Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania novego N-/1 -cykloheksenylometylo-2- -pirolidynylometylo/-8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepano-6-karbonamidu o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tego zwiazku* Nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wykazuje wlasciwosci farmakologi¬ czne pozwalajace na jego zastosowanie w leczniotwie jako silnego, szybko dzialajaoego neuroleptyku* Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji kwasu 8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepa- rio»6-karboksyIowego z chlorkiem tionylu* Wytworzony chlorek 8-etylosulfonylo-1,5-benzodio- ksepano-6-karbonylowy poddaje sie nastepnie reakcji z 1-/I-cykloheksenylometylo/-2-amino- metylo-pirolidyna* Wyjsciowy kwas 8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepano-6-karboksylowy wytwarza sie przez dzialanie na kwas 1, 5-benzodiokse pan o-6-karboksyIowy kwasem chloro- sulfonowym i nastepna konwersje wytworzonego kwasu 8-chlorosulfonylo-1,5-benzodioksepano- -6-karboksy1owego do zadanego kwasu, przy czym konwersje te prowadzi sie w dwóch etapach: redukcji i etylowania* Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowego zwiazku przedstawiony jest na zalaczonym schemacie* na którym pokazano równiez wytwarzanie wyjsciowego kwasu 8-etylosulfonylo-1,5 -benzodioksepano-6-karboksylowego. Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom farmakologicznym* Uzyskano nastepujace wyniki: Zwiazek bardzo silnie wiaze sie In vitro z receptorami dopaminergloznyni D-* V odniesieniu do tej klasy receptorów* sto¬ sujac ligande -*H-spiperonu, który jest ich markerem oznaczono stezenie hamujaoe Ic^q = 3*16 x 109 M. podczas gdy wiazanie z reoeptorani Dt Jest slabe /IC-Q = 2,^9 lub 6*31 x tO"5 M/ «obec ^H-piflutiksolu. Tak silne wiazanie z receptorami D2 wskazuje na silne dzia- 146 3852 146 385 Lanie na te receptory* Okazuje sie, ze mozliwa Jest dyfuzja produktu na takim poziomief który u dobryoh warunkach, daje wspólczynnik podzialu 3,3.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest silnym srodkiem anty-dopaminergicz- nyjn na poziomie osrodkowego ukladu nerwowego* Isotnie, w tescie stereotypii wywolywanej u szczurów przez agoniste dopaminergicznego - apomorfIne, zwiazek antagonizuje odpowiedz zachowan stereotypowych przy bardzo niskich jego poziomach* I tak. przy wywolywaniu stereotypii podskórna dawka 0,5 mg/kg apomorfiny, podana dootrzewnowo dawka hamujaca H)~q tego zwiazku wynosila 0.52 mg/kg* Zwiazek jest je¬ szcze bardziej aktywny, jesli podaje sie go podskórnie. ID Q wynosi wtedy 0.039 mg/kg. Przy zwiekszeniu dawki apomorf iny do 1,25 mg/kg /dozylnie/ zwiazek przy podaniu podskórnym na¬ dal wykazuje bardzo silne dzialanie antagonizujace. He0 wynosi wtedy 0.092 lub 0, 082 mg/ te.Podobnie, zwiazek silnie antagonizuje stereotypie wywolywane u szczurów podaniem in¬ nego agonisty dopaminergicznego - amfetaminy w dawce 10 mg/kg /dozylnie/* V tym przypadku dawka hamujaca zwiazku ID^o jest równiez niska i wynosi 0,062 mg/kg /podskórnie/* V innych warunkach doswiadczenia, przy podaniu amfetaminy dootrzewnowo, U dla tego zwiazku wyno¬ sila 0,4 mg/kg* Wyniki powyzszych testów wykazuja, ze zwiazek jest wysoce skuteczny, jesli chodzi o znoszenie dzialania osrodkowego srodków bedacych agonistami dopaEnergicznymi - a pamorfiny i amfetaminy, a zatem, w bardzo wysokim stopniu wykazuje wlasciwosc charakterystyczna dla srodków neuroioptycznyoh. V tym aspekcie, zwiazek wykazuje wyrazna wyzszosc nad zwia¬ zkiem o pokrewnej budowie chemicznej, N-/1-etylo-2-pirolidynylometylo/-8-etylosulfonylo- •1 ,5-benzodioksepano-6-karbonamidem /zwiazek porównawczy/, którego dawki hamujace ID<0 sa znacznie wyzsze, co swiadczy o znacznie slabszej sile jego dzialania neuroleptycznego* I tak, w testach na szczurach, H~0 dla zwiazku porównawczego wynosi 156 mg/kg /podskórnie/ wobec dawki 1,25 mg/kg apomorfiny podanej dozylnie i 36,4 mg/kg /dootrzewnowo/ wobec dawki 0,5 mg/kg apomorfiny podanej podskórnie* Podobnie, zwiazek porównawczy antagonizuje amfe¬ tamine tylko w podwyzszonej' dawce ID~0 = 39,4 mg/kg /podskórnie/* Wlasciwosci neuroleptyczne zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku wykazano ponadto przez zademonstrowanie jego dzialania wywolujacego katalepsje, co jest równiez charakterystyczna cecha srodków neuroleptycznyeh. Dawka wywolujaca katalepsje £D~0 oznacza¬ na na suczurach wynosila 5,3 mg/kg /podskórnie/* V innym tescie, równiez na szczurach, otrzymano nieco wyzsza dawke 8,5 mg/kg /podskórnie/* Zwiazek porównawczy natomiast jest znacznie slabszym kataleptykiem, bowiem EDe0 tego zwiazku podanego podskórnie wynosila 59,5 mg/kg, co potwierdza nizsza aktywnosc tego zwiazku w porównaniu ze zwiazkiem wytwa¬ rzanym sposobem wedlug wynalazku.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku posiada szczególna, godna uwagi ceche szybkiego dzialania neuroleptycznego przy jednoczesnym dzialaniu dlugotrwalym. 1 tak, w testach stereotypii prowadzonych na szczurach w odniesieniu do amfetaminy, dzialanie anta- gonistyozne podanej powyzej dawki H~0 /O,4 mg/kg, podskórnie/ objawialo sie juz w 12 mi¬ nucie po podskórnym podaniu tego zwiazku* V innym tescie oznaczano dawki hamujace ID Q podajac zwiazek w róznych odstepach cza¬ su przed podaniem agonisty dopaminergicznego, w tym przypadku apomorfiny w dawce 0,5 mg/ kg, podskórnie* Byla zatem mozliwa ocena sily dzialania antagonistycznego zwiazku w róznych odstepach czasu, jak równiez bylo mozliwe oznaczenie czasu trwania dzialania zwiazku H)e0 oznaczona w tych warunkach wynosila 0,066 mg/kg, podskórnie, przy czym test prowadzono po 15 minutach od wstrzykniecia* Nastepnie, w okresach od 30 do 350 minut ID Q wynosila od 0,035 do 0,049 mg/kg /podskórnie/, co wskazuje na dlugotrwale utrzymywanie sie wyraznego dzialania neuroleptycznego* Kinetyke dzialania zwiazku, wskazujaca na szybkie rozpoczecie sie dzialania neuroleptycznego i jego dlugi okres trwania wykazano równiez w obserwacjach dzialania wywolujacego katalepsje* Katalepsja pojawila sie juz po 11 mintaeh od podskórne¬ go podania zwiazku szczurom i trwala powyzej 5 godzin a nawet do 12 godzin, zaleznie odIk6 385 3 metod obserwacji tego zjawiska. Jak bylo do przewidzenia dla tak silnego neuroleptyku, zwia¬ zek hamuje ruchliwosc spontaniczna /wlasna/ u myszy. Przy podaniu dootrzewnowym ID wy¬ nosila 0,58 do 0,93 mg/kg zaleznie od metody testowania a przy podaniu doustnym ID wy¬ nosila 13|2 do 16,^ mg/kg* Kinetyke dzialania hamujacego zwiazku badano na myszach przez oznaczanie dawek hamu¬ jacych ID50 w roznych odstepach czasu od dootrzewnego podania tego zwiazku. Po 5 minutach H50 * 0,69 mg/kg, co oznacza, ze wystapilo juz silne dzialanie hamujace. Nastepnie, zmia¬ na w wartosciach ID od 0,55 do 0,9 mg/kg wskazuje na utrzymywanie sie tego dzialania do 5 godzin. Po tym czasie dzialanie staje sie niewyrazne ale nadal zauwazalne ponad 5 godzin po podaniu, co jest zgodne z czasem trwania dzialania kataleptycznego.Ponadto, zwiazek posiada szczególna, nieoczekiwana wlasciwosc, a mianowicie, przy bardzo malych poziomach dawek, przy których nie ujawnia sie jeszcze jego dzialanie neu- roleptyczne, wystepujace dzialanie pobudzajace,które uwidacznia sie poprzez zwiekszenie aktywnosci motorycznej,co oznaczono metoda fotoelektryczna* Ta aktywacja wystepuje w znacz¬ nym stopniu w dawkach od 0,0001 do 0,5 mg/kg /podskórnie/, Z drugiej strony, przy wyzszych dawkach neuroleptycznych hamujacych czynnosc ruchowa, zwierzeta traktowane zwiazkiem za¬ chowywaly pewien stopien stanu czuwania objawiajacy sie zwlaszcza utrzymywaniem otwartych oczu, co jest niezwykle dla silnych neuroleptyków.Nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku posiada wlasciwosci farmakologiczne silnego neuroleptyku dzialajacego szybko i dlugotrwale, a zatem moze byc stosowany w sta- naoh pobudzenia w psychozach ostrych i przewleklych.Ponizej przedstawiono przyklad wytwarzania zwiazku o wzorze 1, Przyklad, Etap 1, Kwas 8-chlorosulf onylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karboksylowy Do kolby okraglodenneJ o pojemnosci 3 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo ze szczelnym zam¬ knieciem, chlodnice zwrotna i termometr wprowadzono 1092 ml kwasu chlorosulfonowego /2 li¬ try/mol/ a nastepnie porojami 10ó g kwasu 195*-benzodioksepano*-6-karboksylowego /Of546 mo¬ la/, utrzymujac temperature w zakresie 5-10 C przez zewnetrzne chlodzenie. Kazda porcja kwasu ulegala natychmiastowemu rozpuszczeniu. Po zakonczeniu operacji wprowadzania sub- stratów, pozwolono na podwyzszenie temperatury i kontynuowano mieszanie przez 5 godzin, po czym pozostawiono mieszanine do nastepnego dnia w temperaturze otoczenia.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 6 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplaoz wprowadzono 7,5 kg lodu, po czym wkropiono otrzymany powyzej roztwór sulfo- chlorku. Dla utrzymania temperatury w zakresie 0-5 C stosowano zewnetrzne chlodzenie su¬ chym lodem. Operacja wkra piania trwala 35 minut, sulfochlorek wykrystalizowal natychmiast.Produkt odsaczono, przemyto woda az do usuniecia jonów Cl i osuszono na powietrzu. Otrzy¬ mano \k6 g produktu /91£ wydajnosci/ o temperaturze topnienia 114-115 C, Etap 2. Kwas 8-etylosulfonylo-1 ,5-benzodioksepano-ó-karboksylowy• 1/ Redukcja, Do kolby okraglodennej o pojemnosci 10 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo ze szczelnym zamknieciem, dwurorowa chlodnice zwrotna i termometr wprowadzono 1086 ml wody 236 g siarczynu sodowego /1,25 mola + 50^ nadmiar/ i 315 6 weglanu sodowego /1 ,25 mola x 3/ i ogrzewano do temperatury 65*70 C. Nastepnie porcjami dodano w czasie okolo 2 godzin, 365 g kwasu 8-chlorosulfonylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karboksylowego /i,25 mola/* Wydzieli¬ la sie znaczna ilosc gazowego dwutlenku wegla* Po zakonczeniu dodawania kontynuowano og¬ rzewanie w temperaturze 70-80°C do czasu ustania wydzielania sie dwutlenku wegla* Mieszanina tracila na wadze 152 g wobec teoretycznie mozliwej ilosci 165 &• 2/ Ety Iowanie. Po schlodzeniu mieszaniny podano 1296 ml etanolu, 585 g jodku etylowe¬ go /lf25 mola x 3/ i 80 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego, sprawdzajac, aby odczyn mieszaniny byl alkaliczny wobeo fenoloftaleiny. Mieszanine utrzymywano nastepnie w sta¬ nie wrzenia przez 16 godzin, dodajac wodorotlenku sodowego, gdy tylko odczyn przestawal byc alkaliczny i wyrównujac straty jodku etylowego jesli takie wystapily* Dla ukonczenia reakcji, alkaliczna mieszanine utrzymywano w atanie wrzenia jeszcze przez okres k godzin4 146 385 tak, aby calkowity ozaa prowadzenia reakcji wyniósl 20 godzin.Nastepnie oddestylowano wieksza czesc alkoholu a pozostalosc rozpuszczono w 3 li¬ trach wody. Roztwór przesaczono z weglem aktywnym i zakwaszono iloscia 400 ml stezonego kwasu solnego. Wytracony kwas odsaczono9 przemyto woda do zaniku Jonów Cl"" i wysuzono w temperaturze 50 C Otrzymano 311 g /Bk% wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 143°C Etap 3« Chlorek 8-etylosulf onylo-1 95-benzodioksepano~6-karbonylowy.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml9 zaopatrzonej w chlodnice zwrotna wpro¬ wadzono 200 g chlorku tionylu /09h2 mola x k/ a nastepnie okolo polowe przeznaczonej do reakcji ogólnej ilosci kwasu 8-etylosulfonylo-195-benzodioksepano-6-karboksylowego /0,42 nola, to jest 120 g/ i ogrzewano w Lazul wodnej w temperaturze 40 C do ozasu rozpuszcze¬ nia sie wiekszej czesci kwasu. Nastepnie dodano druga polowe kwasu i stopniowo ogrzewano mieszanine reakcyjna do temperatury 50 C9 po czym doprowadzono do wrzenia i utrzymywano w stanie wrzenia do calkowitego rozpuszczenia* Nadmiar ohlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem do czasu uzyskania stalej wagi* Z pozostalosci wykrystalizowal chlorek kwasowy. Otrzymano 123 g produktu /wydajnosc 96£/ o temperaturze topnienia 125°C.E t a p k. N-/1-oykloheksenylometylo-2-pirolidyloiiietylo/-8-etylosulfonylo-195-benzo- dioksepaco-6-karboksamid.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplaoz wprowadzono 78 g 1-/1 -oykloheksenylometylo/-2-aminometylo-pirolidyny /0,4o4 mo¬ la/ i 600 ni chloroformu i do otrzymanego roztworu dodano stopniowo 123 g drobno sprosz¬ kowanego chlorku 8-etylosulfonylo-195-benzodioksepano-6-karbonylowego /0,4o4 mola/, który rozpuszczal sie w czasie dodawania. Pod koniec operacji dozowania wykrystalizowal chlorowo¬ dorek tytulowego zwiazku. Mieszanine mieszano jeszcze przez godzine w temperaturze 10 C, po czym wydzielony krystaliczny osad odsaczono, przemyto ketonem metylowo-etyl owym i na¬ stepnie eterem i osuszono na powietrzu. Otrzymano 144 g produktu /wydajnosc 71»5#/* Te ilosc 144 g oraz 48 g chlorowodorku z poprzednich prób, ogólem 192 g, rozpuszczono w 800 ml wody* Otrzymany roztwór przesaczono z weglem aktywnym i zalkalizowano przez dodanie 50 ml wodorotlenku sodowego. Zasade wytracona w postaoi pasty wyekstrahowano chlorkiem metyle¬ nowym. Roztwór chlorku metylenowego, osuszono nadweglanem potasowym, nastepnie oddestylo¬ wano chlorek metylenowy, zakanczajac destylacje pod zmniejszonym cisnieniem po osiagnie¬ ciu stalej wagi* Pozostalosc, w ilosci 173 g rozpuszczono w 520 ml 953& etanolu. Po za¬ szczepieniu roztworu zaszla powolna krystalizacja. Po 3 godzinach osad odsaczono,przemyto 95# etanolem i nastepnie eterem i osuszono na powietrzu. Otrzymano 119 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 103 0. Wydajnosc w przeliczeniu na chlorowodorek wyniosila 675&* Charakterystyka otrzymanego produktu.Krysztaly o barwie bialej, rozpuszczalne w rozcienczonych kwasach, latwo rozpuszczal¬ ne w metanolu na goraco /w 2 objetosciach/, bardzo slabo rozpuszczalne na zimno* Bardzo latwo rozpuszczalne w octanie etylowym na graco /w 2 obojetosciach/ a na zimno w 30 ob¬ jetosciaeh* Temperatura topnienia /Buohi/ - 102-104°C* Zastrzezenie patentowe » Sposób wytwarzania nowego N-/1 -cykloheksenyl orne ty lo-2-pirolidynylometylo/-8-etylo¬ sulfonylo-195-benzodioksepano-6-karbonamidu i fizjologicznie dopuszczalnych soli tego zwiazku, znamienny tym, ze kwas 8-etylosulf onylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karbo- ksylowy poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, po czym wytworzony chlorek kwasowy ami- duje sie 1-/1-cykloheksenylometylo/-2-aminometylopirolidyna*146 385 5 O -*- o E CU £ to T ^ io p 8M °\7 CO rsj o ,<- / C ^ 31« 385 CM O E Ol CO t CSI o o co + CM z CM o /\ A rsi 5-0 A V CSI X 5-0 5 CO rsi o CM o •o KI 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL