SU1456012A3 - Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата - Google Patents
Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата Download PDFInfo
- Publication number
- SU1456012A3 SU1456012A3 SU864027964A SU4027964A SU1456012A3 SU 1456012 A3 SU1456012 A3 SU 1456012A3 SU 864027964 A SU864027964 A SU 864027964A SU 4027964 A SU4027964 A SU 4027964A SU 1456012 A3 SU1456012 A3 SU 1456012A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- benzodioxepan
- hydrochloride
- effect
- ethylsulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени N-(1-циклогексенилметил-2-пир- ролидинилметил)-8- этилсульфонил- ,5- бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание нового активного и малотоксичного вещества указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 1,5-бензодиоксепан-6- карбоновой кислоты хлоргидрином серной кислоты, сульфитом с бикарбонатом натри , йодистым этилом, тионил- хлоридом и 1-(1-циклoгeкceнилмeтил)- 2-aминoмeтилпиppoлидинoм . Вьщеление целевого вещества ведут в свободном или хлоргидратном виде. Выход 72%. Новое вещество про вл ет высокое сродство к допаминергическим рецепторам D2, т.е. сильное антидопаминер- гическое действие на уровне центральной нервной системы при дозе 0,52 мг/кг с каталептическим эффектом , а при низких дозах 0,0001- 0,5 мг/кг отсутствует нейролептический эффект, но увеличиваетс двигательна активность. Токсичность LDsD 43-48 мг/кг (внутривенно) и 375-400 мг/кг (орально). в S (У) 4 СЛ о
Description
Изобретение относитс к получению N-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлидинилметил )-8-этилсульфонил-1,5-бензо- диоксепан-6-карбоксамида формулы
to
CO-NH-CH2
Н5С 202$ЛЛо-/
обладающего нейролептической активностью .,п
Цель изобретени - разработка на основе известных приемов способа получени нового соединени , обладаю
см
щего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Пример. Стади I. 8-Хлор- сульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-кар- бонова кислота.
145
В трехлитровую колбу, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником и термометром, ввод т 1092 мл хлоргидрина серной кислоты (2 л на моль), затем част ми ввод т 106 г 1,5-бензодиоксепан-6-карбоно- вой кислоты (0,546 моль). Температуру поддерживают между 5 и путем внешнего охлаждени . Кажр.а порци кислоты сразу же раствор етс . Когда закончено введение реагентов, температуру повьш1ают и перемешивание продолжают еще 5 ч. Оставл ют реакционную смевь на ночь при комнатной температуре . В шестилитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 7,5 кг льда и прикапывают раствор сульфо- хлорида. Реакционную среду охлаждают снаружи с помощью сухого льда, поддержива температурой между О и 5 С.
Прикапывание продолжают в течение 35 мин. Сульфохлорид сразу же кристаллизуетс . Полученный продукт осушают , промывают водой до исчезновени ионов СГ и сушат на воздухе.
Вес полученного продукта 146 г, выход 91%, т.пл. 114-115 С.
Стади II. 8-Этш1сульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонова кислота
1.Восстановление.
Б колбу объемом Ю л, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником с двойной рубашкой и термометром, ввод т 1086 -см воды, 236 г сульфита натри (1,25 моль + + 50% избытка).и 315 г бикарбоната натри (1,25 моль 3) и нагревают до 65-70 С. Затем ввод т порци ми 365 г 8-хлорсульфонил-1,5-бензодиок сепан-6-карбоновой кислоты (1,25 мол Происходит сильное выделение углекилого газа. Введение реагента ведут 2 ч. Нагревание продолжают при 70- до окончани выделени газа. Наблюдаетс снижение веса до 152 г против 165 г теоретических.
2.Этилирование.
После охлаждени реакционной смеси ввод т 1296 см этанола, 585 г йодистого этила (1,25 моль О) и 80.см щелочи натри концентрации 30% до тех пор, пока реакци средь на фенолфталеин не станет щелочной, и нагревают с обратным холодильником в течени;е 16 ч, добавл снова щелочь натри , как только реакционна среда перестает быть щелочной, и компенсиру потери йодистого эти
0
5
0
25
. ла , если они имеют место. В конце реакции нагревание ведут в щелочной среде с обратным холодильником в течение 4 ч. В целом реакци продолжаетс 20 ч. Отгон ют большую часть спирта и остаток разбавл ют в 3 л воды, фильтруют полученный раствор через уголь, затем подкисл ют 400 см концентрированной сол ной кислоты. Выпавшую в оСадок кислоту осушают, промывают водой до изчезновени ионов С1 и сушат при 50 С.
Вес полученного продукта 311 г, выход-84%, т.пл. .
Стади III. 8-Этилсульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонилхло(ид.
В колбу емкостью 500 см , снабженную обратным холодильником, вво- ; д т 200 г тионилхлорида (0,42 моль х х4), затем половину от общего необходимого количества 8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновой кислоты (0,42 моль или 120 г) и нагревают в вод ной бане при 40 С до тех пор, пока не растворитс больша часть кислоты. Затем добавл ют вто- рую половину кислоты и нагревают постепенно до 50 с, а затем с обратным холодильником - до полного растворени . Избыток тионилхлорида отгон етс под вакуумом до посто нного веса. В остатке получают кристаллический хлорид кислоты.
Вес полученного продукта 123 г, 35 выход 96%, т.пл. 125 С,
Стади IV. (Т-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил)-8-этилсульфо- нил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамид.
В двухлитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 78 г 1-(1-циклогек- сенилметил)-2-аминометилпирролидина (0,404 моль) и 600 см хлороформа и добавл ют понемногу к полученному раствору 123 г 8-этилсульфонил-1,5- бензодиоксепан-6-карбонилхлорида (0,404 моль) в виде тонкого порошка , который раствор етс по мере добавлени . В конце добавлени образующийс хлоргидрат кристаллизуетс . Перемешивание продолжают еще 1 ч при , затем кристаллы осушают, промывают их метилэтилкетоном, потом простым эфиром и сушат на воздухе. Вес полученного продукта 144 г, выход 71,5%.
144 г хлоргидрата и 48 г хлоргид- рата, полученные на предыдущих стади х (всего 192 г), раствор ют в
30
40
45
50
55
800 см воды. Полученный раствор фильтруют на угле, затем подщелачивают 50 см щелочи натри . Основание, выпавшее в осадок в пастообразном состо нии, извлекают хлористым метиленом . Хлорметиленовый раствор сушат над карбонатом кали , а хлорметилен отгон ют под вакуумом до посто нного веса. Остаток (173 г) снова раствор ют в 520 см 95-градусного спирта. Начинаетс кристаллизаци , котора медленно нарастает. По окончании 3 ч полученные кристаллы осушают, промывают 95-градусным спиртом, затем простым эфиром и сушат на воздухе.
Вес продукта 119 г, выход в расчете на хлоргидрат 67%, т.пл. .
Характеристика полученного продукта: белые кристаллы, растворим в разбавленных кислотах, хорошо растворим при нагревании в метаноле (2 объема), плохо растворим на холоду , хорошо растворим при нагревании в этилацетате (2 объема), растворим на холоду в 30 объемахj т.пл. (по Бюхи) 102-104 с.
Соединение согласно изобретению подвергалосъ фармакологическим исследовани м .
Получены следующие результаты.
Соединение имеет сильное сродство ин витро к допаминергическим рецепторам D,.,. Так, было обнаружено по отношению к этому классу рецепторов при использовании лиганда Н-спипе- рон, которьй их маркирует, что 01 50 (ингибирующа концентраци ) составл ет 3, М, тогда как св зь с рецепторами D, слабее (С1 50 2,49 или 6,31 10 М) против Н-пифлю- |Тиксола. Эта сильна св зь с рецеп- торами D оказывает сильное на них действие, и диффузи продукта на их уровне возможна при благопри тных услови х с коэффициентом разделени 3.3.
Соединение про вл ет сильное анти- допаминергическое действие на уровне центральной нервной системы. Так, в тестах на стереотипах, вызванных апоморфином, допаминергическим аго- нистом у , соединение вызывает антагонистический ответ в поведении животного при очень низких дозах. Например, когда стереотипы вызваны введением под кожу 0,5 мг/кг апомор- фина, ингибирующа доза 50 соедине- . ни согласно изобретению составила
0,52 мг/кг, введенного интраперито- нальным путем. Соединение про вило себ более активным при подкожном
введении: D, 50 0,039 мг/кг. Когда дозу апоморфина увеличили до 1,25 мг/кг при внутривенном введении , то соединение, введенное подкожно , также про вило сильное антагонистическое действие: D, 50 0,092
или 0,082 мг/кг. Соединение вызывает сильную антагонистическую реакцию стереотипов, вызванных у мышей амфетамином, другим допаминергичесКИМ агонистом, при дозе 10 мг/кг,
введенной внутривенно. В этом случае ингибирующа доза также низка и составл ет 0,062 мг/кг при подкожном введении соединени . В других услови х эксперимента, когда амфетамин вводилс интраперитонально, Dt 50 соединени была 0,4 мг/кг. Эти результаты доказывают, что соединение эффективно противодействует действию на
центральную нервную систему допами- нергических агонистов апоморфина и амфетамина и, следовательно, про вл ет на очень высоком уровне нейролептические свойства. В этом отношеНИИ оно значительно более эффективно, чем его химический аналог Н-(1-этил- 2-пирролидинметил)-8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамид, ингибирующа доза 50 которого намного выше, а нейролептическое действие
значительно ниже. Так, это соединение имеет значение D, 50 у мьш1И 156 мг/кг при подкожном введении против 1,25 мг/кг апоморфина, введенного внутривенно, и 36,4 мг/кг, введенных интраперитонально, против 0,5 мг/кг апоморфина, введенного подкожно . Кроме того, это соединение антагонизирует амфетамин только при высоких дозах D, 50 (39,4 мг/кг) при
подкожном введении.
Нейролептические свойства соединени доказываютс также тем, что оно оказывает каталептигенный эффект (это друга нейтролептическа характеристика ). Каталептигенна доза 50 составл ет 5,3 мг/кг у мыши при подкожном введении, несколько более вы- сокое значение (8,5 мг/кг) получено при подкожном введении. У известного аналога каталептигенные свойства намного слабее, DE 50 (эффективна доза) составл ет 59,5 мг/кг при подкожном введении, что доказывает
очень низкую активность известного соединени по сравнению с предлагаемым .
Соединение согласно изобретению про вл ет нейролептические свойства быстро и имеет продолжительный эффект. Так, в тесте стереотипов с амфетамином на мышах антагонистическое действие при значении D, 50 0,4мг/кг д про вилось уже на 12-й минуте после подкожного введени соединени . В другом тесте D, 50 соединени опре- дед лась в случае его введени в разные моменты перед введением агонис- |g та, в данном случае апоморфина, в количестве 0,5 мг/кг при подкожном введении. В этих услови х можно судить о силе антагонистического воз- де стви соединени в разные моменты Q И оценить таким образом продолжитель- ность его действи . Значение D, 50,- которое определ лось спуст 15 мин после введени соединени подкожно, составило 0,066 мг/кг. В промежутке js 30 - 360 мин DI 50 составл ло 0,035- 0,049 мг/кг подкожного введени , что свидетельствует о посто нстве высокого нейролептического действи . Кине- тика действи соединени , указываю5 ч. Затем действие см гчаетс , но его еще можно наблюдать спуст более 5 ч после введени , что подтверждает продолжительность каталептигенно- го эффекта.
Соединение про вл ет также другое интересное и неожиданное свойство: при очень низких дозах, когда нейролептический эффект еще не про вл етс , оно оказывает некоторое активирующее действие, выраженное в увеличении двигательной активности, измер емой фотоэлектрическим способом . Это активирующее действие особенно заметно при дозах 0,0001- 0,5 мг/кг подкожного введени . С другой стороны, при верхних нейтролеп- тических дозах, которые снижают подвижность , животные, обработанные соединением, сохран ют некоторую живость, например держат глаза открытыми , что вл етс необычным при приеме сильных нейролептических
средств.
Полученное соединение относитс к соединению средней токсичности.
Летальные дозы 50 следующие: при внутривенном введении - 43-48 мг/кг-, при подкожном - 260-261 мг/кг при
тика действи соединени , указываю-при иидкилписч - uu i ч i-
ща на быстрое установление нейролеп-внутрибрюшинном - 180-190 мг/кг; при
тического действи , наблюдалась так-оральном - 375-400 мг/кг. же на каталептигенном эффекте. КатаФормула изобретени
Способ получени Н-(1-циклогексе- нилметил-2-пирролидинш1метил)-8- этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6- карбоксамида или его хлоргидрата,
отличающийс тем, что на
независимо от того, вве- 0 1 5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислепси по вилась спуст 11 мин после подкожного введени соединени и продолжалась 5-12 ч у крысы в услови- 35 х эксперимента.
Как и все нейролептические агенты сильного действи , данное соединение уменьшает самопроизвольную подвижность у мыши
лоту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикардано ли оно интраперитональным путем , где D, 50 составл ет 0,58- 0,93 мг/кг, или оральным путем, когда Di 50 составл ет 13,2-16,4 мг/кг. Кинетика ингибирующего действи соединени изучалась на мьше путем определени ингибирующей дозы 50 в разное врем после интраперито- нального введени соединени . Спуст 5 мин значение D, 50, равное 0,69 мг/кг, показьюает, что ингиби- рующий эффект про вл ет себ уже достаточно сильно. Последующие значени D. 50 0,55-0,9 указывают на
посто нство действи на прот жении 55
45
50
5 ч. Затем действие см гчаетс , но его еще можно наблюдать спуст более 5 ч после введени , что подтверждает продолжительность каталептигенно- го эффекта.
Соединение про вл ет также другое интересное и неожиданное свойство: при очень низких дозах, когда нейролептический эффект еще не про вл етс , оно оказывает некоторое активирующее действие, выраженное в увеличении двигательной активности, измер емой фотоэлектрическим способом . Это активирующее действие особенно заметно при дозах 0,0001- 0,5 мг/кг подкожного введени . С другой стороны, при верхних нейтролеп- тических дозах, которые снижают подвижность , животные, обработанные соединением, сохран ют некоторую живость, например держат глаза открытыми , что вл етс необычным при приеме сильных нейролептических
средств.
Полученное соединение относитс к соединению средней токсичности.
Летальные дозы 50 следующие: при внутривенном введении - 43-48 мг/кг-, при подкожном - 260-261 мг/кг при
при иидкилписч - uu i ч i-
внутрибрюшинном - 180-190 мг/кг; при
1 5-бензодиоксепан-6-карбоновую кис
оту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикарбонатом натри и затем йодистым этилом , образовавшуюс 8-этилсульфонил- 1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом с получением соответственно хлорида
кислоты, который подвергают взаимодействию с 1-(1-циклогексенилметил)- 2-аминометш1пирролидином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлор- гидрата.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6—’ карбоксамида или его хлоргидрата, отличающийся тем, что на1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту действуют хлоргидрином серной кислоты, полученную 8-хлорсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают сульфитом и бикарбонатом натрия и затем иодистым этилом, образовавшуюся 8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом с получением соответственно хлорида кислоты, который подвергают взаимодействию с 1-(1-циклогексенилметил)2-аминометилпирролидином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидрата.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1456012A3 true SU1456012A3 (ru) | 1989-01-30 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU864027964A SU1456012A3 (ru) | 1985-08-12 | 1986-08-11 | Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (ru) |
| EP (1) | EP0216658B1 (ru) |
| JP (1) | JPS63119482A (ru) |
| KR (1) | KR920006238B1 (ru) |
| CN (1) | CN86106163A (ru) |
| AR (1) | AR242383A1 (ru) |
| AT (1) | ATE49964T1 (ru) |
| AU (1) | AU583645B2 (ru) |
| BE (1) | BE905257A (ru) |
| BG (1) | BG45855A3 (ru) |
| CA (1) | CA1266670A (ru) |
| CH (1) | CH667656A5 (ru) |
| CS (1) | CS255879B2 (ru) |
| DD (1) | DD251978A5 (ru) |
| DE (2) | DE3668619D1 (ru) |
| DK (1) | DK162995C (ru) |
| EG (1) | EG18107A (ru) |
| ES (1) | ES2000960A6 (ru) |
| FI (1) | FI84603C (ru) |
| FR (1) | FR2586018B1 (ru) |
| GB (1) | GB2179040B (ru) |
| GR (1) | GR862100B (ru) |
| HU (1) | HU196392B (ru) |
| IL (1) | IL79436A (ru) |
| IN (1) | IN163319B (ru) |
| IS (1) | IS1444B6 (ru) |
| IT (1) | IT1214711B (ru) |
| LU (1) | LU86542A1 (ru) |
| MA (1) | MA20753A1 (ru) |
| NO (1) | NO166447C (ru) |
| NZ (1) | NZ217101A (ru) |
| OA (1) | OA08382A (ru) |
| PH (1) | PH21419A (ru) |
| PL (1) | PL146385B1 (ru) |
| PT (1) | PT83055B (ru) |
| SU (1) | SU1456012A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (ru) |
| YU (1) | YU44589B (ru) |
| ZA (1) | ZA865739B (ru) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (ru) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент СССР № 716523, кл. С 07 D 321/10, 1980. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60243017A (ja) | 抗けいれん組成物 | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| RU2162081C2 (ru) | Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении | |
| US4145427A (en) | N- 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-piperidyl!-sulfonic acid amides and salts thereof | |
| EP0089061B1 (en) | 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof | |
| JPS58177974A (ja) | サリチル酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| SU1456012A3 (ru) | Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата | |
| JPH0153266B2 (ru) | ||
| CA2433190C (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| DE3427985A1 (de) | Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| JPH0365338B2 (ru) | ||
| RU2006122472A (ru) | Амлодипина гентизат и способ его получения | |
| EP1102746B1 (de) | Substituierte phenylamidine mit antithrombotischer wirkung | |
| HU195644B (en) | Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US6969715B2 (en) | 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade | |
| JPS6410512B2 (ru) | ||
| US4134890A (en) | 2-Aryl-2-[ω-(diisopropylamino)alkyl]-ω-(azabicycloalkyl)alkanamides | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
| JPS584749A (ja) | アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 | |
| US3531488A (en) | Disulphonamides | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate |