ES2508766T3

ES2508766T3 - Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH

Info

Publication number: ES2508766T3
Application number: ES05801379.8T
Authority: ES
Inventors: Jerôme Emile Georges GUILLEMONT; Mikaël PAUGAM; Bruno François Marie DELEST; Jan Heeres; Paulus Joannes Lewi; Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2014-10-16
Anticipated expiration: 2025-10-27
Also published as: EP1807430A1; CA2577588C; BRPI0517272A; CA2577588A1; ZA200703444B; TW200630370A; US8153640B2; EP1807430B1; WO2006045828A1; RU2403254C2; AU2005298637A8; AU2005298637B2; US20180009819A1; US20180016281A1; IL180963A0; CN101048410B; MX2007005159A; US10072015B2; IL180963A; KR20070085286A

Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por VIH, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula: un N-5 óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que -a1>=a2-a3>=a4 - representan un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (a-1); -N>=CH-CH>=CH- (a-2); -N>=CH-N>=CH- (a-3); -N>=CH-CH>=N- (a-4); -N>=N-CH>=CH- (a-5); -b1>=b2-b3>=b4- representan un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (b-1); -N>=CH-CH>=CH- (b-2); -N>=CH-N>=CH- (b-3); -N>=CH-CH>=N- (b-4); -N>=N-CH>=CH- (b-5); n es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -a1>=a2-a3>=a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 4; m es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -b1>=b2-b3>=b4- sea (b-1), entonces m puede ser también 4; -A-B- representa un radical bivalente de fórmula -CR5>=N- (c-1); -N>=N- (c-2); -CH2-CH2- (c-3); -CS-NH- (c-4); -CO-NH- (c-5); -CH>=CH- (c-6); R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, o con alquil C1-6-oxicarbonilo.

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH

La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere además a métodos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH.

La resistencia del virus del VIH a los fármacos contra el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo la principal causa del fracaso terapéutico. Esto ha llevado a la introducción de la terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH que tienen habitualmente un perfil de actividad diferente. Se han hecho progresos importantes mediante la introducción de la terapia TAAA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa), que dio como resultado una importante reducción en la morbimortalidad de las poblaciones de pacientes con VIH tratados con ésta. La TAAA implica diversas combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI), e inhibidores de la proteasa (IP). Las directrices actuales para la terapia antirretroviral recomiendan tal régimen de terapia de combinación triple como tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias con múltiples fármacos no eliminan completamente el VIH, y el tratamiento a largo plazo habitualmente da como resultado la multirresistencia. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden completamente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. También se ha demostrado que el virus resistente se transfiere a los individuos recién infectados, lo que da como resultado opciones de terapia muy limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de ingredientes activos que sean eficaces frente al VIH. Nuevos tipos de ingredientes activos anti-VIH eficaces, que difieren en estructura química y perfil de actividad, son útiles en los nuevos tipos de terapia de combinación. Hallar dichos principios activos es por lo tanto una meta muy deseable a alcanzar.

La presente invención está dirigida a proporcionar nuevas series particulares de derivados bicíclicos que tengan propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. Los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas, y los documentos WO 99/50256 y EP-834 507 describen aminotriazinas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH. El documento DD-21593 describe un número de purinas bisarilamino sustituidas como compuestos que tienen actividad antifúngica. El documento WO 03/74530 describe compuestos de piridina y pirimidina bicíclicos que son inhibidores de P38 cinasa.

La técnica antecedente incluye las siguientes solicitudes de patentes no prepublicadas. El documento WO 2004/099209 describe derivados de pirimidina condensados que tienen actividad de CRF. Los documentos WO 2005/12307 y WO 2005/12304 describen derivados de triazolilpirimidina como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3. El documento WO 2005/107760 describe compuestos bicíclicos para inducir queratinocitos no diferenciados a que se diferencien en queratinocitos terminalmente diferenciados.

Ahora se ha encontrado que ciertos biciclos bisaril sustituidos no sólo actúan favorablemente en términos de su capacidad para inhibir la replicación del VIH, sino también por su capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular en cepas que se han hecho resistentes a uno o más fármacos INNTI conocidos (fármacos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa), cepas las cuales se denominan como cepas del VIH resistentes a fármacos o multirresistentes.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por VIH, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

imagen1

los N-óxidos; las sales de adición farmacéuticamente aceptables; las aminas cuaternarias; o sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que

-a1=a2-a3=a4 -representan un radical bivalente de fórmula

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-CH=CH-CH=CH-(a-1);

-N=CH-CH=CH-(a-2);

-N=CH-N=CH-(a-3);

-N=CH-CH=N-(a-4);

5 -N=N-CH=CH-(a-5);

-b1=b2-b3=b4-representan un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-(b-1);

-N=CH-CH=CH-(b-2);

-N=CH-N=CH-(b-3);

10 -N=CH-CH=N-(b-4);

-N=N-CH=CH-(b-5);

n es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -a1=a2-a3=a4-sea (a-1), entonces n puede ser también 4;

m es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -b1=b2-b3=b4-sea (b-1), entonces m puede ser también 4;

-A-B-representa un radical bivalente de fórmula

15 -CR5=N-(c-1);

-N=N-(c-2);

-CH2-CH2-(c-3);

-CS-NH-(c-4);

-CO-NH-(c-5);

20 -CH=CH-(c-6);

R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, o con alquil C1-6-oxicarbonilo;

cada R2 es independientemente hidroxi; halo; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7;

25 alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquil C1-6-oxicarbonilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NHS(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6;

30 R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que el alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NHC(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1

35 6 o R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7;

40 -C(=N-O-Rg)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que el alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NHC(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido 45 con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C16 y R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de

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C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 y -X-R7;

X es -NR1--O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;

cada R4 es independientemente halo; hidroxi; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquil C1-6-oxi; ciano; nitro; polihaloalquilo de C1-6; polihalo-alquil C1-6-oxi; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6oxicarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; formilo; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino o R7;

Q es hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1-6, o -NR9R10;

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino;

R6 es alquilo de C1-4, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino o polihalo-alquilo de C1-4;

R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono y di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X-R7a y R7a-alquilo de C1-4;

R7a

es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo y -CH(=N-O-R8);

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo o aril-alquilo de C1-4;

R9 y R10, cada uno independientemente, son hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; mono-o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-6 antes mencionados pueden opcionalmente e individualmente cada uno estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono-y di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NHS(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; o

R9 y R10 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula

-CH2-CH2-CH2-CH2: (d-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2: (d-2)

-CH2-CH2-O-CH2-CH2: (d-3)

-CH2-CH2-S-CH2-CH2: (d-4)

-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2: (d-5)

-CH2-CH=CH-CH2: (d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH: (d-7)

R11

es ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquil C1-4-oxi, ciano, amino, mono-o di(alquil C14)amino o aminocarbonilo; alquil C1-4-carbonilo; alquil C1-4-oxicarbonilo; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C14)aminocarbonilo;

R12 es hidrógeno o alquilo de C1-4;

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R13 R14

y , cada uno independientemente, son alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R15 es alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R16 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, un radical Het y -X-Het;

Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; pudiendo cada uno estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales alquilo de C1-4.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por VIH, en el que el compuesto pertenece a cualquiera de los subgrupos de compuestos como se especifican aquí.

También, la invención se refiere a los compuestos como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17, y a esos compuestos para uso como un medicamento.

Tal como se usa anteriormente o a continuación, alquilo C1-4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C1-2 define metilo y etilo; alquilo C2-6, como un grupo

o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo de C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo de C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Entre alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 se prefieren los análogos insaturados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, es decir, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2-4 respectivamente. Cualquier alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 enlazado a un heteroátomo está conectado preferiblemente a dicho heteroátomo mediante un átomo de carbono saturado.

En un número de casos, los radicales alquinilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 se pueden sustituir con uno, dos o tres sustituyentes. Preferiblemente, dichos radicales están sustituidos con hasta 2 sustituyentes, más preferiblemente con un sustituyente.

Un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema anular que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema anular compuesto solamente de átomos de carbono y conteniendo dicho sistema anular solamente enlaces sencillos; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema anular que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema anular compuesto solamente de átomos de carbono y comprendiendo al menos un doble enlace, con la condición de que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema anular aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema anular compuesto solamente de átomos de carbono; el término “aromático” es bien conodico por un experto en la técnica, y designa sistemas cíclicamente conjugados de 4n + 2 electrones, es decir, con 6, 10, 14, etc. electrones  (regla de Hückel); un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema anular que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, conteniendo dicho sistema anular solamente enlaces sencillos; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema anular que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace, con la condición de que el sistema anular no sea un sistema anular aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema anular aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4.2.0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo y similares. Los preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; son más preferidos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

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Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[4.2.0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroantracenilo y similares.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son fenilo, naftalenilo, antracenilo. El preferido es fenilo.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo y similares. Los preferidos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazolilo, triazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Los particularmente preferidos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares. Los preferidos son pirrolinilo, imidazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, indolinilo.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.

Heterociclos aromáticos preferidos son los heterociclos monocíclicos o bicíclicos aromáticos. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos interesantes son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.

Los heterociclos aromáticos particularmente interesantes son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, y similares.

Como se usa aquí anteriormente, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.

Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo –COOH.

El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se usa aquí anteriormente y en lo sucesivo, polihalometilo, como un grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono-o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo de C1-4 o polihaloalquilo de C1-6, como un grupo o parte de un grupo, se define como alquilo de C1-4 o alquilo de C1-6 mono-o

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polihalosustituido, por ejemplo los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoroetilo y similares. En el caso de que se una más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo de C1-4

o polihaloalquilo de C1-6, pueden ser el mismo o pueden ser distintos.

Cada vez que aparezca en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados aquí, cada arilo es independientemente como se definió anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I), o cada arilo puede tener cualquiera de los significados especificados aquí en lo sucesivo.

El término heterociclo en la definición de R7 o R7a pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.

El carbociclo o heterociclo en la definición de R7 o R7a puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier heteroátomo o carbono anular según sea adecuado, si no se especifica lo contrario. De este modo, por ejemplo, cuando el heterociclo sea imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo sea naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.

Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo, R7) aparezca en más de una ocasión en cualquiera de los constituyentes, cada definición de tal variable es independiente.

Cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales aquí pretende ser aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) así como a cualquier subgrupo definido o mencionado aquí.

Las líneas trazadas desde los sustituyentes hacia los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, según se han mencionado aquí anteriormente, pretenden comprender las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con ácidos adecuados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir en la forma de base libre por tratamiento con álcali.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones acídicos se pueden convertir en sus formas de sales de adición de aminas o metales no tóxicas, terapéuticamente activas, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, porejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir en la forma de ácido libre por tratamiento con ácido. La expresión sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

La expresión “amina cuaternaria”, como se usa aquí anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico.

Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se han oxidado hasta su denominado N-óxido.

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Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas esteroquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad, y pueden existir como formas estereoquímicamente isoméricas.

La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas”, como se usa aquí anteriormente, define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias

: o derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente exentas, es decir, asociadas con menos del 10%, preferentemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferentemente menos del 1% de los otros isómeros. De este modo, cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener una configuración R

: o S; los sustituyentes de los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener una configuración cis o trans. Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la técnica. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden estar comprendidas en el alcance de esta invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que dichas formas, aunque no estén indicadas implícitamente en la fórmula anterior, también queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Siempre que se use aquí en lo sucesivo, la expresión “compuestos de fórmula (I)” pretende incluir también sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Los compuestos de fórmula (I), que son estereoquímicamente puros, son de especial interés.

Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí son las formas no salinas, las sales, las formas de N-óxidos y las formas estereoquímicamente isómeras. Son de interés entre estos, las formas no salinas, las sales y las formas estereoquímicamente isoméricas. Como se usa aquí, la expresión “forma no salina” se refiere la forma de un compuesto que no es una sal, que en la mayoría de los casos puede ser la forma de base libre.

Se ha de entender que cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) como se definen aquí están destinados a comprender también cualesquiera profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos.

Siempre que se haga mención aquí anteriormente o en lo sucesivo de que los sustituyentes se pueden seleccionar cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R9 y R10, se pretenden incluir todas las posibles combinaciones que sean químicamente posibles y que conduzcan a moléculas químicamente estables.

En lo sucesivo se define un número de subgrupos de compuestos de fórmula (I). Otros subgrupos de compuestos de fórmula (I) que forman parte de la descripción de esta invención pueden comprender permutaciones de cualquiera de las definiciones usadas para especificar los subgrupos definidos aquí en lo sucesivo.

Son de interés aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en el que los compuestos son distintos de 2-p-toluidino-6-metil-9-p-toluil-purina y 2-p-fenetidino-6-metil-9-petoxifenilpurina.

Son de interés aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que R2a es distinto de metilo o etoxi; o en los que R2a es distinto de alquilo de C1-2 o alquil C1-2-oxi; R2a es distinto de alquilo de C1-4 o alquil C1-4-oxi; o en los que R2a es distinto de alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi. También son de interés aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que R3 es distinto de metilo o etoxi; o en los que R3 es distinto de alquilo de C1-2 o alquil C1-2-oxi; R2a es distinto de alquilo de C1-4 o alquil C1-4-oxi; o en los que R3 es distinto de alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi.

También son de interés aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que R2a y R3 son distintos de metilo o etoxi; o en los que R2a y R3 son distintos de alquilo de C1-2 o alquil C1-2-oxi; o en los que R2a y R3 son distintos de alquilo de C1-4 o alquil C1-4-oxi; o en los que R2a y R3 son distintos de alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi.

Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que -a1=a2-a3=a4-es -CH=CH-CH=CH-(a-1).

Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que -b1=b2-b3=b4-es -CH=CH-CH=CH-(b-1).

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Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que (a) n es 0, 1, 2, 3; o en los que (b) n es 0, 1 o 2; o (c) n es 0.

Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que (a) m es 0, 1, 2, 3; o en los que (b) m es 0, 1 o 2; o (c) m es

2.

Todavía otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que

(a): R1 es hidrógeno; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; o

(b): R1 es hidrógeno; alquilo de C1-6; o

(c): R1 es hidrógeno.

(a): R2 es hidroxi; halo; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; alquil C1-6-oxicarbonilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6;

(b): R2 es hidroxi; halo; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano y -C(=O)R6; alquil C1-6-oxicarbonilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)-amino; trifluorometilo;

(c): R2 es halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, amino, mono(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino;

(d): R2 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquil C1-6-oxi, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(e): R2 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(f): R2 es ciano, aminocarbonilo; o (g) R2 es ciano.

Todavía otros subgrupos de ls compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que

(a): R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C16 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

(b): R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10;

(c): R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(d): R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

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(e): R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(f): R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(g): R2a es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; o

(h): R2a es ciano.

(a): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CR5=N-(c-1); -N=N-(c-2); -CH2-CH2-(c-3); -CH=CH-(c-6);

(b): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CR5=N-(c-1);

(c): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -N=N-(c-2);

(d): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-(c-3);

(e): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CS-NH-(c-4);

(f): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CO-NH-(c-5);

(g): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-(c-6);

(h): -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CH=N-.

(a): R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C16 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

(b): R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10;

(c): R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

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(d): R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C26 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(e): R3 es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(f): R3 es alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(g): R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(h): R3 es alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(i): R3 es etenilo sustituido con ciano;

(j): R3 es (E)-2-cianoetenilo.

(a): R4 es halo; hidroxi; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano o C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquil C1-6-oxi; ciano; nitro; polihalo-alquilo de C1-6; polihalo-alquilo de C1-6-oxi; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; formilo; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino o R7;

(b): R4 es halo; hidroxi; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano; cicloalquilo de C3-7; alquil C1-6-oxi; ciano; nitro; trifluorometilo; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C14)aminocarbonilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; formilo; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino y R7;

(c): R4 es halo; hidroxi; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano; alquil C1-6-oxi; ciano; nitro; trifluorometilo; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquil C1-6carbonilo; formilo; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino;

(d): R4 es halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, amino;

(e): R4 es halo, hidroxi, alquilo de C1-4, alquil C1-4-oxi, ciano; o (f) R4 es halo, alquilo de C1-4, alquil C1-4-oxi.

(a): R5 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, piridilo, tienilo, furanilo;

(b): R5 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, piridilo, furanilo; en el que arilo en (a) o (b) puede tener los significados definidos aquí anteriormente o aquí en lo sucesivo.

(a): Q es hidrógeno, alquilo de C1-6 o -NR9R10;

(b): Q es hidrógeno o -NR9R10;

(c): Q es hidrógeno, amino, mono-o di-alquil C1-4-amino; (d) Q es hidrógeno o alquilo de C1-6; o

(d): Q es hidrógeno.

Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que

(a): R6 es alquilo de C1-4, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino; en particular

(b): R6 es alquilo de C1-4 o amino; o

(c): R6 es alquilo de C1-4.

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(a): R7 es un carbociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C16, amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi y aminocarbonilo; en particular

(b): R7 es cualquiera de los carbociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos, o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi y aminocarbonilo;

(c): R7a es un carbociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C16, amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi y aminocarbonilo; en particular

(d): R7a es cualquier de los carbociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos, o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi y aminocarbonilo.

(a): X es -NR1-, -O-o -S-;

(b): (b) X es -NR1-o -O-;

(c): (c) X es -NH-,-N(alquilo de C1-4)-, -O-;

(d): X es -NH-, -N(CH3)-, -O-; o (e) X es -NH-, -O-.

Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que (a) R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o aril-alquilo de C1-4; o

(b) R8 es hidrógeno o alquilo de C1-4; o (c) R8 es hidrógeno o metilo.

(a): R9 y R10 cada uno independientemente son hidrógeno; alquilo de C1-6; alquil C1-6-carbonilo; alquil C1-6oxicarbonilo; mono-o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11), en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-6 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquiloxi de C1-6, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, mono-y di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi;

(b): R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo de C1-6; alquil C1-6-carbonilo o alquil C1-6oxicarbonilo;

(c): R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;

(d): R9 y R10 are hidrógeno.

(a): R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano;

(b): R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;

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(c) R13 y R14 are hidrógeno.

Todavía otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que R15 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano.

5 Todavía otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado aquí, en los que (a) R16 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; o en los que (b) R16 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano.

10 (a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono-o di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, fenilo, tienilo y piridilo;

15 (b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono-o di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo, fenilo;

(c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno

20 independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono-o di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, nitro, trifluorometilo;

(d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, trifluorometilo.

25 Una realización se refiere a un subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula

imagen2

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que -b1=b2-b3=b4-, R1, cada R2, R2a, R3, cada R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen aquí anteriormente en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diversos subgrupos de los mismos.

Todavía otra realización se refiere a un subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula

imagen3

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que -a1=a2-a3=a4-, R1, cada R2, R2a, R3, cada R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen aquí anteriormente en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diversos subgrupos de los mismos.

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Otra realización se refiere al subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula

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los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que R1, cada R2, R2a, R3, cada R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen aquí anteriormente en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diversos subgrupos de los mismos.

Una realización adicional se refiere al subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula

imagen5

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que R1, R2a, R3, cada R4, -A-B-y Q son como se definen aquí anteriormente en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diversos subgrupos de los mismos.

También, una realización interesante se refiere a un subgrupo de compuestos de fórmula (I) que tiene la fórmula

imagen6

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas

15 estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que R1, R2, R2a , R3, -A-B-y Q son como se definen aquí anteriormente en la definición general de los compuestos de fórmula (I) o en los diversos subgrupos de los mismos.

Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") o (I""') son aquellos en los que -A-B-es un radical -CR5=N-(c-1), en los que R2a tiene el significado especificado en (a) -(i), y R3 tiene el significado especificado en (j) -(t), según lo siguiente:

20 (a) R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquil C1-6-oxi

25 alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres

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sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

(b): R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C16 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

(c): R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10;

(d): R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(e): R2a es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(f): R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(g): R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(h): R2a es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; o

(i): R2a es ciano;

(j): R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C16 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)alquilo de C1-4; R7 y -X-R7.

(k): R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

(l): R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquenilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10; alquinilo de C2-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, -C(=O)-NR9R10;

(m): R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

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(n): R3 es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C26 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(o): R3 es ciano, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(p): R3 es alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(q): R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(r): R3 es alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(s): R3 es etenilo sustituido con ciano;

(t): R3 es (E)-2-cianoetenilo.

Subgrupos particulares de compuestos de fórmula (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") o (I""') son aquellos en los que -A-B-es un radical -N=N-(c-2), o en los que -A-B-es un radical de fórmula -CH2-CH2-(c-3); y en los que

(a): R3 es alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(b): R3 es alquilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(c): R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(d): R3 es alquilo de C2-6 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(e): R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

(f): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(g): R3 es alquenilo de C2-4 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(h): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(i): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(j): R3 es etenilo sustituido con ciano; o en los que

(k): R3 es (E)-2-cianoetenilo.

(a): R2a es ciano o aminocarbonilo; o en los que

(b): R2a es ciano.

(f): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(g): R3 es alquenilo de C2-4 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

(h): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

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(i): R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano;

(j): R3 es etenilo sustituido con ciano; o en los que

(k): R3 es (E)-2-cianoetenilo;

y para cada una de las posibilidades (a) -(k), R2a es ciano o aminocarbonilo; o R2a es ciano.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con un intermedio de fórmula (III-a) o (III-b). En éste y en los siguientes esquemas de reacción, cada W representa independientemente un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo cloro, bromo, yodo, un grupo acetato, un grupo nitrobenzoato, un grupo azida, un grupo arilsulfonilo, por ejemplo tosilato, brosilato, mesilato, nosilato, triflato, y similares. Son de particular interés grupos halo, en particular cloro o bromo.

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La reacción del derivado pirimidínico (II-a) respectivamente (II-b) con la amina (III-a) respectivamente el intermedio (III-b) se lleva a cabo típicamente en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, un alcohol, tal como por ejemplo etanol, 2-propanol; un disolvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, N,N15 dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter monometílico de propilenglicol. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones neutras o, lo que es preferido, en condiciones ácidas, habitualmente a temperaturas elevadas y con agitación. Las condiciones ácidas se pueden obtener añadiendo cantidades de un ácido adecuado, por ejemplo ácido canfosulfónico, o usando disolventes ácidos, tal como ácido clorhídrico o en un alcanol tal como 1-ó 2-propanol, o un éter tal como

20 tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar el derivado bicíclico (IV) con (V) como se resume en el siguiente esquema.

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En este esquema de reacción, W representa un grupo saliente apropiado, como se especifica anteriormente. La

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reacción se lleva a cabo usando condiciones de reacción similares como se resume anteriormente para las reacciones de (II-a) con (III-a) y (II-b) con (III-b).

Los compuestos de fórmula (I-a), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CH2-CH2-, se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado pirimidínico (VI), en el que cada W es un grupo saliente como se especifica anteriormente, y preferiblemente es cloro o bromo, con una amina aromática de fórmula (VII).

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Los compuestos de fórmula (I-a) se pueden convertir en los compuestos correspondientes (I-b), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CH=CH-, mediante una reacción de eliminación, en particular eliminando hidrógeno de un análogo saturado correspondiente (I-a), usando un reactivo deshidrogenante apropiado, tal como, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).

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Los compuestos de fórmula (I-c) que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CR5=N-, se pueden preparar haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un ortoformiato R5C(OEt)3 o con un aldehído R5CH=O en presencia de un oxidante suave tal como nitrobenceno.

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Los compuestos de fórmula (I-c-1) que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CR5=N-, en el que R5 es amino, se pueden preparar haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con haluro de cianógeno, en particular con bromuro de cianógeno. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, o un éter, por ejemplo THF o dioxano, o sus mezclas.

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Los compuestos de fórmula (I-c-1) se pueden mono-o bis-alquilar a los compuestos correspondientes en los que R5 es mono-o di(alquil C1-4)amino usando un reactivo alquilo de C1-4-W como agente alquilante.

Los compuestos de fórmula (I-d), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -N=N-, se pueden preparar haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un reactivo formador de diazo, tal como nitrito, en particular un nitrito de metal alcalino, por ejemplo nitrito de sodio o de potasio, en presencia de ácido acético.

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Los compuestos de fórmula (I-e) o (I-f), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CS-NH-o, respectivamente, -CO-NH-, se pueden preparar haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un derivado de

10 tiofosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (I-e) o con un derivado de fosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (I-f). En estos esquemas de reacción, cada W1 representa independientemente un grupo saliente tal como los grupos W especificados anteriormente, preferiblemente W1 es halo, en particular cloro.

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En cualquiera de los esquemas de reacción anteriores o en los siguientes esquemas de reacción, cada uno de los radicales R2, R2a, R3 o R4 puede ser como se define anteriormente, o también puede ser un grupo precursor, que se convierte en el grupo R2, R2a, R3 o R4 deseado. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R3 es 5 alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7, se pueden preparar partiendo de los análogos de estos compuestos en los que R3 es un grupo éster, tal como un grupo alquil C1-6-oxicarbonilo, que se reduce a un grupo hidroximetileno, por ejemplo con un hidruro metálico complejo tal como hidruro de litio y aluminio, que subsiguientemente se oxida a un grupo aldehído usando un oxidante suave (por ejemplo MnO2). El grupo aldehídico 10 se convierte entonces en un grupo alquenilo o alquenilo sustituido, usando una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner. En el primer caso, se usa un reactivo de tipo Wittig, tal como iluro de trifenilfosfonio. La conversión de Wittig se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como un éter, partiendo de trifenilfosfina y por ejemplo un haloacetonitrilo (por ejemplo cloroacetonitrilo) o un éster de ácido haloacético de fórmula Rx-CH(Halo)-COORy, en los que Rx y Ry son independientemente grupos alquilo de C1-6, alquilo de C1-4 o alquilo de C1

15 2. La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo usando un fosfonato, tal como por ejemplo un reactivo de fórmula di(alquil C1-6-oxi)-P(=O)-CH(Rx)-COORy o di(alquil C1-6-oxi)-P(=O)-CH(Rx)-CN en presencia de una base, preferiblemente una base fuerte, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido, etóxido, t.butilóxido de sodio o de potasio, en un éter, por ejemplo THF o dioxano, un disolvente orgánico aprótico, por ejemplo DMF, DMA, HMPT, DMSO, y similares. Se puede seguir una secuencia de reacción similar para aquellos compuestos de

20 fórmula (I) en los que R2, R2a, o R4 es un grupo alquenilo de C2-6 sustituido como se especifica anteriormente.

Cualquiera de las conversiones de los intermedios como se describen en lo sucesivo aquí también se pueden aplicar a análogos de los compuestos de fórmula (I) en los que R2, R2a, R3 o R4 es un grupo precursor. Por ejemplo, la reacción de (III-b) o (V-b) con (XIII) para producir (III-c) o (V-c), de (III-f) a (III-c), de (V-f) a (V-c), de (III-b) a (III-f) etc., describiéndose todas estas reacciones aquí en lo sucesivo con más detalle, también se puede aplicar a análogos de

25 los materiales de partida en los que el grupo –NHR1 es un grupo

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxidos correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno terciario en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de tert-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R2, R2a, R3 o R4 es alquenilo de C2-6 sustituido con aminocarbonilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que R2, R2a, R3 o R4 es alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, mediante reacción con POCl3.

Los compuestos de fórmula (I) en los que m es cero se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que m es distinto de cero y R4 representa halo, mediante reacción con un agente introductor de halo adecuado, tal como por ejemplo N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, o una combinación de los mismos, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa halo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa alquenilo de C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7, mediante reacción con el alqueno de C2-6 corespondiente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio en presencia de trifenilfosfina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R2a representa halo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que R2a representa alquenilo de C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7, mediante reacción con el alqueno de C2-6 corespondiente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio en presencia de trifenilfosfina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa alquil C1-6-oxicarbonilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa hidrógeno, mediante reacción con una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido o metóxido de sodio. Cuando R1 es t.butiloxicarbonilo, los compuestos correspondientes en los que R1 es hidrógeno se pueden obtener mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y de dichos intermedios aplicando procedimientos conocidos en la materia. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos usando agentes de resolución adecuados, tales

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como por ejemplo ácidos quirales; a continuación, separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas

5 puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermedios y materiales de partida adecuados, siempre que las reacciones que intervengan ocurran de forma estereoespecífica.

Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermedios implica cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos que usa una fase estacionaria quiral.

Algunos de los intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos, y se pueden adquirir de proveedores 10 comerciales o bien se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Los intermedios de fórmula (II-a) se pueden preparar como se resume en el siguiente esquema de reacción. En este esquema, W representa un grupo saliente adecuado, tal como los grupos W especificados anteriormente, o un precursor de un grupo saliente que se puede convertir convenientemente en un grupo saliente, por ejemplo una función hidroxi o una función hidroxi protegida, mediante reacción con un agente halogenante. B1 representa un

15 precursor de B, tal como un grupo amino o un grupo -CH2-CH2-W. El agente enlazante –A-B-puede ser cualquiera de los agentes mencionados anteriormente en la preparación de los compuestos (I-a), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f). En la preparación de (II-a) también se pueden usar las mismas condiciones de reacción o similares como se describen para la preparación de estos últimos compuestos.

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De manera similar, los intermedios (II-b) se pueden preparar partiendo de una pirimidina (X) como se resume en el siguiente esquema:

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En la reacción anterior, el grupo amino se puede proteger o no mediante un grupo protector adecuado, por ejemplo un acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y grupos N-protectores similares.

25 Los intermedios de fórmula (III-a), en los que R1 es hidrógeno, estando representados dichos intermedios por la fórmula (III-a’), o intermedios de fórmula (VII), se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de fórmula (XI) o

(XII) con un agente reductor adecuado, tal como Fe, en presencia de NH4Cl y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, H2O y un alcohol, por ejemplo metanol y similar. Los intermedios de fórmula (III-a’) se pueden convertir en los intermedios de fórmula (III-a), en los que R1 es distinto de hidrógeno, mediante una reacción

30 de N-alquilación con un reactivo R1-W, en el que W es como se especifica anteriormente.

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Los intermedios de fórmula (III-b) o (V) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de una manera directa, por ejemplo convirtiendo intermedios correspondientes que tienen una función hidroxi en un grupo W, por 5 ejemplo mediante reacción con un agente halogenante (por ejemplo, POCl3, SOCl2, PCl3 y similares).

Los intermedios de fórmula (III-a), en los que R2a representa alquilo de C2-6 sustituido con ciano, y R1 es hidrógeno, estando representados dichos intermedios por la fórmula (III-a-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI-a) con Pd/C en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similar. De forma similar, los intermedios de fórmula (XII-a) se pueden convertir en los intermedios

10 de fórmula (VII-a), que son intermedios de fórmula (VII) en los que R2a representa alquilo de C2-6 sustituido con ciano.

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Los intermedios de fórmula (III-a) o (VII) en los que R2a o R3 es halo, estando representados dichos intermedios por fórmulas (III-a-2) y (VII-b), se pueden convertir en intermedios de fórmula (III-a-3) y (VII-c) respectivamente, en los que R2a respectivamente R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con C(=O)NR9R10, haciendo reaccionar los intermedios de partida con un intermedio de fórmula (XIII) en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, por ejemplo N,N-dietiletanamida, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH3CN.

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Los intermedios de fórmula (III-a-3) y (VII-c) también se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de fórmula (III-a-4) o (VII-d) con H-NR9R10 en presencia de cloruro de oxalilo y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetil-formamida, CH2Cl2 y tetrahidrofurano.

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Los intermedios de fórmula (III-a-4) y (VII-d) se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de fórmula (III-a-2) y (VII-b) con H-alquenil C2-6-C(=O)-OH en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, por ejemplo N,Ndietiletanamida, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH3CN.

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Los intermedios de fórmula (III-a-2) y (VII-b) también se pueden convertir en intermedios de fórmula (III-a) o (VII) en los que R2a respectivamente R3 es alquenilo de C2-6 sustituido con CN, estando representados dichos intermedios por la fórmula (III-a-5) y (VII-e), mediante reacción con H-alquenil C2-6-CN en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base adecuada, por ejemplo N,N-dietiletanamida, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH3CN.

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Los intermedios de fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIII’) en el que W representa un grupo saliente adecuado, tal como se define anteriormente, y en particular es halógeno, por ejemplo cloro, con H-NR9R10 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo éter dietílico y tetrahidrofurano.

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Los intermedios de fórmula (XI) o (XII) en los que R2a respectivamente R3 representa cianovinilo, estando representados dichos intermedios por la fórmula (XI-a) y (XII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XV) respectivamente (XVI) con cianometilfosfonato de dietilo en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOCH3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

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Los intermedios de fórmula (XI) o (XII) en los que R2a respectivamente R3 representan -C(CH3)=CH-CN, estando dichos intermedios representados por la fórmula (XI-b) y (XII-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XV’) respectivamente (XVI’) con cianometilfosfonato de dietilo en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOCH3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

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Los intermedios de fórmula (XV) y (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XVII)

10 respectivamente (XVIII) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo MnO2, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo una cetona, por ejemplo acetona, un éter, por ejemplo THF o dioxano, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano o cloroformo.

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Los intermedios de fórmula (XVII) Y (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIX) respectivamente (XX) con NaBH4 en presencia de cloroformiato de etilo, una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

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Los intermedios de fórmula (XI) y (XII) en los que R2a respectivamente R3 representa hidroxi, estando representados dichos intermedios por la fórmula (XI-c) respectivamente (XII-c), se pueden convertir en un intermedio de fórmula 5 (XI) respectivamente (XII) en los que R2a respectivamente R3 representan alquil C1-6-oxi, en el que el alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano, estando representados dichos R2a respectivamente R3 por P, y estando representados dichos intermedios por la fórmula (XI-d) respectivamente (XII-d), mediante reacción con un intermedio de fórmula (XXI) en el que W representa un grupo saliente adecuado, tal como los grupos salientes mencionados anteriormente, y en particular es halógeno, por ejemplo cloro y similar, opcionalmente en presencia de

10 un catalizador tal como un yoduro de metal alcalino, por ejemplo NaI o KI, y además opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo un carbonato de metal alcalino, por ejemplo K2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo una cetona, por ejemplo acetona, un éter, por ejemplo THF, dioxano, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo, diclorometano.

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Los intermedios de fórmula (XI) y (XII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXII) respectivamente (XXIII) con NaNO3 en presencia de CH3SO3H.

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Los intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXIV) en el que W es como se especifica anteriormente, con (III-a):

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Los intermedio de fórmula (XXIV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando un agente enlazante –A-B-como se describe anteriormente en las reacciones de (IX) a (II-a) y (X) a (II-b).

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus VIH infecta preferencialmente los linfocitos T-4 humanos y los destruye, o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de linfocitos T-4, los cuales además se comportan anormalmente. Por consiguiente, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir las infecciones y los neoplasmas, y el sujeto infectado por el VIH habitualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por el VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, que da como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por el VIH también se ha asociado además con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (LGP) y complejo relacionado con el SIDA (CRS).

Los presentes compuestos también muestran actividad frente a cepas del VIH (multi)resistentes, en particular cepas del VIH-1 (multi)resistentes, más en particular los presentes compuestos muestran actividad frente a cepas del VIH, especialmente cepas del VIH-1, que han adquirido resistencia a uno o más de los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica son aquellos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa distintos de los presentes compuestos y conocidos por los expertos en la técnica, en particular los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca afinidad o no tienen afinidad de unión a la glucoproteina ácida -1 humana; la glucoproteina ácida -1 humana no afecta o afecta sólo débilmente a la actividad anti-VIH de los presentes compuestos.

Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos; sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos definidos en la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que se pueden prevenir o tratar con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo relacionado con el SIDA (CRS), linfadenopatía generalizada progresiva (LGP), así como enfermedades crónicas del sistema nervioso central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, la demencia y la esclerosis múltiple mediadas por el VIH.

Los compuestos definidos en la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden usar por lo tanto como medicamentos contra las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración a los sujetos infectados por el VIH de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente VIH-1. En particular, los compuestos

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de fórmula (I) se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por el VIH.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de infecciones víricas, o un método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, sufran infecciones víricas, especialmente infecciones por el VIH. Dicho método comprende la administración, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posibble forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.

Los compuestos definidos en la presente invención se pueden usar en composiciones para tratar infecciones víricas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos definidos en la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones que se emplean habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede adoptar una amplia gama de formas, dependiendo del modo de preparación deseado para administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, particularmente para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo incluirá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, disoluciones inyectables en las cuales el vehículo incluye disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disoluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos los cuales no introduzcan un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda en la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado, o como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflamientos por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Todos los sistemas desarrollados para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos por vía oral, por inhalación o insuflamiento nasal, son adecuados para la administración de los presentes compuestos.

Para facilitar la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), se pueden incluir ingredientes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, en las composiciones. Las ciclodextrinas adecuadas son las -, -y -ciclodextrinas, o sus éteres y éteres mixtos, en los que uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de C1-6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo -CD aleatoriamente metilada; hidroxialquilo de C1-6, en particular hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de C1-6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquil C1-6-carbonilo, en particular acetilo. Especialmente dignas de mención como complejantes y/o solubilizantes son -CD, -CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil--CD, 2-hidroxietil--CD, 2-hidroxietil--CD, 2-hidroxipropil--CD y (2-carboximetoxi)propil--CD, y en particular 2-hidroxipropil--CD (2-HP--CD).

La expresión éter mixto significa derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar media (M.S.) se usa como una medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución medio (D.S.) hace referencia al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores de M.S. y D.S. se pueden determinar por diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de

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ciclodextrina determinado. Preferentemente, según se midió por espectrometría de masas, la M.S. varía de 0,125 a 10, y el D.S. varía de 0,125 a 3.

Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua, farmacéuticamente aceptables, adecuados.

La expresión “una dispersión sólida”, usada de aquí en lo sucesivo, define un sistema en un estado sólido (por oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en este caso el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente en todo el otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente totalmente uniforme u homogéneo, o consiste en una fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará “una disolución sólida”. Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes que contienen generalmente están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se les administra. Esta ventaja se puede explicar probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando se las pone en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución se puede atribuir, al menos en parte, al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes desde una disolución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes desde una fase sólida cristalina o microcristalina.

La expresión “una dispersión sólida” también comprende dispersiones, que son menos homogéneas en todas partes que las disoluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química ni físicamente totalmente uniformes, o comprenden más de una fase. Por ejemplo, la expresión “una dispersión sólida” también se refiere a un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en las que un compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o un polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, están dispersos más o menos uniformemente en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una disolución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida distintivamente marcadas por alguna característica física, de tamaño pequeño, y distribuidas uniformemente y al azar en toda la dispersión sólida.

Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas, incluyendo la extrusión de masas fundidas, el secado por pulverización y la evaporación de disoluciones.

El proceso de evaporación de la disolución comprende las siguientes etapas:

a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente adecuado, opcionalmente a temperaturas elevadas;

b) calentar la disolución resultante del punto a), opcionalmente a vacío, hasta que se evapore el disolvente. La disolución también se puede verter sobre una gran superficie para formar una película delgada, y evaporar el disolvente desde allí.

En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes también se disuelven en un disolvente apropiado, y después la disolución resultante se pulveriza a través de la boquilla de un secador por pulverización, seguido de la evaporación del disolvente de las gotas resultantes, a temperaturas elevadas.

La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión de masas fundidas, que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,

b) mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,

c) calentar y combinar la mezcla así obtenida hasta que se obtenga una masa fundida homogénea,

d) forzar a la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y

e) enfriar la masa fundida hasta que solidifique.

Las expresiones “masa fundida” y “fundir” se deben interpretar en sentido amplio. Estas expresiones no sólo significan la alteración desde un estado sólido a un estado líquido, sino que también se pueden referir a una transición a un estado vítreo o un estado gomoso, y en el cual es posible que un componente de la mezcla se incorpore más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el otro componente o componentes se disolverán en la masa fundida formando así una disolución, la cual, al enfriarse, puede formar una disolución sólida con propiedades de disolución ventajosas.

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Después de preparar las dispersiones sólidas como se describió aquí anteriormente, los productos obtenidos se pueden moler y tamizar opcionalmente.

El producto de la dispersión sólida se puede moler o triturar en partículas que tengan un tamaño de partículas menor que 600 m, preferentemente menor de 400 m y muy preferentemente menor de 125 m.

Las partículas preparadas según se describe aquí anteriormente se pueden formular después mediante técnicas convencionales en formas farmacéuticas como comprimidos y cápsulas.

Se entenderá que una persona experta en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de la dispersión sólida descritas antes, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato que se va a usar, la velocidad de secado por pulverización, y la velocidad de rendimiento en la extrusora de masa fundida.

Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, más preferentemente de 1 a 700 mPa.s, y muy preferentemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo-y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sus sales de metales alcalinos y amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantana, poliácidos acrílicos y sus sales, poliácidos metacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, polialcohol vinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de polialcohol vinílico y polivinilpirrolidona, polióxidos de alquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.

También se pueden usar una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas antes, como se describe en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas o sin sustituir farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente ,  o -ciclodextrinas o sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Las ciclodextrinas sustituidas, que se pueden usar para preparar las partículas descritas anteriormente, incluyen los poliéteres descritos en la patente U.S. 3.459.731. Otras ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está sustituido por alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, carboxialquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxicarbonil-alquilo de C1-6, o sus éteres mixtos. En particular, dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está sustituido por alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C2-4 o carboxialquilo de C1-2, o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.

Son de particular utilidad los éteres de -ciclodextrina, por ejemplo dimetil--ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984), y los poliéteres, siendo ejemplos la hidroxipropil-ciclodextrina e hidroxietil--ciclodextrina. Dicho éter alquílico puede ser un éter metílico con un grado de sustitución de alrededor de 0,125 a 3, por ejemplo alrededor de 0,3 a 2. Dicha hidroxipropil-ciclodextrina se puede formar, por ejemplo, a partir de la reacción entre -ciclodextrina y un óxido de propileno, y puede tener un valor de MS de alrededor de 0,125 a 10, por ejemplo de alrededor de 0,3 a 3.

Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las sulfobutilciclodextrinas.

La relación entre el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua puede variar mucho. Por ejemplo, se pueden aplicar relaciones de 1/100 a 100/1. Las relaciones interesantes entre el compuesto de fórmula (I) y la ciclodextrina varían desde alrededor de 1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes varían desde alrededor de 1/5 a 5/1.

Puede ser conveniente además formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tengan un modificador de superficie adsorbido en la superficie de éstas, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partículas eficaz inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero que no se enlazan químicamente a dicho compuesto.

Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferentemente de los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen los tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Aún otra manera interesante de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica por medio de la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan a polímeros hidrófilos, y la aplicación de esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciéndose así una composición que puede ser elaborada convenientemente y que es adecuada para preparar formas farmacéuticas para administración oral.

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Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I), y opcionalmente una capa de revestimiento sellante.

Los materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas son numerosos, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza adecuadas. Son ejemplos de tales materiales los polímeros, las sustancias inorgánicas, las sustancias orgánicas, y los sacáridos y sus derivados.

Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias por facilidad de administración y uniformidad de dosis. La expresión formas farmacéuticas unitarias, como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las pastillas, las bolsitas de polvo, las obleas, los supositorios, las disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiplos separados.

Los expertos en el tratamiento de la infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentadas aquí. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis necesaria como dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por unidad de forma farmacéutica.

La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, de la afección particular que se está tratando, de la gravedad de dicha afección que se está tratando, de la edad, del peso y del estado físico general del paciente particular, así como de otros medicamentos que el individuo pueda estar recibiendo, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la actual invención. Los intervalos de dosis diaria eficaces mencionados aquí anteriormente son por lo tanto sólo pautas, y no pretenden limitar el alcance ni el uso de la invención en ninguna medida.

Los presentes compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones víricas. También se pueden usar solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de las infecciones víricas. Los presentes compuestos se pueden usar en vacunas y métodos para proteger a los individuos frente a las infecciones víricas durante un período de tiempo prolongado. Los compuestos se pueden emplear en dichas vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención, o junto con otros antivirales de manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. De este modo, los presentes compuestos se pueden combinar con adyudantes farmacéuticamente aceptables, empleados convencionalmente en vacunas, y se pueden administrar en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a individuos durante un período de tiempo prolongado frente a la infección por el VIH.

Asimismo, la combinación de uno o más compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) se puede usar como un medicamento. De este modo, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los distintos fármacos se pueden combinar en una preparación única junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser cualesquiera compuestos antirretrovirales conocidos, tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI), por ejemplo zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) o lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset™), alovudina (MIV-310), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126,443), y similares; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI), tales como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 y similares; inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INtTI), por ejemplo tenofovir (TDF) y disoproxil fumarato de tenofovir, y similares; compuestos del tipo TIBO (tetrahidroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-ona y tiona) por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)tiona; compuestos de tipo -APA (-anilinofenilacetamida), por ejemplo -[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobencenoacetamida y similares; inhibidores de las proteínas transactivantes, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO5-3335, inhibidores de REV; inhibidores de proteasas, por ejemplo ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, R0033-4649, fosamprenavir (GW433908 or VX-175), P-1946, BMS 186,318, SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U140690, y similares; inhibidores de la entrada que comprenden inhibidores de la fusión (por ejemplo T-20, T-1249), inhibidores de la adhesión e inhibidores de correceptores; estos últimos comprenden los antagonistas de CCR5 y los antagonistas de CXCR4 (por ejemplo AMD-3100); los ejemplos de inhibidores de la entrada son enfuvirtida (ENF),

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GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); inhibidores de la maduración, por ejemplo PA-457 (Panacos Pharmaceuticals); inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de la ribonucleótido reductasa (inhibidores celulares), por ejemplo hidroxiurea y similares.

Administrando los compuestos definidos en la presente invención con otros agentes antivirales que atacan diferentes sucesos en el ciclo de vida viral, se puede potenciar el efecto terapéutico de estos compuestos. Las terapias de combinación como las descritas anteriormente ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH, debido a que cada componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosis de un determinado agente antirretroviral convencional que sería necesaria para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación a cuando ese agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia antirretroviral individual convencional, a la vez que no interfiere con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con un solo agente, minimizando a la vez cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.

Los compuestos definidos en la presente invención también se pueden administrar en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo antiinterferón alfa humano, interferón alfa, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetionato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezilo, galantamina y similares; bloqueadores del canal de NMDA, por ejemplo memantina, para prevenir o combatir la infección y las enfermedades o los síntomas de enfermedades asociadas con infecciones por el VIH, como SIDA y CRA, por ejemplo demencia. Un compuesto de fórmula (I) también se puede combinar con otro compuesto de fórmula (I).

Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por el VIH, los presentes compuestos también se pueden usar como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para sucesos obligatorios en su ciclo de vida.

La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1-Síntesis de intermedios B, C y D

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Preparación del intermedio B

Una mezcla de A (0,420 moles) en 2-metoxietiléter (diglima, 250 ml) se agitó a 100ºC durante 30 minutos. Después se añadió en porciones una mezcla de cianamida (0,630 moles) en agua (30 ml) durante 45 minutos. Después de agitar 24 h a 100ºC, se añadió cianamida (0,210 moles). La mezcla se agitó de nuevo a 100ºC durante 48 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el residuo se cristalizó en acetona. Rendimiento: 70,5 g de intermedio B (85%, punto de fusión: 225ºC).

Preparación del intermedio C

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Una mezcla de B (0,356 moles) y 2-acetilbutirolactona (1,068 moles) en etanol (200 ml) y trietilamina (75 ml) se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrió y el precipitado se filtró, después se lavó con etanol y se secó. Rendimiento: 71 g de C (74%, punto de fusión > 250ºC).

Preparación del intermedio D

Una mezcla de C (0,189 moles) y oxicloruro de fósforo (200 ml) se agitó a 60ºC durante 1 semana. Después de enfriar, el oxicloruro de fósforo se evaporó. Se añadió agua y K2CO3 al 10%, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 45 g de D (78%, punto de fusión: 168ºC).

Ejemplo 2: Preparación del intermedio E9 (4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina)

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Se añadió en porciones N-clorosuccinimida (0,199 moles) a una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,158 moles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:

15 ciclohexano/acetato de etilo 80/20; 35-70 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 31,6 g de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina, intermedio E9 (89%, punto de fusión: < 50ºC). El intermedio E9 se usó para preparar el intermedio F9 (véase la Tabla 1).

Ejemplo 3: Preparación de los intermedios F3, F4, F6

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20 Una mezcla de 4-bromo-2-metilanilina (0,0268 moles), intermedio E3, acetato de paladio (0) (0,00537 moles), tri-otolilfosfina (0,0268 moles) y acrilonitrilo (0,0896 moles) en trietilamina (0,107 moles) y acetonitrilo (70 ml) se agitó a 140ºC en una bomba de acero inoxidable durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró sobre celita, y el filtrado se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:

25 CH2Cl2/ciclohexano 50/50; 35-70 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,2 g de intermedio F3 (75%, punto de fusión: 105ºC)

Preparación de los intermedios F4 y F6

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El intermedio F4 se preparó como se describe anteriormente para la preparación de F3, usando 4-bromo-2-etilanilina como material de partida. En una segunda etapa, se añadió N-bromosuccinimida (0,015 moles) en porciones a una mezcla de 4-acrilonitrilo-2-etilanilina F4 (0,012 moles) en acetonitrilo (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura

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ambiente toda la noche, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 90/10; 15-40 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,75 g de intermedio F6 (26%).

Ejemplo 4: Preparación de los intermedios H, I y J

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Preparación del intermedio H

Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0516 moles) y 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (0,0516 moles)

10 se agitó a 140ºC en un baño de aceite durante 45 minutos, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. El precipitado se filtró, y el filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2100; 35-70 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo 6,0 g de intermedio H (35%, punto de fusión: > 250ºC).

15 Preparación del intermedio I

Una mezcla de intermedio H (0,0182 moles) y 4-cianoanilina (0,0182 moles) se calentó a fusión durante 5 minutos, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. Se añadieron CH2Cl2 y una pequeña cantidad de MeOH, y el precipitado se filtró y se secó, produciendo 7,4 g de intermedio I (95%, punto de fusión: > 250ºC)

Preparación del intermedio J

20 Una mezcla de intermedio I (0,0180 moles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,125 moles) en etanol (100 ml) se agitó a 70ºC toda la noche, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. El precipitado se filtró sobre celita. El filtrado se eliminó, y el precipitado se lavó con CH2Cl2 y THF. El disolvente se evaporó. Rendimiento: 6,0 g de intermedio J (87%, punto de fusión: > 250ºC).

Ejemplo 5: Preparación de los intermedios K, L y M (análogos 6-cloro-2-fluorofenílicos de los intermedios H, 25 I y J).

Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0153 moles) y 4-(2-cianoetenil)-6-cloro-2-fluoro-fenilamina (0,0153 moles) se calentó a fusión durante 5 minutos, después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%, y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 100; 35-70 m). Las fracciones

30 puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,9 g de 2-cloro-4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-clorofenilamino]-5-nitro-pirimidina, intermedio K (35%, punto de fusión: 217ºC).

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Una mezcla de intermedio K (0,000424 moles) y 4-cianoanilina (0,000424 moles) se calentó a fusión durante 5 minutos, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. Se añadieron CH2Cl2 y una pequeña cantidad de MeOH, y el precipitado se filtró y se secó, rendimiento: 1,34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-clorofenilamino]-5-nitro-pirimidina]amino]benzonitrilo, intermedio L (73%, punto de fusión: > 250ºC)

5 Una mezcla de intermedio L (0,00306 moles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,0214 moles) en etanol (20 ml) se agitó a 70ºC toda la noche, y después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10%. El precipitado se filtró sobre celita. El filtrado se eliminó, y el precipitado se lavó con CH2Cl2 y THF. El disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,1 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-amino-pirimidina]amino]benzonitrilo, intermedio M (89%, punto de fusión: > 250ºC).

10 Ejemplo 6: Preparación de dihidro-pirrolopirimidina compuesto 1

imagen38

Una mezcla de F3 (0,00126 moles) y D (0,00126 moles) se agitó a 180ºC en un baño de aceite durante 20 horas, después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH/AcNH4/THF 40/40/20; Kromasil C 18, 10 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,18 g de compuesto 1 (E/Z: 95/5) y 0,124 g de compuesto 1 (E/Z: 65/35) (rendimiento global 61%, punto de fusión (E/Z: 95/5): 244ºC).

Ejemplo 7: Preparación de un derivado de dihidro-pirrolopirimidina 14

imagen39

A una disolución de 1 enjuagada con nitrógeno (0,00051 moles) en MeOH (20 ml) se añadió paladio sobre carbón activado, Pd al 10% (0,2 g, 10% en peso). La mezcla se agitó a temperatura ambiente a 3 bares de hidrógeno durante 20 horas, después se filtró sobre celita, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH2Cl2/diisopropil-etiléter. Rendimiento: 0,05 g de compuesto 14 (25%, punto de fusión: 195ºC).

Ejemplo 8: Preparación de un derivado de pirrolopirimidina 28

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Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,00222 moles) a una mezcla de compuesto 11 (0,000738 moles), preparado siguiendo procedimientos similares como en el ejemplo 1, en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió y se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en diisopropil-etiléter. Rendimiento: 0,022 g de compuesto 28 (7%, punto de fusión: 217ºC).

Ejemplo 9: Preparación de un derivado de pirrolopirimidina 34

imagen41

Preparación de dihidro-pirrolopirimidina compuesto 33

Una mezcla de 4-amino-3,5-dimetilbenzoato de etilo G (0,0155 moles) y D (0,0155 moles) se agitó a 180ºC en un baño de aceite durante 20 horas, después se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2; 70-200 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2,2 g de compuesto 33 (33%, punto de fusión: 92ºC).

Preparación de un derivado de dihidro-pirrolopirimidina 33a

Se añadió compuesto 33 (0,00234 moles) en porciones a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (0,00702 moles) en THF (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo, después agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se empleó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Preparación de un derivado de dihidro-pirrolopirimidina 33b

Al residuo del compuesto 33a (0,860 g) en CH2Cl2 se añadió óxido de manganeso (IV) (0,0104 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de filtrar sobre celita, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2; 70-200 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,160 g de compuesto 33b (18% para las dos etapas, punto de fusión: aceite).

Preparación de compuesto de dihidro-pirrolopirimidina 34

A una mezcla de (1-cianoetil)-fosfonato de dietilo (0,000782 moles) en THF (5 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (0,000782 moles) a 0ºC en nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió compuesto 33b (0,000261 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2; 35-70 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en diisopropil-etiléter. Rendimiento: 0,075 g de compuesto 34 (E/Z: 50/50) (68%, punto de fusión: 105ºC).

Ejemplo 10: Preparación de compuesto 20

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Una mezcla de J (0,000524 moles) y ortoformiato de trietilo (5 ml) se agitó a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se añadió agua y K2CO3 al 10%. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,155 g de compuesto 20 (76%, punto de fusión > 250ºC).

imagen43

Una mezcla de J (0,000524 moles) y 2-furaldehído (0,00524 moles) en nitrobenceno (5 ml) se agitó a 180ºC durante 20 horas. Después de enfriar, el residuo se filtró sobre gel de sílice para eliminar el nitrobenceno. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 10 m). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en diisopropil-etiléter. Rendimiento: 0,055 g de compuesto 21 (23%, punto de fusión: 236ºC).

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Se añadió lentamente nitrito de sodio (0,000629 moles) en agua (2 ml) a 0ºC a una mezcla de J (0,000524 moles) en agua (2,5 ml) y ácido acético (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se filtró, se lavó con agua y diisopropil-etiléter y se secó. Rendimiento: 0,110 g de compuesto 29 (53%, punto de fusión > 250ºC).

Ejemplo 13: Preparación de compuesto 30

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Se usó el mismo procedimiento como en el ejemplo 12 para la preparación de este derivado, partiendo de 0,000370 moles de análogo de J y 0,000444 moles de nitrito de sodio. Rendimiento: 0,065 g de compuesto 30 (42%, punto de fusión > 250ºC).

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Se añadió lentamente tiofosgeno (0,000786 moles) gota a gota a 0ºC a una mezcla de J (0,000524 moles) en 1,4dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se añadió tiofosgeno (0,000393 moles), y la mezcla se agitó toda la noche. Se añadió lentamente NH4OH a 0ºC, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,105 g de compuesto 31 (47%, punto de fusión > 250ºC)

imagen47

Se usó el mismo procedimiento como en el ejemplo 14 para la preparación del compuesto 32, partiendo de 0,000370 moles de intermedio M y 0,000554 moles de tiofosgeno. Rendimiento: 0,140 g de compuesto 32 (85%, punto de fusión > 250ºC).

Ejemplo 16: Preparación de Compuesto 26

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Se añadió bromuro de cianógeno (0,000793 moles) en porciones a temperatura ambiente al intermedio J (0,000524 moles) en EtOH (6 ml) y THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió bromuro de cianogeno (0,000264 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente un día. La mezcla se vertió en una

5 mezcla de agua y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH2Cl2. Rendimiento: 0,092 g de 26 (43%, punto de fusión: > 250ºC).

Las Tablas 1-6 enumeran intermedios y compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores (Ej. nº).

10 Tabla 1

Comp. nº: Ej. nº R1 R2 Datos fís.

F1: 3 F F 168ºC

F2: 3 Et Et 69ºC

F3: 3 Me H 105ºC

F4: 3 Et H Aceite

F5: 3 F H 99ºC

F6: 3 Et Br 75ºC

F7: 3 Me Br 87ºC

F8: 3 Cl Cl 131ºC

F9: 2+3 F Cl 144ºC

F10: 3 OMe Me 110ºC

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Tabla 2

Comp. nº: Ej. nº R4 R4a Datos fís. y estereoquímica

1: 6 Me H (E/Z: 95/5); 244ºC

2: 6 F F (E/Z: 95/5); >250ºC

3: 6 Et Et (E/Z: 95/5); 139ºC

4: 6 Et H (E); 210ºC

5: 6 F H (E/Z: 94/6); >250ºC

6
6: Et Br (E/Z: 98/2); 146ºC

7a: 6 Cl Cl (E/Z: 97:3); 151ºC

7b: 6 Cl Cl (E/Z: 88/12)

8: 6 OMe Me (E); >250ºC

9: 6 Me Br (E/Z: 85/15); 130ºC

10: 6 F Cl (E); 138ºC

11: 6 Me Me (E/Z: 83/17); 215ºC

12: 6 F F (Z); >250ºC

13: 6 F Cl (Z); >250ºC

Tabla 3

Comp. nº: Ej. nº R4 R4a Datos fís.

14: 7 Me H 195ºC

15: 7 Me Me 195ºC

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16: 7 Et Et 68-70ºC

17: 7 Et H 176ºC

18: 7 F H 189ºC

19: 7 F F 191ºC

Tabla 4

Comp. No.: Ej. nº R4 R4a R5 Datos fís. y estereoquímica

20: 10 Me Me H (E); > 250ºC

21: 11 Me Me (E); 236ºC

22: 11 Me Me Etilo (E); > 250ºC

23: 11 Me Me (E); > 250ºC

24: 11 F Cl H (E/Z: 93/7); > 250ºC

25: 11 Me Me imagen49 (E); 231ºC

26: 16 Me Me NH2 (E); > 250ºC

27: 16 F Cl NH2 (E); > 250ºC

Tabla 5

Comp. nº: Ej. nº A-B R4 R4a Q Datos fís. y estereoquímica

28: 8 -CH=CH- Me Me Me 217ºC

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29: 12 -N=N- Me Me H (E); > 250ºC

30: 13 -N=N- F Cl H (E); > 250ºC

31: 14 -C(=S)-NH- Me Me H (E/Z): 98/2; > 250ºC

32: 15 -C(=S)-NH- F Cl H (E/Z): 93/7; > 250ºC

Tabla 6

Comp. nº: Ej. nº R3 Datos fís. y estereoquímica

33: 9 -COOEt 92ºC

34: 9 -CH=C(CH3)CN (E/Z): 50/50; 105ºC

Ejemplos de formulación

5 Cápsulas

Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferentemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se disuelven polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, en disolventes orgánicos tales como etanol, metanol o cloruro de metileno. El polímero adecuado se disuelve en etanol.

10 El polímero y las disoluciones de compuestos se mezclan y a continuación se secan por pulverización. La relación compuesto/polímero se selecciona entre 1/1 y 1/6. Los intervalos del producto intermedio pueden ser 1/1,5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, se distribuye en cápsulas para la administración. La carga de fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg, dependiendo del tamaño de cápsula usado.

15 Comprimidos recubiertos con película

Preparación del núcleo del comprimido

Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y después se humedece con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Después se le

20 añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla todo bien y se comprime en forma de comprimidos, obteniéndose 10.000 comprimidos, con 10 mg de principio activo cada uno.

Recubrimiento

A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se le añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3

25 propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añade a la anterior y después se le añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada, y se homogeneiza todo. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla así obtenida en un equipo para recubrimiento.

Espectro antiviral:

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Debido al creciente surgimiento de cepas de VIH resistentes a los fármacos, los presentes compuestos se analizaron para determinar su potencia contra cepas de VIH aisladas clínicamente que albergan varias mutaciones. Estas mutaciones se asocian con la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa, y dan como resultado virus que muestran diversos grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos actuales comercialmente

5 disponibles tales como, por ejemplo, AZT y delavirdina. La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se evaluó en presencia de VIH de tipo salvaje y mutantes de VIH que tienen mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular, y la actividad residual se expresa en valores de pCE50. Las columnas IIIB y A-G de la tabla presentan una lista de los valores de pCE50 frente a diversas cepas IIIB y A a G.

10 La cepa IIIB es una cepa VIH-LAI de tipo salvaje La cepa A contiene la mutación Y181C en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa B contiene la mutación K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa C contiene la mutación L100l en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa D contiene la mutación Y188L en la transcriptasa inversa del VIH,

15 La cepa E contiene las mutaciones L100I y K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa F contienen las mutaciones K103N e Y181C en la transcriptasa inversa del VIH, y La cepa G contiene las mutaciones L100I, K103N, Y181C, V179I, E138G, L214F, V278V/I y A327A/V en la

transcriptasa inversa del VIH.

Número de comp.: IIIB A B C D E F G

1: 8,4 7,9 9 8,9 7,7 7,8 7,1 5,5

2: 9,1 7,9 9,2 9,3 8,4 9,1 7,4 5,7

3: 7,9 7,8 8,5 8,7 7,8 8,5 7,7 5,7

4: 8,4 8,3 9 9 7,9 8,1 7,6 5,1

5: 7,7 6,3 7,9 7,8 6,6 6,9 - <4,6

6: 8,3 7,7 8,3 8,4 7,5 8,3 7,5 5,5

7a: 8,7 7,9 8,7 9,1 7,7 8,6 7,7 5,4

7b: 9,1 8,1 9 9,1 7,7 8,5 7,7 5,4

8: 8,5 7,6 8,4 8,3 7,5 7,6 7,2 4,9

9: 8,9 8,3 8,4 8,7 8,4 7,8 7,7 <4,6

10: 9,2 8,4 9,1 9,2 8 8,7 7,9 5,7

11: 8,8 8,2 9 8,8 8,1 8,4 7,9 5,4

13: 8,4 7,1 8,4 8,4 7 7,8 7 5,1

14: 8,9 7,8 8,5 8,4 7 7,2 6,9 5,5

15: 9 8,2 8,6 - 7,3 8 8 5,7

16: 8,2 7,7 8,2 8,6 7 8,1 7,3 5,8

17: 9 8,2 8,9 8,6 7,7 7,8 7,2 5,7

20: 9,7 8,6 9,2 9,2 7,8 8,1 7,4 5,7

22: 8,4 6,5 8,4 6,5 5,8 5,5 5,8 -

23: 7,7 7,1 7,6 7,5 7,7 6,3 6,4 5,7

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Número de comp.: IIIB A B C D E F G

24: 10 8,5 10 9,7 7,9 8,2 7,9 5,7

25: 8,1 7,5 7,6 7,2 7,5 5,9 7,2 5,6

26: 8,6 7,6 7,9 7,7 7,1 6,9 7,2 4,9

27: 7,7 7,1 - 7,1 6,3 6,2 6,7 5,2

28: 8,5 7,9 8,5 8,6 7,7 8,5 7,8 5,7

29: 9,1 7,8 8,8 8,3 7,7 7,1 - 5,4

31: 9 7,9 8,6 8,6 7,1 6,4 7,4 4,8

33: 7,3 5,6 6,9 6,1 6,2 5,4 5,5 4,9

34: 8,7 7,8 8,6 8,4 7,7 7,8 7,7 5,4

Claims

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REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por VIH, en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula:

imagen1

un N-óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que -a1=a2-a3=a4 -representan un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(a-1); -N=CH-CH=CH-(a-2); -N=CH-N=CH-(a-3); -N=CH-CH=N-(a-4); -N=N-CH=CH-(a-5); -b1=b2-b3=b4-representan un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(b-1); -N=CH-CH=CH-(b-2); -N=CH-N=CH-(b-3); -N=CH-CH=N-(b-4); -N=N-CH=CH-(b-5); n es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -a1=a2-a3=a4-sea (a-1), entonces n puede ser también 4; m es 0, 1, 2, 3 y en caso de que -b1=b2-b3=b4-sea (b-1), entonces m puede ser también 4; -A-B-representa un radical bivalente de fórmula -CR5=N-(c-1); -N=N-(c-2); -CH2-CH2-(c-3); -CS-NH-(c-4); -CO-NH-(c-5);

-CH=CH-(c-6); R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, o con alquil C1-6-oxicarbonilo;

cada R2 es independientemente hidroxi; halo; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres

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sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquil C1-6-oxicarbonilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NHS(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6;

R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que el alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NHC(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C16 o R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 o -X-R7;

R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo de C1-6; halo; alquil C1-6-oxi en el que el alquilo de C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NHC(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C16 y R7; alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 y -X-R7;

X es -NR1--O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;

cada R4 es independientemente halo; hidroxi; alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo de C3-7; alquil C1-6-oxi; ciano; nitro; polihaloalquilo de C1-6; polihalo-alquil C1-6-oxi; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6oxicarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; formilo; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino o R7;

Q es hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1-6, o -NR9R10;

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino;

R6 es alquilo de C1-4, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino o polihalo-alquilo de C1-4;

R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono y di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X-R7a y R7a-alquilo de C1-4;

R7a

es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino alquilo de C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo y -CH(=N-O-R8);

R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo o aril-alquilo de C1-4;

R9 y R10, cada uno independientemente, son hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil C1-6-oxicarbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; mono-o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-6 antes mencionados pueden opcionalmente e individualmente cada uno estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano,

5

10

15

20

25

30

35

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amino, imino, mono-y di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NHS(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; o

R9 y R10 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula

-CH2-CH2-CH2-CH2

(d-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2

(d-2)

-CH2-CH2-O-CH2-CH2

(d-3)

-CH2-CH2-S-CH2-CH2

(d-4)

-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2

(d-5)

-CH2-CH=CH-CH2

(d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH

(d-7)

R11 es ciano; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con alquil C1-4-oxi, ciano, amino, mono-o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo; alquil C1-4-carbonilo; alquil C1-4-oxicarbonilo; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)aminocarbonilo;

R12 es hidrógeno o alquilo de C1-4;

R13 R14

y , cada uno independientemente, son alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R15 es alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R16 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7;

cada p es 1 ó 2;

cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, amino-alquilo de C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6-tio, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, aminocarbonilo, un radical Het y -X-Het;

Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; pudiendo cada uno estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales alquilo de C1-4.
2.

El uso según la reivindicación 1, en el que -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(a-1); -b1=b2-b3=b4-representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(b-1); n es 0, 1 ó2; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidrógeno; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo.
3.

El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto tiene la fórmula

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en la que R1, R2, R2a, R3, R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen en las reivindicaciones 1 ó 2.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la fórmula

imagen3

en la que R1, R2a, R3, R4, -A-B-y Q son como se definen en la reivindicación 1.

5 5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que R1 es hidrógeno; n es 0; m es 2; R2 es ciano, aminocarbonilo; R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano;

10 R3 es alquilo de C1-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; R4 es halo, alquilo de C1-4, alquil C1-4-oxi; Q es hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula

imagen4

un N-óxido; una sal de adición farmacéuticamente aceptable; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

-a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, n, m son como se definen en la reivindicación 1;

-A-B-representa un radical bivalente de fórmula

-CR5=N

(c-1);

20

-N=N (c-2);

-CH2-CH2

(c-3);

-CS-NH

(c-4);

-CO-NH

(c-5);

-CH=CH

(c-6);

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R1, R2, R2a, R4, y Q son como se definen en la reivindicación 1, y R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano.
7.

Un compuesto según la reivindicación 6, en el que -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(a-1); -b1=b2-b3=b4-representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(b-1); n es 0, 1, ó2; m es 0, 1, ó2; R1 es hidrógeno; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo.
8.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el compuesto tiene la fórmula

imagen2

en la que R1, R2, R2a, R3, R4, -A-B-, m, n y Q son como se definen en las reivindicaciones 6 ó 7.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el compuesto tiene la fórmula

imagen5

en la que R1, R2a, R3, R4, -A-B-y Q son como se definen en la reivindicación 6.

15 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que R1 es hidrógeno; n es 0; m es 2; R2 es ciano, aminocarbonilo;

20 R2a es ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano; R4 es halo, alquilo de C1-4, alquil C1-4-oxi; Q es hidrógeno.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 -9, en el que 25 -A-B-es un radical -CR5=N-(c-1);

5

10

15

20

25

30

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R2a

es ciano; aminocarbonilo; amino; halo; alquil C1-6-oxi en el que alquilo de C1-6 está sustituido con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo de C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 o R7; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7;

alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7; alquenilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7;

alquinilo de C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo de C1-6 y R7;

-C(=N-O-R8)-alquilo de C1-4; R7 y -X-R7;
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 -9, en el que

-A-B-es un radical -CR5=N-(c-1); R2a

es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 -9, en el que

-A-B-es un radical -CR5=N-(c-1); R2a

es halo, ciano, aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, o alquenilo de C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
14.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 -9, en el que -A-B-es un radical -N=N-(c-2), o en el que -A-B-es un radical de fórmula -CH2-CH2-(c-3);
15.

Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R3 es alquilo de C2-4 sustituido con ciano, o alquenilo de C2-4 sustituido con ciano.
16.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, o 15, en el que R2a es ciano o aminocarbonilo.
17.

Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R2a es ciano.
18.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 – 17, para uso como un medicamento.
19.

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17.
20.

Un procedimiento para preparer un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 -17, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con un intermedio de fórmula (III-a) o (III-b), en un disolvente adecuado:

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imagen7

en el que cada W representa independientemente un grupo saliente adecuado;

(b) hacer reaccionar el derivado bicíclico (IV) con un intermedio (V), en un disolvente adecuado:

imagen8

en el que W representa un grupo saliente apropiado;

(c)

preparar compuestos de fórmula (I-a), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CH2-CH2-, haciendo reaccionar un derivado de pirimidina (VI), en el que cada W es un grupo saliente, con una amina aromática de fórmula (VII):

(d)

convertir los compuestos de fórmula (I-a) en los compuestos (I-b) correspondientes, que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CH=CH-, mediante una reacción de eliminación, en particular eliminando hidrógeno de un análogo saturado correspondiente (I-a), usando un agente deshidrogenante apropiado:

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imagen10

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(e)

preparar compuestos de fórmula (I-c), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CR5=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un ortoformiato R5C(OEt)3 o con un aldehído R5CH=O en presencia de un oxidante suave:

(f)

preparar compuestos de fórmula (I-c-1), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CR5=N-, en el que R5 es amino, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con haluro de cianógeno, en un disolvente adecuado:

(g)

mono-o bis-alquilar compuestos de fórmula (I-c-1) a los compuestos correspondientes en los que R5 es mono-o di(alquil C1-4)amino usando como reactivo alquilante un reactivo alquilo de C1-4-W;

(h)

preparar compuestos de fórmula (I-d), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -N=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un reactivo formador de diazo, en presencia de un ácido orgánico:

(i)

preparar compuestos de fórmula (I-e) o (I-f), que son compuestos de fórmula (I) en los que -A-B-es -CS-NHo, respectivamente, -CO-NH-, haciendo reaccionar una aminopirimidina (VIII) con un derivado de tiofosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (I-e), o con un derivado de fosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (I-f), en un disolvente adecuado:

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imagen12

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en el que cada W1 representa independientemente un grupo saliente;

(j)

convertir compuestos de fórmula (I) entre sí mediante reacciones de transformación de grupos funcionales apropiadas;

(k)

y, si se desea, preparar formas salinas tratando la forma de base libre o de ácido de un compuesto de fórmula

(I)

con un ácido o base adecuado; o viceversa, convirtiendo las formas salinas en la forma de base libre o de ácido de un compuesto de fórmula (I) mediante tratamiento con una base o ácido adecuado.