PL146385B1 - Method of obtaining novel n-/1-cyclohexylmethyl-2-pyrolydinylmethyl/-8-sthylsulfonyl-1,5-benzodioxepano-6-carbonamide - Google Patents
Method of obtaining novel n-/1-cyclohexylmethyl-2-pyrolydinylmethyl/-8-sthylsulfonyl-1,5-benzodioxepano-6-carbonamide Download PDFInfo
- Publication number
- PL146385B1 PL146385B1 PL1986260978A PL26097886A PL146385B1 PL 146385 B1 PL146385 B1 PL 146385B1 PL 1986260978 A PL1986260978 A PL 1986260978A PL 26097886 A PL26097886 A PL 26097886A PL 146385 B1 PL146385 B1 PL 146385B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- benzodioxepan
- carbonamide
- effect
- ethylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 8-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NZPPURGVVDMBAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-ylmethyl)-2-methylpyrrolidin-2-amine Chemical compound CC1(N)CCCN1CC1=CCCCC1 NZPPURGVVDMBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXMULHQEVXJDI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine Chemical compound O1CCCOC2=CC=CC=C21 CBXMULHQEVXJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BHDAXLOEFWJKTL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O BHDAXLOEFWJKTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229950006336 piflutixol Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania novego N-/1 -cykloheksenylometylo-2- -pirolidynylometylo/-8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepano-6-karbonamidu o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tego zwiazku* Nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wykazuje wlasciwosci farmakologi¬ czne pozwalajace na jego zastosowanie w leczniotwie jako silnego, szybko dzialajaoego neuroleptyku* Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji kwasu 8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepa- rio»6-karboksyIowego z chlorkiem tionylu* Wytworzony chlorek 8-etylosulfonylo-1,5-benzodio- ksepano-6-karbonylowy poddaje sie nastepnie reakcji z 1-/I-cykloheksenylometylo/-2-amino- metylo-pirolidyna* Wyjsciowy kwas 8-etylosulfonylo-1,5-benzodioksepano-6-karboksylowy wytwarza sie przez dzialanie na kwas 1, 5-benzodiokse pan o-6-karboksyIowy kwasem chloro- sulfonowym i nastepna konwersje wytworzonego kwasu 8-chlorosulfonylo-1,5-benzodioksepano- -6-karboksy1owego do zadanego kwasu, przy czym konwersje te prowadzi sie w dwóch etapach: redukcji i etylowania* Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowego zwiazku przedstawiony jest na zalaczonym schemacie* na którym pokazano równiez wytwarzanie wyjsciowego kwasu 8-etylosulfonylo-1,5 -benzodioksepano-6-karboksylowego. Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom farmakologicznym* Uzyskano nastepujace wyniki: Zwiazek bardzo silnie wiaze sie In vitro z receptorami dopaminergloznyni D-* V odniesieniu do tej klasy receptorów* sto¬ sujac ligande -*H-spiperonu, który jest ich markerem oznaczono stezenie hamujaoe Ic^q = 3*16 x 109 M. podczas gdy wiazanie z reoeptorani Dt Jest slabe /IC-Q = 2,^9 lub 6*31 x tO"5 M/ «obec ^H-piflutiksolu. Tak silne wiazanie z receptorami D2 wskazuje na silne dzia- 146 3852 146 385 Lanie na te receptory* Okazuje sie, ze mozliwa Jest dyfuzja produktu na takim poziomief który u dobryoh warunkach, daje wspólczynnik podzialu 3,3.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest silnym srodkiem anty-dopaminergicz- nyjn na poziomie osrodkowego ukladu nerwowego* Isotnie, w tescie stereotypii wywolywanej u szczurów przez agoniste dopaminergicznego - apomorfIne, zwiazek antagonizuje odpowiedz zachowan stereotypowych przy bardzo niskich jego poziomach* I tak. przy wywolywaniu stereotypii podskórna dawka 0,5 mg/kg apomorfiny, podana dootrzewnowo dawka hamujaca H)~q tego zwiazku wynosila 0.52 mg/kg* Zwiazek jest je¬ szcze bardziej aktywny, jesli podaje sie go podskórnie. ID Q wynosi wtedy 0.039 mg/kg. Przy zwiekszeniu dawki apomorf iny do 1,25 mg/kg /dozylnie/ zwiazek przy podaniu podskórnym na¬ dal wykazuje bardzo silne dzialanie antagonizujace. He0 wynosi wtedy 0.092 lub 0, 082 mg/ te.Podobnie, zwiazek silnie antagonizuje stereotypie wywolywane u szczurów podaniem in¬ nego agonisty dopaminergicznego - amfetaminy w dawce 10 mg/kg /dozylnie/* V tym przypadku dawka hamujaca zwiazku ID^o jest równiez niska i wynosi 0,062 mg/kg /podskórnie/* V innych warunkach doswiadczenia, przy podaniu amfetaminy dootrzewnowo, U dla tego zwiazku wyno¬ sila 0,4 mg/kg* Wyniki powyzszych testów wykazuja, ze zwiazek jest wysoce skuteczny, jesli chodzi o znoszenie dzialania osrodkowego srodków bedacych agonistami dopaEnergicznymi - a pamorfiny i amfetaminy, a zatem, w bardzo wysokim stopniu wykazuje wlasciwosc charakterystyczna dla srodków neuroioptycznyoh. V tym aspekcie, zwiazek wykazuje wyrazna wyzszosc nad zwia¬ zkiem o pokrewnej budowie chemicznej, N-/1-etylo-2-pirolidynylometylo/-8-etylosulfonylo- •1 ,5-benzodioksepano-6-karbonamidem /zwiazek porównawczy/, którego dawki hamujace ID<0 sa znacznie wyzsze, co swiadczy o znacznie slabszej sile jego dzialania neuroleptycznego* I tak, w testach na szczurach, H~0 dla zwiazku porównawczego wynosi 156 mg/kg /podskórnie/ wobec dawki 1,25 mg/kg apomorfiny podanej dozylnie i 36,4 mg/kg /dootrzewnowo/ wobec dawki 0,5 mg/kg apomorfiny podanej podskórnie* Podobnie, zwiazek porównawczy antagonizuje amfe¬ tamine tylko w podwyzszonej' dawce ID~0 = 39,4 mg/kg /podskórnie/* Wlasciwosci neuroleptyczne zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku wykazano ponadto przez zademonstrowanie jego dzialania wywolujacego katalepsje, co jest równiez charakterystyczna cecha srodków neuroleptycznyeh. Dawka wywolujaca katalepsje £D~0 oznacza¬ na na suczurach wynosila 5,3 mg/kg /podskórnie/* V innym tescie, równiez na szczurach, otrzymano nieco wyzsza dawke 8,5 mg/kg /podskórnie/* Zwiazek porównawczy natomiast jest znacznie slabszym kataleptykiem, bowiem EDe0 tego zwiazku podanego podskórnie wynosila 59,5 mg/kg, co potwierdza nizsza aktywnosc tego zwiazku w porównaniu ze zwiazkiem wytwa¬ rzanym sposobem wedlug wynalazku.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku posiada szczególna, godna uwagi ceche szybkiego dzialania neuroleptycznego przy jednoczesnym dzialaniu dlugotrwalym. 1 tak, w testach stereotypii prowadzonych na szczurach w odniesieniu do amfetaminy, dzialanie anta- gonistyozne podanej powyzej dawki H~0 /O,4 mg/kg, podskórnie/ objawialo sie juz w 12 mi¬ nucie po podskórnym podaniu tego zwiazku* V innym tescie oznaczano dawki hamujace ID Q podajac zwiazek w róznych odstepach cza¬ su przed podaniem agonisty dopaminergicznego, w tym przypadku apomorfiny w dawce 0,5 mg/ kg, podskórnie* Byla zatem mozliwa ocena sily dzialania antagonistycznego zwiazku w róznych odstepach czasu, jak równiez bylo mozliwe oznaczenie czasu trwania dzialania zwiazku H)e0 oznaczona w tych warunkach wynosila 0,066 mg/kg, podskórnie, przy czym test prowadzono po 15 minutach od wstrzykniecia* Nastepnie, w okresach od 30 do 350 minut ID Q wynosila od 0,035 do 0,049 mg/kg /podskórnie/, co wskazuje na dlugotrwale utrzymywanie sie wyraznego dzialania neuroleptycznego* Kinetyke dzialania zwiazku, wskazujaca na szybkie rozpoczecie sie dzialania neuroleptycznego i jego dlugi okres trwania wykazano równiez w obserwacjach dzialania wywolujacego katalepsje* Katalepsja pojawila sie juz po 11 mintaeh od podskórne¬ go podania zwiazku szczurom i trwala powyzej 5 godzin a nawet do 12 godzin, zaleznie odIk6 385 3 metod obserwacji tego zjawiska. Jak bylo do przewidzenia dla tak silnego neuroleptyku, zwia¬ zek hamuje ruchliwosc spontaniczna /wlasna/ u myszy. Przy podaniu dootrzewnowym ID wy¬ nosila 0,58 do 0,93 mg/kg zaleznie od metody testowania a przy podaniu doustnym ID wy¬ nosila 13|2 do 16,^ mg/kg* Kinetyke dzialania hamujacego zwiazku badano na myszach przez oznaczanie dawek hamu¬ jacych ID50 w roznych odstepach czasu od dootrzewnego podania tego zwiazku. Po 5 minutach H50 * 0,69 mg/kg, co oznacza, ze wystapilo juz silne dzialanie hamujace. Nastepnie, zmia¬ na w wartosciach ID od 0,55 do 0,9 mg/kg wskazuje na utrzymywanie sie tego dzialania do 5 godzin. Po tym czasie dzialanie staje sie niewyrazne ale nadal zauwazalne ponad 5 godzin po podaniu, co jest zgodne z czasem trwania dzialania kataleptycznego.Ponadto, zwiazek posiada szczególna, nieoczekiwana wlasciwosc, a mianowicie, przy bardzo malych poziomach dawek, przy których nie ujawnia sie jeszcze jego dzialanie neu- roleptyczne, wystepujace dzialanie pobudzajace,które uwidacznia sie poprzez zwiekszenie aktywnosci motorycznej,co oznaczono metoda fotoelektryczna* Ta aktywacja wystepuje w znacz¬ nym stopniu w dawkach od 0,0001 do 0,5 mg/kg /podskórnie/, Z drugiej strony, przy wyzszych dawkach neuroleptycznych hamujacych czynnosc ruchowa, zwierzeta traktowane zwiazkiem za¬ chowywaly pewien stopien stanu czuwania objawiajacy sie zwlaszcza utrzymywaniem otwartych oczu, co jest niezwykle dla silnych neuroleptyków.Nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku posiada wlasciwosci farmakologiczne silnego neuroleptyku dzialajacego szybko i dlugotrwale, a zatem moze byc stosowany w sta- naoh pobudzenia w psychozach ostrych i przewleklych.Ponizej przedstawiono przyklad wytwarzania zwiazku o wzorze 1, Przyklad, Etap 1, Kwas 8-chlorosulf onylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karboksylowy Do kolby okraglodenneJ o pojemnosci 3 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo ze szczelnym zam¬ knieciem, chlodnice zwrotna i termometr wprowadzono 1092 ml kwasu chlorosulfonowego /2 li¬ try/mol/ a nastepnie porojami 10ó g kwasu 195*-benzodioksepano*-6-karboksylowego /Of546 mo¬ la/, utrzymujac temperature w zakresie 5-10 C przez zewnetrzne chlodzenie. Kazda porcja kwasu ulegala natychmiastowemu rozpuszczeniu. Po zakonczeniu operacji wprowadzania sub- stratów, pozwolono na podwyzszenie temperatury i kontynuowano mieszanie przez 5 godzin, po czym pozostawiono mieszanine do nastepnego dnia w temperaturze otoczenia.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 6 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplaoz wprowadzono 7,5 kg lodu, po czym wkropiono otrzymany powyzej roztwór sulfo- chlorku. Dla utrzymania temperatury w zakresie 0-5 C stosowano zewnetrzne chlodzenie su¬ chym lodem. Operacja wkra piania trwala 35 minut, sulfochlorek wykrystalizowal natychmiast.Produkt odsaczono, przemyto woda az do usuniecia jonów Cl i osuszono na powietrzu. Otrzy¬ mano \k6 g produktu /91£ wydajnosci/ o temperaturze topnienia 114-115 C, Etap 2. Kwas 8-etylosulfonylo-1 ,5-benzodioksepano-ó-karboksylowy• 1/ Redukcja, Do kolby okraglodennej o pojemnosci 10 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo ze szczelnym zamknieciem, dwurorowa chlodnice zwrotna i termometr wprowadzono 1086 ml wody 236 g siarczynu sodowego /1,25 mola + 50^ nadmiar/ i 315 6 weglanu sodowego /1 ,25 mola x 3/ i ogrzewano do temperatury 65*70 C. Nastepnie porcjami dodano w czasie okolo 2 godzin, 365 g kwasu 8-chlorosulfonylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karboksylowego /i,25 mola/* Wydzieli¬ la sie znaczna ilosc gazowego dwutlenku wegla* Po zakonczeniu dodawania kontynuowano og¬ rzewanie w temperaturze 70-80°C do czasu ustania wydzielania sie dwutlenku wegla* Mieszanina tracila na wadze 152 g wobec teoretycznie mozliwej ilosci 165 &• 2/ Ety Iowanie. Po schlodzeniu mieszaniny podano 1296 ml etanolu, 585 g jodku etylowe¬ go /lf25 mola x 3/ i 80 ml 30% roztworu wodorotlenku sodowego, sprawdzajac, aby odczyn mieszaniny byl alkaliczny wobeo fenoloftaleiny. Mieszanine utrzymywano nastepnie w sta¬ nie wrzenia przez 16 godzin, dodajac wodorotlenku sodowego, gdy tylko odczyn przestawal byc alkaliczny i wyrównujac straty jodku etylowego jesli takie wystapily* Dla ukonczenia reakcji, alkaliczna mieszanine utrzymywano w atanie wrzenia jeszcze przez okres k godzin4 146 385 tak, aby calkowity ozaa prowadzenia reakcji wyniósl 20 godzin.Nastepnie oddestylowano wieksza czesc alkoholu a pozostalosc rozpuszczono w 3 li¬ trach wody. Roztwór przesaczono z weglem aktywnym i zakwaszono iloscia 400 ml stezonego kwasu solnego. Wytracony kwas odsaczono9 przemyto woda do zaniku Jonów Cl"" i wysuzono w temperaturze 50 C Otrzymano 311 g /Bk% wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 143°C Etap 3« Chlorek 8-etylosulf onylo-1 95-benzodioksepano~6-karbonylowy.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml9 zaopatrzonej w chlodnice zwrotna wpro¬ wadzono 200 g chlorku tionylu /09h2 mola x k/ a nastepnie okolo polowe przeznaczonej do reakcji ogólnej ilosci kwasu 8-etylosulfonylo-195-benzodioksepano-6-karboksylowego /0,42 nola, to jest 120 g/ i ogrzewano w Lazul wodnej w temperaturze 40 C do ozasu rozpuszcze¬ nia sie wiekszej czesci kwasu. Nastepnie dodano druga polowe kwasu i stopniowo ogrzewano mieszanine reakcyjna do temperatury 50 C9 po czym doprowadzono do wrzenia i utrzymywano w stanie wrzenia do calkowitego rozpuszczenia* Nadmiar ohlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem do czasu uzyskania stalej wagi* Z pozostalosci wykrystalizowal chlorek kwasowy. Otrzymano 123 g produktu /wydajnosc 96£/ o temperaturze topnienia 125°C.E t a p k. N-/1-oykloheksenylometylo-2-pirolidyloiiietylo/-8-etylosulfonylo-195-benzo- dioksepaco-6-karboksamid.Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplaoz wprowadzono 78 g 1-/1 -oykloheksenylometylo/-2-aminometylo-pirolidyny /0,4o4 mo¬ la/ i 600 ni chloroformu i do otrzymanego roztworu dodano stopniowo 123 g drobno sprosz¬ kowanego chlorku 8-etylosulfonylo-195-benzodioksepano-6-karbonylowego /0,4o4 mola/, który rozpuszczal sie w czasie dodawania. Pod koniec operacji dozowania wykrystalizowal chlorowo¬ dorek tytulowego zwiazku. Mieszanine mieszano jeszcze przez godzine w temperaturze 10 C, po czym wydzielony krystaliczny osad odsaczono, przemyto ketonem metylowo-etyl owym i na¬ stepnie eterem i osuszono na powietrzu. Otrzymano 144 g produktu /wydajnosc 71»5#/* Te ilosc 144 g oraz 48 g chlorowodorku z poprzednich prób, ogólem 192 g, rozpuszczono w 800 ml wody* Otrzymany roztwór przesaczono z weglem aktywnym i zalkalizowano przez dodanie 50 ml wodorotlenku sodowego. Zasade wytracona w postaoi pasty wyekstrahowano chlorkiem metyle¬ nowym. Roztwór chlorku metylenowego, osuszono nadweglanem potasowym, nastepnie oddestylo¬ wano chlorek metylenowy, zakanczajac destylacje pod zmniejszonym cisnieniem po osiagnie¬ ciu stalej wagi* Pozostalosc, w ilosci 173 g rozpuszczono w 520 ml 953& etanolu. Po za¬ szczepieniu roztworu zaszla powolna krystalizacja. Po 3 godzinach osad odsaczono,przemyto 95# etanolem i nastepnie eterem i osuszono na powietrzu. Otrzymano 119 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 103 0. Wydajnosc w przeliczeniu na chlorowodorek wyniosila 675&* Charakterystyka otrzymanego produktu.Krysztaly o barwie bialej, rozpuszczalne w rozcienczonych kwasach, latwo rozpuszczal¬ ne w metanolu na goraco /w 2 objetosciach/, bardzo slabo rozpuszczalne na zimno* Bardzo latwo rozpuszczalne w octanie etylowym na graco /w 2 obojetosciach/ a na zimno w 30 ob¬ jetosciaeh* Temperatura topnienia /Buohi/ - 102-104°C* Zastrzezenie patentowe » Sposób wytwarzania nowego N-/1 -cykloheksenyl orne ty lo-2-pirolidynylometylo/-8-etylo¬ sulfonylo-195-benzodioksepano-6-karbonamidu i fizjologicznie dopuszczalnych soli tego zwiazku, znamienny tym, ze kwas 8-etylosulf onylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karbo- ksylowy poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, po czym wytworzony chlorek kwasowy ami- duje sie 1-/1-cykloheksenylometylo/-2-aminometylopirolidyna*146 385 5 O -*- o E CU £ to T ^ io p 8M °\7 CO rsj o ,<- / C ^ 31« 385 CM O E Ol CO t CSI o o co + CM z CM o /\ A rsi 5-0 A V CSI X 5-0 5 CO rsi o CM o •o KI 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe » Sposób wytwarzania nowego N-/1 -cykloheksenyl orne ty lo-2-pirolidynylometylo/-8-etylo¬ sulfonylo-195-benzodioksepano-6-karbonamidu i fizjologicznie dopuszczalnych soli tego zwiazku, znamienny tym, ze kwas 8-etylosulf onylo-1 ,5-benzodioksepano-6-karbo- ksylowy poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, po czym wytworzony chlorek kwasowy ami- duje sie 1-/1-cykloheksenylometylo/-2-aminometylopirolidyna*146 385 5 O -*- o E CU £ to T ^ io p 8M °\7 CO rsj o ,<- / C ^ 31« 385 CM O E Ol CO t CSI o o co + CM z CM o /\ A rsi 5-0 A V CSI X 5-0 5 CO rsi o CM o •o KI 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL260978A1 PL260978A1 (en) | 1987-03-09 |
| PL146385B1 true PL146385B1 (en) | 1989-01-31 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986260978A PL146385B1 (en) | 1985-08-12 | 1986-08-08 | Method of obtaining novel n-/1-cyclohexylmethyl-2-pyrolydinylmethyl/-8-sthylsulfonyl-1,5-benzodioxepano-6-carbonamide |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (pl) |
| EP (1) | EP0216658B1 (pl) |
| JP (1) | JPS63119482A (pl) |
| KR (1) | KR920006238B1 (pl) |
| CN (1) | CN86106163A (pl) |
| AR (1) | AR242383A1 (pl) |
| AT (1) | ATE49964T1 (pl) |
| AU (1) | AU583645B2 (pl) |
| BE (1) | BE905257A (pl) |
| BG (1) | BG45855A3 (pl) |
| CA (1) | CA1266670A (pl) |
| CH (1) | CH667656A5 (pl) |
| CS (1) | CS255879B2 (pl) |
| DD (1) | DD251978A5 (pl) |
| DE (2) | DE3627197A1 (pl) |
| DK (1) | DK162995C (pl) |
| EG (1) | EG18107A (pl) |
| ES (1) | ES2000960A6 (pl) |
| FI (1) | FI84603C (pl) |
| FR (1) | FR2586018B1 (pl) |
| GB (1) | GB2179040B (pl) |
| GR (1) | GR862100B (pl) |
| HU (1) | HU196392B (pl) |
| IL (1) | IL79436A (pl) |
| IN (1) | IN163319B (pl) |
| IS (1) | IS1444B6 (pl) |
| IT (1) | IT1214711B (pl) |
| LU (1) | LU86542A1 (pl) |
| MA (1) | MA20753A1 (pl) |
| NO (1) | NO166447C (pl) |
| NZ (1) | NZ217101A (pl) |
| OA (1) | OA08382A (pl) |
| PH (1) | PH21419A (pl) |
| PL (1) | PL146385B1 (pl) |
| PT (1) | PT83055B (pl) |
| SU (1) | SU1456012A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (pl) |
| YU (1) | YU44589B (pl) |
| ZA (1) | ZA865739B (pl) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (pl) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4310527A (en) | Etherified hydroxy quinazolone compounds | |
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| GB2106105A (en) | Benzo-heterocycles | |
| CA1315287C (en) | Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| WO1997047603A1 (en) | New compounds | |
| IL30782A (en) | Amino guanidines | |
| EP1906952A1 (en) | Mao-b inhibitors useful for treating obesity | |
| US3135766A (en) | 3-substituted-3-pyrrolidinols | |
| CZ1494A3 (en) | Process for preparing diphenyl derivatives, aromatic compound and its use | |
| JP2022502489A (ja) | αケトグルタル酸カルシウムを製造するためのプロセス | |
| PL146385B1 (en) | Method of obtaining novel n-/1-cyclohexylmethyl-2-pyrolydinylmethyl/-8-sthylsulfonyl-1,5-benzodioxepano-6-carbonamide | |
| US3655743A (en) | Substituted 4 - biphenyl-4-hydroxy crotonic acids and salts thereof | |
| EP0250264A1 (en) | Irreversible dopamine-Beta-hydroxylase inhibitors | |
| GB2094302A (en) | Pyridazinones | |
| AU600480B2 (en) | Ester prodrugs of dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| GB1599518A (en) | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0559117B2 (pl) | ||
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| EP0172141B1 (de) | Substituierte Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung | |
| EP0098499A1 (en) | Process for preparing ketanserine | |
| PH26259A (en) | Tetrazole derivatives and their use as leukotriene antagonist | |
| US3954981A (en) | Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives | |
| Erdtman et al. | Synthetic plant hormones | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones |