PL227295B1 - Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV - Google Patents

Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV

Info

Publication number
PL227295B1
PL227295B1 PL378136A PL37813604A PL227295B1 PL 227295 B1 PL227295 B1 PL 227295B1 PL 378136 A PL378136 A PL 378136A PL 37813604 A PL37813604 A PL 37813604A PL 227295 B1 PL227295 B1 PL 227295B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
integer
compound
Prior art date
Application number
PL378136A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378136A1 (pl
Inventor
Jerôme Emile Georges Guillemont
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Jan Heeres
Kurt Hertogs
Eva Bettens
Paulus Joannes Lewi
Jonge Marc René De
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desiré Daeyaert
Hendrik Maarten Vinkers
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PL378136A1 publication Critical patent/PL378136A1/pl
Publication of PL227295B1 publication Critical patent/PL227295B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są inhibitory replikacji wirusa HIV o wzorze (I), ich N-tlenki, ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji, ich czwartorzędowe związki aminowe oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, ich zastosowanie w medycynie, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirymidyny o zdolności hamowania replikacji wirusa HIV, ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób jej wytwarzania i farmaceutyczna kompozycja ją zawierająca.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są szczególne nowe grupy pochodnych pirymidyny posiadające zdolność do replikacji wirusa HIV. W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych numery WO 99/50 250, WO 00/27 825 i WO 01/85 700 przedstawiono pewne podstawione aminopirymidyny oraz w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 99/50 256 i w europejskim opisie patentowym numer EP 834 507 przedstawiono aminotriazyny o zdolności hamowania replikacji wirusa HIV.
Związki według wynalazku różnią się budową od uprzednio opisanych związków oraz aktywnością farmakologiczną i/lub mocą farmakologicznego działania. Stwierdzono, że związki według wynalazku nie tylko działają korzystnie pod kątem ich zdolności hamowania replikacji ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego (HIV), lecz także wykazują zwiększoną zdolność hamowania replikacji zmutowanych szczepów, w szczególności szczepów, które wykazują oporność w odniesieniu do dostępnych w handlu środków leczniczych, tak zwane, lekooporne lub wielo-lekooporne szczepy HIV.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirymidyny o wzorze (I):
jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji, jej stereochemiczne postacie izomeryczne, w której:
-a1 = a2 - a3 = a4- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1);
-b1-b2-b3- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH2-CH2- (b-1);
-O-CH=CH- (b-2); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0, 1; g oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza grupę o wzorze -O-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową;
R4 oznacza grupę (C1-C6) -alkilową;
R17 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową; oraz, jeśli to możliwe R17 może także być przyłączony do grupy o wzorze -b1-b2-b3- za pomocą podwójnego wiązania, tym samym,
R17 oznacza =O;
Q oznacza atom wodoru;
Z oznacza grupę o wzorze C-Y;
Y oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w pochodnej pirymidyny według wynalazku n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0, 1; g oznacza liczbę całkowitą 1.
Korzystnie, w pochodnej pirymidyny według wynalazku -b1-b2-b3- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH2-CH2- (b-1); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0; q oznacza liczbę całkowitą 1; R2 oznacza grupę cyjanową; Y oznacza atom wodoru; R17 oznacza =O.
PL 227 295 B1
Korzystnie, w pochodnej pirymidyny według wynalazku -b1-b2-b3- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH=CH- (b-2); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0; q oznacza liczbę całkowitą 1; R2 oznacza grupę cyjanową; Y oznacza atom wodoru; R17 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja, która zawiera (a) skuteczną ilość związku o wzorze (I), jak określono powyżej i (b) nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), jak określono powyżej, w którym prowadzi się reakcję związku pośredniego (a-1) z pochodną pirymidyny (a-2):
w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i X1 oznacza grupę o wzorze -O-.
Określenie „grupa (C1-C6) -alkilowa” oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa 1-metyloetylowa, grupa butylowa oraz grupa pentylowa, grupa heksylowa, grupa 2-metylobutylowa i tym podobne.
Określenie (=O) oznacza grupę karbonylową, jeśli przyłączona jest do atomu węgla.
Linie rysowane od podstawników w układzie pierścieni wskazują, że wiązanie może być przyłączone do jakiegokolwiek odpowiedniego atomu w pierścieniu.
W celu zastosowania do leczenia, wybiera się takie sole związków o wzorze (I), w których jon towarzyszący jest jonem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Jednak, można również stosować sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania związku dopuszczonego do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, zarówno dopuszczone do stosowania w farmacji jak i te które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji zawarto w zakresie niniejszego wynalazku.
Addycyjne sole dopuszczone do stosowania w farmacji oznaczają aktywne leczniczo i nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, w które można przekształcić związki o wzorze (I). Sole te można wytwarzać za pomocą działania na zasadową postać odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorga4
PL 227 295 B1 niczny, na przykład kwas chlorowcowodorowy, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; lub kwas organiczny, na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-oksopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie, sól można przekształcić w postać wolnej zasady za pomocą działania substancji alkalicznej.
Określenie „sole addycyjne” obejmuje również wodziany i solwaty soli addycyjnych, które można tworzyć ze związków o wzorze (I). Przykłady takich postaci obejmują na przykład wodziany, alkoholany i tym podobne.
Podkreślić należy, że pewne związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne i stereochemicznie izomeryczne postacie mogą zawierać jeden lub wiele centrów chiralności i występują jako stereochemiczne postacie izomeryczne.
Określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne”, jakie stosuje się w niniejszym opisie obejmuje wszystkie możliwe postacie stereoizomeryczne, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne lub fizjologicznie czynne pochodne. O ile nie wspomniano lub nie wykazano inaczej, chemiczne określenie związków obejmuje mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również, każdą z poszczególnych izomerycznych postaci o wzorze (I) i ich soli w postaci zasadniczo uwolnionej, na przykład związanych z mniej niż 10%, korzystnie mniej niż 5%, w szczególności mniej niż 2% i najkorzystniej mniej niż 1% innego izomeru. Tym samym, jeśli związek o wzorze (I) określony jest jako (E), to związek ten zasadniczo nie zawiera izomeru (Z).
W szczególności, centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub konfigurację S; podstawniki w dwuwartościowej grupie cyklicznej (częściowo) nasyconej mogą być w konfiguracji cis lub konfiguracji trans. Związki posiadające podwójne wiązanie mogą wykazywać stereochemię E (entgegen) lub stereochemię Z (zusammen) przy wymienionym podwójnym wiązaniu. Określenia cis, trans, R, S, E i Z są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie.
Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) oczywiście mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Dla pewnych związków o wzorze (I), ich soli oraz związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, absolutna konfiguracja stereochemiczna nie będzie określana doświadczalnie. W tych przypadkach postać stereoizomeryczną, którą izoluje się jako pierwszą, określa się jako „A” oraz postać drugą określa się jako „B”, bez dalszego badania ich stereochemicznej konfiguracji. Jednak, wymienione stereoizomeryczne postacie „A” i „B” można niedwuznacznie charakteryzować, na przykład pod kątem ich skręcalności optycznej w przypadku enancjomerycznych zależności „A” i „B”. Specjalista w tej dziedzinie wiedzy może określić absolutną konfigurację takich związków, sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą dyfrakcji promieniami Roentgena. W przypadku, mieszanin stereoizomerycznych „A” i „B”, postacie te można następnie rozdzielać, po czym pierwsze izolowane frakcje określać jako „Al” i „B1”, zaś drugie jako „A2” i „B2”, bez dalszego badania ich aktualnej stereochemicznej konfiguracji.
Pewne związki o wzorze (I) mogą występować w ich postaciach tautomerycznych. Takie postacie, jakkolwiek nie są dokładnie przedstawiane w powyższym wzorze, to mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Ponadto, stosowane w niniejszym opisie określenie „związki o wzorze (1)” obejmuje również ich sole i ich stereochemiczne postacie izomeryczne. Szczególnie interesujące są stereochemicznie czyste postacie związków o wzorze (I).
Synteza
Związki o wzorze (I) można wytwarzać licznymi sposobami, które poniżej przedstawia się bardziej szczegółowo.
Związki o wzorze (I) zwykle można wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego (a-1) z pochodną pirymidyny (a-2). Grupy HX1 i W1 wybiera się tak, aby X1 stanowił grupę wiążącą.
PL 227 295 B1
W szczególności, W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i X1 oznacza heteroatom. Przykłady odpowiednich grup odszczepialnych w związku (a-2) obejmują atom chlorowca, w szczególności atom chloru i atom bromu, grupę tosylanową, grupę mesylanową, grupę trifluorometanosulfonianową i tym podobne grupy.
Przekształcenie związku (a-1) i związku (a-2) w związek (a-3) zgodnie z powyższym schematem szczególnie korzystnie przeprowadza się, gdy W1 oznacza grupę odszczepialną i X1 oznacza heteroatom, taki jak atom tlenu -O-.
Powyższą reakcję zwykle przeprowadza się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład acetonitryl, alkohole, takie jak na przykład etanol, 2-propanol, glikol etylenowy, glikol propylenowy, polarne rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak N,Ndimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosufotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon, [bmim]PF5; etery, takie jak 1,4-dioksan, monometylowy eter glikolu propylenowego.
W przypadku, gdy X1 oznacza atom tlenu -O-, reakcję zwykle przeprowadza się poniższym sposobem. Związek pośredni (a-1) poddaje się reakcji w czasie mieszania w pokojowej temperaturze z wodorkami w organicznym rozpuszczalniku. Następnie, rozpuszczalnik, taki jak N-metylopirolidynon, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid dodaje się do mieszaniny i następnie dodaje się reagent (a-2). Zwykle, mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie nocy w podwyższonej temperaturze w celu uzyskania związku (a-3).
Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, można przekształcać w związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, za pomocą reakcji z odpowiednim odczynnikiem alkilującym, takim jak na przykład grupa jodo-(C1-C6)-alkilową, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład wodorek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran.
Pewne związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemicznie izomeryczne postacie wymienionych związków pośrednich można
PL 227 295 B1 otrzymywać za pomocą stosowania sposobów znanych w tej dziedzinie. Na przykład diastereoizomery można rozdzielać sposobami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja lub metody chromatograficzne, na przykład metodą przeciwprądu, chromatografią cieczową i tym podobnymi. Enancjomery można otrzymywać z racemicznych mieszanin, po pierwsze przez przekształcenie wymienionych racemicznych mieszanin z odpowiednimi czynnikami rozdzielającymi, takimi jak na przykład chiralne kwasy, w mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków; następnie metodą fizyczną rozdziela się wymienione mieszaniny diastereomerycznych soli lub związków, za pomocą na przykład selektywnej krystalizacji lub metodami chromatograficznymi, na przykład metodą chromatografii cieczowej i tym podobnymi sposobami; oraz na koniec przekształcenia wymienionych rozdzielonych soli lub związków diastereomerycznych w odpowiednie enancjomery. Czyste stereochemicznie izomeryczne postacie można także otrzymywać z czystych stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że przeprowadzane reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) i związków pośrednich obejmuje chromatografię cieczową, w szczególności chromatografię cieczową przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej.
Pewne związki pośrednie i substancje wyjściowe są związkami znanymi, mogą być dostępne w handlu lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami lub pewne związki o wzorze (I) lub przedstawione substancje pośrednie można wytwarzać sposobem przedstawionym w międzynarodowych opisach patentowych złożonych za numerami WO 99/50 250 i WO 00/27 825.
Związki pośrednie o wzorze (a-2) można wytwarzać za pomocą reakcji związku pośredniego o wzorze (b-1) ze związkiem o wzorze (b-2) wprowadzającym grupę odszczepialną, w którym W1 oznacza grupę odszczepialną i R oznacza usuwaną grupę odszczepialną, takim jak na przykład tlenochlorek fosforu.
Odpowiednie grupy odszczepialne w powyższej reakcji oznaczają na przykład atom chlorowca, grupę trifluorometanosulfonianową, tosylanową, mesylanową i tym podobne. Korzystnie, W1 oznacza atom chlorowca, bardziej korzystnie atom jodu lub atom bromu.
Odpowiednimi zasadami w powyższej reakcji są, na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietyloetanoamina, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i tym podobne.
Odpowiednie w powyższej reakcji rozpuszczalniki obejmują na przykład acetonitryl, N,N-dimetyloacetamid, ciecz jonową, na przykład [mim]PF6, N,N-dimetyloformamid, wodę, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon i tym podobne.
Związki o wzorze (I) posiadające podwójne wiązanie węgiel-węgiel, można redukować do odpowiednich związków z pojedynczym wiązaniem, przy użyciu katalitycznego sposobu wodorowania. Zgodnie z tymi sposobami stosuje się katalizator z metalu szlachetnego. Korzystnym jest katalizator palladowy. Katalizator palladowy (Pd) może być katalizatorem jednorodnym, takim jak na przykład Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, bis(dibenzylidenoaceton)pallad, metallacykliczna pochodna tiometylofenyloglutaramidopalladu i tym podobne lub heterogeniczny katalizator palladowy, taki jak, na przykład pallad osadzony na węglu aktywowanym, pallad osadzony na tlenku metalu, pallad osadzony na zeolicie.
Korzystnie, katalizator palladowy jest palladowym katalizatorem heterogenicznym, bardziej korzystnie palladem osadzonym na węglu aktywowanym (Pd/C). Pd/C jest katalizatorem dającym się usuwać, jest trwały i stosunkowo niedrogi. Można go łatwo oddzielać z mieszaniny reakcyjnej, za pomocą sączenia, tym samym zmniejszając ryzyko pozostawienia śladów Pd w końcowym produkcie. Zastosowanie Pd/C pozwala także na unikanie konieczności stosowania ligandów, takich jak na przyPL 227 295 B1 kład ligandy fosfinowe, które mogą być kosztowne, toksyczne i mogą zanieczyszczać syntezowane produkty.
Związki o wzorze (I), jakie wytwarza się sposobami opisanymi powyżej, można otrzymywać jako mieszaniny postaci stereoizomerycznych, w szczególności w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, która można między sobą rozdzielać sposobami rozdziału znanymi w tej dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie postacie diastereomerycznych soli za pomocą reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wymienione diastereomeryczne postacie soli następnie rozdziela się, na przykład za pomocą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia za pomocą środków alkalicznych.
Alternatywnym sposobem rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) jest prowadzenie chromatografii cieczowej przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste stereochemicznie izomeryczne postacie można także wytwarzać z odpowiednich stereochemicznie czystych postaci izomerycznych z odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie.
Korzystnie, jeśli pożądany jest szczególny stereoizomer, wymieniony związek można wytwarzać na drodze syntezy sposobami stereospecyficznymi. Takie sposoby będą korzystnie wykorzystywały enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I) wykazują właściwości przeciwko retrowirusowi, czyli zdolność hamowania odwrotnej transkryptazy, w szczególności przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru opornościowego (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem nabytego zespołu niedoboru odpornościowego (AIDS) u ludzi. Wirus HIV zakaża przede wszystkim ludzkie komórki T-4 i uszkadza je lub zmienia ich normalne czynności, zwłaszcza koordynację układu odpornościowego. W wyniku tego, w organizmie zakażonego pacjenta zmniejsza się liczba komórek T-4, które ponadto zachowują się nienormalnie. Ponadto, uszkodzenie immunologicznego układu uniemożliwia zwalczanie zakażeń i schorzeń nowotworowych, po czym zakażony wirusem HIV pacjent zwykle umiera w wyniku opornych do leczenia zakażeń, takich jak zapalenie płuc lub nowotwory. Inne choroby związane z zakażeniem HIV, obejmują trombocytopenię, mięsak Kaposi'ego i zakażenia ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującego się postępującą demielizacją, powodującego demencję i objawy, takie jak postępujące upośledzenie wymowy, ataksję i dezorientację. Zakażenie HIV może ponadto być związane z obwodową neuropatią, postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).
Związki według niniejszego wynalazku wykazują również aktywność przeciwko Ieko- i wieloleko-opornym szczepom HIV, w szczególności przeciwko Ieko- i wielo-leko-opornym szczepom HIV-1, bardziej szczegółowo, związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwko szczepom HIV, zwłaszcza przeciwko szczepom HIV-1, które wykazują oporność wobec jednego lub wielu znanych w tej dziedzinie nie-nukleozydowym inhibitorom odwrotnej transkryptazy. Znane w tej dziedzinie nie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są nie nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż związki według niniejszego wynalazku i w szczególności są handlowymi nie nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Związki według niniejszego wynalazku wykazują niewielkie lub nie wykazują zdolności do wiązania się z ludzką a-1 kwasową glikoproteiną; ludzka a-1 kwasowa glikoproteina nie wpływa lub tylko w niewielkim stopniu wpływa na przeciw-HIV aktywność związków według wynalazku.
Ze względu na ich właściwości przeciwretrowirusowe, zwłaszcza ich właściwości przeciwko wirusowi HIV, szczególnie ich aktywność przeciwko HIV-1, związki o wzorze (I), ich addycyjne sole dopuszczone do stosowania w farmacji i ich stereochemicznie izomeryczne postacie są użyteczne do leczenia pacjentów zakażonych HIV i zapewnienia profilaktyki w odniesieniu do tych zakażeń. Zwykle, związki według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu ciepłokrwistych zwierząt zakażonych wirusami, w których rozwoju pośredniczy lub który zależy od enzymu odwrotnej transkryptazy. Schorzenia, którym można zapobiegać lub które można leczyć związkami według niniejszego wynalazku, zwłaszcza schorzenia związane z wirusem HIV i innymi patogenicznymi retrowirusami, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak również przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego wywołane retrowirusem, takie jak na przykład związane z HIV demencja i stwardnienie rozsiane.
Zgodnie z innym aspektem, związki według niniejszego wynalazku można stosować w lecznictwie w szczególności przeciwko wymienionym powyżej chorobom. Wymienione stosowanie w lecznictwie lub sposób leczenia obejmują podawanie pacjentom zakażonym wirusem HIV ilości skutecznej do zwalczenia choroby związanej z wirusem HIV lub innymi patogennymi retrowirusami, zwłaszcza
PL 227 295 B1 wirusa HIV-1. W szczególności, związki o wzorze (I) można stosować do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV.
Ze względu na ich farmakologiczne właściwości, związki o wzorze (I) zapewniają sposób leczenia lub zapobiegania u ciepłokrwistych zwierząt, w tym ludzi, zakażeniom wirusowym, zwłaszcza zakażeniom HIV. Wymieniony sposób obejmuje podawanie, korzystnie podawanie doustnie, skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji lub ich możliwych izomerycznych postaci stereoizomerycznych, ciepłokrwistym zwierzętom, w tym ludziom.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku są także farmaceutyczne kompozycje zawierające leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I) i nośnik lub rozcieńczalnik dopuszczony do stosowania w farmacji. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji obejmuje mieszanie związku o wzorze (I) z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
Związki według niniejszego wynalazku lub jakiekolwiek ich podgrupy można wytwarzać w różnych postaciach farmaceutycznych w celu podawania. Jako odpowiednie kompozycje można rozważać wszystkie kompozycje zwykle stosowane dla ogólnoustrojowego podawania środka leczniczego. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według wynalazku, skuteczną ilość szczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako składnik aktywny miesza się, doprowadzając do gruntownej mieszaniny, z dopuszczonym do stosowania w farmacji nośnikiem, który może być w różnych postaciach, w zależności od kompozycji pożądanej do podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje korzystnie przygotowuje się w postaci odpowiednich dawek jednostkowych, szczególnie do podawania doustnie, doodbytniczo, przez skórę lub w pozajelitowej iniekcji. Na przykład w celu wytwarzania kompozycji do podawania doustnie można stosować jakiekolwiek farmaceutyczne podłoże, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, jeśli przygotowuje się ciekłe preparaty doustne, takie jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad i tym podobne, w przypadku, proszków, pigułek, kapsułki i tabletki. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najbardziej korzystnymi doustnymi jednostkami dawkowania i w tym przypadku stosuje się stałe nośniki dopuszczone do stosowania w farmacji. W celu przygotowania pozajelitowych kompozycji, jako nośnik zwykle stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w większości, gdy stosowana jest razem z innymi składnikami, na przykład w celu ułatwienia rozpuszczalności. Roztwory do iniekcji, na przykład można wytwarzać stosując roztwór soli, roztwór glikozy lub mieszaninę soli i glikozy. Zawiesiny do iniekcji można wytwarzać przy użyciu odpowiednich ciekłych nośników, środków zawieszających i tym podobnych. Stałe postacie na krótko przed użyciem można przekształcać w ciekłą postać do podawania. W kompozycjach odpowiednich do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o różnych przeznaczeniach, dodawane w niewielkich ilościach, które nie wywołują znacznych uszkodzeń skóry. Wymienione substancje dodatkowe mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą ułatwiać wytwarzanie pożądanych kompozycji. Takie kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład w postaci transdermalnych przylepców, do nakraplania na skórę lub w postaci maści.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać również w postaci inhalacji lub w postaci wdmuchiwania sposobami i przy wykorzystaniu urządzeń stosowanych w tej dziedzinie wiedzy dla podawania tą drogą. Tak więc, zwykle związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku. Jakikolwiek układ, stosowany do otrzymywania roztworów, zawiesin lub suchych proszków do podawania za pomocą doustnej lub donosowej inhalacji lub wdychania można stosować w celu podawania związków według niniejszego wynalazku.
W celu ułatwienia rozpuszczalności związków o wzorze (I), w kompozycjach można stosować odpowiednie składniki, na przykład cyklodekstryny. Odpowiednie cyklodekstryny obejmują α-, β-, γcyklodekstryny lub ich etery i mieszane etery, w których jedna lub wiele grup hydroksylowych w hydroglikozylo- wych częściach cząsteczki cyklodekstryny podstawione są grupą (C1-C6)-alkilową, zwłaszcza grupą metylową, grupą etylową lub grupą izopropylową, na przykład przypadkowo metylowane^-CD; grupą hydroksy-(Ci-C6)-alkilową, zwłaszcza grupą hydroksyetylową, grupą hydroksypropylową lub grupą hydroksybutylową; grupą karboksy-(C1-C6)-alkilową, szczególnie grupą karboksymetylową lub grupą karboksyetylową; grupą (C1-C6)- alkilokarbonylową, szczególnie grupą acetylową. Szczególnie korzystnymi są środki kompleksujące i/lub środki ułatwiające rozpuszczanie. Są to β-CD, przypadkowo metylowane β-CD, 2,6-dimetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD,
PL 227 295 B1
2-hydroksypropylo-3-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-3-CD, a zwłaszcza 2-hydroksy-propylo-3-CD (2-HP-p-CD).
Określenie mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których przynajmniej dwie cyklodekstrynowe grupy hydroksylowe są przekształcone w grupy eterowe różnymi grupami, takimi jak na przykład grupa hydroksypropylowa i grupa hydroksyetylowa.
Średnie molowe podstawienie (M. S.) określa się jako średnią liczbę moli grup alkoksylowych w molu anhydroglikozy. Średni stopień podstawienia (D. S.) oznacza średnią liczbę podstawionych grup hydroksylowych w grupie anhydroglikozowej. Wartości M. S. i D. S. można określać za pomocą różnych metod analitycznych, takich jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od stosowanej metody, można otrzymać różne wartości dla jednej pochodnej cyklodekstryny. Korzystnie, pomiary wykonuje się metodą spektrometrii masowej, M. S. w zakresie od 0,125 do 10 i D. S. w zakresie 0,125 do 3.
Inne odpowiednie kompozycje dla podawania doustnie lub doodbytniczo obejmują postacie będące stałymi zawiesinami zawierającymi związek o wzorze (I) i jeden lub wiele odpowiednich, dopuszczonych do stosowania w farmacji, rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Określenie „stała zawiesina” stosowane w niniejszym opisie oznacza układ w stałym stanie skupienia, w odróżnieniu od stanu ciekłego lub gazowego, zawierający przynajmniej dwa składniki, w tym związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie, w którym jeden składnik jest zawieszony bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach. W przypadku dodatkowych środków dopuszczonych do stosowania w farmacji, zwykle znane są one w tej dziedzinie wiedzy i obejmują takie jak plastyfikatory, środki konserwujące i tym podobne. Jeśli wymieniona dyspersja składników jest taka, że układ jest chemicznie lub fizycznie jednorodny lub homogeniczny, lub stanowi jedną fazę, zgodnie z definicją stosowaną w termodynamice, to taką stałą dyspersję nazywa się „stałym roztworem”. Stałe roztwory są korzystnymi fizycznymi układami, ponieważ składniki są zwykle łatwo biodostępne dla organizmów, którym takie roztwory są podawane. Takie korzyści prawdopodobnie wynikają z faktu, że wymienione stałe roztwory mogą łatwo przekształcać się w ciekłe roztwory po kontaktowaniu ich z ciekłymi środowiskami, takimi jak, soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania może przynajmniej w części wypływać z faktu, że energia potrzebna dla rozpuszczenia składników stałego roztworu jest mniejsza niż energia konieczna dla rozpuszczenia składników w postaci krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „stała zawiesina” obejmuje również dyspersje, które są mniej jednorodne niż stałe roztwory. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne i zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład określenie „stała dyspersja” obejmuje również układ posiadający obszary lub niewielkie regiony, w których bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny związek o wzorze (I) lub bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny polimer rozpuszczalny w wodzie lub obydwie te substancje są zdyspergowane bardziej lub mniej w innej fazie zawierającej polimer rozpuszczalny w wodzie lub związek o wzorze (I) lub stały roztwór, zawierający związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie. Wymienione obszary i regiony w stałej dyspersji określają pewne właściwości fizyczne, małe wymiary oraz równomierny i przypadkowy rozkład w stałej dyspersji.
Różne techniki można stosować w procesie wytwarzania stałych dyspersji, obejmują one stapianie-wytłaczanie, suszenie rozpyłowe i rozpuszczanie-odparowywanie.
Proces rozpuszczania - odparowywania obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczanie związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
b) ogrzewanie roztworu uzyskanego sposobem opisanym w punkcie a), ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem, do czasu odparowania rozpuszczalnika. Roztwór można także wylewać na duże powierzchnie w celu otrzymania cienkiej błony po odparowaniu z niej rozpuszczalnika.
W metodzie suszenia rozpyłowego, dwa składniki rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymany roztwór rozpyla się przez dysze urządzenia do suszenia rozpyłowego, odparowuje rozpuszczalnik z uzyskanych kropelek w podwyższonej temperaturze.
Korzystnym sposobem wytwarzania stałych dyspersji jest proces stapiania-wytłaczania, obejmujący następujące etapy:
a) mieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie,
b) ewentualnie dodanie i wymieszanie dodatków z otrzymaną mieszaniną,
c) ogrzewanie i związanie otrzymanej mieszaniny w celu uzyskania jednorodnej masy stopionej,
d) przepuszczenie otrzymanej stopionej masy przez jedną lub wiele dysz oraz
PL 227 295 B1
e) oziębienie stopionej masy do jej zestalenia.
Określenia „stopiony” lub „topnienie” należy interpretować szeroko. Takie określenia nie tylko oznaczają przejście ze stanu stałego do stanu ciekłego, lecz mogą także oznaczać przejście do postaci szklistej lub do postaci gumy, w których możliwe jest, że jeden składnik w mieszaninie będzie występował bardziej lub mniej jednorodnie niż inny. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie stopiony, zaś drugi lub kolejne, będzie rozpuszczony w stopionym, tym samym tworząc roztwór, który po oziębieniu może tworzyć stały roztwór o korzystnych właściwościach rozpuszczalności.
Po wytworzeniu stałych dyspersji jakie opisano powyżej, otrzymane produkty można ewentualnie mleć i przesiewać.
Produkt stałej dyspersji można mleć lub rozdrabniać do cząstek o wymiarach mniejszych niż
600 μm, korzystnie mniejszej niż 400 μm i najbardziej korzystnie mniejszej niż 125 μm.
Cząstki wytwarzane sposobem opisanym powyżej można formować konwencjonalnymi sposobami w farmaceutyczne postacie dawkowania, takie jak tabletki i kapsułki.
Zrozumiałym jest, że specjaliści w tej dziedzinie mogą optymalizować parametry opisanych powyżej metod wytwarzania stałych dyspersji, takie jak stosowanie bardziej odpowiedniego rozpuszczalnika, temperatury prowadzenia procesu, rodzaju zastosowanej aparatury, szybkości suszenia rozpyłowego oraz szybkości pracy urządzenia do stapiania-wytłaczania.
Rozpuszczalne w wodzie polimery w cząstkach są polimerami o odpowiedniej lepkości, gdy rozpuszczalne są w temperaturze 20°C w wodnym roztworze w stężeniu 2% (wagowo-objętościowych), wynoszącą od 1 do 5000 mPa · s, bardziej korzystnie od 1 do 700 mPa · s, najkorzystniej od 1 do 100 mPa · s. Na przykład, odpowiednie rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkilocelulozy, skrobie, pektyny, pochodne chityny, di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy lub ich sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe, karaginany, galaktomanany, guma tragakant, agar-agar, guma arabska, guma guar i guma ksantanowa, kwasy poliakrylowe i ich sole, kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylowe, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, połączenia alkoholu poliwinylowego i poliwinylopirolidonu, tlenki polialkilenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocelulozy.
Również jedną lub wiele cyklodekstryn można stosować jako rozpuszczalny w wodzie polimer przeznaczony do wytwarzania wymienionych powyżej cząstek jak wspomniano w WO nr 97/18 839. Wymienione cyklodekstryny obejmują dopuszczone do stosowania w farmacji niepodstawione lub podstawione cyklodekstryny, znane w tej dziedzinie, bardziej szczegółowo α, β lub γ-cyklodekstryny lub ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Podstawione cyklodekstryny, które można stosować do wytwarzania wymienionych powyżej cząstek obejmują polietery przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3 459 731. Inne podstawione cyklodekstryny są eterami, w których atom wodoru jednej lub wielu hydroksylowych grup cyklodekstryny zastąpiono grupą (C1-C6)-alkilową, grupą hydroksy-(C1-C6)alkilową, karboksy-(C1-C6)-alkilową lub grupą (C1-C6)-alkilooksykarbonylo-(C1-C6)-alkilową lub ich mieszanymi eterami.
W szczególności, takie podstawione cyklodekstryny są eterami, w których atom wodoru w jednej lub w wielu hydroksylowych grupach cyklodekstryny zastąpiono grupą (C1-C3)-alkilową, grupą hydroksy-(C2-C4)-alkilową lub grupą karboksy-(C1-C2)-alkilową lub w szczególności grupą metylową, grupą etylową, grupą hydroksyetylową, grupą hydroksypropylową, grupą hydroksybutylową, grupą karboksymetylową lub grupą karboksyetylową.
Szczególnie użyteczne etery β-cyklodekstryny, na przykład dimetylo^-cyklodekstrynę, jaką przedstawił w Drugs of the Future, tom 9, numer 8, strony 577-578, M. Nogradi (1984) oraz polietery, na przykład hydroksypropylo^-cyklodekstryna i hydroksyetylo^-cyklodekstryna. Taki alkilowy eter może być eterem metylowym podstawionym w stopniu od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można na przykład wytwarzać w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu i może wykazywać wartość MS od około 0,125 do 10, na przykład od około 0,3 do 3.
Inną grupę podstawionych cyklodekstryn stanowią sulfobutylocyklodekstryny.
Proporcje związku o wzorze (I) do polimeru rozpuszczalnego w wodzie mogą zmieniać się w szerokim zakresie. Na przykład, można stosować proporcje w zakresie od 1/100 do 100/1. InteresuPL 227 295 B1 jące proporcje związku o wzorze (I) do cyklodekstryn w zakresie od około 1/10 do 10/1. Bardziej interesujące proporcje mieszczą się w zakresie od około 1/5 do 5/1.
Ponadto, związki o wzorze (I) można wygodnie przygotować w postaci nanocząstek, zaabsorbowanych na modyfikatorach powierzchni, w ilości dostatecznej dla uzyskania cząstek o wymiarach mniejszych niż 1000 nm. Użyteczne modyfikatory powierzchni obejmują takie, które będą powodowały fizyczne zatrzymywanie związku o wzorze (I) na powierzchni, lecz nie będą chemicznie wiązać wymienionego związku.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni korzystnie można wybierać ze znanych organicznych i nieorganicznych farmaceutycznych zaróbek. Takie zaróbki obejmują różne polimery, niskocząsteczkowe oligomery, naturalne produkty i środki powierzchniowo czynne. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują nie jonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne.
Jeszcze inna interesująca droga formowania postaci zawierających związki o wzorze (I) obejmuje kompozycję farmaceutyczną, do której związki o wzorze (I) włącza się do hydrofilowego polimeru i stosuje w postaci tej mieszaniny jako powlekającą błonę na wielu małych złożach, tym samym uzyskując kompozycję, którą zwykle wytwarza się i która jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania dla podawania doustnego.
Wymienione złoża obejmują centralne, zaokrąglone lub kuliste rdzenie, powlekającą błonę z hydrofilowego polimeru i związek o wzorze (I) i ewentualnie znaczącą warstwę powlekającą.
Substancje odpowiednie do zastosowania jako rdzenie w złożach są wielorakie, pod warunkiem, że wymienione substancje są dopuszczone do stosowania w farmacji, mają odpowiednie wymiary i wykonanie. Przykłady takich substancji obejmują polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne, sacharydy i ich pochodne.
Szczególnie korzystnym jest przygotowanie wymienionych powyżej farmaceutycznych kompozycji w postaci jednostek dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania. Określenie jednostki dawkowania w niniejszym opisie oznacza fizycznie podzielone jednostki odpowiednie do podawania jako oddzielne dawki, każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika ustaloną w celu wytworzenia pożądanego działania leczniczego w połączeniu z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym.
Przykłady takich jednostek dawkowania obejmują tabletki (w tym tabletki podzielone lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, wafle, czopki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny i tym podobne i rozdzielone ich wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażeń wirusem HIV mogą określić skuteczne dawki dzienne na podstawie przedstawionych w niniejszym opisie wyników badań. Zwykle, uważa się, że skuteczna dzienna dawka powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała.
Odpowiednim może być podawanie pożądanej dawki w dwóch, trzech, czterech lub w wielu podzielonych dawkach w odpowiednich odstępach czasowych w czasie doby. Wymienione podzielone dawki można wytwarzać jako jednostki dawkowania, na przykład zawierające 1 do 1000 mg, szczególnie 5 do 200 mg aktywnego składnika w jednostce dawkowania.
Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od zastosowanego poszczególnego związku o wzorze (I), poszczególnych warunków chorobowych, nasilenia zwalczanej choroby, wieku, wagi i ogólnych warunków zdrowotnych danego pacjenta, jak również innych stosowanych środków leczniczych oraz zgodnie z wiedzą specjalistów w tej dziedzinie. Ponadto, zrozumiałym jest, że wymieniona skuteczna dawka dzienna może być obniżona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi organizmu leczonego pacjenta i/lub w zależności od uznania lekarza zalecającego związki według niniejszego wynalazku. Skuteczną ilość dzienną w zakresie wymienionym powyżej podaje się tylko przykładowo i nie ma ona na celu ograniczania zakresu lub zastosowania wynalazku w jakimkolwiek jego zakresie.
Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, antybiotyki, środki immunomodulujące lub szczepionki dla leczenia zakażeń wirusowych.
Można je stosować również same lub w połączeniu z innymi środkami profilaktycznymi przeznaczonymi dla zapobiegania zakażeniom wirusowym. Związki według niniejszego wynalazku można stosować w szczepionkach i sposobami przeznaczonymi do ochraniania pacjentów przed zakażeniami wirusowymi w wydłużonym okresie czasu.
PL 227 295 B1
Związki można stosować w takich szczepionkach same lub łącznie z innymi związkami według niniejszego wynalazku lub razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, sposobem zgodnym z konwencjonalnym wykorzystaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy w szczepionkach. Tym samym, związki według niniejszego wynalazku można łączyć z dodatkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, konwencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w profilaktycznie skutecznych ilościach odpowiednich dla ochronienia pacjentów w wydłużonym okresie czasu przed zakażeniem wirusem HIV.
W medycynie można stosować również kompozycje złożone z przeciwretrowirusowego związku i związku według niniejszego wynalazku. Tym samym można wytworzyć produkt zawierający: (a) związek według niniejszego wynalazku i (b) inny związek przeciwretrowirusowy, w postaci połączonego preparatu dla podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w celu zapobiegania lub leczenia zakażeń retrowirusem, w szczególności do leczenia zakażeń wywołanych wielo-leko-opornymi retrowirusami.
Tym samym, w celu zwalczan ia, zapobiegania lub leczenia zakażeń HIV lub zakażeń i chorób związanych z zakażeniami HIV, takich jak nabyty zespół niedoboru opornościowego (AIDS) lub zespołu związanego z AIDS (ARC), związki według niniejszego wynalazku można wspólnie podawać w połączeniu z, na przykład inhibitorami wiązania, takimi jak na przykład siarczan dekstranu, suramina, polianiony, rozpuszczalne CD4, PRO-542, BMS-806; inhibitory fuzji, takie jak na przykład T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-peptyd ADS-J1; inhibitory wiązania ko-receptora, takie jak na przykład AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX4 0-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; inhibitory RT, takie jak na przykład foskarnet i prekursory; RTI nukleozydowe, takie jak na przykład AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozywudyna, DPC 817; RTI nukleotydowi, takie jak na przykład PMEA, PMPA (tenofowir); NNRTI, takie jak na przykład newirapina, delawirdyna, efawirenz, 8 i 9-C1 TIBO (tiwirapina), lowiryd, TMC-125, dapiwiryna, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, kalanolid A, SJ-3366, TSAO, 4''-deaminowane TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibitory RNA-zy H, takie jak na przykład SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takie jak na przykład RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrazy, takie jak na przykład L708906, L731988, S-1360; inhibitory proteazy, takie jak na przykład amprenawir i prekursory GW908 (fosamprenawir), ritonawir, nelfinawir, sakwinawir, indinawir, lopinawir, paiinawir, BMS186316, atazanawir, DPC681, DPC 684, tipranawir, AG1776, mozenawir, DMP323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, kwas maslinowy, U-140690; inhibitory glikozylacji, takie jak na przykład kastanospennina, dezoksynojirimycyna; inhibitory wejścia - CGP64222.
Przez podawanie związków według niniejszego wynalazku z innymi środkami przeciwwirusowymi posiadającymi inne cele w cyklu życiowym wirusa można wzmocnić działanie tych związków.
Połączone leczenie jakie opisano powyżej obrazuje synergistyczne działanie w hamowaniu replikacji wirusa HIV, ponieważ każdy składnik kompozycji działa w innym miejscu w cyklu replikacji wirusa HIV.
Zastosowanie takich połączeń pozwala na zmniejszanie dawkowania stosowanego konwencjonalnego środka przeciwko retrowirusowi, wymagane dla uzyskania pożądanego leczniczego lub profilaktycznego działania w porównaniu z dawkowaniem koniecznym przy stosowaniu monoterapii.
Takie połączenia mogą zmniejszać lub eliminować uboczne działania konwencjonalnego pojedynczego podawania środka przeciwretrowirusowego, przy jednoczesnym braku wpływu na przeciwwirusową aktywność tych środków.
Takie połączenia zmniejszają potencjalną oporność wobec leczenia pojedynczym środkiem, przy jednoczesnym zmniejszeniu jakiejkolwiek towarzyszącej toksyczności.
Takie połączenia mogą również zwiększać skuteczność konwencjonalnego środka bez zwiększania towarzyszącej mu toksyczności.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać w połączeniu ze środkami immunomodulującymi, na przykład takimi jak lewamizol, bropirymina, przeciwciało wobec przeciwludzkiego alfainterferonu, interferon-alfa, interleukina 2, enkefalina metioninowa, ditiokarbaminian dietylu, czynnik martwicy guza, naltrekson i tym podobne; antybiotyki, na przykład izetionian pentamidyny i tym podobne; środki cholinergiczne, na przykład takryna, riwastygmina, donepezil, galantamina i tym podobne; blokery kanału NMDA, na przykład memantyna w celu zapobiegania lub zwalczania zakażeń
PL 227 295 B1 i chorób lub objawów chorób związanych z zakażeniami HIV, takimi jak AIDS i ARC, na przykład demencja.
Związek o wzorze (I) można również łączyć z innym związkiem o wzorze (I).
Jakkolwiek niniejszy wynalazek ogniskuje się na zastosowaniu związków według niniejszego wynalazku w celu zapobiegania lub leczenia zakażeń wirusem HIV, związki według niniejszego wynalazku można także stosować jako środki hamujące inne wirusy, uzależnione od podobnych odwrotnych transkryptaz koniecznych dla ich cyklu życiowego.
Przykłady
Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania niniejszego wynalazku.
Schemat 1
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku pośredniego 1b
N-Chloroimid kwasu bursztynowego (0,025 mola) porcjami dodaje się do mieszaniny 5-hydroksy-1-indanonu 1a (0,022 mola) w acetonitrylu (60 ml).
Całość miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie nocy.
Dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu.
Oddziela się organiczną warstwę, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża.
Pozostałość (6 g) oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 60/40; 15-40 μm).
Odbiera się dwie frakcje i zatęża uzyskując: 2,2 g F1 i 1,3 g wyjściowej substancji. F1 krystalizuje się z eteru diizopropylowego.
Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,9 g związku pośredniego 1b (22%) (temperatura topnienia: 212°C).
P r z y k ł a d 2
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju) (0,0054 mola) dodaje się do mieszaniny 1b (0,0049 mola) w 1,4-dioksanie (10 ml).
Całość miesza się w czasie 10 minut, po czym dodaje 1-metylopirolidynon (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 10 minut.
Związek pośredni I-1 (0,0049 mola) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w temperaturze 140°C w czasie nocy, po czym dodaje wodę.
Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu.
Organiczną warstwę przemywa się 10% roztworem węglanu potasu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje, uzyskując 1,6 g pozostałości.
Produkt ten krystalizuje się z acetonitrylu.
Osad sączy się i suszy.
Uzyskuje się 0,46 g związku 1 (29%).
Temperatura topnienia: > 260°C; (MH+):: 388.
PL 227 295 B1
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 3.61
Wodorek sodu (zawiesina 60% w oleju) (0,0134 mola) dodaje się do mieszaniny 1a (0,0122 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) i miesza w czasie 10 minut. Następnie, 1-metylopirolidynon (20 ml) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w czasie 10 minut.
Związek pośredni I-1 (0,0122 mola) dodaje się do mieszaniny i całość miesza w temperaturze 140°C w czasie nocy. Do mieszaniny dodaje się wodę i całość ekstrahuje się mieszaniną chlorku metylenu i metanolu. Organiczną warstwę przemywa się 10% wodnym roztworem węglanu potasu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża.
Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina chlorku metylenu i metanolu w stosunku 99:1; 15-40 μm).
Dwie frakcje zbiera się i zatęża. Dwie frakcje dają odpowiednio 0,271 g F1 (6%), 0,74 g F2 (drugi produkt). 0,1 g F1 krystalizuje się z mieszaniny eteru diizopropylowego i acetonitrylu. Osad odsącza się i suszy.
Całkowita wydajność procesu syntezy wynosi 0,034 g związku 3.61. Temperatura topnienia 253°C, (MH+): 359.
PL 227 295 B1
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku 3.1
Wodorek sodu (zawiesina 60% w oleju) (0,0008 mola) w temperaturze 5°C dodaje się do mieszaniny cyjanometylofosfonianu dietylu (0,0008 mola) w tetrahydrofuranie (13 ml) przy przepływie azotu. Całość miesza się. Dodaje się związek 3.61 (0,0005 mola). Całość w temperaturze pokojowej miesza w czasie nocy, następnie wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Pozostałość (0,23 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu, 100; 15-40 μm). Frakcje zawierające związek 3.1. zbiera się i zatęża, uzyskując 0,1 g. Frakcję tę krystalizuje się z mieszaniny eteru diizopropylowego i acetonitrylu. Osad odsącza się i suszy, uzyskując 0,058 g związku 3.1 (26%). Temperatura topnienia: 226°C; (MH+): 382.
Związki o wzorze 3.5 można wytwarzać sposobem przedstawionym na powyższym schemacie.
Związki zestawione w poniższej tabeli można wytwarzać sposobami przedstawionymi w powyższych przykładach lub sposobami równoważnymi.
T a b e l a 1
Q
Numer X1 R17a R4 R3 Y Q R17b
3.1 O H CH3 H H H -CH2-CN
3.5 O H CH3 H H H -CH(CH3)-CN
3.60 O H CH3 CH3 H H -CH(CH3)-CN
Przykłady formulacyjne
Kapsułki
Aktywny składnik, in casu związek o wzorze (I), można rozpuszczać w organicznym rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol lub chlorek metylenu, korzystnie w mieszaninie etanolu i chlorku metylenu. Polimery, takie jak kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem winylu (PVP-VA) lub hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), zwykle 5 mPa · s, można rozpuszczać w organicznych rozpuszczalnikach, takich jak etanol, metanol i chlorek metylenu. Odpowiedni polimer można rozpuszczać w etanolu. Roztwory polimeru i związku można mieszać, a następnie suszyć rozpyłowo. Stosunek związek/polimer można wybrać w zakresie od 1/1 do 1/6. Pośrednie zakresy mogą wahać się w zakresie 1/1,5 i 1/3. Odpowiednia proporcja może wynosić 1/6. Proszek uzyskany w czasie suszenia rozpyłowego, będący stałą dyspersją, można następnie stosować do wypełniania kapsułek, przeznaczonych do podawania. Środek leczniczy umieszczony w jednej kapsułce mieści się w granicach 50 do 100 mg w zależności od rozmiaru stosowanej kapsułki.
PL 227 295 B1
Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g składnika aktywnego, in casu związek o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie miesza się, a następnie nawilża roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Zwilżoną, proszkową mieszaninę przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie, dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie miesza się, a z uzyskanej masy wytłacza tabletki, uzyskując 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu. Następnie, do całości dodaje się 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml 1,2,3propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego, stapia się i rozpuszcza w 75 ml chlorku metylenu. Ten roztwór dodaje się do urządzenia mieszającego i dodaje 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika, po czym całość homogenizuje. Rdzenie tabletek powleka się uzyskaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.
Badania przeciwwirusowe
Związki według niniejszego wynalazku można badać pod kątem ich aktywności przeciwwirusowej w próbach komórkowych. Próba wykazuje, że związki wykazują potencjalną aktywność przeciwko laboratoryjnym wirusom HIV typu dzikiego (HIV-1 szczep LAI). Komórkową próbę przeprowadzono zgodnie z poniższym sposobem postępowania.
Komórkowa próba eksperymentalna
Komórki MT4 zakażone HIV lub podobnym szczepem inkubowano w czasie pięciu dni w obecności różnych stężeń inhibitora. Przy końcu okresu inkubacji, wszystkie zakażone wirusem HIV komórki były zabite przez replikujący wirus w kontrolnych hodowlach bez obecności jakiegokolwiek inhibitora. Komórki żyjące oznacza się za pomocą pomiaru stężenia MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie barwnika tetrazoliowego, który przekształca się w purpurowy, nierozpuszczalny w wodzie formazan tylko w mitochondriach żyjących komórek. Po rozpuszczeniu otrzymanych kryształów formazanu w izopropanolu, absorbancję roztworu mierzy się przy długości fali 540 nm. Wartości korelowane są bezpośrednio z liczbą żyjących komórek pozostających w hodowli, po zakończeniu pięciodniowej inkubacji. Aktywność hamującą związku monitoruje się, przy użyciu komórek zakażonych wirusem i wyraża jako EC50 i EC90. Takie wartości oznaczają ilość związku konieczną dla ochrony 50% i 90%, odpowiednio, komórek przed cytopatogenicznym działaniem wirusa. Toksyczność związku określa się na zakażonych komórkach i wyraża się jako CC50, które oznacza stężenie związku, konieczne dla hamowania wzrostu 50% komórek. Wskaźn ik selektywności (SI) (stosunek CC50/EC50) wskazuje selektywność przeciw-HIV aktywności inhibitora. Jeśli wyniki przedstawia się jako wartości pEC50 lub pCC50, to oznaczają one ujemny logarytm wyniku wyrażanego odpowiednio jako EC50 lub CC50.
Zakres przeciwwirusowego działania
Ze względu na wzrastający rozwój oporności lekowej wśród szczepów HIV, związki według niniejszego wynalazku badano pod kątem ich mocy działania przeciwko klinicznym szczepom HIV wykazywanej w szeregu mutacji. Takie mutacje związane są z opornością wobec inhibitorów odwrotnej transkryptazy i powodują, że wirusy wykazują różny stopień fenotypowej krzyżowej oporności wobec dostępnych ostatnio w handlu środków medycznych, takich jak na przykład AZT i delawirdyna.
Przeciwwirusową aktywność związku według niniejszego wynalazku badano w obecności wirusów HIV typu dzikiego i mutantów wirusa HIV wykazujących mutacje genu odwrotnej transkryptazy. Aktywność związków badano przy użyciu testów komórkowych i otrzymaną aktywność wyraża się jako wartości pEC50. W tabeli 2 kolumna A zawiera wartość PEC50 przeciwko szczepowi A (szczep A zawiera mutację 1001 w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna B zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi B (szczep B zawiera mutację 1001 i 103N w genach odwrotnej transkryptazy wirusa HIV), kolumna C zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi C (szczep C zawiera mutację 103N w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna D zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi D (szczep D zawiera mutację 181C w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna E zawiera wartość pEC50 przeciwko szczepowi E (szczep E zawiera mutację 188L w genach odwrotnej transkryptazy HIV), kolumna F zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi F (szczep F zawiera mutację 227C w genach odwrotnej transkryptazy HIV) i kolumna G zawiera wartości pEC50 przeciwko szczepowi G
PL 227 295 B1 (szczep G zawiera mutację 106A i 227L w genach odwrotnej transkryptazy HIV) ). Kolumna IIIB zawiera wartości pEC50 przeciwko dzikim szczepom HIV-LAI. ND oznacza brak oznaczenia.
T a b e l a 2
Numer związku IIIB A B C D E F G
3.1 9,2 7,4 ND 8,5 8,2 7,4 7,6 8,3
3.61 7,5 5,5 ND 6,6 5,6 5,4 5,6 6,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (6)

1. Pochodna pirymidyny o wzorze (I) jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji, jej stereochemiczne postacie izomeryczne, w której
-a1 = a2 - a3 = a4- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); -b1-b2-b3- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH2-CH2- (b-1);
-O-CH=CH- (b-2); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0, 1; q oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza grupę o wzorze -O-;
R3 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową;
R4 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową;
R17 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową; oraz jeśli to możliwe R17 może także być przyłączony do grupy o wzorze -b1-b2-b3- za pomocą podwójnego wiązania, tym samym, R17 oznacza =O;
Q oznacza atom wodoru;
Z oznacza grupę o wzorze C-Y;
Y oznacza atom wodoru.
2. Pochodna pirymidyny według zastrz. 1, w której n oznacza liczbę całkowitą 1;
m oznacza liczbę całkowitą 0, 1; q oznacza liczbę całkowitą 1.
3. Pochodna pirymidyny według zastrz. 1, w której
-b -b -b - oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH2-CH2- (b-1); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0; q oznacza liczbę całkowitą 1;
PL 227 295 B1
R2 oznacza grupę cyjanową;
Y oznacza atom wodoru;
R17 oznacza =O.
4. Pochodna pirymidyny według zastrz. 1, w której
-b1-b2-b3- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-CH=CH- (b-2); n oznacza liczbę całkowitą 1; m oznacza liczbę całkowitą 0; q oznacza liczbę całkowitą 1;
R2 oznacza grupę cyjanową;
Y oznacza atom wodoru;
R17 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową podstawioną grupą cyjanową.
5. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, że zawiera (a) skuteczną ilość związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 i (b) nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku pośredniego (a-1) z pochodną pirymidyny (a-2) w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną i X1 oznacza grupę o wzorze -O-.
PL378136A 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV PL227295B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03100411.2 2003-02-20
EP03100411 2003-02-20
US47501203P 2003-06-02 2003-06-02
US60/475,012 2003-06-02
PCT/EP2004/050177 WO2004074262A1 (en) 2003-02-20 2004-02-20 Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378136A1 PL378136A1 (pl) 2006-03-06
PL227295B1 true PL227295B1 (pl) 2017-11-30

Family

ID=32910137

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378064A PL226954B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny
PL378136A PL227295B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378064A PL226954B1 (pl) 2003-02-20 2004-02-20 Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV, kompozycja farmaceutyczna iprodukt jazawierajacy oraz sposób wytwarzania pochodnej pirymidyny

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7442705B2 (pl)
EP (2) EP1597238B1 (pl)
JP (2) JP4586013B2 (pl)
KR (2) KR20050099994A (pl)
CN (2) CN1751031B (pl)
AP (1) AP2005003373A0 (pl)
AR (2) AR044499A1 (pl)
AT (2) ATE506353T1 (pl)
AU (2) AU2004213187B2 (pl)
BR (2) BRPI0407741B8 (pl)
CA (2) CA2516589C (pl)
CL (2) CL2004000303A1 (pl)
CY (1) CY1106788T1 (pl)
DE (2) DE602004006383T2 (pl)
DK (1) DK1597238T3 (pl)
EA (2) EA011256B1 (pl)
ES (1) ES2287734T3 (pl)
HR (2) HRP20050821A2 (pl)
IL (2) IL169596A (pl)
MX (2) MXPA05008867A (pl)
MY (1) MY138308A (pl)
NO (2) NO20054311L (pl)
NZ (2) NZ541601A (pl)
PL (2) PL226954B1 (pl)
PT (1) PT1597238E (pl)
TW (2) TW200510339A (pl)
WO (2) WO2004074261A1 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
EP1809614B1 (en) 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
PL382308A1 (pl) 2004-08-25 2007-08-20 Targegen, Inc. Związki heterocykliczne i sposoby stosowania
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EA020749B1 (ru) * 2006-12-29 2015-01-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины
DK2114901T3 (da) * 2006-12-29 2014-06-30 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
EP2344458A1 (en) 2008-09-11 2011-07-20 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2018019204A1 (zh) 2016-07-26 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
ES2962852T3 (es) 2019-05-10 2024-03-21 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos
CN114258318A (zh) 2019-06-17 2022-03-29 德西费拉制药有限责任公司 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
TR200002760T2 (tr) * 1998-03-27 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV engelleyici pirimidin türevleri
CN1214013C (zh) * 1998-11-10 2005-08-10 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘧啶类
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2258018T3 (es) * 1999-09-24 2006-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Dispersiones solidas antivirales.
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
AU2002216650A1 (en) 2000-10-31 2002-05-15 Lynn Bonham Triazine derivatives as lpaat-b inhibitors and uses thereof
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1479397E (pt) * 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
CA2490888C (en) * 2002-06-28 2011-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
ATE451104T1 (de) * 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004006383D1 (de) 2007-06-21
CA2516699C (en) 2011-07-12
NZ541601A (en) 2007-09-28
CL2004000306A1 (es) 2005-04-08
JP4586014B2 (ja) 2010-11-24
AU2004213186B2 (en) 2009-10-01
US20060194804A1 (en) 2006-08-31
MXPA05008866A (es) 2005-10-05
IL169647A0 (en) 2007-07-04
AU2004213187B2 (en) 2009-11-05
EP1603887A1 (en) 2005-12-14
DE602004006383T2 (de) 2008-01-10
IL169596A (en) 2017-02-28
AU2004213186A1 (en) 2004-09-02
EA200501326A1 (ru) 2006-02-24
KR20050099994A (ko) 2005-10-17
BRPI0407741B1 (pt) 2018-05-29
CN1751030A (zh) 2006-03-22
EA010423B1 (ru) 2008-08-29
BRPI0407741A (pt) 2006-02-14
BRPI0407741B8 (pt) 2021-05-25
IL169647A (en) 2013-05-30
JP4586013B2 (ja) 2010-11-24
AU2004213187A1 (en) 2004-09-02
CA2516589A1 (en) 2004-09-02
HRP20050820A2 (en) 2006-11-30
PL378136A1 (pl) 2006-03-06
CY1106788T1 (el) 2012-05-23
PL226954B1 (pl) 2017-10-31
PT1597238E (pt) 2007-08-08
NO20054312L (no) 2005-11-16
AP2005003373A0 (en) 2005-09-30
AR044499A1 (es) 2005-09-14
US20060142571A1 (en) 2006-06-29
CN1751031A (zh) 2006-03-22
CA2516589C (en) 2012-04-17
MY138308A (en) 2009-05-29
KR20050094896A (ko) 2005-09-28
NO20054312D0 (no) 2005-09-19
HRP20050821A2 (en) 2006-11-30
US7585870B2 (en) 2009-09-08
PL378064A1 (pl) 2006-02-20
EP1597238B1 (en) 2007-05-09
IL169596A0 (en) 2007-07-04
CN1751031B (zh) 2010-07-21
CN100572364C (zh) 2009-12-23
NZ542428A (en) 2007-11-30
EA011256B1 (ru) 2009-02-27
US7442705B2 (en) 2008-10-28
ATE506353T1 (de) 2011-05-15
EP1597238A1 (en) 2005-11-23
EP1603887B1 (en) 2011-04-20
WO2004074261A1 (en) 2004-09-02
JP2006518356A (ja) 2006-08-10
DK1597238T3 (da) 2007-09-10
MXPA05008867A (es) 2005-10-05
AR044500A1 (es) 2005-09-14
ATE361915T1 (de) 2007-06-15
NO20054311L (no) 2005-10-27
TW200500346A (en) 2005-01-01
EA200501327A1 (ru) 2006-02-24
TW200510339A (en) 2005-03-16
JP2006518357A (ja) 2006-08-10
BRPI0407732A (pt) 2006-02-14
CL2004000303A1 (es) 2005-04-08
DE602004032321D1 (de) 2011-06-01
WO2004074262A1 (en) 2004-09-02
CA2516699A1 (en) 2004-09-02
NO20054311D0 (no) 2005-09-19
ES2287734T3 (es) 2007-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL227295B1 (pl) Pochodna pirymidyny hamujaca replikacje wirusa HIV
ES2371923T3 (es) 5-heterociclil-pirimidinas que inhiben el vih.
JP4951179B2 (ja) レトロウイルスのプロテアーゼインヒビターとしてのヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−ｎ−｛３［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
RU2403245C2 (ru) Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина
EP1750708A1 (en) Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
AU2004269930B2 (en) Entry inhibitors of the HIV virus
CN101935303B (zh) 广谱取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
ES2365015T3 (es) Pirimidinas sustituidas con indano que inhiben la replicación del vih.
IL172935A (en) Inhibitors of HIV penetration
ZA200503835B (en) Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds