SK287644B6 - Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy - Google Patents
Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK287644B6 SK287644B6 SK5005-2004A SK50052004A SK287644B6 SK 287644 B6 SK287644 B6 SK 287644B6 SK 50052004 A SK50052004 A SK 50052004A SK 287644 B6 SK287644 B6 SK 287644B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- isopropylcyclohexylcarbonyl
- phenylalanine
- methyl ester
- trans
- phenylalanine methyl
- Prior art date
Links
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N methyl (2r)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C1CCC(CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LUSNEIVFFXOKHW-DAWZGUTISA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 4-isopropylcyclohexylcarbonyl Chemical group 0.000 description 3
- YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C(O)=O)CC1 YRQKWRUZZCBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)C1CCC(C(Cl)=O)CC1 YXGDSBSUTMGHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYZXWNYMZXLYSH-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical class C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 TYZXWNYMZXLYSH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Kryštalický N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín, t. j. nateglinid, vo forme C, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom.
Description
Prihláška sa týka novej kryštalickej formy 7V-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu a spôsobu jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
A-(Zra«í-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín je opísaný v japonskej patentovej prihláške č. 63-54 321 (ekvivalentnej kEP-A-196 222 a US 4 816 484). Japonská prihláška opisuje, ako môže byť táto zlúčenina kryštalizovaná z vodného metanolu počas vzniku kryštálov, ktoré majú teplotu topenia od 129° do 130 °C. Tieto kryštály sú označované ako „typ B“. Kryštály typu B sú však nestabilné, zvlášť pokiaľ sú podrobené mechanickému drveniu.
V J. Med. Chem 32, 1436 (1989) je opísaná príprava 7V-(cyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínov a podobných zlúčenín vrátane A-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu.
US patenty č. 5 463 116 a 5 488 150 opisujú prípravu novej kryštalickej formy N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu, ktorá je označovaná ako „typ H“. Tento patent tiež opisuje metódu úpravy kryštálov typu B vhodnými zmesami rozpúšťadiel, na získanie kryštálov typu H a naopak. Kryštály typu H majú oproti kryštálom typu B vyššiu stabilitu.
Yaowa Fenxi Zazhi 2001, 21, 342 opisuje formu „S“ nateglinidu, ktorá sa odlišuje od formy „B“ a formy „H“.
Podstata vynálezu
Podľa prvého aspektu vynálezu je opísaný nový spôsob na prípravu novej kryštalickej formy „C“ A-(ŕra«í-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalaninu reakciou D-fenylalanín-metylesteru HC1 s trans-4-izopropylcyklohexánkarboxylovou kyselinou za prítomnosti bezvodej propánfosfóniovej kyseliny alebo LÍOH-AI2O3 v halogénových uhľovodíkových rozpúšťadlách, ako sú dichlórmetán, dichlóretán, pri teplote v rozmedzí -10 až 90 °C a následnou alkalickou hydrolýzou.
Alternatívne môže byť produkt získaný reakciou trans-4-izopropylcyklohexánkarbonylchloridu s D-fenylalanínmetyl- esterom HC1 v halogénových uhľovodíkových rozpúšťadlách, ako sú dichlórmetán, dichlóretán, za prítomnosti báz, ako sú trietyiamín, pyridín, pri teplote v rozmedzí -10 až 90 °C a následnou alkalickou hydrolýzou.
Podľa ďalšieho aspektu prihlášky má takto vyrobená nová kryštalická forma „C“ N-(trans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu aspoň raz, výhodne všetky nasledujúce vlastnosti:
a) bod topenia v rozmedzí od 126 do 132 °C;
b) výstup z práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje charakteristické maximum pri 14,0; 17,8; 19,0; 20,2 a 21,2 ± 0,2 stupňoch merané ako reflexný uhol 20;
c) infračervené absorpčné spektrum obsahuje absorpčné pásy v oblastiach 1742, 1648, 1599, 1540 a 1191 ± 2 cm'1.
Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje využitie jV-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C na prípravu liečiv na liečbu diabetes mellitus typ 2.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo kryštálov jV-(frfl«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Spôsob prípravy A-(/ra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C podľa tohto vynálezu zahrnuje:
a) suspendovanie A-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru vo vode alebo v rozpúšťadle miešateľnom s vodou;
b) pridanie bázy do suspenzie;
c) pridanie vody a následnú úpravu pH na 1,0 až 4,0 použitím minerálnej kyseliny;
d) extrakciu pri použití etyl-acetátu;
e) skoncentrovanie etyl-acetátového extraktu;
f) pridanie petrolejového éteru do etyl-acetátového koncentrátu a
g) filtrovanie a vysušenie zrazeniny, na získanie 7V-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Rozpúšťadlo miešateľné s vodou v kroku a) je vybrané zo skupiny obsahujúcej metanol, etanol, izopropanol alebo ich zmes, výhodne metanol. Báza v kroku b) je vybraná zo skupiny obsahujúcej uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny alebo ich zmes, výhodne uhličitan draselný.
Zrazenina získaná v kroku g) je pred filtráciou a vysušením rozsuspendovaná vo vode, na získanie íV-(/razK-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanin vo forme C.
/V-(/ra/7.s'-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-ŕenylalanín-metylester sa pripraví:
- reakciou D-fenylalanín-metylester hydrochloridu s ŕra«s-4-izopropylcyklohexánkarboxylovou kyselinou v halogénových uhľovodíkoch;
- filtráciou reakčnej zmesi;
- skoncentrovaním, na získanie A-(/ra«i-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru.
Prvý krok v uvedenom spôsobe prípravy jV-(/razi.s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru sa vykonáva za prítomnosti bezvodej propánfosfóniovej kyseliny, LiOH adsorbovaného na oxid hlinitý alebo trietylamínu.
Alternatívny postup na prípravu A-(/ra«.s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru zahrnuje nasledujúce kroky:
- reakciu D-fenylalanín-metylester hydrochloridu s /rans-4-izopropylcyklohexánkarbonyl-chloridom v halogénových uhľovodíkových rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy;
- filtráciu reakčnej zmesi;
- skoncentrovanie, na získanie A-(/ra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru.
Halogénové uhľovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
Báza je vybraná zo skupiny obsahujúcej trietylamín alebo pyridín. Reakcia prebieha pri teplote od -10 do 90 °C.
Uskutočnenia vynálezu sú opísané v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú limitujúce.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje výstup z práškovej rôntgenovej difrakcie kryštálov A-(/ra«x-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Obrázok 2 znázorňuje infračervené absorpčné spektrum A-(írans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A-(/raH5-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester
D-Fenylalanín-metylester hydrochlorid (10 g; 0,046 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (33 ml) v dichlórmetáne (50 ml); zmes sa ochladí na 0 až 5 °C a do reakčnej zmesi sa pridá fraw.s-4-izopropylcyklohexánkarboxylová kyselina (7,9 g; 0,046 mol). Roztok bezvodej propánfosfóniovej kyseliny (46,4 ml; 0,046 mol) v etyl-acetáte sa po kvapkách pridá pri teplote 0 až 5 °C v priebehu 30 minút a mieša sa počas 14 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje roztokom 1,5 N HC1, 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku 12,5 g A-(/ra«.s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru.
Príklad 2
N-(/ra«í-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester
D-Fenylalanín-metylester hydrochlorid (20 g; 0,092 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (66 ml) v dichlóretáne (100 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Organická vrstva sa oddelí po premytí vodou a vysuší sa cez bezvodý síran sodný. íra«5-4-Izopropylcyklohexánkarboxylová kyselina (15,8 g; 0,092 mol) sa pridá do organickej vrstvy a ďalej sa pridá L1OH-AI2O3 (5,5 g LiOH adsorbovaného na 40,5 g oxidu hlinitého) a refluxuje sa počas 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celitovú vrstvu a premyje sa roztokom 1,5 N HC1, 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku 15,5 g A-(/rans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru.
Príklad 3
A-(Zra«s-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanm-metylester
D-Fenylalanín-metylester hydrochlorid (26 g; 0,12 mol) sa suspenduje v roztoku trietylamínu (85 ml) v dichlórmetáne (125 ml) a zmes sa ochladí na 0 až 5 °C. Roztok /ra«ó-4-izopropylcyklohexánkarbonyl)-chloridu (25 g; 0,13 mol) v dichlórmetáne (75 ml) sa po kvapkách pridá pri teplote 0 až 5 °C v priebehu 10 minút a mieša sa počas 12 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje roztokom 1,5 N HC1, 5 % roz3 tokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje počas vzniku 38 g A-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru.
Príklad 4
A'-(Zran.s-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín
Do suspenzie A-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru (38 g; 0,11 mol) v metanole (600 ml) sa pridá roztok uhličitanu draselného (80 g; 0,57 mol) vo vode (400 ml) a reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri izbovej teplote. Pridá sa voda (1500 ml) a pH sa upraví na 2,0 pridaním 6 N HC1. Zmes sa extrahuje pri použití etyl-acetátu (3 x 400 ml) a spojený extrakt sa premyje soľným roztokom. Organická vrstva sa skoncentruje na 150 ml a pridá sa petrolejový éter (300 ml). Produkt sa prefiltruje a suspenduje vo vode (600 ml) a mieša sa 12 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa prefiltruje a vysuší počas vzniku 35 g A-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu. Zlúčenina má presný bod topenia v rozmedzí 128 až 129 °C. Zaznamená sa výstup z rôntgenovej difrakcie a infračervené absorpčné spektrum finálnej zlúčeniny, ktorá je identifikovaná ako kryštály 7V-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C.
Priemyselná využiteľnosť
A-(Zra«5-4-Izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C má terapeutické využitie pri znižovaní hladiny glukózy v krvi pri liečbe diabetes mellitus typ 2.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Kryštalický A-(Zrans-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C majúci nasledujúce vlastnosti:
a) výstup z práškovej rôntgenovej difrakcie obsahuje charakteristické maximá pri 14,0; 17,8; 19,0; 20,2 a 21,2 ± 0,2 stupňov merané pod reflexným uhlom 20;
b) infračervené absorpčné spektrum obsahuje absorpčné pásy v oblastiach 1742, 1648, 1599, 1540 a 1191 ± ± 2 cm1.
2. Kryštalický íV-(Zra«í-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fénylalanin podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bod topenia je z intervalu od 126 °C do 132 °C.
3. Kryštalický /V-(Zraw.v-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kryštalický A-(Zrazz5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C vo farmaceutickej formulácii je na použitie na liečbu diabetes mellitus typ 2.
4. Spôsob prípravy A-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu vo forme C podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
a) suspendovanie N-(Zra«.s'-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylesteru vo vode alebo v rozpúšťadle miešateľnom s vodou;
b) pridanie bázy do suspenzie;
c) pridanie vody a následne upravenie pH na 1,0 až 4,0 použitím minerálnej kyseliny;
d) extrakciu pri použití etyl-acetátu;
e) koncentráciu etyl-acetátového extraktu;
f) pridanie petrolejového éteru do etyl-acetátového koncentrátu a filtráciu,
g) filtrovanie a vysušenie za vzniku zrazeniny, obsahujúcej A-(Zra«s-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín vo forme C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že s vodou miešateľné rozpúšťadlo v kroku a) je vybrané zo skupiny obsahujúcej metanol, etanol, izopropanol alebo ich zmes.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že s vodou miešateľné rozpúšťadlo v kroku a) je metanol.
7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že báza v kroku b) je vybraná zo skupiny obsahujúcej uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny alebo ich zmes.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že báza v kroku b) je uhličitan draselný.
9. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že jV-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín metylester z kroku a) je pripravený reakciou D-fenylalanín metylester hydrochloridu s Zra«í-4-izopropylcyklohexán karboxylovou kyselinou v halogénových uhľovodíkoch, prefiltrovaním reakčnej zmesi, koncentrovaním na získanie A-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín metylesteru.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedené halogénové uhľovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha v prítomnosti anhydridu kyseliny propánfosfóniovej, LiOH absorbovaného na oxide hlinitom alebo trietylaminu.
12. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa 7V-(Zra«5-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanín-metylester z kroku a) pripraví:
- reakciou D-fenylalanín-metylester hydrochloridu s trazi.s-4-izopropylcyklohexánkarbonyl chloridom v halogénových uhľovodíkových rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy:
- filtráciou reakčnej zmesi;
- skoncentrovaním, na získanie jV-(íraní-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanin metylesteru.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedené halogénové uhľovodíkové rozpúšťadlá sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dichlórmetán alebo dichlóretán.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedená báza je vybraná zo skupiny obsahujúcej trietylamín alebo pyridín.
15. Spôsob podľa nároku 9 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je -10 °C až 90 °C.
16. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo kryštálov formy C N-(trans-A-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D-fenylalanínu podľa nároku 1.
2 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000114 WO2003093222A1 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Novel form of n-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50052004A3 SK50052004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| SK287644B6 true SK287644B6 (sk) | 2011-05-06 |
Family
ID=29287383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5005-2004A SK287644B6 (sk) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7314955B2 (sk) |
| EP (1) | EP1499586A4 (sk) |
| JP (1) | JP4137053B2 (sk) |
| KR (1) | KR20040111490A (sk) |
| AU (1) | AU2002304281A1 (sk) |
| CA (1) | CA2481322A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004997A3 (sk) |
| HR (1) | HRP20040920A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0500259A2 (sk) |
| IL (1) | IL164327A0 (sk) |
| MX (1) | MXNL04000084A (sk) |
| SK (1) | SK287644B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003093222A1 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXNL04000084A (es) | 2002-04-29 | 2006-02-28 | Biocon Ltd | Forma novedosa de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina. |
| US6861553B2 (en) | 2002-07-03 | 2005-03-01 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Process for preparing nateglinide and intermediates thereof |
| US7148376B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7420084B2 (en) * | 2002-07-18 | 2008-09-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7358390B2 (en) | 2002-07-18 | 2008-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of nateglinide |
| US7534913B2 (en) | 2002-07-18 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutica Industries Ltd. | Crystalline form of nateglinide |
| AU2003262928A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of nateglinide and process for preparation thereof |
| EP1616886A4 (en) * | 2003-02-18 | 2006-06-14 | Konishi Co Ltd | CURABLE RESIN, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND CURABLE RESIN COMPOSITION |
| HU227073B1 (hu) * | 2003-07-10 | 2010-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata |
| WO2005110395A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | University Of South Carolina | System and device for magnetic drug targeting with magnetic drug carrier particles |
| GB0413084D0 (en) * | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Cipla Ltd | Process |
| US20100004334A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional Compositions Containing Punicalagins |
| WO2020072716A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | The Chemours Company Fc, Llc | Compositions comprising 1,2-dichloro-1,2-difluoroethylene for use in cleaning and solvent applications |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| US4814684A (en) * | 1987-09-30 | 1989-03-21 | Trw Inc. | Apparatus for extending the Vout/Vin ratio of a DC-to-DC converter |
| US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| ATE149483T1 (de) | 1991-07-30 | 1997-03-15 | Ajinomoto Kk | Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung |
| MXNL04000084A (es) | 2002-04-29 | 2006-02-28 | Biocon Ltd | Forma novedosa de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina. |
-
2002
- 2002-04-29 MX MXNL04000084A patent/MXNL04000084A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 JP JP2004501362A patent/JP4137053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SK SK5005-2004A patent/SK287644B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002304281A patent/AU2002304281A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 US US10/508,364 patent/US7314955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 WO PCT/IN2002/000114 patent/WO2003093222A1/en active Application Filing
- 2002-04-29 HU HU0500259A patent/HUP0500259A2/hu unknown
- 2002-04-29 KR KR10-2004-7015883A patent/KR20040111490A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 CZ CZ2004997A patent/CZ2004997A3/cs unknown
- 2002-04-29 EP EP02733208A patent/EP1499586A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-29 CA CA002481322A patent/CA2481322A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-28 IL IL16432704A patent/IL164327A0/xx unknown
- 2004-10-05 HR HR20040920A patent/HRP20040920A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040920A2 (en) | 2005-02-28 |
| JP4137053B2 (ja) | 2008-08-20 |
| HUP0500259A2 (hu) | 2005-06-28 |
| AU2002304281A1 (en) | 2003-11-17 |
| MXNL04000084A (es) | 2006-02-28 |
| EP1499586A4 (en) | 2006-01-18 |
| CZ2004997A3 (cs) | 2005-01-12 |
| US7314955B2 (en) | 2008-01-01 |
| EP1499586A1 (en) | 2005-01-26 |
| CA2481322A1 (en) | 2003-11-13 |
| JP2005523933A (ja) | 2005-08-11 |
| SK50052004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| WO2003093222A1 (en) | 2003-11-13 |
| US20050165108A1 (en) | 2005-07-28 |
| IL164327A0 (en) | 2005-12-18 |
| KR20040111490A (ko) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64159B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| JP5042215B2 (ja) | 網膜疾患を処置するための組成物および方法 | |
| US7691894B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| SK287644B6 (sk) | Kryštalický N-(trans)-4-izopropylcyklohexylkarbonyl)-D- fenylalanín vo forme C a spôsob jeho prípravy | |
| HU219343B (en) | Process for producing acylated arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compositiions comprising them | |
| RU2417217C2 (ru) | Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения | |
| WO2006042103A2 (en) | Reversible inhibitors of cathepsin b | |
| WO2011145669A1 (ja) | アミド誘導体 | |
| CN111954663A (zh) | 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物 | |
| KR20110017452A (ko) | 무스칼린 수용체 길항제로서 활성인 신규한 화합물 | |
| WO1997032863A1 (fr) | Derives de thiazolidine-2,4-dione | |
| SA519402283B1 (ar) | مركبات أميد واستخدامها | |
| JP2005530809A (ja) | フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用 | |
| WO2005049587A1 (en) | Process for preparation of biphenyl tetrazole | |
| JPS6253966A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
| JPH09221479A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法 | |
| JPH03193799A (ja) | ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法 | |
| CA1116629A (en) | Troponyl-oxamic acid derivatives and process therefor | |
| CN1520403A (zh) | 托拉塞米的新颖多晶型物v | |
| EP1245561A1 (en) | N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof | |
| RU2324676C2 (ru) | Кристаллический n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланин формы с для лечения сахарного диабета типа 2 и способ его получения | |
| KR20150042275A (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| SU1456012A3 (ru) | Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата | |
| KR0181215B1 (ko) | N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR20110103711A (ko) | 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130429 |