ES2527103T3 - Procedimiento para la síntesis de etravirina - Google Patents

Procedimiento para la síntesis de etravirina Download PDF

Info

Publication number
ES2527103T3
ES2527103T3 ES10791750.2T ES10791750T ES2527103T3 ES 2527103 T3 ES2527103 T3 ES 2527103T3 ES 10791750 T ES10791750 T ES 10791750T ES 2527103 T3 ES2527103 T3 ES 2527103T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
etravirine
synthesis
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10791750.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Mukund Keshav Gurjar
Golakchandra Sudarshan Maikap
Shashikant Gangaram Joshi
Devising Rameshsing Pardeshi
Mangesh Gorakhanath Kamble
Samit Satish Mehta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emcure Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Emcure Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emcure Pharmaceuticals Ltd filed Critical Emcure Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2527103T3 publication Critical patent/ES2527103T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la síntesis de etravirina, que comprende las etapas de: a. condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo para obtener el compuesto de fórmula (V);**Fórmula** b. convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo;**Fórmula** c. opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (VI); d. amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa);**Fórmula** y e. halogenación de un compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.

Description

E10791750
15-12-2014
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de etravirina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa 5 inversa. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa de diarilpirimidinas, tal como etravirina.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT) son un componente clave del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) debido a su capacidad para establecer como su objetivo un bolsillo de unión 10 alostérica en la enzima transcriptasa inversa que da lugar a un espectro amplio de actividad contra mutaciones de la RT del VIH. El TARGA ha sido el tratamiento de referencia para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a partir de 1996 y ha dado como resultado incrementos sustanciales en la supervivencia. Los compuestos de diarilpirimidina representan INNRT de segunda generación y son útiles para el tratamiento de pacientes infectados por VIH con virus resistentes a INNRT. La etravirina (I), anteriormente TMC 125 y conocida
15 químicamente como 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo, es un INNRT aprobado en 2008 para su uso en combinación con otros agentes antirretrovíricos en pacientes adultos con tratamiento previo con infecciones de VIH multirresistentes. La etravirina se comercializa en todo el mundo como un comprimido oral y se divulgó por primera vez por De Corte et al. en el documento US 7 037 917.
imagen1
Etravirina (I)
De Corte et al. en el documento US 7 037 917 proporciona un procedimiento para la fabricación de compuestos de diarilpirimidina en los que un compuesto de fórmula (II) se calienta con amoníaco en presencia de un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano en un recipiente a presión a 150 ºC durante 4 días.
imagen2
25 Davies et al. en Drugs of the Future 2005, 30(5): 462-468 divulga que el compuesto intermedio (II) se puede preparar en dos vías diferentes. La primera vía divulga que 5-bromo-2,4,6-tricloropirimidina se hace reaccionar con 4-aminobenzonitrilo por medio de diisopropiletilamina en dioxano sometido a reflujo dando una diarilamina que se hace reaccionar después con 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo para dar el intermedio de fórmula (II) (Esquema-1).
E10791750
15-12-2014
imagen3
Esquema-1
El segundo procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula (II) divulga que 4-guanidinobenzonitrilo se cicla con malonato de dietilo por medio de etóxido de sodio para dar 4-(4,6-dihidroxipirimidina-2-il-amino)-benzonitrilo, que tras tratamiento con POCI3 proporciona el derivado dicloro correspondiente. La brominación adicional con bromo y bicarbonato de sodio en metanol acuoso proporciona 4-(5-bromo-4,6-dicloropirimidin-2-ilamina)-benzonitrilo, que en condensación con la sal sódica de ciano-2,6-dimetilfenolato en presencia de N-metilpirrolidona y dioxano da el intermedio de fórmula (IIa) (Esquema-2H).
imagen4
10
imagen5
Esquema-2
Sin embargo, el procedimiento mencionado anteriormente para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina sufre la desventaja de que la conversión del compuesto de fórmula II al compuesto final es muy lenta. La reacción del 15 compuesto de fórmula (II) con amoníaco, incluso en dioxano sometido a reflujo requiere cuatro días para su finalización y el rendimiento obtenido no es muy satisfactorio.
Recientemente, De Kock et al., en el documento US 2008/0194602 ha comunicado que los derivados de óxido de diarilpirimidina poseen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los derivados de óxido de diarilpirimidina se preparan a partir de los derivados de diarilpirimidina correspondientes de fórmula III por N-oxidación del nitrógeno
20 terciario del anillo de pirimidina, en el que R1 es flúor, cloro, bromo o yodo y R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo C1-C6.
E10791750
15-12-2014
imagen6
Hay diversos procedimientos comunicados en el documento US 2008/0194602 para la síntesis de derivados de diarilpirimidina de fórmula III, como se resume en el Esquema-3.
imagen7
5 Esquema-3
Uno de los procedimientos más preferidos comunicados en el documento US 2008/0194602 para la síntesis de derivados de diarilpirimidina de fórmula (III), es por halogenación de un compuesto de fórmula (IV). Adicionalmente; se comunica que el compuesto de fórmula (IV) se prepara a partir de 4-aminobenzonitrilo y cianamida. Esta reacción se lleva a cabo en agua en presencia de un ácido fuerte, para proporcionar 4-cianofenilguanidina, que se hace reaccionar
10 después con un éster alquilmalónico, en presencia de una base fuerte y a temperatura incrementada. La 4,6-dihidroxipirimidina obtenida se trata después con un agente halogenante. El derivado de pirimidina se hace reaccionar después con un benzonitrilo 4-sustituido y después adicionalmente con amoníaco para proporcionar los intermedios (IV).
Aunque, el procedimiento divulgado en el documento US 2008/0194602 se refiere a la síntesis de derivados de
15 N-óxido y no particularmente a etravirina, el mismo procedimiento podría usarse para la síntesis de etravirina. Sin embargo, el citado procedimiento sufre la limitación de que utiliza cianamida, que es un compuesto altamente tóxico.
El documento J. Label. Compd. Radiopharm. 2006; 49; 683-686 enseña la preparación de etravirina a partir de su derivado desbromado (compuesto de fórmula IVa).
Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un procedimiento alternativo, rentable y seguro de síntesis de INNRT 20 de diarilpirimidina.
Objetivos de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple, rentable y eficiente para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple, rentable y eficiente para la síntesis de 25 etravirina.
Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la síntesis de etravirina usando un compuesto de fórmula (V) es decir 4-[(2,6-dicloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo.
5
10
15
20
25
30
E10791750
15-12-2014
Un objetivo aún adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple para la síntesis del compuesto de fórmula (VI), 4-[[6-cloro-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo a partir de un compuesto de fórmula (V) es decir 4-[(2,6-dicloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo.
Sumario de la invención
El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En su esfuerzo por preparar un procedimiento simple, rentable, para la síntesis de etravirina, los autores de la presente invención han encontrado que los INNRT de diarilpirimidina se podrían preparar usando material de partida barato tal como 2,4,6-tricloropirimidina y derivado de hidroxibenzonitrilo. El derivado de pirimidina obtenido se trata después con derivados de aminobenzonitrilo adecuados para obtener compuestos de diarilpirimidina intermedios, que podrían convertirse fácilmente en INNRT de diarilpirimidina que tienen una actividad anti-VIH.
Los autores de la presente invención han desarrollado un procedimiento simple y comercialmente viable para la síntesis de etravirina. Un procedimiento típico para la síntesis de etravirina comprende las etapas de:
1.
condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo para obtener compuesto de fórmula (V);
2.
convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo;
3.
amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa); y
4.
halogenación del compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.
La presente invención también proporciona un procedimiento novedoso, simple y eficiente para la conversión del compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI). Típicamente, el citado procedimiento comprende la condensación de un compuesto de fórmula (V) con 4-aminobenzonitrilo en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de fórmula (VI).
Así, la presente invención proporciona un procedimiento simple, económico, eficiente, adecuado para la producción a gran escala, procedimiento para la síntesis de INNRT de diarilpirimidina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento comercialmente viable para la síntesis de etravirina.
En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona un procedimiento simple para la conversión del compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento simple, económico y comercialmente viable para la preparación de INNRT de diarilpirimidina. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la síntesis de etravirina. Típicamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la síntesis de etravirina usando un compuesto de fórmula (V) es decir 4-[(2,6-dicloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo y 4-aminobenzonitrilo como se muestra en el Esquema-4.
E10791750
15-12-2014
imagen8
Esquema-4
En el procedimiento anterior, 2,4,6-tricloropirimidina se hace reaccionar con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo, para
5 obtener un compuesto de fórmula (V), en un disolvente inerte tal como etanol, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y similares. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de reflujo y opcionalmente, en presencia de base. Preferentemente, 1,4-dioxano se usa como disolvente y N,N-diisopropiletilamina como base.
El compuesto obtenido de fórmula (V) se condensa después con 4-aminobenzonitrilo para dar un compuesto de
10 fórmula (VI). La condensación del compuesto de fórmula (V) con 4-aminobenzonitrilo es la etapa más crítica de la presente invención. Los autores de la presente invención han encontrado que las condiciones ácidas no son típicamente favorables para la presente reacción. Cuando la citada reacción de concentración se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido tal como HCl 1N y un disolvente inerte tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona, la reacción no avanza con facilidad como se desea proporcionando los productos deseados.
15 Incluso en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, no se logra la reacción. La presencia de bases orgánicas tales como dietilamina, piridina, dibutilurea tampoco logra iniciar la reacción de condensación.
Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que la reacción de condensación del compuesto de fórmula (V) con 4-aminobenzonitrilo para dar un compuesto de fórmula (VI) podría
20 llevarse a cabo en presencia de alcóxidos tales como butóxido terciario de potasio, butóxido terciario de sodio. La citada reacción podría llevarse a cabo en presencia de disolvente inerte usando alcóxido como base. Preferentemente, se usa N-metilpirrolidona como disolvente y se usa butóxido terciario de potasio como base. El butóxido terciario de potasio se puede usar en una cantidad de hasta cuatro equivalentes molares para la citada reacción. Preferentemente, se usan dos equivalentes molares para llevar a cabo la citada reacción de condensación.
25 La reacción del compuesto así obtenido de fórmula (VI) con amoníaco acuoso en dioxano sometido a reflujo da el compuesto de fórmula (IVa). Sorprendentemente se observó que debido a la ausencia un sustituyente de bromo en el anillo de pirimidina en la posición 5, la citada reacción llega hasta su finalización en de 10 a 12 horas en lugar de en 96 horas como se menciona en el procedimiento de la técnica anterior. Preferentemente, se usa una solución de amoníaco acuoso al 25 % para la reacción. Si bien la reacción se lleva a cabo usando dioxano como disolvente y una
30 temperatura de 120-130 ºC, sin embargo, se podrían usar para la reacción otros disolventes inertes mencionados anteriormente en el presente documento.
E10791750
15-12-2014
Adicionalmente, los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto de fórmula (VI) se puede purificar lavando con acetato de etilo. La mayoría de las impurezas indeseadas, los isómeros se retiran por el lavado de solución de acetato de etilo. Típicamente, el tratamiento de lavado con acetato de etilo se realiza a 60-70 ºC seguido de filtración a temperatura ambiente para obtener el producto deseado en forma pura.
El compuesto obtenido (IVa) puede convertirse fácilmente después en el producto deseado etravirina halogenando el mismo con halógeno libre, por ejemplo bromo libre, o usando compuestos donantes de halógeno. Esta reacción de halogenación preferentemente se lleva a cabo en un disolvente inerte adecuado. Los disolventes preferidos son dicloruro de metileno o éter.
Así, la presente invención proporciona un procedimiento eficiente, simple y rentable para la síntesis de etravirina. El procedimiento comprende típicamente las etapas de:
1.
condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo, en presencia de una base y un disolvente inerte, para obtener el compuesto de fórmula (V);
2.
convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo usando alcóxido como base;
3.
opcionalmente, purificar el compuesto de fórmula (VI);
4.
amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa); y
5.
halogenación del compuesto de fórmula (IVa) en un disolvente inerte para obtener etravirina.
Así, la presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de etravirina usando un compuesto de fórmula (V) y 4-aminobenzonitrilo.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento sencillo para la condensación del compuesto de fórmula (V) con 4-aminobenzonitrilo.
Los principios, realizaciones preferidas y modos de operación de la presente invención se han descrito en la memoria descriptiva precedente. La invención que se desea proteger en el presente documento, sin embargo, no debe interpretarse como limitada a las formas particulares divulgadas, dado que estas son para interpretarse como ilustrativas más que como restrictivas. Se pueden realizar variaciones y cambios por aquellos expertos en la técnica, sin apartarse del espíritu de la invención.
La invención se explica adicionalmente con la ayuda de los siguientes ejemplos ilustrativos, sin embargo, de ningún modo estos ejemplos deben interpretarse como que limitan el alcance de la invención.
Ejemplos:
Ejemplo 1
Síntesis de 4-[(2,6-dicloro)-4-pirimidiniloxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (Compuesto-V):
Se disolvió 2,4,6-tricloropirimidina (100 g, 0,545 m) en 1,4-dioxano (300 ml) y se añadió en agitación 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (80,1 g, 0,545 m). La adición de N,N-diisopropiletilamina (141,00 g, 1,09 m) se llevó a esta solución durante un periodo de 30 minutos. La masa de reacción se calentó a 70 ºC y se agitó durante 2,0 horas. La masa de reacción se enfrió lentamente hasta 15 ºC y el producto obtenido se filtró a 12-15 ºC seguido del lavado de la torta con 50 ml de 1,4-dioxano. Finalmente, se lavó la torta con agua (200 ml) para obtener el producto deseado. Punto de fusión: 208-210 ºC.
Rendimiento: 128 g, % de rendimiento = 80 %;
Ejemplo 2
Síntesis de 4-[[6-cIoro-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (Compuesto-VI)
Se disolvió compuesto-V (100 g, 0,34 m) en N-metilpirrolidona (500 ml) y se añadió en agitación 4-aminobenzonitrilo (40,12 g, 0,34 m). La masa de reacción se enfrió a 0 ºC. Para esta solución, se llevó a cabo la adición de t-butóxido de potasio (76,3 g, 0,68 m) en lotes durante un periodo de tiempo de 1,0 hora a de 0 a 10 ºC. La masa de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente gradualmente durante de 1 a 2 horas. Después, lentamente se añadió la masa de reacción en agua congelada (2,0 l) manteniendo la temperatura de la masa de reacción por debajo de 20 ºC. La masa de reacción se filtró y la torta se lavó con 200 ml de agua. La torta húmeda se disolvió de nuevo en 1,0 l de agua por debajo de 20 ºC y se filtró. El producto obtenido se purificó usando acetato de etilo (2 x 300 ml) a 60-70 ºC seguido de filtración a 10-15 °C.
Rendimiento: 50 g.
E10791750
15-12-2014
Ejemplo 3
Síntesis de 4-[[6-amino-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (Compuesto-VIa)
Se añadió amoníaco acuoso (25 %) (600 ml) a una solución de Compuesto-VI (100 g, 0,266 m) en 1,4-dioxano (1000 ml) y la masa de reacción se calentó en autoclave a presión a 120 ºC y se mantuvo a 120-125 ºC durante 10-12 horas.
5 La masa de reacción se dejó enfriar a 50 ºC y de nuevo se calentó a 70-80 ºC, a lo que se le añadió lentamente agua (200 ml). La masa de reacción se enfrió gradualmente a 10 ºC y se filtró para obtener una torta húmeda, que se secó para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 75 g, % de rendimiento = 80 %.
Ejemplo 4
10 Síntesis de etravirina
Se llevó el compuesto IVa (100 g, 0,28 m) en dicloruro de metileno (800 ml) y se enfrió a una temperatura de 0 a 5 ºC. Se añadió lentamente bromo líquido (47,2 g, 0,294 m) a de 0 a 5 ºC disolviendo en 200 ml de dicloruro de metileno. La masa de reacción se agitó a de 0 a 5 ºC durante de 2 a 4 horas. Se añadió agua congelada (800 ml) en la masa de reacción y se ajustó el pH a de 9 a 10 por adición lenta de solución de hidróxido de sodio a de 0 a 5 ºC. Se añadió
15 solución de metabisulfito de sodio a de 0 a 5 ºC y la masa de reacción se agitó a 0-10 ºC durante 1 hora manteniendo el pH de la masa de reacción a de 8 a 9. La masa de reacción se filtró y se lavó la torta con 200 ml de agua. Secar el producto húmedo a 50-60 ºC y recristalizar a partir de acetona.
Rendimiento: 100 g,
punto de fusión: de 252 hasta 254 ºC.
20

Claims (11)

  1. E10791750
    15-12-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la síntesis de etravirina, que comprende las etapas de:
    a.
    condensar 2,4,6-tricloropirimidina con 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo para obtener el compuesto de fórmula (V);
    (V)
    b.
    convertir el compuesto de fórmula (V) en un compuesto de fórmula (VI) por condensación con 4-aminobenzonitrilo;
    imagen1
    imagen2
    10 (VI)
    c.
    opcionalmente purificar el compuesto de fórmula (VI);
    d.
    amonólisis del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (IVa);
    imagen3
    (IVa) 15 y
    e. halogenación de un compuesto de fórmula (IVa) para obtener etravirina.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte y una base.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente inerte es 1,4-dioxano y 20 N,N-diisopropiletilamina se usa como base.
    9
    E10791750
    15-12-2014
  4. 4.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo usando alcóxido como base.
  5. 5.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la base es butóxido terciario de potasio.
  6. 6.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo usando un disolvente
    5 inerte seleccionado de etanol, 1-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tetralina, sulfolano y acetonitrilo.
  7. 7.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el disolvente inerte es 1-metil-2-pirrolidona.
  8. 8.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se lleva a cabo usando lavado de acetato de etilo.
    10 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se lleva a cabo usando solución de amoníaco acuoso en 1,4-dioxano a una temperatura de 120-130 ºC.
  9. 10.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (e) se lleva a cabo usando halógeno libre.
  10. 11.
    Un compuesto que está representado por la fórmula V:
    imagen4
    15 (V)
  11. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, como intermedio en un procedimiento para la síntesis de etravirina.
    10
ES10791750.2T 2009-06-22 2010-06-18 Procedimiento para la síntesis de etravirina Active ES2527103T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INMU14792009 2009-06-22
IN1479MU2009 2009-06-22
PCT/IN2010/000422 WO2010150279A2 (en) 2009-06-22 2010-06-18 Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2527103T3 true ES2527103T3 (es) 2015-01-20

Family

ID=43386984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10791750.2T Active ES2527103T3 (es) 2009-06-22 2010-06-18 Procedimiento para la síntesis de etravirina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110196156A1 (es)
EP (1) EP2342186B1 (es)
JP (1) JP5406934B2 (es)
AP (1) AP2858A (es)
BR (1) BRPI1004934A2 (es)
CO (1) CO6430461A2 (es)
ES (1) ES2527103T3 (es)
IL (1) IL214862A (es)
RU (1) RU2556986C2 (es)
UA (1) UA106972C2 (es)
WO (1) WO2010150279A2 (es)
ZA (1) ZA201108690B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
WO2012147104A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of etravirine
WO2012170647A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Assia Chemical Industriew Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
US20130123498A1 (en) 2011-10-19 2013-05-16 Maja Sepelj MAJER Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013159286A1 (zh) * 2012-04-24 2013-10-31 上海迪赛诺药业有限公司 依曲韦林及其中间体的制备方法
CN103373965B (zh) * 2012-04-24 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 依曲韦林及其中间体的制备方法
CN102675220B (zh) * 2012-05-28 2014-03-19 南京药石药物研发有限公司 一种制备依曲韦林的方法及其中间体
CN104447573B (zh) * 2014-11-27 2016-11-09 山东大学 一种依曲韦林的制备方法
RU2728555C1 (ru) * 2019-12-24 2020-07-30 Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" Способ получения этравирина
CN111675661B (zh) * 2020-06-28 2021-08-24 山东大学 一种含有反式双键的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA70966C2 (uk) 1998-11-10 2004-11-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Піримідини, що інгібують реплікацію віл
ES2258018T3 (es) * 1999-09-24 2006-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Dispersiones solidas antivirales.
US7531548B2 (en) * 2004-09-30 2009-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
BRPI0607214B8 (pt) * 2005-01-27 2021-05-25 Janssen R & D Ireland derivados de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina inibidores de hiv, composição farmacêutica que os compreende e seus processos de preparação
CN101119976B (zh) * 2005-02-18 2010-12-22 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶氧化物衍生物
RS51435B (en) * 2005-03-04 2011-04-30 Tibotec Pharmaceuticals 2- (4-CYANOPHENYL) -6-HYDROXYLAMINOPYRIMIDINE INHIBITING HIV
AU2007281604A1 (en) * 2006-07-24 2008-02-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2010131118A2 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011129982A (ru) 2013-01-27
IL214862A0 (en) 2011-11-30
WO2010150279A2 (en) 2010-12-29
CO6430461A2 (es) 2012-04-30
IL214862A (en) 2015-07-30
EP2342186B1 (en) 2014-09-17
US20110196156A1 (en) 2011-08-11
AP2858A (en) 2014-02-28
EP2342186A4 (en) 2012-03-21
JP5406934B2 (ja) 2014-02-05
JP2012509314A (ja) 2012-04-19
AP2011005715A0 (en) 2011-06-30
EP2342186A2 (en) 2011-07-13
ZA201108690B (en) 2013-01-30
BRPI1004934A2 (pt) 2016-11-29
RU2556986C2 (ru) 2015-07-20
UA106972C2 (uk) 2014-11-10
WO2010150279A3 (en) 2011-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2527103T3 (es) Procedimiento para la síntesis de etravirina
ES2811329T3 (es) Derivados de iminotetrahidropirimidinona como inhibidores de plasmepsina V
ES2680146T3 (es) Hidrocloruro de rilpivirina
ES2636864T3 (es) Preparación de intermedios de pirimidina útiles para la fabricación de macitentán
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
ES2436433T3 (es) Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamidas
ES2962961T3 (es) Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
US20080015197A1 (en) Process for the preparatrion of zopiclone
RU2007132179A (ru) Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина
ES2437202T3 (es) Procedimiento para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo
MX2019008116A (es) Proceso para la preparacion de compuestos de 5-amino-6h-tiazolo[4, 5-d]pirimidina-2,7-diona 3-sustituidos.
ES2759795T3 (es) Nuevo método para la preparación de un compuesto de tienopirimidina e intermedios usados en el mismo
JPWO2007004688A1 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
CA2879816A1 (en) Methanethione compounds having antiviral activity
WO2016110798A1 (en) An improved process for the preparation of lurasidone and its intermediate
CN106467496B (zh) 4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备方法
JP2017019744A (ja) ２−ハロアセト酢酸アミドの製造方法
ES2593630T3 (es) Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas
EP2702045B1 (en) Novel process for the preparation of etravirine
WO2014068588A2 (en) Process for the synthesis of etravirine and its intermediates
JP6477187B2 (ja) ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法
WO2011154798A1 (es) Nuevos derivados 1, 4 -diazepanos, inhibidores de pde-5
RU2404977C1 (ru) Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида
CN101475535A (zh) 多取代n-daco类衍生物及其合成方法及用途
ES2899145T3 (es) Un proceso mejorado para la preparación de diclorhidrato de N-(3-etinilfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina