RU2404977C1 - Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида - Google Patents
Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404977C1 RU2404977C1 RU2009121025/04A RU2009121025A RU2404977C1 RU 2404977 C1 RU2404977 C1 RU 2404977C1 RU 2009121025/04 A RU2009121025/04 A RU 2009121025/04A RU 2009121025 A RU2009121025 A RU 2009121025A RU 2404977 C1 RU2404977 C1 RU 2404977C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrazide
- dioxo
- tetrahydro
- methyl
- methyluracil
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому, улучшенному способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, который находит применение в медицине в качестве субстанций лекарственных средств для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов, микобактериальных и вирусных инфекций, взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающемуся тем, что взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярном соотношении проводят в среде γ-бутиролактона при температуре 90-100°С в течение 2 часов с последующей очисткой целевого продукта в водном растворе аммиака при 75-80°С и выделением из раствора при рН 4,5. Способ позволяет сократить время проведения процесса и повысить выход целевого продукта.
Description
Настоящее изобретение относится к области химии биологически активных препаратов, а именно к способу получения и очистки препаратов, обладающих антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью.
Благодаря широкому спектру действия, N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидонсульфон)-N'-изоникотиноилгидразид находит применение в медицинской практике в качестве субстанции лекарственных средств для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, микобактериальных и вирусных инфекций.
В настоящее время известен способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида гидрата (патент РФ №2141322, патент США №6.465.476 B1) путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изоникотиноилгидразидом (изониазидом) в среде ацетонитрила при 80…81°C в течение 10 часов с последующей перекристаллизацией целевого продукта из диметилформамида (ДМФА). Данный способ обладает рядом недостатков:
- длительностью процесса конденсации;
- использованием значительных объемов дорогостоящих органических растворителей;
- образованием больших объемов жидких органических отходов.
По данным патента РФ №2235723 применение N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида в гидратированной форме затрудняет высвобождение действующего начала препарата в организме больного и снижает его эффективность. Для создания лекарственных форм, по данным этого патента, предпочтительно использовать безводный препарат, известный под названием кристафон. Способ получения кристафона по патенту РФ 2235723 взят нами в качестве наиболее близкого аналога предлагаемого способа получения. Получение кристафона осуществляется взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изониазидом в присутствии диоксана в качестве активатора реакции при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно, в среде безводного этилацетата при температуре 50-75°C в течение не менее 6 часов с последующей обработкой продукта конденсации водным 10% ДМФА при pH 6 раствора. Выход неочищенного препарата составляет 54% от теоретического.
С целью очистки препарата до фармакопейной чистоты (>99,0% содержания основного вещества) осуществляют дополнительную перекристаллизацию с использованием в качестве среды высококипящий растворитель - диметилформамид или диметилацетамид, или диметилсульфоксид. Выход кристафона составил 60÷70% от взятого на кристаллизацию препарата. Суммарный выход кристафона составляет 38% от теоретического.
Предложенный способ получения кристафона имеет ряд недостатков, совокупность которых служит препятствием созданию промышленного производства субстанции и ее практического использования:
- низкий выход целевого препарата;
- длительность операции получения - не менее 6 часов;
- существенный расход дорогостоящего изониазида - на 1 моль кристафона - 2,5 моля изониазида;
- использование на стадии кристаллизации и очистки больших объемов высококипящих дефицитных растворителей, например, для растворения одной массовой доли кристафона при 90÷100°C необходимо 12 объемных долей диметилформамида;
- образование в процессе практически нерегенерируемого водного диметилформамида - модуль ≈30 об. частей на 1 массовую долю целевого препарата.
Специфика процесса образования кристафона заключается в низкой растворимости исходных 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида, а также целевого кристафона в используемых в качестве среды растворителях - ацетонитриле и этилацетате. Образование целевого продукта проходит практически в гетерогенных условиях. Этим фактом объясняется длительность процесса образования целевого продукта и отчасти низкий выход.
Низкая растворимость кристафона в органических растворителях предопределяет большой расход дорогостоящих высококипящих растворителей на этапе очистки и выделения целевого продукта.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (кристафона), позволяющего повысить выход целевого препарата, сократить длительность взаимодействия компонентов, уменьшить расход дорогостоящих исходных компонентов и сырья, сократить трудозатраты и снизить стоимость препарата.
Технический результат достигается за счет использования γ-бутиролактона в качестве среды для взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с изониазидом и образования целевого кристафона. γ-Бутиролактон обладает лучшей растворяющей способностью по отношению к исходным компонентам и солевым структурам, образующимся в ходе реакции, позволяет проводить реакцию при более высоких температурах по сравнению с этилацетатом. В качестве оптимального для получения кристафона выбран температурный интервал 90…100°C. В найденных условиях реакция образования целевого препарата завершается в течение 2 часов.
Показано, что при проведении взаимодействия в среде γ-бутиролактона при температуре 90…100°C оптимальный выход кристафона достигается при эквимолекулярном соотношении вводимых в реакцию 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида и составляет на данном этапе 89…91%.
Технический результат также достигается за счет разработки метода очистки кристафона в среде водного раствора аммиака при 75…80°C с последующим выделением очищенного препарата из раствора при pH 4,5, что позволяет получать хроматографически чистый N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразид с содержанием основного вещества в препарате >99,0% и выходом 88…90% от поступившего на очистку.
Предлагаемый способ получения кристафона позволяет:
- уменьшить расход дорогостоящего изониазида для достижения оптимального выхода от 2,5 моль до 1,25 моль на моль целевого препарата;
- исключить необходимость использования дополнительного активатора (диоксана) для успешного прохождения реакции;
- сократить время, необходимое для завершения образования целевого продукта с 6 часов до 2 часов;
- использовать для очистки кристафона доступные и недорогие компоненты: водный раствор аммиака и уксусной кислоты;
- исключить использование для перекристаллизации препарата дорогостоящих органических растворителей (ДМФА) и сократить количество органических отходов;
- повысить суммарный выход хроматографически чистого препарата по сравнению с аналогом с 38% до 80% от теории.
Для нейтрализации водного-аммиачного раствора на стадии очистки и выделения кристафона предпочтительно используется уксусная кислота, не образующая растворимой соли с целевым препаратом. Сопутствующие кристафону примеси (6-метилурацил, изониазид) растворимы в водной уксусной кислоте и отделяются с маточным раствором.
Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.
Пример 1
56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно при перемешивании дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при температуре 70…80°C в течение часа.
Реакционную смесь нагревают до 100°C и дают 2-часовую выдержку при 95…100°C. Реакционную смесь после выдержки охлаждают до 50°C и кристаллический продукт отфильтровывают от маточного растворителя, промывают на вакуум-фильтре дважды ацетоном по 30 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.
Выделенный продукт помещают в 500 мл дистиллированной воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 75°C и к ней дозируют под слой жидкой массы водный раствор аммиака до достижения pH 7 в реакционной среде. Дают получасовую выдержку при 75…80°C и к реакционной массе дозируют уксусную кислоту до достижения pH 4,5.
Суспензию в реакторе при интенсивном перемешивании охлаждают до 50°C и кристаллический продукт на вакуум-фильтре отфильтровывают от маточного раствора, дважды промывают горячей (40…50°C) дистиллированной водой по 50 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.
Влажный продукт (≈20% воды) с вакуум-фильтра помещают в 1 л дистиллированной воды и суспензию при перемешивании нагревают до 75°C.
К нагретой реакционной массе под слой суспензии сливают 70 мл 25% водного раствора аммиака, дают 15-минутную выдержку при 75…80°C.
В случае, если кристаллический продукт полностью не растворился, дозируют дополнительное количество водного раствора аммиака до полного растворения продукта.
К раствору при 75…80°C при перемешивании добавляют 4 г активированного угля, дают 15-минутную выдержку при 75…80°C. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора на вакуум-фильтре.
К раствору при интенсивном перемешивании и температуре 75…80°C дозируют в течение 30 мин 70 мл уксусной кислоты до достижения pH среды 4,5. Суспензию при интенсивном перемешивании охлаждают до 40°C и кристаллическую фракцию отфильтровывают от маточного раствора, промывают на фильтре дважды по 100 мл горячей (50…60°C) дистиллированной воды.
Влажный продукт сушат при атмосферном давлении и температуре 100…110°C до постоянной массы. Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 65,9 г, 80% от теории, tпл. 255°C (разл.).
Найдено, %: C - 40,71; H - 3,34; N - 21,4; S - 9,78.
C11H11O5N5S
Вычислено, %: C - 40,61; H - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.
Пример 2
56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно в течение часа дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при перемешивании и температуре 70…80°C. Реакционную смесь нагревают до 90°C и дают 2-часовую выдержку при интенсивном перемешивании и температуре 90…95±°C.
Все последующие операции осуществляют далее по аналогии с приведенным выше примером 1.
Выход N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 63,5 г или 78% от теории, tпл. (разл.) 255°C.
Найдено, %: C - 40,83; H - 3,51; N - 21,8; S - 9,91.
C11H11O5N5S
Вычислено, %: C - 40,61; H - 3,38; N - 21,64; S - 9,85.
Молекулярная масса, определенная методом масс-спектрального анализа для полученного соединения (C11H11O5N5S, 325,3), составляет 324.
Содержание основного вещества в образцах препарата, определенное методом титрования в растворе муравьиной кислоты хлорной кислотой (индикатор кристаллический фиолетовый), составляет 99,3…99,5%.
Биометрический метод определения содержания воды с использованием реактива Фишера показал практически ее отсутствие (менее 0,1%) в образцах препарата, изготовленных по предлагаемому способу.
Claims (1)
- Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярном соотношении проводят в среде γ-бутиролактона при температуре 90-100°С в течение 2 ч с последующей очисткой целевого продукта в водном растворе аммиака при 75-80°С и выделением из раствора при рН 4,5.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009121025/04A RU2404977C1 (ru) | 2009-06-02 | 2009-06-02 | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009121025/04A RU2404977C1 (ru) | 2009-06-02 | 2009-06-02 | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2404977C1 true RU2404977C1 (ru) | 2010-11-27 |
Family
ID=44057604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009121025/04A RU2404977C1 (ru) | 2009-06-02 | 2009-06-02 | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2404977C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2458059C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
-
2009
- 2009-06-02 RU RU2009121025/04A patent/RU2404977C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2458059C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018365174B2 (en) | Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives | |
JP6514398B2 (ja) | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
US9315523B2 (en) | Cyclic dinucleosides | |
Roblin Jr et al. | Studies in Chemotherapy. IV. Sulfanilamidopyrimidines1 | |
RU2404977C1 (ru) | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида | |
CN106008459B (zh) | 一种曲格列汀的制备方法 | |
CA3148756A1 (en) | Antiviral agents and uses thereof | |
Birtwell | 356. 2-Cyanoamino-4: 6-dimethylpyrimidine and complexes formed by pyrimidines with urea and related compounds | |
JPS6363547B2 (ru) | ||
TWI617562B (zh) | 用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 | |
CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
US4039546A (en) | Method of preparing N1 -(2'-furanidyl)-5-substituted uracils | |
ES2593630T3 (es) | Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas | |
US4180578A (en) | 2,4-Diamino-5-(4'-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use | |
RU2455301C2 (ru) | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n′-изоникотиноилгидразида | |
CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
RU2776703C2 (ru) | Способы разделения производных бензодиазепин-2-она и бензоазепин-2-она | |
RU2458059C1 (ru) | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида | |
CN103254193B (zh) | 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 | |
Crundwell | 75. The search for chemotherapeutic amidines. Part XII. NN′-di (amidinophenyl) amidines | |
CN115232134A (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
CN103254192B (zh) | 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用 | |
JPH0312067B2 (ru) | ||
RU2476428C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола | |
CN103373999B (zh) | 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120603 |