FI84603B - Foerfarande foer framstaellning av ny, terapeutiskt anvaendbar bensadioxepan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ny, terapeutiskt anvaendbar bensadioxepan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84603B FI84603B FI863138A FI863138A FI84603B FI 84603 B FI84603 B FI 84603B FI 863138 A FI863138 A FI 863138A FI 863138 A FI863138 A FI 863138A FI 84603 B FI84603 B FI 84603B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzodioxepane
- compound
- carboxylic acid
- cyclohexenylmethyl
- ethylsulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
1 84603
Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsodi-oksepaanin valmistamiseksi
Keksintö koskee uuden terapeuttisesti käyttökelpoi-5 sen N-(l-sykloheksenyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)- 8-etyylisulfonyyli-l, 5-bentsodioksepaani-6-karboksamidin valmistusta, jonka kaava on 10 i 1
CO - NH I
' s—\ m H5c2o2sl^Ao-/ CIi2_'\_/ 15 ja tämän yhdisteen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on farmakologisia 20 ominaisuuksia, joiden ansiosta sillä on terapeuttista käyttöä voimakkaana, nopeasti vaikuttavana neuroleptisena aineena.
FI-patentista 63938 tunnetaan 2,3-alkyleenidioksi-bentsamidijohdannaisia ja erikoisesti 2,3-propyleenidiok-25 sibentsamidi. Kyseisen FI-patentin mukaan näillä johdan naisilla on jonkin verran kataleptistä aktiviteettia.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdisteen voimakas neuroleptinen vaikutus ei ollut kuitenkaan millään tavalla odotettavissa mainitusta FI-patentista tunnettujen yhdis-30 teiden ominaisuuksien perusteella.
Yhdiste (I) valmistetaan saattamalla 8-etyylisulfonyyli-l, 5-dioksepaani-6-karboksyylihappo reagoimaan tio-nyylikloridin kanssa, jolloin saadaan vastaava happoklori-di, ja saattamalla sitten tämä 8-etyylisulfonyyli-l,5-35 bentsodioksepaani-6-karbonyylikloridi reagoimaan l-(l-syk- loheksenyylimetyyli)-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa.
2 84603 Lähtöaineena käytetty 8-etyylisulfonyyli-l,5-bent-sodioksepaani-6-karboksyyli valmistetaan käsittelemällä 1,5-bentsodioksepaani-6-karboksyylihappoa rikkihappokloo-rihydriinillä ja muuttamalla sitten saatu 8-kloorisulfo-5 nyyli-1,5~bentsodioksepaani-6-karboksyylihappo (kahdessa vaiheessa: pelkistys ja sitten etylointi) halutuksi hapoksi .
Seuraava esimerkki kuvaa keksinnön kohteena olevan yhdisteen synteesiä seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 10 I - 8-kloorisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani-6-karboksyy- lihappo
COOH COOH
15 /k /0^ 1 Λ r n Λ ίιΤ Λ + h2S04 7+2 SO^HCl -» I \ 3 C102S -k^k0_/ + HC1 2q II - 8-etyylisulfonyyli-T,5-bentsodioksepaani-6-karboksyyli-happo COOH COONa
Na2S03 + 3 C°2 + 2 H2° 25 C102S-*^Aoy + 3 ^aHC0^Na02S_v^/k0_/+ Na2S04 + NaCl
COONa COOH
: 30 Na02S-y^k07 J + Nai III - 8-etyylisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani-6-karbonyyli-klorldi COOH f)Cl 35 Αν0Λ rykr-0-\ + HCl jC / + S0cl2 ic.o?slx jl / + SO, H5C202&j<^>\0_/ 5 2 2 o-/ 2 IV - N- (1-sykloheksenyylimetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli) - 8-etyylisulfonyyli-1,5-bentsodioksepaanl-6-karboksaini- di 3 84603 COC1 5 . | . Vn>CH2-NH2 H5C2°2S'^A0 J | J\ CH2~\ / -» 1° f ] C,0 - NH - CH_-k / “5w4Äo) Ctl2^\ / * HC1 15
Valhe 1: 8-kloorisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani-6-kar- boksyylihappo 3 litran kolviin, joka oli varustettu ilmatiiviisti sekoittajalla, pystyjäähdyttäjällä ja lämpömittarilla, li-20 sättiin 1092 ml rikkihappokloorihydriiniä (2 litraa/mol) ja sitten annoksittain 106 g 1,5-bentsodioksepaani-6-kar-boksyylihappoa (0,546 mol). Ulkoisesti jäähdyttämällä lämpötila pidettiin 5-10 °C:ssa. Jokainen happoannos liukeni välittömästi. Lisäyksen päätyttyä lämpötilan annettiin 25 kohota ja sekoittamista jatkettiin 5 tuntia. Sitten reak-tioseos jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli. 6 litran kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, vietiin 7,5 kg jäitä, ja kolviin tiputettiin sulfokloridiliuos. Ulkoisesti jäähdyttämällä 30 hiilihappojäällä lämpötila pidettiin 0-5 °:ssa. Lisäys kesti 35 minuuttia. Sulfoksidi kiteytyi välittömästi. Tuote erotettiin ja pestiin vedellä, kunnes Cl“ -ioneja ei pesuvedessä ollut. Tuote ilmakuivattiin. Saatiin 146 g (91 %) otsikon yhdistettä, sp. 114-115°.
35 4 84603
Vaihe 2: 8-etyylisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani-6-kar-boksyylihappo 1 - Pelkistys 10 litran kolviin, joka oli varustettu ilmatiiviisti 5 sekoittajalla, kaksivaippaisella pystyjäähdyttäjällä ja lämpömittarilla, lisättiin 1086 cm3 vettä, 236 g natrium-sulfiittia (1,25 mol + 50 % ylimäärin) ja 315 g natriumbikarbonaattia (1,25 mol x 3), ja liuos kuumennettiin 65-70 °:seen. Siihen lisättiin sitten annoksittain 365 g 10 8-kloorisulfonyyli-l, 5-bentsodioksepaani-6-karboksyylihap- poa (1,25 mol), jolloin hiilidioksidia vapautui. Lisäys kesti noin 2 tuntia. Sitten jatkettiin kuumentamista 70-80 °:ssa kunnes kaasunkehitys lakkasi. Voitiin todeta 152 g:n painohäviö teoreettisesta arvosta 165 g.
15 2 - Etylointi Jäähdyttämisen jälkeen lisättin 1296 cm3 etanolia, 585 g etyylijodidia (1,25 mol x 3) ja 80 cm3 30-%:ista natriumhydroksidia siten, että seos oli fenoftaleiinilla alkalinen, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 20 tuntia lisäten aina natriumhydroksidiliuosta, kun seos ei enää ollut alkalinen, ja tarvittaessa korvaten mahdolliset etyylijodihäviöt. Reaktion päätyttyä kuumentamista palautus jäähdyttäen aikalisissä olosuhteissa jatkettiin 4 tuntia. Koko reaktioaika oli 20 tuntia. Suurin osa alkoholis-25 ta tislattiin ja jäännös liuotettiin 3 litraan vettä. Saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen kanssa ja tehtiin hap-pameksi 400 cm3:llä väkevää kloorivetyhappoa. Saostunut happo erotettiin ja pestiin vedellä kunnes Cl* -ioneja ei ollut pesuvedessä, ja happo kuivattiin 50 °C:ssa. Saatiin 30 311 g, saanto 84 %, sp. 143°.
Vaihe 3; 8-etyylisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani-6-kar-bonyylikloridi
Pystyjäähdyttäjällä varustettuun 500 can3:n kolviin lisättiin 200 g tionyylikloridia (0,42 mol x 4) ja sitten 35 noin puolet tarvittavan 8-etyylisulfonyyli-l,5-bentsodiok-sepaani-6-karboksyylihapon määrästä (0,42 mol, 120 g) ja 5 84603 seosta kuumennettiin vesihauteella 40 °:ssa kunnes happo oli jokseenkin kokonaan liuennut. Sitten lisättiin toinen puoli haposta ja seos kuumennettiin asteittain 50 °:seen, sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen kunnes kaikki ai-5 nes oli liuennut. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois vakuumissa, kunnes saatiin vakiopaino. Jäännöksenä saatiin kiteinen happokloridi. Saanto 123 g = 96 %. Sp. 125°.
Vaihe 4: N-(l-sykloheksenyylimetyyli-2-pyrrolidinyylime-10 tyyli)-8-etyylisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaa- ni-6-karboksamldi
Sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla varustettuun 2 litran kolviin lisättiin 78 g l-(l-syklo-heksenyylimetyyli)-2-aminometyylipyrrolidiinia (0,404 mol) 15 ja 600 cm3 kloroformia ja saatuun liuokseen lisättiin vähitellen hienona jauheena 123 g 8-etyylisulfonyyli-l,5-bent-sodioksepaani-6-karbonyylikloridia (0,404 mol), joka liukeni sitä myöten kuin sitä lisättiin. Lisäyksen päätyttyä muodostunut hydrokloridi kiteytyi. Seosta sekoitettiin 20 vielä tunnin ajan 10 °:ssa, sitten kiteet erotettiin, pestiin metyylietyyliketonilla ja sitten eetterillä ja ilma-kuivattiin. Saanto 144 g = 71,5 %.
144 g edellä saatua hydrokloridia ja toinen samoin valmistettu 48 g eli yhteensä 192 g hydrokloridia liuotet-25 tiin 800 cm3:iin vettä. Liuos suodatettiin aktiivihiilen kanssa ja tehtiin alkaliseksi lisäämällä 50 cm3 natrium-hydroksidiliuosta. Emäs saostui tahnamaisena ja se uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenilkloridiliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislattiin 30 pois, lopuksi vakuumissa, kunnes saatiin vakiopaino. Tuote (173 g) liuotettiin 520 cm3:iin 95-%:ista alkoholia. Ymppi-kiteitä käyttäen muodostui hitaasti kiteitä. Noin 3 tunnin kuluttua kiteet erotettiin, pestiin 95-%:isella alkoholilla ja sitten eetterillä ja ilma kuivattiin. Saatiin 119 g, 35 sp. 103°. Saanto hydrokloridin suhteen 67 %.
6 84603
Saadun tuotteen ominaisuudet
Valkea kiteinen aine.
Liukenee laimeisiin happoihin.
Liukenee hyvin kuumaan metanoliin (2 tilavuutta), 5 erittäin niukkaliukoinenkylmään metanoliin.
Liukenee hyvin kuumaan etyyliasetaattiin (2 tilavuutta), kylmään etyliasetaattiin liukenee 30 tilavuus-osaan.
Sp. (Buchi) = 102-104°.
10 Keksinnön mukaisella yhdisteellä suoritettiin far makologisia kokeita, joista saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste sitoutuu erittäin vahvasti in vitro dopa-minerigisiin D2-reseptoreihin.
Tämän luokan reseptorien suhteen käytettäessä li-15 gandia 3H-spiperoni merkkiaineena havaittiin IC50 3,16 x 10'9M, kun sensijaan sitoutuminen D^reseptoriin on heikko (IC50 = 2,49 tai 6,31 x 10~5M) 3H-piflutiksolin suhteen. Vahva sitoutuminen D2:een viittaa siihen, että yhdisteellä on voimakas vaikutus tällaisiin reseptoreihin, ja tuotteen 20 diffuusio näyttää hyvissä olosuhteissa olevan myös mahdollinen jakaumiskertoimen ollessa 3,3.
Keksinnön mukainen yhdiste on voimakas antidopa-minerginen aine, joka vaikuttaa keskushermostoon.
Kokeiltaessa yhdistettä dopaminergisen agonistisen 25 aineen, apomorfiinin rotilla aiheuttamaan stereotypiaan, yhdisteellä saatiin antagonisti-vaikutusta tähän käyttäytymisreaktioon erittäin alhaisilla tasoilla. Kun stereotypia aiheutettiin antamalla ihonalaisesti 0,5 mg/kg apomor-fiinia, yhdisteen inhibiittori-50-annos (ID50) oli 0,52 30 mg/kg vatsakalvonsisäisesti. Ihonalaisesti injektoituna se on vieläkin aktiivisempi: ID50 = 0,039 mg/kg. Kun apomorfiinin annos on suurempi, 1,25 mg/kg suonensisäisesti, yhdiste on ihonalaisesti injektoituna edelleen erittäin voimakas antagonisti: ID50 = 0,092 tai 0,082. Samoin yhdis-35 te on voimakas antagonisti stereotypialle, joka on aiheutettu rotalle toisella dopaminergisella aineella, amfeta- 7 84603 miinilla suonensisäisenä annoksena 10 mg/kg. Tässä tapauksessa yhdisteen ID50 on myös matala 0,062 mg/kg ihonalaisesti. Toisissa koeolosuhteissa, joissa amfetamiini annettiin vatsakalvonsisäisesti, yhdisteen ID50 = 0,4 mg/kg.
5 Näiden tulosten perusteella voidaan yhdistettä pitää erittäin tehokkaana dopaminergisten agonististen aineiden, apomorfiinin ja amfetamiinin keskeisten vaikutusten kumoa-jana ja siten yhdisteellä katsotaan olevan erittäin kor-kea-asteisesti neuroleptisille aineille karakteristiset 10 ominaisuudet. Tässä suhteessa se on osoittautunut merkitsevästi paremmaksi kuin kemiallisesti läheinen johdannainen N-(l-etyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-8-etyylisulfo-nyyli-1,5-bentsodioksepaani-6-karboksamidi(vertailuyhdis-te, kuvattu FI-patentin 63938 esimerkissä 31), jonka IDS0-15 annokset ovat paljon korkeammat, mikä osoittaa sen paljon alempaa neuroleptistä tehoa. Tämän yhdisteen ID50 rotalla on 156 mg/kg ihonalaisesti suonensisäisen apomorfiinian-noksen 1,25 mg/kg suhteen ja 36,4 mg/kg vatsakalvonsisäisesti ihonalaisen apomorfiiniannoksen 0,5 mg/kg suhteen. 20 Samoin yhdiste on amfetamiiniantagonisti, jolloin sen ID50 on niinkin korkea kuin 39,4 mg/kg ihonalaisesti.
Yhdisteen neuroleptistä aktiivisuutta osoittaa lisäksi se, että sillä on kataleptigeenista vaikutusta, joka on neuroleptisten aineiden eräs ominaisuus. Kataleptigee-25 ninen ED50-annos on 5,3 mg/kg ihonalaisesti rotalla. Toisessa kokeessa saatiin rotalle jonkin verran korkeampi annos, 8,5 mg/kg ihonalaisesti. Sensijaan vertailuyhdiste on huomattavasti vähemmän kataleptigeeninen sen ED50-arvon ollessa 59,5 mg/kg ihonalaisesti, mikä vahvistaa tämän 30 yhdisteen alempaa aktiivisuutta verrattuna keksinnön mukaiseen yhdisteeseen.
Keksinnön mukaisen yhdisteen huomattava ominaisuus on, että se pystyy aikaansaamaan neuroleptisen vaikutuksen nopeasti ja toisaalta tämä vaikutus säilyy kauan.
35 Niinpä kokeissa koskien rotalle amfetamiinilla ai heutettua stereotypiaa edellä mainitun ID50-annoksen (0,4 8 84603 mg/kg ihonalaisesti) antagonistinen vaikutus saatiin jo 12 minuutin kuluttua yhdisteen injektiosta ihonalaisesti. Toisessa kokeessa arvioitiin yhdisteen ID50-annoksia antamalla yhdistettä eri ajankohtina ennen agonistisen aineen, 5 tässä tapauksessa apomorfiinin antamista annoksena 0,5 mg/kg ihonalaisesti. Näin on mahdollista arvioida yhdisteen aikaansaama antagonismi eri ajankohtina sekä myös arvioida yhdisteen vaikutuksen kesto. Näissä olosuhteissa arvioitu ID50 oli 0,066 mg/kg ihonalaisesti, kun koe suori-10 tettiin 15 minuuttia injektion jälkeen. Tämän jälkeen ajanjaksoina 30 - 360 minuuttia ID50-arvot olivat 0,035-0,049 mg/kg ihonalaisesti, mikä osoittaa merkitsevän neu-roleptisen vaikutuksen pysyvyyttä. Yhdisteen vaikutuksen kinetiikka, joka osoittaa neuroleptisen vaikutuksen no-15 peata aikaansaamista ja sen pitkää kestoa, osoitettiin myös tekemällä havaintoja kataleptigeenisesta vaikutuksesta. Katalepsia ilmaantuu rotalla 11 minuuttia yhdisteen ihonalaisen injektion jälkeen ja kestää yli 5 tuntia aina 12 tuntiin asti riippuen ilmiön tarkkailumenetelmästä.
20 Kuten tällaisesta voimakkaasta vaikutuksesta voi daan ennustaa, yhdiste alentaa hiiren spontaania liikkuvuutta riippumatta siitä, annetaanko sitä vatsakalvonsi-säisesti, jolloin ID50 on 0,58-0,93 mg/kg koemenetelmästä riippuen, tai suun kautta, jolloin ID50 on 13,2-16,4 mg/kg. 25 Yhdisteen inhibiittorivaikutuksen kinetiikkaa hii ressä tutkittiin arvioimalla ID50-annokset eri aikaetäi-syyksillä yhdisteen vatsakalvonsisäisestä injektiosta. 5 minuutin kuluttua ID50-arvo 0,69 mg/kg osoittaa inhibiittorivaikutuksen jo olevan voimakas. Sitten ID50-arvon vaihte-30 lu välillä 0,55-0,9 osoittaa vaikutuksen pysyvyyttä aina 5 tuntiin asti. Tämän jälkeen vaikutus on epäselvä mutta voidaan vielä todeta 5 tuntia yhdisteen antamisen jälkeen, mikä on kataleptigeenisen vaikutuksen keston mukainen tulos.
35 Yhdisteellä on edelleen eräs huomattava ja odotta maton ominaisuus, nimittäin erittäin alhaisilla tasoilla, 9 84603 joilla sen neuroleptinen vaikutus ei vielä ilmaannu, sillä on tietty aktivoiva vaikutus, joka näkyy fotoelektrisesti mitatusta motorisesta aktiivisuudesta. Tällainen aktivoituminen esiintyy merkitsevästi annoksilla 0,0001-0,5 mg/kg 5 ihonalaisesti. Toisaalta korkeammilla neuroleptisilla annoksilla, jotka alentavat motorista aktiivisuutta yhdiste ylläpitää tietynasteista valppautta, erityisesti eläimet pitävät silmiään auki, mikä on epätavallista voimakkaiden neuroleptisten aineiden ollessa kyseessä.
10 Keksinnön mukainen yhdiste on farmakologisilta omi naisuuksiltaan vahva neuroleptinen aine, joka vaikuttaa nopeasti ja pitkäaikaisesti ja jota siten voidaan käyttää akuuttien ja kroonisten psykoosien levottomuustiloissa.
Claims (2)
10 CO - NH -CH-,__ J 1 2 ΠΓ°Λ CH > \ H5c2o2s-k^0y ch^-\_/ 15 tunnettu siitä, että 1,5-bentsodioksepaani-6-kar-boksyylihappoa käsitellään rikkihappokloorihydriinillä, jolloin saadaan 8-kloorisulfonyyli-l,5-bentsodioksepaani- 6-karboksyylihappo, viimeksi mainittua yhdistettä käsitel- 20 lään natriumbikarbonaatilla ja natriumsulfiitilla ja sitten etyylijodidilla, saatua 8-etyylisulfonyyli-l,5-bentso-dioksepaani-6-karboksyylihappoa käsitellään tionyyliklori-dilla ja saatu happokloridi amidoidaan l-(1-sykloheksenyy-limetyyli)-2-aminometyylipyrrolidiinilla. 25 II 11 84603 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar N-(1-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-8-5 etylsulfonyl-1,5-bensodioxepan-6-karboxamid med formeln (I) och fysiologiskt godtagbara salter därav, CO - NH .
10 I ch ^ \ 111 „5c2o2sXA07 ch^-\_/ 15 kännetecknat därav, att 1,5-bensodioxepan-6-karboxylsyra behandlas med svavelsyraklorhydrin, varvid erhälls 8-klorsulfonyl-l,5-bensodioxepan-6-karboxylsyra, sistnämnda förening behandlas med natriumbikarbonat och natriumsulfit och sedan med etyljodid, den erhällna 20 8-etylsulfonyl-l,5-bensodioxepan-6-karboxylsyra behandlas med tionylklorid och den erhällna syrakloriden amlderas med l-(1-cyklohexenylmetyl)-2-aminometylpyrrolidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270 | 1985-08-12 | ||
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863138A0 FI863138A0 (fi) | 1986-07-31 |
| FI863138A FI863138A (fi) | 1987-02-13 |
| FI84603B true FI84603B (fi) | 1991-09-13 |
| FI84603C FI84603C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863138A FI84603C (fi) | 1985-08-12 | 1986-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av ny, terapeutiskt anvaendbar bensadioxepan. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (fi) |
| EP (1) | EP0216658B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63119482A (fi) |
| KR (1) | KR920006238B1 (fi) |
| CN (1) | CN86106163A (fi) |
| AR (1) | AR242383A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49964T1 (fi) |
| AU (1) | AU583645B2 (fi) |
| BE (1) | BE905257A (fi) |
| BG (1) | BG45855A3 (fi) |
| CA (1) | CA1266670A (fi) |
| CH (1) | CH667656A5 (fi) |
| CS (1) | CS255879B2 (fi) |
| DD (1) | DD251978A5 (fi) |
| DE (2) | DE3668619D1 (fi) |
| DK (1) | DK162995C (fi) |
| EG (1) | EG18107A (fi) |
| ES (1) | ES2000960A6 (fi) |
| FI (1) | FI84603C (fi) |
| FR (1) | FR2586018B1 (fi) |
| GB (1) | GB2179040B (fi) |
| GR (1) | GR862100B (fi) |
| HU (1) | HU196392B (fi) |
| IL (1) | IL79436A (fi) |
| IN (1) | IN163319B (fi) |
| IS (1) | IS1444B6 (fi) |
| IT (1) | IT1214711B (fi) |
| LU (1) | LU86542A1 (fi) |
| MA (1) | MA20753A1 (fi) |
| NO (1) | NO166447C (fi) |
| NZ (1) | NZ217101A (fi) |
| OA (1) | OA08382A (fi) |
| PH (1) | PH21419A (fi) |
| PL (1) | PL146385B1 (fi) |
| PT (1) | PT83055B (fi) |
| SU (1) | SU1456012A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (fi) |
| YU (1) | YU44589B (fi) |
| ZA (1) | ZA865739B (fi) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG75888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0119954B1 (de) | Gewisse 3-Amino-1-benzazepin-2-on-1-alkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| EP0119161B1 (de) | Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2943877A1 (de) | 3'-substituierte 4- eckige klammer auf (4'-methoxyphenyl)-methyl eckige klammer zu -imidazolidin-2-onderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| KR860001877B1 (ko) | 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법 | |
| EP0089061B1 (en) | 8-substituted pyrrolizidine derivatives and use thereof | |
| US4250186A (en) | Method of slowing heart rate | |
| FI84603B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ny, terapeutiskt anvaendbar bensadioxepan. | |
| KR100545473B1 (ko) | 아미노에틸페녹시 아세트산 유도체 및 요로 결석증의 동통완해 및 배석촉진제 | |
| US4434175A (en) | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
| US3899533A (en) | Chlorinated mandelamidines | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| CA2007785C (en) | 1-[3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl] -3-phenyl-1-propanones and a process for the preparation thereof | |
| US4310532A (en) | Methods and piperidinyl-alkyl-benzamide composition for inhibiting H2 histamine receptors | |
| HU192501B (en) | Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine | |
| HU196372B (en) | Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4353914A (en) | Antitussive anilides | |
| DE3426720A1 (de) | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| AU619728B2 (en) | New N-(1H-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them | |
| DE2950064A1 (de) | Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US4626546A (en) | 3-aryl-3-pyrroline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE D ETUDES SCIENTIFIQUES ET |