 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 또는 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다).
  7. 제 6항에 있어서, 제한 조건 (a")-(v") 모두를 만족하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 감염 질환 치료용 또는 예방용 의약의 제조에서 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물의 용도.
  10. (a) 유효량의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물, 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 화학식(I)의 화합물을 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제 10항의 조성물을 제조하는 방법.
  12. HIV 감염의 치료 또는 예방에서 동시에, 별개로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서,
    a) 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물, 및
    b) 또다른 항레트로바이러스성 화합물을 포함하는 제품.
  13. (a) 화학식(a-1)의 인단을 시약(a-2)와 반응시키거나;
    (b) 피리미딘(a-9)와 화학식(a-1)의 인단 반응에 의해 수득할 수 있는, 출발 물질인 아릴인단(a-10)을 아릴화 반응에서 아미노 치환된 방향족 화합물(a-11)과 반응시키고;
    (c) 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물을 적절한 전환 반응에 의해 서로 전환시키고;
    (d) 추가로 원하는 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (a)
    (b)
    상기 식에서,
    화학식(a-2)의 시약은 이고;
    치환체들은 제 1항 내지 제 8항에서 기술된 의미를 갖고,
    X1 및 W1은 연결 라디칼 X1이 형성되도록 선택된다.
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