CN103254193B - 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 - Google Patents
黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103254193B CN103254193B CN201210034082.2A CN201210034082A CN103254193B CN 103254193 B CN103254193 B CN 103254193B CN 201210034082 A CN201210034082 A CN 201210034082A CN 103254193 B CN103254193 B CN 103254193B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- reaction
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- -1 Xanthine compound Chemical class 0.000 title abstract description 18
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000002585 base Substances 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PMVNCSJILAJACU-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 PMVNCSJILAJACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 0 CN(c1c(C(N2C*)=O)[n](*)c(CO)n1)C2=O Chemical compound CN(c1c(C(N2C*)=O)[n](*)c(CO)n1)C2=O 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- MWXFBYOMAQPKEK-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1NC(CO)=N2 MWXFBYOMAQPKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- OXBGCDHWMHBHHK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C OXBGCDHWMHBHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIJQVXIJHUQPJ-UHFFFAOYSA-N CN(C(N)=C(C(N1)=O)N)C1=O Chemical compound CN(C(N)=C(C(N1)=O)N)C1=O PSIJQVXIJHUQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKTOFULCWAQG-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C HEBKTOFULCWAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- FHWNZLYUAXUFBQ-UHFFFAOYSA-N O.P(O)(O)(O)=O.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C Chemical compound O.P(O)(O)(O)=O.CC1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C FHWNZLYUAXUFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C#N ZSHNOXOGXHXLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTBHTHLUVFSLA-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-4-methylquinazoline Chemical compound Cc1nc(CI)nc2ccccc12 FVTBHTHLUVFSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQLZJUMFRPJPY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxyquinoline Chemical compound FC1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)OC ZJQLZJUMFRPJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- VOOSIZZMSQSFGK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(NC(N1)=O)=O.NC=1C=CC=C(C1N)C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=CC(NC(N1)=O)=O.NC=1C=CC=C(C1N)C=CC1=CC=CC=C1 VOOSIZZMSQSFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N alogliptin benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960000447 alogliptin benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical class NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical group [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ及其制备方法。另外，本发明还公开了用于制备中间体Ⅲ的中间体化合物。本发明的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种黄嘌呤类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(BI-1356，2011年5月美国上市)。
目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用，特别是用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ、其制备方法以及用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的中间体化合物。本发明的黄嘌呤类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
本发明提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，
其中，
R1为双环芳香取代基，如式VII所示，A和B独立地为C或N，R4为H、CH3、OCH3或4-氟苯硫基，R5、R6和R7独立地为H、Cl或者F，所述的式VII取代基通过1、2或3位与式Ⅰ化合物相连；
R2为2-氰基苄基或丁-2-炔基；
R3为n＝2～4、氨基、胍基或m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2、NH或CHNH2。
所述的R1优选萘-1-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基。
所述的R3优选氨基、胍基、2-氨乙基氨基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基、R-3-氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-氨基哌啶-1-基。
当R1为4-甲基喹唑啉-2-基且R2为丁-2-炔基时，R3优选为R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、3-氨丙基氨基或4-氨丁基氨基，更优选为R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基；
当R1为萘-1-基且R2为丁-2-炔基时，R3优选为R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基或胍基，更优选为哌嗪-1-基；
当R1为萘-1-基且R2为2-氰基苄基时，R3优选为R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-氨基哌啶-1-基，更优选为高哌嗪-1-基或4-氨基哌啶-1-基；
当R1为4-甲基喹唑啉-2-基且R2为2-氰基苄基时，R3优选为R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基或氨基，更优选为R-3-氨基哌啶-1-基或2-氨乙基氨基；
当R1为6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基且R2为丁-2-炔基时，R3优选为R-3-氨基哌啶-1-基或2-氨乙基氨基；
当R1为6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基且R2为丁-2-炔基时，R3优选为2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
所述的盐优选盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、磷酸盐或苯甲酸盐，更优选为盐酸盐、磷酸盐或苯甲酸盐。所述的盐酸盐和/或磷酸盐优选以水合物的形式存在。所述的水合物可以为单水合物或半水合物。
本发明还提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物的制备方法，
当所述的R3为n＝2～4、氨基、m＝2～3，E为NH且D为H时，其包括下列步骤：20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，将式Ⅱ化合物与R3H进行亲核取代反应；
其中，R1和R2均如上所述；
当所述的R3为m＝2，D为NH2且E为CH2时，其包括下列步骤：①20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，在叔胺的作用下，将式Ⅱ化合物与R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②将步骤①得到的经后处理的产物进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式Ⅰ化合物，即可；
其中，R1和R2均如上所述；
当所述的R3为m＝2，D为H且E为CHNH2时，其包括下列步骤：①20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，在叔胺的作用下，将式Ⅱ化合物与4-邻苯二甲酰氨基哌啶进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②将步骤①得到的经后处理的产物进行脱邻苯二甲酰基保护基反应，得到式Ⅰ化合物，即可；
其中，R1和R2均如上所述；
当所述的R3为胍基时，其包括下列步骤：反应温度为20℃～60℃下，在醇溶剂中，在碱的作用下，将盐酸胍与式Ⅱ化合物进行亲核取代反应，得到式Ⅰ化合物，即可；
其中，R1和R2均如上所述。
当所述的R3为n＝2～4、氨基、m＝2～3，E为NH且D为H时，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选包括下列步骤：20℃～30℃下，将R3H溶于极性非质子溶剂中，与式Ⅱ化合物混合，进行亲核取代反应，即可。
其中，当所述的R3H为乙二胺、高哌嗪、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺或哌嗪时，其与式Ⅱ化合物的摩尔比优选2:1～10:1，更优选5:1～10:1。当R3为氨基时，所述的R3H优选以氨的乙醇溶液形式参与反应。所述的氨的乙醇溶液中氨与式Ⅱ化合物的摩尔比优选2:1～50:1，更优选2:1～20:1。所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的式Ⅱ化合物优选当R2为丁-2-炔基时，R1为4-甲基喹唑啉-2-基、萘-1-基、6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基或7-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉-3-基；或者当R2为2-氰基苄基时，R1为4-甲基喹唑啉-2-基或萘-1-基。所述的氨的乙醇溶液的浓度可选自本领域中常用的氨的乙醇溶液的浓度，优选10mol/L～15mol/L。所述的亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅱ化合物消失时作为反应的终点。所述的亲核反应之后还可进行后处理过程，进一步纯化得到的式Ⅰ化合物，其优选包括下列后处理步骤：将反应体系与二氯甲烷混合，水洗有机层后用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。当所述的R3为氨基时，所述的后处理过程还可包括重结晶。所述的重结晶所用的溶剂优选为乙醇。所述的重结晶所用的乙醇的用量优选18～25ml/g式Ⅱ化合物。
当所述的R3为m＝2，D为NH2且E为CH2时，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选包括下列步骤：①20℃～30℃下，将R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与叔胺溶于极性非质子溶剂中，加入式Ⅱ化合物中进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②20℃～30℃下，将步骤①得到的经后处理的产物溶于极性非质子溶剂中，与脱叔丁氧酰基保护基试剂混合，进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式Ⅰ化合物，即可。
其中，步骤①中，所述的叔胺优选三乙胺。所述的叔胺与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1.1:1～1.5:1。所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1.0:1～1.5:1。所述的亲核取代反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅱ化合物消失时作为反应的终点。所述的后处理可为本领域常规的后处理过程，目的为去除产物中的杂质以纯化产物，优选包括下列步骤：将反应体系与二氯甲烷和水混合，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。
其中，步骤②中，所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的脱叔丁氧酰基保护基试剂，优选三氟乙酸。所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比优选5:1～25:1。所述的脱叔丁氧酰基保护基反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以步骤①得到的经后处理的产物消失时作为反应的终点。所述的脱叔丁氧酰基保护基反应之后还可进行后处理，以进一步得到纯的式Ⅰ化合物。所述的后处理优选包括下列步骤：将反应体系与饱和碳酸钠水溶液混合，至水层呈碱性，依次用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。
当所述的R3为m＝2，D为H且E为CHNH2时，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选包括下列步骤：①20℃～30℃下，将4-邻苯二甲酰氨基哌啶与叔胺溶于极性非质子溶剂中，加入式Ⅱ化合物中进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②20℃～30℃下，将步骤①得到的经后处理的产物溶于极性非质子溶剂中，与脱邻苯二甲酰基保护基试剂混合，进行脱邻苯二甲酰基保护基反应，得到式Ⅰ化合物，即可。
其中，步骤①中，所述的叔胺优选三乙胺。所述的叔胺与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1.1:1～1.5:1。所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的4-邻苯二甲酰氨基哌啶与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1.0:1～1.5:1。所述的亲核取代反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅱ化合物消失时作为反应的终点。所述的后处理可为本领域常规的后处理过程，目的为去除产物中的杂质以纯化产物，优选包括下列步骤：将反应体系与水和二氯甲烷混合，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤均可参照本领域常规的柱层析的条件和操作步骤。
其中，步骤②中，所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的脱邻苯二甲酰基保护基试剂可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的脱邻苯二甲酰基保护基试剂，优选乙醇胺。所述的脱邻苯二甲酰基保护基试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比优选2:1～40:1，更优选2:1～20:1。所述的脱邻苯二甲酰基保护基反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以步骤①得到的经后处理的产物消失时作为反应的终点。所述的脱邻苯二甲酰基保护基反应之后还可进行后处理，以进一步得到纯的式Ⅰ化合物。所述的后处理优选包括下列步骤：将反应体系与水和二氯甲烷混合，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。
当所述的R3为胍基时，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选包括下列步骤：反应温度为20℃～60℃下，将盐酸胍和碱溶于醇溶剂中，加入式Ⅱ化合物进行亲核取代反应，得到式Ⅰ化合物，即可。
其中，所述的碱可选自本领域技术人员均知晓的可适用于本发明的碱，优选醇的碱金属化物。所述的醇的碱金属化物优选叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述的碱与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1:1～10:1，更优选1:1～5:1。所述的醇溶剂优选叔丁醇。所述的醇溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式Ⅱ化合物。所述的盐酸胍与式Ⅱ化合物的摩尔比优选1:1～5:1，更优选1:1～3:1。所述的反应温度优选40℃～60℃。所述的亲核取代反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅱ化合物消失时作为反应的终点。所述的亲核取代反应还可进行后处理过程，以进一步纯化所得的式Ⅰ化合物，其优选包括下列步骤：将反应体系与水和二氯甲烷混合，分出有机层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析，即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤均可参照本领域常规的柱层析的条件和操作步骤。
所述的式Ⅱ化合物可由下述方法制得：
(1)以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式Ⅵ化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20℃-100℃；
(2)以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将式Ⅴ化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式Ⅳ化合物，即可，反应温度为20℃-30℃；
(3)以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将式Ⅳ化合物与R1CH2X进行1位亲核取代反应，得到式Ⅲ化合物，即可，反应温度为20℃-60℃；
(4)以二氯甲烷为溶剂，在有机胺的作用下，将式Ⅲ化合物与甲磺酰化试剂进行甲磺酰化反应，得到式Ⅱ化合物，即可，反应温度为0℃-30℃；
其中，所述的R1和R2均如上所述；X为Cl，Br，I。
步骤(1)中，优选包括下列步骤：20℃-100℃下，将式Ⅵ化合物溶于水，与羟基乙酸混合，反应0.5～2小时后，与碱金属的氢氧化物混合，进行缩合反应即可。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠。所述的碱金属的氢氧化物优选以水溶液的形式参与反应。所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度优选3.0～4.5mol/L，更优选3.5～4.0mol/L。所述的碱金属的氢氧化物与式Ⅵ化合物的摩尔比优选1.1:1～3:1，更优选1.5:1～2:1。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选2～6ml/g式Ⅵ化合物，更优选3～4ml/g式Ⅵ化合物。所述的羟基乙酸与式Ⅵ化合物的摩尔比优选2:1～4:1，更优选2:1～3:1。所述的反应温度优选50℃～100℃，更优选80℃～100℃。所述的缩合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅵ化合物消失时作为反应的终点。所述的缩合反应后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到的式Ⅴ化合物，其优选包括下列步骤：将反应体系降温至室温(20℃～30℃)，抽滤，滤饼用水重结晶，即可。
步骤(2)中，优选包括下列步骤：20℃-30℃下，将式Ⅴ化合物溶于DMSO，与有机胺混合，加入R2X进行7位亲核取代反应，得到式Ⅳ化合物，即可。所述的有机胺可选自本领域技术人员均知晓的可适用于本发明的有机胺，优选二异丙基乙胺。所述的有机胺与式Ⅴ化合物的摩尔比优选1:1～2:1。所述的式Ⅴ化合物与R2X的摩尔比优选1:1～2:1。所述的DMSO的用量为不影响反应的正常进行即可，优选6～10ml/g式Ⅴ化合物。所述的7位亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅴ化合物消失时作为反应的终点。所述的7位亲核取代反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式Ⅳ化合物，其优选包括如下步骤：当所述的R2为丁-2-炔基时，将反应体系与二氯甲烷混合，抽滤，即可。所述的二氯甲烷与DMSO的体积比优选15:1～20:1。当所述的R2为2-氰基苄基时，将反应体系与水混合，抽滤，即可。所述的水与DMSO的体积比优选10:1～20:1。
步骤(3)中，优选包括下列步骤：20℃～60℃下，将式Ⅳ化合物溶于DMF中，与碱金属的碳酸盐及R1X混合，进行1位亲核取代反应，即可。所述的碱金属的碳酸盐可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的碱金属的碳酸盐，优选碳酸钾。所述的碱金属的碳酸盐与R1X的摩尔比优选1.1:1～3:1，更优选1.1:1～2:1。所述的DMF的用量为不影响反应的正常进行即可，优选7～15ml/g式Ⅳ化合物。所述的式Ⅳ化合物与R1X的摩尔比优选2:1～1:1，更优选1.5:1～1:1。所述的反应温度优选25℃～60℃，更优选50℃～60℃。所述的1位亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以R1X消失时作为反应的终点。所述的1位亲核取代反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式Ⅲ化合物，其优选包括如下步骤：将反应体系与水混合，抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析，即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤根据本领域的常规柱层析的条件和操作步骤进行选择。
步骤(4)中，优选包括下列步骤：将式Ⅲ化合物溶于二氯甲烷中，与有机胺混合，在0℃下滴加甲磺酰化试剂，进行甲磺酰化反应即可，反应温度为0℃～30℃。所述的有机胺可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的有机胺，优选叔胺。所述的叔胺优选三乙胺。所述的有机胺与式Ⅲ化合物的摩尔比优选1.1:1～4:1，更优选1.1:1～2:1。所述的甲磺酰化试剂可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的甲磺酰化试剂，优选甲磺酰氯。所述的甲磺酰化试剂与式Ⅲ化合物的摩尔比优选1.1:1～2:1，更优选1.1:1～1.5:1。所述的二氯甲烷的用量为不影响反应的正常进行即可，优选2～20ml/g式Ⅲ化合物，更优选2～10ml/g式Ⅲ化合物。所述的甲磺酰化反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式Ⅲ化合物消失时作为反应的终点。所述的甲磺酰化反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式Ⅱ化合物，其优选包括如下步骤：将反应体系与饱和碳酸钠混合，水相用二氯甲烷提取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析，即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤根据本领域的常规柱层析的条件和操作步骤进行选择。
本发明还提供了用于制备如式I所示的黄嘌呤类化合物的任一中间体，
其中，R1和R2均如上所述。
所述的式Ⅲ和式Ⅱ化合物中，优选R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为丁-2-炔基、R1为萘-1-基时，R2为丁-2-炔基、R1为萘-1-基时，R2为2-氰基苄基、R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为2-氰基苄基、R1为6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基时，R2为丁-2-炔基，或R1为7-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉-3-基时，R2为丁-2-炔基。
本发明还提供了如式Ⅰ所示的黄嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
本发明还提供了如式Ⅰ所示的黄嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备DPP-4酶活性抑制剂，或通过抑制DPP-4酶来治疗和/或预防与其相关的疾病的药物中的应用。其中，所述的疾病如糖尿病和/或高血糖。
本发明一较佳的制备式Ⅰ化合物的路线如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的部分化合物见表1～表5。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的中间体化合物为新型降糖药物DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实施例中，未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
方法实施例1
8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式V)的合成
将5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(10g，64.1mmol)(5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的合成方法见文献J.Med.Chem.2009,52,6433-6446)加入水30mL中，加入羟基乙酸(4.87g，128.2mmol)，100℃反应3.5小时后，加入氢氧化钠(4.3g，107.5mmol)，100℃反应5小时，降至室温析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得到6.2g，收率78.8％。m.p:大于250℃。1HNMR(δppm，DMSO)：4.33(s,2H)，3.30(s,3H)。
方法实施例2
7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅳ)的合成
将8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(10g，51.0mmol)与DMSO 70mL混合，加入二异丙基乙胺(6.6g，51.0mmol)，室温下加入1-溴-2-丁炔(7.8g，51.0mmol)，室温搅拌1.5小时，TLC显示原料消失，往反应液中加入二氯甲烷1300mL，析出固体，抽滤，得到白色产品10.4g，收率82.5％。m.p:大于250℃，1HNMR(δppm，DMSO)：5.13(s,2H)，4.61(d,2H)，3.32(s,3H)，1.76(s,3H)。
方法实施例3
7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅳ)的合成
将8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(10.0g，51.0mmol)与DMSO 70mL混合，加入二异丙基乙胺(6.6g，51.0mmol)，室温下加入邻氰基氯苄(6.8g，51.0mmol)，室温搅拌1.5小时，TLC显示原料消失，往反应液中加入水1000mL，析出固体，抽滤，得到产品9.1g，收率53.5％。m.p:大于250℃，1HNMR(δppm，DMSO)：7.85-7.87(m,1H)，7.58-7.62(m,1H)，7.47-7.49(m,1H)，6.92(d,1H)，5.76(s,2H)，4.58(d,2H)，3.38(s,3H)。
方法实施例4
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅲ)的合成
将7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(5.0g，20.1mmol)与DMF 50mL混合，加入无水碳酸钾(4.4g，32.2mmol)和2-碘甲基-4-甲基喹唑啉(5.7g，16.1mmol)，50℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到3.6g，收率48.3％。m.p:106-108℃，1HNMR(δppm，DMSO)：8.04(d,1H)，7.87(d,1H)，7.75-7.79(m,1H)，7.52-7.56(m,1H)，5.60(s,2H)，5.26(s,2H)，4.95(d,2H)，3.63(s,3H)，2.92(s,3H)，1.83(s,3H)。
方法实施例4
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅲ)的合成
将7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(5.0g，16.1mmol)与DMF 50mL混合，加入无水碳酸钾(3.6g，25.8mmol)和1-氯甲基萘(2.8g，16.1mmol)，60℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到4.4g，收率61.0％。m.p:208-210℃，1HNMR(δppm，DMSO)：8.22-8.24(m,1H)，7.83-7.86(m,1H)，7.71-7.76(m,2H)，7.44-7.55(m,4H)，7.34-7.38(m,1H)，7.28-7.30(m,1H)，7.06(d,1H)，5.88(s,2H)，5.68(s,2H)，4.71(d,2H)，3.58(s,3H)。
方法实施例5
1-[6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基]甲基-7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅲ)的合成
将7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(5.0g，20.1mmol)与DMF50mL混合，加入无水碳酸钾(3.6g，25.8mmol)和3-溴甲基-6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉(8.1g，20.1mmol)，60℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到8.3g，收率65.0％。m.p:206-208℃，1HNMR(δppm，DMSO)：8.85(s,1H)，8.05-8.07(m,1H)，7.15-7.18(m,2H)，7.04-7.09(m,2H)，5.71(s,2H)，5.18(s,2H)，4.67(d,2H)，3.36(s,3H)，1.78(s,3H)。
方法实施例6
1-(6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅲ)的合成
将7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(2.36g，9.5mmol)与DMF 16mL混合，加入无水碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和3-溴甲基-6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉(2.9g，9.5mmol)，60℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙醇100mL回流半个小时，抽滤得到2.19g，收率48.9％。m.p:180-182℃，1HNMR(δppm，DMSO)：8.66(s,1H)，8.25(d,1H)，8.01(d,2H)，5.31(s,2H)，5.20(d,2H)，4.67(d,2H)，4.06(s,3H)，3.43(s,3H)，1.77(s,3H)。
方法实施例7
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅱ)的合成
将1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(2g，5.0mmol)与二氯甲烷20mL混合，加入三乙胺(0.8g，8.0mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(0.7g，6.0mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到1.5g，收率63.0％。m.p:182-184℃，1HNMR(δppm，CDCl3)：8.04(d,1H)，7.87(d,1H)，7.75-7.79(m,1H)，7.52-7.56(m,1H)，5.57(s,2H)，5.51(s,2H)，5.31(s,2H)，3.61(s,3H)，3.16(s,3H)，2.90(s,3H)，1.82(s,3H)。
方法实施例8
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅱ)的合成
将1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(2g，4.4mmol)与二氯甲烷20mL混合，加入三乙胺(0.7g，7.0mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(0.61g，5.3mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到1.9g，收率81.0％。m.p:204-206℃，1HNMR(δppm，CDCl3)：8.22-8.24(m,1H)，7.83-7.86(m,1H)，7.71-7.76(m,2H)，7.44-7.55(m,4H)，7.34-7.38(m,1H)，7.28-7.30(m,1H)，7.06(d,1H)，5.94(s,2H)，5.69(s,2H)，5.26(s,2H)，3.62(s,3H)，3.00(s,3H)。
方法实施例9
1-[6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基]甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅱ)的合成
将1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(2g，3.5mmol)与二氯甲烷20mL混合，加入三乙胺(0.56g，5.6mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(0.48g，4.2mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到2.2g，收率72.0％。m.p:150-153℃，1HNMR(δppm，CDCl3)：8.78(s,1H)，7.96-8.01(m,1H)，7.05-7.25(m,2H)，6.88-6.93(m,2H)，5.60(s,2H)，5.44(s,2H)，5.24(s,2H)，3.36(s,3H)，3.14(s,3H)，1.82(s,3H)。
方法实施例10
1-(6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(式Ⅱ)的合成
将1-(6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(1.89g，4.0mmol)与二氯甲烷40mL混合，加入三乙胺(0.65g，6.4mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(0.55g，4.8mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到1.25g，收率49.0％。m.p:170-172℃。
方法实施例11
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-(R-3-氨基哌啶-1-基)甲基-3-甲基黄嘌呤(I-1)的合成
将R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶(136mg，0.68mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷中，室温下加入1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(300mg，0.62mmol)，室温反应2h，TLC显示原料完全消失，加入水和二氯甲烷，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到白色固体。将白色固体溶于二氯甲烷5mL，加入三氟乙酸1.3mL(17.5mmol)，室温反应1.5h，加入饱和碳酸钠水溶液中和三氟乙酸至水层呈碱性，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到170mg，收率56.7％。化合物I-8、I-14、I-19和I-25合成方法同上。
方法实施例12
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤(I-2)的合成
将乙二胺(124mg，2.07mmol)溶于二氯甲烷中，室温下加入1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(100mg，0.21mmol)，反应1h，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷20mL，水洗有机层4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色80mg，收率87.0％。化合物I-3、I-4、I-6、I-7、I-9～I-11、I-15～I-17、I-20～I-22、I-26和I-27～I-31合成方法同上。
方法实施例13
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-7-(丁-2-炔基)-8-(4-氨基哌啶-1-基)甲基-3-甲基黄嘌呤(I-5)的合成
将4-邻苯二甲酰氨基哌啶(156mg，0.68mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷2ml中，室温下加入1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-甲基-7-(丁-2-炔基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(300mg，0.62mmol)，室温反应2h，TLC显示原料完全消失，加入水和二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷提取二次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到白色固体。将白色固体溶于二氯甲烷2mL，加入乙醇胺1.5mL(25mmol)，室温反应2h，加入水和二氯甲烷，分出有机层，水层用二氯甲烷提取二次，合并有机层，水洗4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到120mg，收率40.0％。化合物I-12、I-18和I-23合成方法同上。
方法实施例14
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-胍基甲基-3-甲基黄嘌呤(I-13)的合成
将盐酸胍(153mg，1.60mmol)和叔丁醇钾(358mg，3.20mmol)溶于叔丁醇中，加入1-(α-萘甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(150mg，0.32mmol)，加热至50℃反应3h，TLC显示原料消失，加水和二氯甲烷，分出有机层，二氯甲烷提取2次，合并有机层，水洗4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到55mg，收率40.0％。
方法实施例15
1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-7-(2-氰基苄基)-8-氨基甲基-3-甲基黄嘌呤(I-24)的合成
将二氯甲烷2mL和13mol/L氨的乙醇溶液0.5mL混合，加入1-(4-甲基喹唑啉-2-基)-7-(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(100mg，0.18mmol)，30℃搅拌7h，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷20mL，水洗4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，2mL乙醇重结晶，抽滤，得到56mg，收率65.9％。化合物I-32合成方法同上。
方法实施例16
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤二盐酸盐半水合物(I-15二盐酸盐半水合物)的合成
将1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤(200mg，0.4mmol)溶于回流乙醇4mL和甲醇2mL中，加入2mol/LHCl水溶液(0.4mL，0.80mmol)，回流30min后降温至0℃析晶，抽滤，得到1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤二盐酸盐半水合物150mg，收率64.3％。mp：188℃分解。元素分析：C：58.54，H：5.25，N：16.83，Cl：12.04(理论含量C：58.44，H：5.25，N：17.04，Cl：12.32)。
方法实施例17
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤磷酸盐单水合物(I-15磷酸盐单水合物)的合成
将1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤(150mg，0.30mmol)溶于回流乙醇3mL和甲醇1mL中，加入85％磷酸(35mg，0.30mmol)，加入水2mL，回流30min后降温至0℃析晶，抽滤，得到1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤磷酸盐单水合物120mg，收率64.7％。mp：168-170℃。元素分析：C：55.25，H：5.29，N：15.99(理论含量C：55.17，H：5.29，N：16.08)。
方法实施例18
1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤苯甲酸盐(I-15苯甲酸盐)的合成
将1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤(150mg，0.30mmol)溶于回流乙醇3mL和甲醇1mL中，加入苯甲酸(37mg，0.30mmol)，回流30min后浓缩除去溶剂，加入乙醇2mL回流溶清，降温至0℃析晶，抽滤，得到1-(萘-1-基甲基)-7-(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤苯甲酸盐150mg，收率80.2％。mp：158-160℃，1HNMR(δppm，DMSO)：2.71(t,2H)，2.78(t,2H)，3.47(s,3H)，3.86(s,2H)，5.44(s,2H)，5.78(s,2H)，6.93(t,2H)，7.27-7.33(m,4H)，7.46(t,1H)，7.53(t,2H)，7.61(t,1H)，7.75-7.83(m,4H)，7.90(t,1H)，8.11(t,1H)。
效果实施例
部分哌嗪或3-氨基哌啶类化合物进行了体外DPP-4酶抑制试验
DPP-4酶活测定方法是以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide)为底物的发色法。在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。
一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中(底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，pH8.3)加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。
抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照，由表1数据表明，本发明中的部分化合物具有一定的DPP-4抑制活性，对今后开发全新结构的DPP-4抑制剂和结构改造起到了指导作用。
表1：部分化合物在10μg/mL浓度下对DPP-4酶的抑制率
| No. | 抑制率 | No. | 抑制率 | No. | 抑制率 | No. | 抑制率 |
| I-1 | 77.9 | I-10 | 59.7 | I-17 | 79.0 | I-23 | 43.5 |
| I-2 | 94.3 | I-12 | 47.4 | I-18 | 79.0 | I-25 | 41.0 |
| I-3 | 94.4 | I-14 | 78.9 | I-19 | 53.3 | I-26 | 43.6 |
| I-4 | 69.6 | I-15 | 95.6 | I-20 | 97.0 | ||
| I-9 | 47.4 | I-16 | 68.6 | I-22 | 49.6 |
Claims (13)
1.一种如式Ⅲ所示的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体，
其中，R1为萘-1-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基；R2为2-氰基苄基或丁-2-炔基。
2.如权利要求1所述的中间体Ⅲ，其特征在于：
当R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为丁-2-炔基；
当R1为萘-1-基时，R2为丁-2-炔基；
当R1为萘-1-基时，R2为2-氰基苄基；
当R1为4-甲基喹唑啉-2-基时，R2为2-氰基苄基；
当R1为6,7,8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基时，R2为丁-2-炔基；
或当R1为7-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉-3-基时，R2为丁-2-炔基。
3.如权利要求1或2所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于包括下列步骤：以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将式Ⅳ化合物与R1CH2X进行1位亲核取代反应，得到式Ⅲ化合物，即可，反应温度为20℃-60℃；
其中，R1和R2如权利要求1或2所述；X为Cl，Br，I。
4.如权利要求3所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：20℃～60℃下，将式Ⅳ化合物溶于DMF中，与碱金属的碳酸盐及R1CH2X混合，进行1位亲核取代反应，即可。
5.如权利要求4所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钾；所述的碱金属的碳酸盐与R1CH2X的摩尔比为1.1:1～3:1；所述的式Ⅳ化合物与R1CH2X的摩尔比为2:1～1:1。
6.如权利要求5所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的碱金属的碳酸盐与R1CH2X的摩尔比为1.1:1～2:1；所述的式Ⅳ化合物与R1CH2X的摩尔比为1.5:1～1:1；所述的反应温度为25℃～60℃。
7.如权利要求6所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50℃～60℃。
8.如权利要求3所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物由下述方法制得：以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将式Ⅴ化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式Ⅳ化合物，即可，反应温度为20℃-30℃；
其中，R2如权利要求1或2所述，X为Cl，Br，I。
9.如权利要求8所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅳ化合物由下述方法制得：20℃-30℃下，将式Ⅴ化合物溶于DMSO，与有机胺混合，加入R2X进行7位亲核取代反应，得到式Ⅳ化合物，即可；所述的有机胺为二异丙基乙胺；所述的有机胺与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～2:1；所述的式Ⅴ化合物与R2X的摩尔比为1:1～2:1。
10.如权利要求8所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅴ化合物由下述方法制得：以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式Ⅵ化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20℃-100℃；
11.如权利要求10所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅴ化合物由下述方法制得：20℃-100℃下，将式Ⅵ化合物溶于水，与羟基乙酸混合，反应0.5～2小时后，与碱金属的氢氧化物混合，进行缩合反应即可；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠；所述的碱金属的氢氧化物以水溶液的形式参与反应；所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度为3.0～4.5mol/L；所述的碱金属的氢氧化物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1.1:1～3:1；所述的羟基乙酸与式Ⅵ化合物的摩尔比为2:1～4:1。
12.如权利要求11所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅴ化合物的制备方法中，所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度为3.5～4.0mol/L；所述的碱金属的氢氧化物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1.5:1～2:1；所述的羟基乙酸与式Ⅵ化合物的摩尔比为2:1～3:1；所述的反应温度为50℃～100℃。
13.如权利要求12所述的用于制备黄嘌呤类化合物的中间体Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅴ化合物的制备方法中，所述的反应温度为80℃～100℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210034082.2A CN103254193B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210034082.2A CN103254193B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103254193A CN103254193A (zh) | 2013-08-21 |
| CN103254193B true CN103254193B (zh) | 2015-04-22 |
Family
ID=48958456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210034082.2A Expired - Fee Related CN103254193B (zh) | 2012-02-15 | 2012-02-15 | 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103254193B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1675212A (zh) * | 2002-08-21 | 2005-09-28 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 8－[3－氨基－哌啶－1－基]－黄嘌呤,其制备方法及作为药物制剂的用途 |
| CN101784278A (zh) * | 2007-08-17 | 2010-07-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物 |
-
2012
- 2012-02-15 CN CN201210034082.2A patent/CN103254193B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1675212A (zh) * | 2002-08-21 | 2005-09-28 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 8－[3－氨基－哌啶－1－基]－黄嘌呤,其制备方法及作为药物制剂的用途 |
| CN101784278A (zh) * | 2007-08-17 | 2010-07-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RN 27038-81-9;*;《STN Registry》;19841116;第2页倒数第6行至第3页倒数第1行 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103254193A (zh) | 2013-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100245138B1 (ko) | 퀴녹살린,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CN107250137B (zh) | 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类 | |
| CN111343990A (zh) | 苯并二氮杂*-2-酮和苯并氮杂*-2-酮衍生物的拆分方法 | |
| EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
| CN105418609B (zh) | 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN103626775A (zh) | 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂 | |
| WO1999041277A1 (fr) | Nouveau derive d'acetamide et son utilisation | |
| DE4342024A1 (de) | Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid | |
| SK287644B6 (sk) | Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy | |
| EP3292112B1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
| CN103254193B (zh) | 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法 | |
| CN110759914A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物的制备方法 | |
| CN103254192B (zh) | 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用 | |
| CA3218824A1 (en) | Stapled peptides and methods thereof | |
| CN104610262A (zh) | 联苯类化合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用 | |
| CN103373999B (zh) | 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用 | |
| CN103172635B (zh) | 哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用 | |
| MX2015002310A (es) | Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer. | |
| CN105085475B (zh) | 一种合成阿格列汀中间体的方法 | |
| CN103910734B (zh) | 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂 | |
| CN103864699A (zh) | 具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用 | |
| WO2021180008A1 (zh) | 含脲结构的三芳环化合物及其应用 | |
| CN105330664A (zh) | 一种西格列汀杂质的合成方法 | |
| EP1083177B1 (en) | Compounds capable of cleaving double-stranded dna and method of utilization of the same | |
| CN104513188A (zh) | 一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150422 |