BRPI0609291A2 - 2-(4-ciano-fenil)-o-hidroxilamina-pirimidinas que inibem hiv - Google Patents

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Kock Herman Augustinus De
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Abstract

2-(4-CIANO-FENIL)-O-HIDROXILAMINA-PIRIMIDINAS QUE INIBEM HIV. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HIV de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I); ou suas formas estereoquimicamente isomérica, em que R¹ é halo; R² e R³, cada um independentemente, são C~ 1-6~ alquila; composições farmacêuticas contendo estes compostos como ingrediente ativo e processos para preparação desses compostos e composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-(4-CIANOFENIL)-0-HIDROXILAMINA-PIRIMIDINAS QUE INIBEM HIV".
A presente invenção refere-se a 2-(4-ciano-fenil)-o-hidroxilami-na-pirimidinas tendo propriedades de inibição de replicação de HIV (Vírus daImunodeficiência Humana). A invenção refere-se adicionalmente a processos para a preparação dessas pirimidinas e a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e ao seu uso na prevenção ou no tratamento de infecção por HIV.
A resistência do vírus HIV contra fármacos de HIV atualmentedisponíveis continua a ser uma causa principal de falha na terapia. Isso conduziu à introdução de terapia de combinação de dois ou mais agentes anti-HIV, usualmente tendo um perfil de atividade diferente. Foram feitos progressos significativos pela introdução de terapia HAART (Terapia Anti-RetroviralAltamente Ativa), o que resultou em uma importante redução de morbidade e de mortalidade em populações de pacientes com HIV tratadas com ela. HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversa denucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo(NNRTIs) e inibidores de protease (Pis). As diretrizes correntes para a terapiaanti-retroviral recomendam tal regime de terapia de combinação triplo, mesmopara o tratamento inicial. No entanto, essas terapias multifármacos nem sempre são eficazes e nunca eliminam completamente o HIV. Relatou-se que metade dos pacientes recebendo terapia de combinação anti-HIV não respondem completamente ao tratamento, principalmente por causa da resistênciado vírus a um ou mais fármacos usados. Comutando-se para combinações alternativas, usualmente se fornece alívio temporário, mas, qualquer forma detratamento de longo prazo falhará no final, por causa do desenvolvimento deresistência multifármacos. Além disso, mostrou-se que o vírus resistente écarregado para indivíduos recém-infectados, resultando em opções de terapiaseveramente limitadas para estes pacientes virgens ao fármaco.
As enzimas alvo no vírus HIV são capazes de sofrerem mutaçãode uma maneira tal que os fármacos conhecidos se tornam menos eficazes,ou mesmo ineficazes contra estes vírus HIV mutantes. Ou, em outras pala-vras, o vírus HIV cria uma resistência sempre crescente contra os fármacosdisponíveis. Mais e mais das cepas de HIV resistentes a NNRTIs, encontradas em pacientes que não respondem à terapia anti-HIV são cepas duplamente ou mesmo multimutadas. Tais cepas mutantes de HIV carregam duas ou mais mutações no gene de transcriptase reversa e, portanto, mostramforte resistência em face da terapia com base em NNRTI.
Por causa de sua capacidade de sofrer mutação rapidamente ede criar resistência em face de terapias com fármaco existentes, existe umademanda contínua por novas combinações de ingredientes ativos, que sejam eficazes contra HIV. Em particular, existe uma demanda contínua pornovos tipos de ingredientes ativos eficazes anti-HIV, diferindo em estruturaquímica e perfil de atividade para uso em novos tipos de terapia de combinação. Existe uma demanda específica por novos tipos de ingredientes ativos eficazes anti-HIV, que sejam ativos contra cepas de HIV duplamente oumultiplamente mutadas. Portanto, o desenvolvimento de tais ingredientesativos é um objetivo altamente desejável a ser alcançado.
A presente invenção fornece uma nova série particular de derivados de pirimidina substituídos com bisarila, que podem encontrar uso em terapia contra HIV, em particular, como um novo componente de combinações defármacos. Pirimidinas substituídas com bisarila tendo propriedades de inibiçãode replicação de HIV são conhecidos a partir do documento WO 00/27825.
A nova série de derivados de pirimidina da presente invenção secomportam de maneira superior em termos de propriedades de inibição dereplicação de HIV, em particular contra cepas de HIV tendo mutações duplas ou múltiplas no gene de transcriptase reversa.
A presente invenção se refere a um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis; ou sua forma estereoquimicamente isomérica, em queR1 é halo;
R2 e R3 cada um independentemente, são Ci-6 alquila.
Conforme usado aqui, o termo "C1.4 alquila" define radicais dehidrocarboneto saturados, de cadeias lineares ou ramificadas, tendo desde 1a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila,2-butila, 2-metil-1-propila, e os similares; "Ci-6 alquila" engloba radicais C1-4alquila e os seus homólogos superiores tendo 5 ou 6 átomos de carbono,tais como 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, e os similares. De interesse, dentre Ci-6 alquila são os radi-cais Ci-4 alquila.
O termo halo abrange flúor, cloro, bromo e iodo.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles, nos quais o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. No entanto,sais de ácidos e bases, que não sejam farmaceuticamente aceitáveis também podem ter utilidade, por exemplo, na preparação ou na purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
O termo "sais de adição farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado aqui, pretende compreender as formas de sais de adição de ácido, não tóxicos, terapeuticamente ativos, que os compostos de fórmula (I)sejam capazes de formar. Os últimos podem ser obtidos, de maneira conveniente, por tratamento da forma de base com ácidos apropriados, tais comoácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos, por exemplo, clorídrico,bromídrico e os similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosforico e ossimilares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidróxi-acético, 2-hidróxi-propanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-l,2,3-propano-tricarboxílico,metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metil-benzenos-sulfônico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxiben-zóico, e os ácidos similares. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali, na forma de base livre. Os compostos de fórmula (I), contendo prótons ácidos, podem ser convertidos em suas formasde sais de adição de metal ou de amina, não tóxicos, terapeuticamente ativos, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.
O termo sal de adição também compreende os hidratos e formasde adição de solvente, que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e ossimilares.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e seus sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas este-reoquimicamente isoméricas. Estereoisômeros podem existir quando R2 e R3forem C4-6 alquila. O termos "formas estereoquimicamente isoméricas", conforme usado aqui define todas as formas estereoisoméricas possíveis, queos compostos de fórmula (I) e seus sais de adição possam possuir. Pretendese que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estejam incluídas dentro do escopo desta invenção.
Subgrupos de compostos preferidos são aqueles compostos defórmula (I) conforme especificados acima, ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) aqui especificado, em que R1 seja cloro ou bromo, maispreferivelmente, em que R1 seja bromo.
Outros subgrupos de compostos preferidos são aqueles com-postos de fórmula (I) conforme especificados acima, ou qualquer subgrupode compostos de fórmula (I) aqui especificado, em que R2 e R3 são C1-4 alquila, mais preferivelmente, em que R2 e R3 são metila.
De particular interesse são aqueles compostos, em que R1 forbromo, R2 e R3 forem metila; ou em que R1 for cloro, e R2 e R3 forem metila.
Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparadospor reação de um derivado de pirimidina de fórmula (III), com uma hidroxilamina protegida de fórmula NH2OP, obtendo, assim, um intermediário (II), apartir do qual o grupo de proteção é removido depois disso. O grupo W, nosderivados de pirimidina de fórmula (III), representa um grupo de partida ade-quado, tal como halo, por exemplo, cloro ou bromo, de preferência, ele écloro.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma concretização alternativa, o intermediário (III) pode serreagido com hidroxilamina, para preparar diretamente os compostos de fórmula (I), conforme no seguinte esquema de reação:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Grupos de proteção adequados (representados por P no esquema acima) incluem qualquer dos grupos de proteção de hidróxi usadosna técnica, incluindo aqueles que possam ser removidos por clivagem ácida,tais como metoxietóximetila (MEM), tetrahidropiranila (THP), butila terciaria(t-Bu) e os similares, ou por hidrogenação, tal como benzila (Bz) e os simila-res, grupos trialquilsilila, tais como trimetilsilila (TMS), t-butildimetilsilila(TBDMS), triisopropilsilila (TIPS), t-butildifenilsilila, e os similares, que pos-sam ser clivados sob condições ácidas ou básicas. Prefere-se o grupo THP.
A reação do material de partida (III) com a hidroxilamina protegida NH2OP pode ser realizada em um solvente adequado, de preferência, napresença de uma base, que possa ser adicionada para capturar o ácido queé liberado durante o curso da reação, por exemplo, um carbonato ou hidro-genocarbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, ou basesorgânicas, tais como as trialquilaminas, por exemplo, trietilamina. Solventes adequados incluem, por exemplo, acetonitrila, álcoois, por exemplo, etanol,2-propanol; solventes apróticos polares, tais como N,N-dimetilformamida;N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, acetonitrila; éteres, tais como1,4-dioxano, monometiléter de propileno glicol, tetraidrofurano. São preferidos os éteres, em particular, tetraidrofurano.
O grupo P, no intermediário (II) assim obtido, pode ser removidoseguindo-se procedimentos conhecidos na técnica. Caso P seja THP, elepode ser removido de maneira conveniente sob condições ácidas, tal comocom ácidos halídricos, tal como ácido clorídrico, com ácidos sulfônicos, más,também, com resinas ácidas, tais como resinas de troca iônica contendogrupos sulfônicos.
Os compostos (I) também podem ser preparados diretamente apartir de (III), usando hidroxilamina. Essa reação pode ser reduzida usandose condições similares àquelas de (III) com hidroxilamina protegida.
Nos procedimentos de síntese acima descritos, para a preparação de compostos de fórmula (I), e também nos seguintes procedimentospara a preparação de intermediários, o radical R1 é halo, mas, ele tambémpode representar um precursor de um grupo halo, tal como hidróxi ou umhidróxi protegido (por exemplo, benzilóxi), que pode ser convertido em umgrupo halo com um agente de halogenação, tal como POCI3 ou POBr3. Issopode ser feito para evitar reações colaterais indesejadas.
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparadospor reação de um intermediário de fórmula (IV) ou (VI) com um intermediáriode fórmula (V) ou (VII), conforme destacado no seguinte esquema de reação, em que R1, R2 e R3 conforme especificados para os compostos de fór mula (I) ou qualquer seu subgrupo, e W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, bromo e ossimilares. Os intermediários de fórmula (II) podem ser convertidos nos pro-dutos finais de fórmula (I) por uma reação de desproteção. Alternativamente,os intermediários (IV) ou (VI) podem ser usados, nos quais o grupo hidroxi-lamina não está protegido, de modo que os compostos (I) são obtidos dire-tamente.
<formula>formula see original document page 8</formula
A reação do derivado de pirimidina (IV) respectivamente (VI)com a cianoanilina (V) respectivamente com o derivado de cianofenila (VII),é, de preferência, conduzida em um solvente adequado, tal como, por e-xemplo, acetonitrila, um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol,N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona; um éter,tal como 1,4-dioxano, monometiléter de propileno glicol, acetonitrila. As rea-ções podem ser feitas sob condições ácidas, que podem ser obtidas por adi-ção de quantidades de um ácido adequado, por exemplo, ácido canforsulfô-nico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano ou umálcool, por exemplo, etanol, 1- ou 2-propanol, ou por uso de solventes acidi-ficados, por exemplo, ácido clorídrico dissolvido em um alcanol, tal comoetanol, 1-ou 2-propanol.
Em uma concretização alternativa, os derivados de pirimidinanão protegidos (IV), isto é, os intermediários (IV), em que P é hidrogênio,podem ser reagidos com (V), obtendo, assim, diretamente os produtos finaisde fórmula (I). Para evitar reações colaterais, é preferido usar os intermediários protegidos (IV) e remover o grupo P depois disso.
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparadospor reação de um derivado de cianofenila (VIII) com um derivado de pirimidina (IX) ou por reação de um derivado de cianofenila (X) com um derivado depirimidina (XI), conforme destacado nos esquemas seguintes.
Nesses esquemas de reação R1, R2 e R3 são conforme especificados para os compostos de fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo, P é umgrupo de proteção conforme especificado acima, e W representa um grupode partida adequado conforme especificado acima. Essas reações, de preferência, são conduzidas em um solvente adequado, em particular, qualquerdos solventes mencionados acima em relação à reação de (IV) com (V).
Em uma concretização alternativa, dos derivados de pirimidinanão protegidos (IX) ou (XI), isto é, os intermediários (IX) ou (XI), em que P éhidrogênio, podem ser reagidos com (VIII) ou (X), fornecendo, assim, diretamente os produtos finais de fórmula (I). Para evitar reações colaterais, épreferido usar os intermediários protegidos (IX) ou (XI) e remover o grupo Pdepois disso.
Os compostos de fórmula (I) podem ser adicionalmente preparados por conversão de compostos de fórmula (I) um nos outros, de acordocom reações de transformação de grupo conhecidos na técnica. Por exemplo, os análogos de cloro podem ser convertidos nos análogos de bromocorrespondentes, ou vice-versa, por uma reação de troca de halogênio.
Alguns dos compostos de fórmula (I), e alguns dos seus inter-mediários de precursor, podem conter um átomo assimétrico. Formas este-reoquimicamente isoméricas puras, dos compostos e dos intermediários,podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica.
A síntese de alguns intermediários, usados nos esquemas dereação prévios, é descrita nas partes que se seguem, em que, nos esquemas de reação, R1, R2 e R3 são conforme especificados para os compostosde fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo, e W representa um grupo de partida adequado, em particular, cloro ou bromo.
Os materiais de partida de fórmula (III) podem ser preparadosconforme descrito WO-00/27825. Em particular, eles podem ser preparadosconforme destacado no esquema seguinte.
<formula>formula see original document page 10</formula>
O 4-cianofenol (VIII) substituído é reagido com o derivado depirimidina (XII), em que cada W, independentemente, representa um grupode partida, tal como especificado acima.
Intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados conformedestacado no seguinte esquema de reação.
<formula>formula see original document page 10</formula>De uma maneira similar, os intermediários (VI) podem ser prepa-rados partindo-se de uma pirimidina (XIV) conforme destacado no seguinteesquema:
<formula>formula see original document page 11</formula
Na reação acima, o grupo amina pode estar ou pode não estarprotegido por um grupo de proteção adequado. Em concretizações alternativas, os derivados de pirimidina não protegidos (XIII) ou (XIV), isto é, os intermediários (XIII) ou (XIV), em que P é hidrogênio, podem ser reagidos com(VIII) ou (X). Para evitar reações colaterais, é preferido usar os intermediários (XIII) ou (XIV) protegidos e remover o grupo P depois disso.
Intermediários (IX) podem ser preparados por condensação deum derivado de pirimidina (XIII) com uma cianoanilina (V), conforme destacado no esquema seguinte. Se desejado, para evitar reações colaterais, ogrupo W que não esteja reagindo e/ou R1 pode ser um precursor de haloconforme descrito acima.
Intermediários (XI) podem ser preparados por condensação deum derivado de pirimidina (XV) com uma cianoanilina (V), conforme destacado no esquema seguinte. Se desejado, para evitar reações colaterais, ogrupo hidróxi em (XV) pode estar protegido e R1 pode ser um precursor dehalo, conforme descrito acima.<formula>formula see original document page 12</formula
Em um aspecto adicional, esta invenção fornece um compostoquímico de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula
ou um seu sal de adição de ácido; ou uma sua forma esteroquimicamenteisomérica, em que R1, R2 e R3 são conforme definidos neste relatório descritivo e nas reivindicações, e P é um grupo de proteção de hidróxi. Sais deadição de ácido preferidos são os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em particular aqueles mencionados anteriormente acima. O grupo de proteção P pode ser conforme especificado acima.
Ainda em um aspecto adicional, esta invenção fornece um composto químico de fórmula (III), em que W é cloro, R1 é bromo e R2 e R3 são metila, composto este que pode ser representado pela fórmula (lll-a):
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um seu sal de adição de ácido. Sais de adição de ácido preferidos são ossais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em particular aquelesmencionados anteriormente acima.
Os compostos de fórmula (I) exibem propriedades anti-retrovirais(propriedades de inibição de transcriptase reversa), em particular, contra oVírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus HIV infecta, preferencialmente, células T-4 humanas e as destrói ou modificaa sua função normal, particularmente, a de coordenação do sistema imune.Como resultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescentede células T-4, que, além disso, se comportam de maneira anormal. Portanto, o sistema de defesa imunológico é incapaz de combater infecções e neo-plasmas e o paciente infectado com HIV normalmente morre por infecçõesoportunistas, tais como pneumonia, ou por cânceres. Outras condições associadas com infecção com HIV incluem trombocitopenia, Sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por demielinaçãoprogressiva, resultando em demência e em sintomas, tais como disartriaprogressivas, ataxia e desorientação. A infecção com HIV, além disso, temsido associada com neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado à AIDS (ARC).
Os presentes compostos também exibem atividade contra cepas de HIV resistentes a multifármacos, em particular cepas de HIV-1 resistentesa multifármacos particulares, mais em particular, os presentes compostosexibem atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 quetenham adquirido resistência a um ou mais inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo conhecidos na técnica. Inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo conhecidos na técnica são aqueles inibidores detranscriptase reversa de não nucleosídeo diferentes daqueles dos presentescompostos e conhecidos pelo versado na técnica, em particular, inibidoresde transcriptase reversa de não nucleosídeo comerciais. Os presentes compostos também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação à glicoproteínade ácido a-1 humana; a glicoproteína de ácido a-1 humana não afeta ou ofaz muito fracamente a atividade anti-HIV dos presentes compostos.
Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmentesuas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV, os compostos de fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e suas formas esteroquimicamente isoméricas são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, oscompostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animaisde sangue quente infectados com vírus, cuja existência seja mediada por, ouque dependa de, a enzima transcriptase reversa. Condições que podem serprevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado à AIDS (ARC), linfadenopatia generalizadaprogressiva (PGL), assim como doenças do Sistema Nervoso Central causadas por retrovírus, tais como, por exemplo, demência mediada com HIV e esclerose múltipla.
Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupopodem, por exemplo, ser usados como medicamentos contra as condiçõesacima mencionadas. O uso de um medicamento ou método de tratamentocompreende a administração, a pacientes infectados com HIV, de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogênicos, especialmente HIV-1. Em particular, os compostos defórmula (I) podem ser usados na preparação de um medicamento para otratamento ou a prevenção de infecções por HIV.
Em um aspecto adicional desta invenção, é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos,sofrendo de, ou um método de prevenção que animais de sangue quente,incluindo seres humanos, sofram de infecções virais, especialmente infecções por HIV. O método compreende a administração, de preferência, a administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I),de um sal de adição farmaceuticamente eficaz ou de uma sua possível forma estereoisomérica, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.
Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I) ou de qualquerseu subgrupo são úteis em um método para prevenir, tratar ou combater ainfecção ou doença associada com infecção de um mamífero com um vírusHIV mutante, compreendendo a administração, ao mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de qualquer seu subgrupo.
Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I) ou de qualquerseu subgrupo são úteis em um método para prevenir, tratar ou combater ainfecção ou doença associada com infecção de um mamífero com um vírusHIV multifármaco resistente, compreendendo a administração, ao mamífero,de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de qualquer seusubgrupo.
Ainda em outro aspecto, os compostos de fórmula (I) ou dequalquer seu subgrupo são úteis em um método para inibir a replicação deum vírus HIV, em particular, de um vírus HIV tendo uma transcriptase reversa de HIV mutante, mais particularmente, uma transcriptase reversa de HIVmutante multifármaco resistente, compreendendo a administração, a um mamífero necessitando dela, de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I) ou de qualquer seu subgrupo.
De preferência, um mamífero, conforme mencionado nos métodos desta invenção, é um ser humano.
A presente invenção também fornece composições para o tratamento de infecções virais, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e de um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupopodem ser formulados em várias formas farmacêuticas para finalidades deadministração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas ascomposições usualmente empregadas para se administrar fármacos sistemicamente. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, umaquantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal deadição, conforme o ingrediente ativo esteja combinado em adição sob mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticassão desejáveis em forma de dosagem unitária adequadas, particularmente,para administração de maneira oral, retal, percutânea ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagemoral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, taiscomo, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os similares, no caso depreparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixíres, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim,diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e os similares,no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos ecápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral,em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá águaestéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis,por exemplo, podem ser preparadas, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo casoveículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e os similares podemser empregados. Também incluídas são preparações em forma sólida, quese pretende sejam convertidas, pouco antes de usar, em preparações emforma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea,o veículo opcionalmente compreende um agente de intensificação de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinadoscom aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Osaditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para apreparação das composições desejadas. Essas composições podem seradministradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma aplicação pontual, como uma pomada. Os compostosda presente invenção também podem ser administrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para aadministração via esta maneira. Portanto, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão ou de um pó seco. Qualquer sistema desenvolvidopara a entrega de soluções, suspensões ou pós secos, via inalação ou insufiação oral ou nasal, são adequados para a administração dos presentescompostos.
Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), podemser incluídos nas composições, ingredientes adequados, por exemplo, ciclo-dextrinas. Ciclodextrinas apropriadas são a-, 8-, y-ciclodextrinas ou éteres e seus éteres mistos, em que um ou mais dos grupos hidróxi das unidades deanidroglicose da ciclodextrina estão substituídas com C1-6 alquila, particularmente, metila, etila ou isopropila, por exemplo, B-CD metilada de maneiraaleatória; hidróxi-Ci-6 alquila, particularmente, hidroxietila, hidroxipropila ouhidroxibutila; carbóxi-Ci-6 alquila, particularmente, carboximetila ou carboxie-tila; C1-6 alquilcarbonila, particularmente, acetila. Especialmente valiosos como complexantes e/ou solubilizadores são B-CDs, B-CDs aleatoriamente metiladas, 2,6-dimetil-B-CD, 2-hidroxietil-B-CD, 2-hidroxietil-B-CD, 2-hidroxi-propil-B-CD e (2-carboximetóxi) propil-B-CD, e em particular, 2-hidroxipropil-B-CD (2-HP-B-CD). Outro tipo de ciclodextrinas substituídas é sulfobutilciclo-dextrinas.
O termo éter misto denota derivados de ciclodextrina, em quepelo menos dois grupos hidróxi de ciclodextrina estão eterificados com grupos diferentes, tais como, por exemplo, hidroxipropila e hidroxietila.
A substituição molar (SM) média é usada como uma medida donúmero de rnols médio de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O graude substituição (GS) médio se refere ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade de anidroglicose. Os valores de SM e de GS podem serdeterminados por várias técnicas analíticas, tais como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (EM) e espectroscopia de infravermelho (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. De preferência, conforme medido por espectrometria de massa, a SM varia desde 0,125a 10 e o GS varia desde 0,125 a 3.
Outras composições, adequadas para administração oral ou retal, compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida compreendendo um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis emágua farmaceuticamente aceitáveis apropriados.
O termo "dispersão sólida", usado nas partes que se seguem,define um sistema em um estado sólido (conforme oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso, ocomposto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, sendo que um componente está disperso mais ou menos uniformemente ao longo de ou outroscomponentes ou outros componentes (no caso, agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais, geralmente, conhecidos na técnica,estão incluídos, tais como plasticizantes, conservantes e os similares).Quando a dispersão dos componentes for tal que o sistema seja quimicamente e fisicamente uniforme ou completamente homogêneo ou consista emuma fase, conforme definida na termodinâmica, tal como uma dispersão sólida, será chamado de "uma solução sólida". Soluções sólidas são sistemasfísicos preferidos porque os componentes aqui estão usualmente prontamente biodisponíveis aos organismos aos quais eles são administrados.
O termo "dispersão sólida" também compreende dispersões, quesejam menos completamente homogêneas do que soluções sólidas. Taisdispersões não são quimicamente e fisicamente completamente uniformesou compreendem mais do que uma fase, por exemplo, sistemas tendo domínios ou pequenas regiões, nas quais composto de fórmula (I) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou polímero solúvel em água, microcristalino oucristalino, ou ambos, estão dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo polímero solúvel em água, ou composto de fórmula(I), ou uma solução sólida compreendendo composto de fórmula (I) e polímero solúvel em água. Os domínios são regiões dentro da dispersão sólida distintamente marcadas por alguma característica física, de tamanhos pequenos e distribuídas de maneira uniforme e aleatória ao longo de toda a dispersão sólida.Existem várias técnicas para a preparação de dispersões sólidasincluindo extrusão em fusão, secagem por atomização e evaporação em solução. Depois de preparação das dispersões sólidas, os produtos obtidospodem ser, opcionalmente moídos e peneirados. O produto da dispersãosólida pode ser moído ou cominuído para formar partículas tendo um tamanho de partículas de menos do que 600 um, de preferência, de menos doque 400 um, e, mais preferivelmente, de menos do que 125 um. As partículas preparadas conforme descrito anteriormente acima podem, então, serformuladas por técnicas convencionais, em formas de dosagem farmacêuticas, tais como comprimidos e cápsulas.
Os polímeros solúveis em água, nas partículas, são polímerosque têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos em 20°C em umasolução aquosa à 2% (p/v), de 1 a 5.000 mPa.s, mais preferivelmente, de 1 a700 mPa.s, e, mais preferivelmente, de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros solúveis em água adequados, incluem alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxialquilalquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metais alcalinos de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres decarboxialquilceluloses, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- epolissacarídeos, tais como trealose, ácido algínico ou seus sais de metaisalcalinos e de amônio, carraginanas, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e osseus sais, ácidos polimetacrílicos e os seus sais, copolímeros de metacrilato,poli (álcool de vinila), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidonacom acetato de vinila, combinações de poli (álcool de vinila) e polivinilpirroli-dona, óxidos de polialquileno e copolímeros de oxido de etileno e de oxidode propileno. Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropilmetil-celuloses.
Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas comopolímero solúvel em água, na preparação das partículas mencionadas aci ma, conforme é descrito no documento WO 97/18839. Essas ciclodextrinasincluem as ciclodextrinas não substituídas e substituídas, farmaceuticamenteaceitáveis, conhecidas na técnica, mais particularmente, a, p ou y-ciclodextrinas ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Ciclodextrinas substituídas, que podem ser usadas para preparar as partículas descritas acima, incluem poliéteres descritos na patentenorte-americana de número 3.459.731. Ciclodextrinas adicionalmente substituídas são aquelas descritas acima como agentes para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I).
A razão do composto de fórmula (I) com relação ao polímerosolúvel em água pode variar de maneira ampla. Por exemplo, razões de1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Razões de interesse do composto defórmula (I) com relação à ciclodextrina variam desde cerca de 1/10 a 10/1.Razões de maior interesse variam desde cerca de 1/5 a 5/1.
Adicionalmente, pode ser conveniente formular os compostos defórmula (I) na forma de nanopartículas, que tenham um modificador de superfície adsorvido na sua superfície em uma quantidade suficiente para manter um tamanho de partículas médio eficaz de menos do que 1.000 nm. Acredita-se que modificadores de superfície úteis incluam aqueles que aderem fisicamente à superfície do composto de fórmula (I), mas, que não seliguem quimicamente ao composto e que possam ser selecionados a partirde excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixos pesos moleculares,produtos naturais e tensoativos. Modificadores de superfície incluem tensoativos não iônicos e aniônicos.
Ainda outra maneira interessante de se formular os compostosde fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica, por meio do que oscompostos de fórmula (I) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicando-se esta mistura como um filme de revestimento sobre muitas contaspequenas, resultando, assim em uma composição que possa ser preparadade maneira conveniente e que seja adequada para preparar formas de dosagem farmacêutica para administração oral. Tais contas compreendem umnúcleo central, arredondado ou esférico, um filme de revestimento de umpolímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, umacamada de revestimento de selagem. Materiais adequados para uso comonúcleos nas contas são múltiplos, contando que os materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e resistência apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e seus derivados.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, conforme usada aqui, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindocomprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e os similares, e seusmúltiplos segregados.
Os técnicos especializados no tratamento de infecção por HIVpoderiam determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados deteste apresentados aqui. Em geral, contempla-se que uma quantidade diáriaeficaz seria desde 0,01 mg/Kg a 50 mg/Kg de peso corporal, mais preferivelmente, desde 0,1 mg/Kg a 10 mg/Kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose necessária como duas, três, quatro ou mais subdoses, em intervalos apropriados ao longo do dia. Tais subdoses podem serformuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 1 a1.000 mg, e, em particular, 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e a freqüência de administração depende docomposto de fórmula (I) particular usado, da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condiçãofísica geral do paciente particular, assim como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bem-conhecido pelos técnicosespecializados no assunto. Além disso, é evidente que a quantidade diáriaeficaz possa ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do sujei-to tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os com-postos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes,mencionadas acima, são, portanto, somente diretrizes e não se pretendeque limitem o escopo ou o uso da invenção em qualquer extensão.
Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser usados isola-damente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais comoantirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento deinfecção virais. Eles também podem ser usados isoladamente ou em combi-nação com ou outros agentes profiláticos para a prevenção de infecções vi-rais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e métodos pa-ra proteção de indivíduos contra infecções virais durante um período detempo estendido. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas ouisoladamente ou em conjunto com outros compostos desta invenção ou emconjunto com outros agentes antirais de uma maneira consistente com a uti-lização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. As-sim, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farma-ceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas, e ad-ministrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger indiví-duos durante um período de tempo estendido contra infecção com HIV.
Além disso, a combinação de um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser usada como ummedicamento. Portanto, a presente invenção também se refere a um produtocontendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais, como uma preparação combinada para tratamento an-ti-HIV simultâneo, separado ou seqüencial. Os fármacos diferentes podemser combinados em uma preparação única em conjunto com veículos farma-ceuticamente aceitáveis. Os outros compostos anti-retrovirais podem serquaisquer compostos anti-retrovirais conhecidos, tais como suramina, pen-tamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), fos-carnet-sódico (fosfono-formato trissódico); inibidores de transcriptase rever-sa de nucleosídeo (NRTIs), por exemplo, zidovudina (AZT), didanosina (ddl),zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), entricitabina (FTC),abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset®), alovudina (MIV-310), amdoxovir(DAPD), elvucitabina (ACH-126.443), e os similares; inibidores de transcrip-tase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs), tais como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolida A, TMC120,etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 e os similares; inibi-dores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs), por exemplo, teno-fovir (TDF) e disoproxil fumarato de tenofovir, e os similares; compostos dotipo TIBO (tetrahidroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona e tio-na), por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk]tl,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compostos do tipo a-APA(a-anilino-fenil-acetamida), por exemplo, a-[(2-nitrofenil) amino]-2,6-diclorobenzenoacetamida e os similares; inibidores de proteínas transativantes, tais como inibidoers de TAT, por exemplo, RO-5-3335; inibidores deREV; inibidores de protease, por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV),lopinavir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126,BMS-232632, VX- 175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232.632), palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosam-prenavir (GW433908 ou VX-175), P-1946, BMS 186.318, SC-55389a, L-756.423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U-140690, e os similares;inibidores de entrada, que compreendem inibidores de fusão (por exemplo,T-20, T-1249), inibidores de ligação e inibidores co-receptores; os últimoscompreendem os antagonistas de CCR5 e antagonistas de CXR4 (por exemplo, AMD-3100); exemplos de inibidores de entrada são enfuvirtida(ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427.857); um inibidor de maturação, por exemplo, é PA-457 (PanacosPharmaceuticals); inibidores da integrase viral; inibidores de ribonucleotídeoredutase (inibidores celulares), por exemplo, hidróxiuréia e os similares.
Por administração dos compostos da presente invenção comoutros agentes antirais, que objetivam diferentes eventos no ciclo de vidaviral, o efeito terapêutico destes compostos pode ser potencializado. Terapias de combinação, conforme descritas acima, exercem um efeito sinergísticona inibição da replicação de HIV porque cada componente da combinaçãoatua em um sítio diferente de replicação de HIV. O uso de tais combinaçõespode reduzir a dosagem de um dado agente anti-retroviral convencional, queseria necessário para um efeito terapêutico ou profilático desejado, quandocomparado a quando aquele agente for administrado como uma monoterapia. Essas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais deterapia anti-retroviral única convencional, embora não interferindo com a atividade antiviral dos agentes. Essas combinações reduzem o potencial deresistência a terapias com agente único, embora minimizando qualquer toxicidade associada. Essas combinações também podem aumentar a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade associada.Os compostos da presente invençãotambém podem ser administrados em combinação com agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisol, bropirimina, anticorpo de a-interferonaanti-humana, a-interferona, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditio- carbamato, fator de necrose de tumor, naltrexona e os similares; antibióticos,por exemplo, isetiorato de pentamidina e os similares; agentes colinérgicos,por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina e os similares;bloqueadores de canal NMDA, por exemplo, memantina, para prevenir oucombater infecção e doenças ou sintomas de doenças associadas com infecções com HIV, tais como AIDS e ARC, por exemplo, demência. Um composto de fórmula (I) também pode ser combinado com outro composto defórmula (I).
Embora a presente invenção se concentre no uso dos presentescompostos para prevenir ou tratar infecções com HIV, os presentes compostos também podem ser usados como agentes inibidores para outros vírus,que dependam de transcriptases reversas similares para eventos obrigatórios em seu ciclo de vida.
Os derivados de pirimidina desta invenção não somente atuamfavoravelmente no que diz respeito a sua capacidade de inibir a replicação de Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV), mas, também, mostram capacidade aperfeiçoada para inibir a replicação de cepas mutantes, em particular, cepas que exibam mutações duplas ou múltiplas no genoma viral, quecodifica transcriptase reversa. Os compostos desta invenção, portanto, podem encontrar uso no tratamento de pacientes infectados com HIV, que tenha se tornado resistente a um ou mais fármacos NNRTI (fármacos de Inibidor de Transcriptase Reversa de não Nucleosídeo) conhecidas, cepas estasa que se refere como cepas de HIV resistentes a fármacos ou a multifármacos.
Os Exemplos seguintes pretendem ilustrar a presente invençãoe não limitar seu escopo a eles.
Exemplos
Exemplo 1
A 2,11 g de 4-[(4,6-dicloro-2-pirimidinil) amino] benzonitrila(0,00796 mol) foram adicionados 500 ml_ de CHCI3 e a mistura foi agitadadurante 30 minutos para permitir a dissolução de quase todo o composto departida. 1-Bromo-2,5-pirrolidinodiona (0,0397 mol) foi adicionado em umaporção e a mistura de reação foi agitada à temperatura. Depois de cerca 30minutos, a mistura se tornou uma solução laranja-clara e a reação se tornouprogressivamente avermelhada com o tempo. Depois de 40 horas, TLC eHPLC/MS mostraram que a reação foi completa. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna instantânea de sílica-gel de usando-seCH2CI2 como eluente. As frações contendo o produto desejado foram isola-das e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila para fornecer 1,51 g de 4-[(5-bromo-4,6-dicloro-2-pirimidinil) amino]benzonitrila, rendimento 55% (intermediário 1).
Exemplo 2
Uma mistura de 0,47 g de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila(0,00320 mol) e 1,4-dioxano (3 ml_) foram adicionados a um tubo de pressãosob gás de argônio. 0,13 g de NaH a 60% (0,00320 mol) foram adicionados,e a mistura foi agitada durante 2 minutos. l-Metil-2-pirrolidinona (3 ml_) foiadicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O intermediário 1(0,00291 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um tubo selado a155°C durante 16 horas. A mistura foi vertida em água (15 ml_). O tubo foilavado com água, 1,4-dioxano (11 ml_) e novamente com água e as lava-gens foram combinadas com a fase de água na qual a mistura de reaçãotinha sido vertida. A solução assim obtida foi agitada durante 15 minutos ecolocada no refrigerador. O material resultante foi filtrado para se obter 1,43g de 4-[[5-bromo-6-cloro-2-[(4-ciano-fenil) amino]-4-pirimidinil] óxi]-3,-dimetil-benzonitrila, rendimento 45 % (intermediário 2).
Exemplo 3: síntese de 4-[[6-tetrahidropiranilóxilamino-5-bromo-2-[(4-ciano-fenil) amino]-4-pirimidinil] óxi]-3,5-dimetil-benzonitrila2(sal de HBr) 3
Uma mistura do sal de HBr de intermediário 2 (1,55 g, 2,89mmol), obtido conforme descrito no Exemplo 2, trietilamina (1,43 ml_, 1,04 g,10,2 mmol, 3,5 equivalentes) e 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina(2,00 g, 17,1 mmols, 5,9 equivalentes) foi refluxado em THF (30 mL) duranteuma noite. Análise LCMS mostrou 50% de conversão. Outra batelada de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (1,00 g, 8,54 mmols, 3 equivalentes)foi adicionada e a mistura de reação foi refluxada durante o fim de semana.Análise LCMS mostrou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada, sílica-gel foi adicionada e o THF foi evaporado. Cromatografia em colunausando heptano/EtOAc 2/1 contendo 0,3% de trietilamina deu 2,7 g de óleoamarelo, que foi absorvido em EtOAc, lavado duas vezes com NH4CI saturado, água e salmoura. Depois de secagem com Na2S04, 1,43 g (92%) deuma espuma amarelo esbranquiçado foram obtidos (intermediário 3).Análise LCMS (4 mL/min de gradiente linear t0 100% 10 mM deHCOOH aquoso/acetonitrila para ti0 100% 10 mM HCOOH aquo-so/acetonitrila, UV-DAD): 98% de pureza, t = 7,2 minutos, espectro de massa m/z 533, 535 [M-H]".
Exemplo 4: síntese 4-[[6-hidroxilamina-5-bromo-2-[(4-cianofenil) amino]-4-pirimidinil] óxi]-3,5-dimetil-benzonitrila<formula>formula see original document page 27</formula>
Composto 1
Uma mistura do intermediário 3 (1,40 g, 2,61 mmols) e Amberlist-15 (1,10 g, 80% em peso) em metanol foi agitada durante uma noite, àtemperatura ambiente, sob argônio. O Amberlist-15 foi removido por filtraçãoe o filtrado foi concentrado, absorvido em THF, e ligado a sílica-gel. Cromatografia em coluna usando heptano/EtOAc 1/1 deu somente separação parcial. As frações puras foram evaporadas e o sólido restante foi agitado emdiclorometano e filtrado para dar 250 mg (21%) de composto 1, como umsólido branco. As frações mistas continham também o produto desejado,mas, estas não foram adicionalmente purificadas e analisadas; pf 211°C(decomposição).
1H RMN (300 MHz, DMSO) õ 2,14 (s, 6H), 7,41 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (s,2H), 9,08 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
aquoso/acetonitrila para ti5 5% 10 mM HCOOH aquoso/acetonitrila, UV-DAD):98% de pureza, t = 9,90 minutos, espectro de massa m/z 449, 451 [M-H]".
Exemplo 5: formulações
Cápsulas
O composto 1, que é o composto descrito no Exemplo 4, é dissolvido em solvente orgânico, tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, de preferência, uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Polímeros,tal como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA)ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidosem solventes orgânicos, tal como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente, o polímero é dissolvido em etanol. O polímero e soluções decomposto são misturados e subseqüentemente secados por atomização. Arazão de composto/polímero é selecionado a partir de 1/1 a 1/6. As faixas de
Análise LCMS (1 ml/min gradiente linear t0 95% 10 mM HCOOHintermediário podem ser 1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada pode ser de 1/6.O pó secado por atomização, uma dispersão sólida, é subseqüentementeacondicionado em cápsulas para administração. A carga de fármaco emuma cápsula varia entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho de cápsulausado.
Comprimidos revestidos com filmePreparação do Núcleo de Comprimido
Uma mistura de 100 g do composto 1, 570 g de lactose e 200 gde amido é bem homogeneizada e em seguida umedecida com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de200 g de água. A mistura em pó úmida é peneirada, secada e peneirada novamente. Então, 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hi-drogenado são adicionados. O todo é bem misturado e prensado em comprimidos, produzindo 10000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mgdo ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de 10 g de metil-celulose em 75 ml_ de etanoldesnaturado, é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml_ dediclorometano. Então, foram adicionados 75 ml_ de diclorometano e 2,5 ml_de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são derretidos e dissolvidosem 75 ml_ de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e, en-tão, foram adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivi-nilpirrolidona e 30 ml_ de suspensão colorida concentrada e o todo é homo-genizado. Os núcleos de comprimido são revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de revestimento.
Exemplo 6: espectro antiviral
Por causa da crescente emergência de cepas de HIV resistentesa fármacos, os presentes compostos foram testados com relação à sua potência contra cepas de HIV clinicamente isoladas abrigando várias mutações. Essas mutações estão associadas com a resistência a inibidores detranscriptase reversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos comercialmente disponíveis atu-almente, tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.
A atividade antiviral do composto da presente invenção é avaliada na presença de HIV de tipo selvagem e de mutantes de HIV portanto mutações no gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada usando-se um ensaio celular e a atividade residual é expressa em valores de pEC5o- As colunas IIIB e A-G na tabela listam os valores de pEC5ocontra várias cepas IIIB, A-G.Cepa IIIB é cepa HIV-LAI de tipo selvagem;Cepa A contém mutação Y181C em HIV transcriptase reversa,Cepa B contém mutação K103N em HIV transcriptase reversa,Cepa C contém mutação L100I em HIV transcriptase reversa,Cepa D contém mutação Y188L e S162K em HIV transcriptase reversa,Cepa E contém mutações L100I e K103N em HIV transcriptase reversa,Cepa F contém mutações K101E e K103N em HIV transcriptase reversa.Cepa G contém mutações L100I, K103N, E138G, V179I, Y181C, L214F,V276V/I e A327A/V em HIV transcriptase reversa.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
O composto A é um composto que tinha sido revelado no documento WO 00/27825 e tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Comparado ao composto de referência A, o composto 1 mostrouatividade aperfeiçoada contra cepas mutantes duplas, tais como as cepas Ee F. O composto 1, em particular, exibiu a atividade aperfeiçoada contra acepa G com mutações múltiplas.

Claims (9)

1. Composto de fórmula<formula>formula see original document page 30</formula>um sal de adição farmaceuticamente aceitável; ou uma sua forma estereo-quimicamente isomérica, em que R1 éhalo;R2 e R3 cada um independentemente, são C1-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cloroou bromo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é bromo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R2 e R3 são metila.
5. Composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como um ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, para uso como um medicamento.
7. Processo para preparação de uma composição como definidana reivindicação 5, o processo compreendendo a mistura de maneira íntimado ingrediente ativo e do veículo.
8. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por reação de umintermediário (III) com uma hidroxilamina protegida, obtendo-se assim umintermediário (II); e, subseqüentemente, desproteção do intermediário (II),obtendo-se assim os produtos finais (I):<formula>formula see original document page 31</formula>e, se desejado, a preparação de uma forma de sal de adição dé ácido far-maceuticamente aceitável dos compostos de fórmula (I), por seu tratamentocom um ácido farmaceuticamente aceitável.
9. Composto químico de fórmula<formula>formula see original document page 31</formula>ou um seu sal de adição de ácido; ou uma sua forma estereoquimicamenteisomérica, em que R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, e P é um grupo de proteção de hidróxi, em particular, Pé tetrahidro-2H-piran-2-ila.
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