KR860001877B1 - 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법 - Google Patents

아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법
본 발명은 아자비시클로옥탄 카복실산의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 다음의 구조식(Ⅰ)과 같은 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 구조식에서, A는 비닐렌이나 디메틸렌기를 나타내며, q는 0이나 1이고, R을 아미노그룹을 가질수 있는 저급알킬기이며, X는-S-나-NH-를 나타내고, R1은 수소나
Figure kpo00002
기를 나타낸다. 이 경우, R2는 하이드록실이나 저급 알콕시그룹이고, R3는 수소, 직쇄나 측쇄 알킬기, 시클로알킬알킬기, 또는 페닐 알킬기, 혹은
Figure kpo00003
기이다.
위에서 R4는 H, 저급 알킬기, 또는 (C3-(6)-시클로 알킬기이고, R5는 H, (C3-C6)-시클로 알킬기, 혹은 저급 알콕시-카보닐기이며, P는 1이나 2이다. 저급알킬이나 알콕시기로서는 C1-C4인 그룹들이 이용된다.
본 발명은 또한 무기나 유기염기기와 같이 얻어지는 구조식(Ⅰ)과 같은 화합물의 염에 관한 것이다. 아울러 본 발명은 X가 NH인 구조식(I)과 같은 화합물의 부가염에 관한 것이다. 구조(I)의 화합물은 최소 2개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 치환체의 위치와 수소화 정도에 따라 2-8개의 비대칭 중심이 있다. 라세믹 화합물은 디아스테레오이성체나 에피머릭 혼합물로 분리될 수 있다. 이들 다양한 이성체들은 라세믹 화합물과 마찬가지로 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명은 특히 X가 NH이고, R3가 알킬이나 페닐알킬그룹을 나타내는 구조식(I)의 화합물에 관한 것이다. A가 디메틸렌 그룹을 나타내는 화합물이 일반적이다. 본 발명에 따르는 화합물들은 약리적 성질을 지니고 있다. 따라서 본 발명은 구조식(I)의 화합물의 약리적 이용을 다루고 있다. 또한 본 발명은 활성인자로서 구조식(I)의 화합물을 최소한가지 이상 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 치료를 위한 사용에 있어서는 구조(I)의 화합물이나 그의 염들은 구강투여나 주사투여에 적합한 형태로 조제된다. 활성인자외에도 본 발명에 따르는 의약 조성물들은 하나 또는 그 이상의 비독성 물질과 결합제, 방향제, 분산제, 가당제, 윤활제등을 함유할 수 있다.
이외에도 본 발명에 따르는 의약조성물들은 보조작용을 나타내는 다른활성인자를 함유할 수 있다. 이들 가운데는 디우레틴산, 특히 티아지드, 디하이드로티아지드, 클로로설파아미드, 디하이드로벤젠푸탄-2-카복실산이나 페녹시 아세트산의 유도체와 같은 살리우레틴산들이 있다. 그러한 화합물의 보기로는 N-(3'-클로로-4'-설파모일-벤즈아미도)-2-메틸인돌린, 에터크린산 및 푸로세미드를 들수 있다. 사용량은 일반적으로 10-200mg 정도이다.
본 발명에서는 구조(Ⅱ)의 아자비시클로옥탄-카복실산이나 그의 유도체를 구조(Ⅱ)의 치환된 카복실산과 작용시켜 구조(Ⅳ)의 산유도체를 얻고 이를 사포닌화와 가수소 분해와 같은 통상의 보호 공정으로 처리하여 구조(I)의 화합물로 전환시키고 있으며, 이 화합물은 원한다면 구조(V)의 화합물과 환원 알킬화 작용반응하여 X가 NH이고 R1이
Figure kpo00004
인 구조(1)의 화합물로 된다.
Figure kpo00005
구조(Ⅱ)의 화합물로 새로운 것이며. 이들은 구조(Ⅵ)의 이미 다조-피리딘을 수산화나트륨 수용액과 끓이거나 하는 통상의 방법으로 가수분해시켜 제조된다.
Figure kpo00006
위에서 R6은 임의 치환된 페닐과 같은 기이다. 구조(Ⅵ)의 화합물은 BEN-ISHAI와 GOLD STEIN(테트라헤드론 27, pp. 3119-3127(1971)에 의해 언급되어 있다.
[실시예 1]
(3RS, 2'RS)-N-[3-머캡토-2-메틸프로피오닐]-2-아자-3-카복시비시클로(2,2,2)옥탄.
[단계 A]
(3RS)-2-아자-3-카복시비시클로(2,2,2)옥탄
8,8a-디하이드로-1,3-디옥소-5,8-에타노-2-페닐-(2H,5H)-이미다조(l,5-a)피리딘 3.8.8g(0.0148몰) 4N을수산화나트륨 30m
Figure kpo00007
와 메탄올 10mℓ의 용액에 현탁시킨 혼합물을 환류하여 24시간동안 가열시킨 다음 냉각시키고 여과시킨 뒤 여액을 4N염산 30mℓ로 산성화시킨 후 이온교환수지 Dowex 50H+위로 통과 시킨다.
수지를 증류수로 씻어 염소이온을 없이 한 후 원하는 화합물을 1N암모니아 500mℓ로 유출시킨다. 증발건조후에 암모니아성 유출액은 잔사를 남기는데 이 잔사가 원하는 화합물이다.
무게 : 1.8g (78%)
융점(쾨플러 블록) : 253-255°
[단계 B]
(3RS,2'RS)-N-[3-아세틸티오-2-메틸 프로피오닐]-2-아자-3-카복시 비시클로[2,2,2]옥탄
(3RS)-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥탄 0.850g (0.0055몰)을 N-디메틸아닐린 1.33g(0.011몰)과 염화메틸렌 40mℓ의 용액에 현탁시킨 뒤(2RS)-3-아세틸티오-2-메틸 프로피온산염소 1g(0.0055몰)을 5분에 걸쳐 실온에서 교반시키면서 적가한 다음 15시간동안 계속 교반시킨다. 얻은 용액을 얼음조각 150g과 염산의 규정수용액 30mℓ내에 부어 넣고 유기상을 따른뒤 N HCl로 씻은 후 중성이 될 때까지 증류수로 씻고 CaSO4위에서 건조시킨 다음 여과한 뒤 건조 농축하고 증발 잔사물은 염화 메틸렌/메틸올(95/5)을 용출액으리 실리카(Merck F 254) 위에서 크로마토그라피시킨다. 그러면 오일 형태로 원하는 생성물 0.550g(34%)이 얻어지는데, 이의 IR및 NMR 스펙트럼은 기대되는 경우와 일치한다.
[단계 C]
(3RS,2'RS)-N-[3-머캡토-2-메틸프로피오닐]-2-아자-3-카복시비시클로(2,2,2)옥탄
질소하에 (3RS,2'RS)-N-(3-아세틸티오-2-메틸프로피오닐]-2-아자-3-카복시비시클로-[2,2,2]옥탄 0.5g (0.0017몰)을 수산화나트륨 수용액 1.7mℓ와 에탄올 25mℓ에 용해시킨다. 15시간의 접촉후에 에탄올을 진공 증발시키고 수용액을 에테르로 추출한 뒤 염산수용액 1.7mℓ로 중성화시키고 증발건조시킨다. .
그 잔사가 원하는 화합물이다. 이 생성물은 D2O내의 용액중에서의 NMR에 의해 시험된다.
Figure kpo00008
1과 3에서 2H δ =4.10 및 4.40ppm
2'와 4'에서 3H δ=2.3-3ppm
4에서 1H δ=2-3ppm
5,6,7,8에서 8H(4CH2) δ = 1.7ppm
3'에서 3H δ= 1.5ppm
[실시예 2]
(3RS,4RS,7RS,1"RS)-N-[N-(1-에톡시카보닐펜틸-(S)-알라닐]-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥-5-텐.
[단계 A]
(3RS,4RS,7RS)-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥-5-텐
1,3-디옥소-5,8-에타노-2-(4-염화페닐)-(2H,5H)-이미다조[l,5-a]피 리딘 34.5g (0.119몰)을 질소하에서 4N수산화나트륨용액 355mℓ(1.42몰)과 함께 5시간동안 환류하에 가열한다. 5°로 냉가시킨후 4-염화아닐린 14g이 건조되는데 그 여액을 PH1로 산성화시키고, 여과된 용액을 수지 800mℓ위로 통과시킨다. 염소이온이 없어질 때까지 증류수로씻은 후 원하는 생성물은 1N암모니아 2250mℓ를 써서 유출된다. 암모니아 유출물은 40°에서 물펌프에 의한 진공하에 건조 농축된다.
무게 17.5g(이론치의 96.2%)
분석 : C8H11NO2
Figure kpo00009
계산치 62.72, 7.24, 9.14
측정치 62.30, 6.87, 9.10
IR : OH 및 NH2 +3600-3200cm-1Coo-1630cm-1
NMR : (D2O-응집성 질합)
4H 1,5-2.1 ppm
2H 6.5 ppm 1H 4.3 ppm
1H 3.7ppm 1H 3.25 ppm
[단계 B]
(3RS,4RS,7RS)-2-아자-3-메톡시카보닐 비시클로[2,2,2]옥-5-텐 염화수소.
앞단계에서 제조된 아미노산 1g (0.00655몰)을 무수메탄올 15mℓ에 용해시키고 ＋5°를 촉과시키지 않으면서 1.5몰의 염화티오닐을 적가한다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열된 뒤 40°에서 진공하에 건조농축 시키면 1.2g(이론치의 90%)의 원하는 생성물을 얻는다.
융점=207°ⅠR : CO(에스테르) 1740cm-1NH2 +2800-2200cm-1
[단계 C]
(3RS,4RS,7RS)-N-[N-(t-부톡시카보닐)-알라닐]-2-아자-3-메톡시카보닐시클로[2,2,2]옥-5-덴
앞단계의 산물 8.9g (0.044몰)을 트리에틸아민 6.15mℓ(0.044몰) 존재하에 디메틸포름아미드(DMF) 70mℓ에 용해시킨 용액을 실온에서 유지시키면서,
-DMF 45mℓ에 용해된(S)-테트-BOC.-알라닌 8.3g
-OMF 55mℓ에 용해된 하이드록시벤즈트리아졸(HOBT) 6.45g (0.044몰)
-클로로포름 80mℓ에 용해된 디시클로헥실카보디이미드(DCCI) 9.05 (0.044몰)들을 연속적으로 가한다.
이를 24시간동안 교반시킨 후에 디시클로헥실우레아(DCU)가 여과되고 여액은 50℃에서 물펌프에 의한 진공중에서 건조농축된다. 잔사를 250mℓ의 에틸아세테이트로 잡고 용액을 여과시킨 뒤,
포화 Nacl 수용액 2×50mℓ 포화 NaHCO3수용액 3×50mℓ
10% 시트린산수용액 3×50mℓ 포화 Nacl 수용액 2×50mℓ
포화 Nacl 수용액 2×50mℓ
들로 연속적으로 씻은 다음 CaSO4위에서 건조시킨 후 여과한 뒤 건조농축시키면 12.8g(86.5%)의 원하는 생성물이 점성 오일형태로 얻어진다.
분석 : C17H26N2O5
Figure kpo00010
계산치 60.34 7.74 8.28
측정치 60.10 7.79 8.21
IR : NH 3400-3300cm-1
CO 아미드 1700m-1과 1510m-1
CO 에스테르 1750cm-1
NMR : 2H(6.1-6.8ppm) 1H(3.2ppm)
1H(5.2-5.8ppm) 교환가능 9H(1.5ppm)
3H(4.2-4.9ppm) 7H(1.2-2.2ppm)
3H(3.73ppm)
[단계 D]
(3RS,4RS,7RS)-N-]N-(t-부톡시카보닐)-(S)-알라닐]-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥-5-텐
앞단계의 생성물 12.8g(0.038물)을 1N 수산화나트륨 40mℓ 존재하에 140mℓ의 메탄올중에 용해시키고 실온에서 8시간 교반시킨 후에 30°에서 진공하에 건조농축시킨 다음 잔사를 물 150mℓ에 다시 용해시킨 뒤소량의 에틸아세테이트로 추출하여 사포닌화되지 않은 물질을 분리해 내고 나서 1N HCl 40mℓ로 산성화시킨다. 침전된 산을 설피에테르 2×100mℓ로 추출하고 에테르상 용액을 CaSO4위에서 건조시켜 여과한 뒤 건조 농축시키면 11.1g(이론치의 90%)의 원하는 생성물이 얻어진다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[단계 E]
(3RS,4RS,7RS)-N-[(S)-알라닐]-2-아자-3-카복시비시클로(2,2,2)옥-5-텐
(표의 2번 화합물)
앞단계의 생성물 11.1g(0.034몰)을 염화메틸렌 95mℓ에 용해시키고 이 용액을 교반하면서 5°로 냉각시키고 염화메틸렌 80mℓ중의 트리플루오로아세트산 75mℓ의 용액을 적한다. 0-5°에서 1시간, 다시＋25°에서 1시간 접촉시킨 후에 용액을 물 펌프에 의한 진공중에서 건조농축시킨다. 얻은조산물(13.6g)을 수지(Dowex 50H+)위의 수용액중으로 통과시키고 수지를 중류수로 씻은 뒤 원하는 산물을 1N 암모니아 1ℓ로 유출시킨다. 이를 증발시켜 암모니아 유출물을 건조시키면 원하는 생성물을 얻는다.
무게 6.3g(이론치의 83%)
분석 : C11H16N2O3
Figure kpo00013
계산치 58.91 7.19 12.50
측정치 57.80 7.09 12.83
IR 및 NMR : 표 참조
[단계 F]
(3RS,4RS,7RS,111RS)-N-[N-(1-에톡시카보닐펜틸)-(S)-알라닐)-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥-5-텐
(표의 8번 화합물)
앞단계의 생성물 1g(0.045몰)을 교반시키면서 4Å 분자체 13g과 에틸 2-옥소 헥사논산염(비점 89-91°,P.M. Manis와 M.W, Rathke. J. Org. Chem 45 4952-54(1980)에 따라 제조됨). 2.85g 존재하에 무수 에탄올 55mℓ중에 용해시킨다. 실온에서 1시간 교반시킨 후에 무수에탄올 2.25mℓ내의 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.28g(0.0045몰)의 용액을 6시간 동안에 가한다. 15시간동안 교반을 계속시키고 나서 용액을 여과한 뒤 건조농축시킨 다음 Nacl수용액 50mℓ로 잡는다. 에테르로 추출하여 과량의 케토에스테르를분리 해낸 다음 소량의 1N Hcl을 써서 수용액상의 PH를 3까지 조절한 뒤 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상은 CaSO4위에서 건조시키고 여과하여 건조농축시킨다. 증발잔사물이 나트륨염 형태의 원하는 생성물이다
분석 : C19H29N2NaO5
Figure kpo00014
계산치 58.75 7.53 7.48
측정치 58.74 7.71 7.48
이상에서 언급된 실시예의 화합물들 및 이들과 유사한 방번으로 제조된 구조식(I)의 다른 화합물들이 다음 표에 열거되어 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
본 발명에 따른 화합물의 약리적 성질에 대한 연구. 본 발명에 따른 화합물들을 개에다 i.V 혹은 P.o 투여함으로써 조사하여 보았다.
개의 대튀부 동맥을 통한 대동맥의 카테르테르화 후에 압력 측정기(스타텀 P23Db)를 써서 개의 동맥혈압을 측정하였다. 엔지오텐신 I과 엔지오텐신 Ⅱ는 0.3σ/kg의 사용량으로 동물에 주사하였다. 사용량/활성도 곡선은 이들 각 호르몬마다 작성되었다. 시험되는 화합물이 주사된 후엔지오텐신 Ⅰ과 엔지오텐신 Ⅱ에 대한 두번째 사용량/활성도 곡선을 작성하였다. 이로부터 50-100% 범위에 이르는 고혈압 억제 효과가 관찰되었는데 이는 투여후 30-90분 후에 일어났으며 튼여후 6시간 동안 40-60%이상 지속되었다. 어떤 화합물들은 24시간후에 까지도 활성을 띠고 있었다. 이는 지금까지 알려진 화합물 가운데 어떤 것도 지니고 있지 않은 성질이다. 아울러 본 발명의 화합물은 독성을 나타내지 않았다(LD0>500m/kg i.P. 쥐에서).
[조성물의 보기]
정제 1000개에 대해(3RS,2RS)-N-(3-머캡토-2-메틸프로피오닐)-2-아자-3-카복시비시클로[2,2,2]옥탄 20g
밀 전분 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 105g
녹말 전분‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 90g
포름알데히드로 처리된 카세인 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥20g
마그네슘스테아린산염‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥15g
탈크 ‥‥‥‥‥‥‥‥20g

Claims (1)

  1. 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 아자비시클로옥탄-카복실산이나그의 에스테르 구조식(Ⅲ)과 같은 치환된 카복실산으로 작용시켜서 구조식(Ⅳ)의 산을 얻고 이를 사포닌화 및 가수소분해와 같은 통상의 보호 공정으로 처리하여 R1이 H인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고 이를 구조식(V)의 화합물과 환원알킬화 반응시켜서 X가 NH이고 R1이
    Figure kpo00018
    인 구조식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 아자비 시클로-옥탄-카복실산의 제조방법.
    Figure kpo00019
    윗 구조식에서, A는 비닐렌이나 디메틸렌기, q는 0이나 1, R은 아미노그룹을 가질 수 있는 저급알킬기, X는 -S-나 -NH-, 그리고 R1은 수소, 또는
    Figure kpo00020
    기를 나타내며 여기에서 R2는 하이드록실이나 저급알콕시그룹, R3는 수소, 직쇄나 측쇄 알킬기, 시클로알킬알킬기, 또는 페닐 알킬기(이들은 각기 총탄소수가 8이상이다), 흑은-(CH2)P-
    Figure kpo00021
    기를 나타내는데 여기에서 R4는 H, 저급알킬기, 또는(C3-C6)-시클로 알킬기이고 R5는 H, (C3-C6)-시클로알킬기나 (저급알콕시)카보닐기이며 P는 1이나 2이다.
    그리고 R'는 하이드록시기나 저급알콕시기, R"는 알킬이나 보호된 아미노알킬기, X'는 SH나 NH2그룹으서 각기 아세틸, 벤질 옥시카보닐, 또는 3차 부톡시 카보닐과 같은 통상의 아실기로 보호된 그룹이다.
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