FR2793247A1 - Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2793247A1 FR2793247A1 FR9905632A FR9905632A FR2793247A1 FR 2793247 A1 FR2793247 A1 FR 2793247A1 FR 9905632 A FR9905632 A FR 9905632A FR 9905632 A FR9905632 A FR 9905632A FR 2793247 A1 FR2793247 A1 FR 2793247A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- formula
- sep
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, soit un groupe (C1 -C6 ) alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe (C1 -C6 ) alkyle, soit un groupe phényl ou benzyle, soit un groupe -CH2 Q, où Q est un groupe hétérocyclique, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, soit un groupe -COOH, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C4 ) alkyle, soit un groupe - (CH2 ) p -COOR8 ,Z représente soit un groupe -CH-, soit un atome d'azote. Procédés de préparation et application en thérapeutique.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
DERIVES DE 6-ff(ARYT, ET HETEROARYI,OXY] METHYL] NAPHTALENE-2- CARBOXIMIDAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de 6-(aryl ou hétéroaryl)oxyméthylnaphtalène-2-carboximidamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C4)alkyle,
soit un groupe (C1-C6)alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl ou benzyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8, où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe -COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre
dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C4)alkyle,
soit un groupe (C1-C6)alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl ou benzyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8, où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe -COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre
<Desc/Clms Page number 2>
soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe-COOH, soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -N(CH3)2' soit un groupe -Y-CH2CO2H, où Y représente un atome d'oxygène ou d'azote, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)p-COOR8, où p est égal à 0,1 ou 2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, X représente soit un groupe -(CH2)m-' où m est égal à 0,1 ou 2, soit un groupe -CR6R7-CH2- ou un groupe -CH2-CR6R7-, où R5 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe-NH-CO- ou-CO-NH-, soit un groupe -NH-CH2-, -CH2-NH-, -N(CH3)-CH2- ou -CH2-N(CH3) -, W soit un groupe -N(-C-CH3)-CH2-, où W représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Z représente soit un groupe-CH-, soit un atome d'azote, et-A-B-C- représente soit un groupe-NH-CO-NH-, soit un groupe -NH-C(NH)-NH-, soit un groupe -(CH2)n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe -(CH2)q-NR8-SO2-, où q est égal à 0,1 ou 2, et R8 représente, comme précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)q-NH-CO-, où q est égal à 0 eu 1, soit un groupe -CH2-NH-CO-NH-.
<Desc/Clms Page number 3>
Dans le cadre de la présente invention les termes ci-après ont les significations suivantes : - un groupe alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, - un groupe hétérocyclique est une chaîne hydrocarbonée comportant un cycle à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou deux hétéroatomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce cycle étant aromatique ou non, choisi parmi le groupe pyridyle, pyrimidine, thiazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle ou furyle.
Les composés de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1.
<Desc/Clms Page number 4>
On fait réagir un composé de formule (II), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus (si R4 est un groupe -COOH, il est en fait sous forme d'ester jusqu'à l'obtention du composé de formule (VI) ) et D représente un groupement partant tel qu'un halogène ou un ester sulfonique avec un composé de formule (III), dans laquelle R5, X, Z, A et B sont tels que définis ci-dessus (En fait, lorsque B au final est un groupe -CO-, il est un groupe -C02- pendant la synthèse) et GP représente un groupement protecteur d'amine ou d'acide carboxylique, tel qu'un groupe (C1-C4)alcoxy ou benzyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant aprotique, de préférence l'acétonitrile ou la diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 80 C pour fournir un composé de formule (IV).
Alternativement, ce composé de formule (IV) peut être
<Desc/Clms Page number 5>
préparé par une réaction de Mitsunobu en condensant un composé de formule (II), dans laquelle D représente un groupe hydroxyle avec un composé de formule (III) en présence de diéthylazodicarboxylate ou de 1,1'-(azodicarbonyl)dipipéridine et d'une triakyl- ou triaryl phosphine telles que la tri-n-butylphosphine ou la triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane ou le toluène, à une température comprise entre 0 et 60 C.
Les composés de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0,1 ou 2 et B représente un groupe -NR8-, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et GP représente un groupement protecteur d'amine tel qu'un groupement tertbutyloxycarbonyl, trifluoroacyle, triméthylsilylethyloxycarbonyl ou tout autre groupement protecteur d'amine approprié tel que ceux décrits dans T. Greene, "Protective groups in organic synthesis", 2è édition, Wiley, NY, (1991), sont déprotégés dans des conditions connues par l'homme de l'art pour fournir un composé de formule (V) .
Lorsqu'il s'agit d'un composé de formule (IV), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et B représente une fonction -CO2-, alors GP représente un groupement protecteur d'acide carboxylique tel qu'un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle ou autre, également connu par l'homme de l'art et décrit dans T. Greene, "Protective groups in organic synthesis", 2è édition, Wiley, NY, (1991). Ces composés ester de formule (IV) sont transformés en acides carboxyliques libres de formule (V), où A est un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction -C02H par des méthodes classiques telles que la saponification par des ions hydroxydes, l'hydrolyse avec un acide minéral ou organique, ou la réaction avec des ions fluorures pour les groupements protecteurs silylés tel que le triméthylsilyléthyloxycarbonyle.
<Desc/Clms Page number 6>
On peut ensuite faire réagir les composés de formule (V), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0,1 ou 2 et BH représente un groupe -NHRa, où R8 est tel que défini précédemment, réagissent ensuite avec un chlorure de sulfonyle de formule R2-SO2Cl, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la N,N-diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou la diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 60 C pour fournir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0,1 ou 2, B représente un groupe -NR8- et C représente un groupe -SO2-.
On peut aussi faire réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine, - soit directement avec un isocyanate de formule R2-N=C=O, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, - soit d'abord avec le triphosgène ou un équivalent, puis avec une amine de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites pour la réaction avec un chlorure de sulfonyle décrite précédemment, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe-NH- ou -CH2-NH-, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH-.
On peut encore faire réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q- et BH représente une fonction amine ou un groupe -NHR8 - soit avec un chlorure d'acide de formule R2-COC1, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, son équivalent anhydride mixte ou ester activé, en présence d'une base organique, - soit avec un acide carboxylique de formule R2-C02H, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que la N'-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide 1-hydroxybenzotriazole ou l'hexafluorophosphate de [0-(7-
<Desc/Clms Page number 7>
azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium ou autre agent de couplage peptidique connu dans l'art, dans un solvant tel que le dichlorométhane, la diméthylformamide ou dans un mélange des deux, à une température comprise entre 0 et 25 C, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1, B représente un groupe-NH- et C représente un groupe -CO-.
Pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 0 ou 1, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe -NH-, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 0 ou 1 et BH représente un groupe -C02H avec une amine de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, dans des conditions de couplage peptidique énoncées ci-dessus.
Pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle A-B-C- représente un groupe -NH-C(NH)-NH-, on fait réagir le composé de formule (V) dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine avec un isothiocyanate de formule R2N=C=S, dans laquelle R2 et tel que défini précédemment.
La thiourée ainsi obtenue est transformée en guanidine par alkylation avec l'iodure de méthyle, que l'on substitue avec une source d'ammoniac, telle que l'acétate d'ammonium ou le carbonate d'ammonium.
On peut ensuite obtenir les composés de fcrmule (I) à partir de ces composés de formule (VI) par aménagement fonctionnel du groupement nitrile en groupement amidine par exemple selon les deux méthodes A et B décrites ci-dessous.
Méthode A : traite pendant 20 - 36 heures à température ordinaire le composé de formule (VI) disscut dans un mélange saturé en sulfure d'hydrogène de triéthylamine/pyridine (1: 9). La thioamide ainsi formée est alkylée par un excès d'iodure de méthyle au reflux dans
<Desc/Clms Page number 8>
l'acétone et l'intermédiaire obtenu est chauffé au reflux dans un alcool tel que le méthanol en présence d'une source d'azote telle que l'acétate d'ammonium ou d'une amine primaire de formule R1-NH2 pour fournir un composé de formule (I) .
Méthode B : On traite le composé de formule (VI) par du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base organique telle que la triéthylamine dans un alcool de préférence l'éthanol, à une température comprise entre 40 et 70 C. L'intermédiaire hydroxyamidine formé est hydrogéné à une pression entre 20 et 50 psi dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol en présence de nickel de Raney activé et de quelques équivalents d'acide chlorhydrique ou acétique à une température comprise entre 20 et 60 C. On obtient alors un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule (II) peuvent être synthétisés selon des méthodologies connues par l'homme du métier. A titre d'exemples, quelques méthodes de synthèses de composés de formule (II) sont données dans les schémas 2 et 3.
Schéma 2
Selon le schéma 2, on traite un composé bromo-ester de formule (VII) avec une source de cyanure telle que le cyanure de cuivre dans la diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 140 C, ou le
Selon le schéma 2, on traite un composé bromo-ester de formule (VII) avec une source de cyanure telle que le cyanure de cuivre dans la diméthylformamide à une température comprise entre 50 et 140 C, ou le
<Desc/Clms Page number 9>
triméthylsilylcyanide en présence d'un catalyseur de palladium(O) tel que le tetrakis(triphénylphosphine) palladium(O) dans un solvant tel que la triéthylamine ou la tributylamine à une température comprise entre 80 et 160 C, soit avec du cyanure de zinc dans la diméthylfornamide à 80 C en présence de palladium(O) tel que le tetrakis(triphénylphosphine)palladium(O) pour obtenir un nitrile de formule (VIII). On peut réduire la fonction ester par une des nombreuses méthodes connues dans l'art, telle que la réaction avec le borohydrure de lithium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 80 C. On traite alors le composé de formule (IX) ainsi obtenu avec un réactif tel que le tribromure de phosphore ou le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le chloroforme à une température comprise entre 0 et 60 C pour obtenir le composé de formule (II), où R4 représente un atome d'hydrogène et D représente un halogène.
On peut également transformer le composé de formule (IX) en ester sulfonique tel que le méthanesulfonate selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Si l'on désire préparer un composé de formule (II) dans laquelle R4 représente un groupe -COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et D représente soit une fonction hydroxy soit *un atome d'halogène, on procède par exemple selon le schéma 3 où le composé de formule (II) est tel que R4 représente un groupe -C02CH2CH3.
<Desc/Clms Page number 10>
Schéma 3
Selon le schéma 3, on réduit d'abord un dérivé ester de formule (VII) en dérivé alcool de formule (X) avec, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre-20 et -10 C. On transforme la fonction hydroxy du composé de formule (X) en atome d'halogène de brome ou de chlore (Hal) par des réactions classiques dans l'art telles qu'avec le tribromure de phosphore ou le chlorure de sulfonyle dans des conditions décrites auparavant. On obtient un composé de formule (XI) dont l'atome d'halogène est déplacé par une source de cyanure, de préférence le cyanure de tétraéthylammonium dans le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 25 C. La fonction nitrile du composé de formule (XII) ainsi obtenu est transformée en ester en traitant par exemple avec de l'acide sulfurique à 95 % dans un alcool de formule R8-OH, où R8 représente un groupe (C1-C4) alkyle, au reflux.
Selon le schéma 3, on réduit d'abord un dérivé ester de formule (VII) en dérivé alcool de formule (X) avec, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre-20 et -10 C. On transforme la fonction hydroxy du composé de formule (X) en atome d'halogène de brome ou de chlore (Hal) par des réactions classiques dans l'art telles qu'avec le tribromure de phosphore ou le chlorure de sulfonyle dans des conditions décrites auparavant. On obtient un composé de formule (XI) dont l'atome d'halogène est déplacé par une source de cyanure, de préférence le cyanure de tétraéthylammonium dans le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 25 C. La fonction nitrile du composé de formule (XII) ainsi obtenu est transformée en ester en traitant par exemple avec de l'acide sulfurique à 95 % dans un alcool de formule R8-OH, où R8 représente un groupe (C1-C4) alkyle, au reflux.
<Desc/Clms Page number 11>
On obtient un composé de formule (XIII), que l'on fait réagir avec, de préférence, du cyanure de zinc, dans la diméthylfornamide en présence de tetrakis(triphénylphosphine)palladium(O). On obtient un dérivé de formule (XIV) qui peut être - soit transformé en composé de formule (II), dans laquelle D représente un atome de brome et R4 représente un groupement -C02CH2CH3, par action du N-bromosuccinimide en présence d'une quantité catalytique de 2,2'-azobis(2- méthylpropionitrile) ou de peroxyde de benzoyle au reflux dans le tétrachlorure de carbone, - soit en dérivé glyoxalique de formule (XV) par oxydation à l'aide du dioxyde de sélénium au reflux dans la pyridine.
La réduction sélective des composés de formule (XV), de préférence par le borohydrure de sodium à basse température dans le tétrahydrofurane, fournit les composés de formule (II), dans laquelle D représente une fonction hydroxy et R4 représente un groupe -C02CH2CH3.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le schéma 4.
<Desc/Clms Page number 12>
Schéma 4
Les cétones de formule (XVII) sont soit commercialement disponibles soit sont préparés selon des méthodologies
Les cétones de formule (XVII) sont soit commercialement disponibles soit sont préparés selon des méthodologies
<Desc/Clms Page number 13>
décrites dans la littérature ou par des modifications de procédures connues.
A titre d'exemple, les tétralones substituées de formule (XVII), où Z représente un groupe -CH-, sont décrites dans US3980699 et dans la demande de brevet européen 0540051.
Les composés de formule (XVII), où Z représente un atome d'azote sont préparés selon EP313295 et les composés de formule (XVII), où Z représente un groupe-CH- et X représente un groupe -NH-CH2- sont préparés selon une modification de la méthodologie décrite dans J. Amer. Chem.
Soc. 71, p. 1901 (1949) .
Par ailleurs, les indanones sont vendues dans le commerce.
Selon le schéma 4, on peut faire réagir les composés de formule (XVII), dans laquelle R5, X et Z sont tels que définis précédemment, - soit directement par une réaction d'amination réductrice avec l'acétate d'ammonium et le cyanoborohydrure dans le méthanol à température ordinaire, selon J. Amer. Chem. Soc.
93, p. 2897 (1971) , - soit indirectement en deux étapes, par formation de l'oxime dans des conditions classiques suivi d'une réduction par le fer dans l'acide acétique ou par l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par une hydrogénation en présence de palladium sur charbon et d'anhydride acétique pour obtenir un composé de formule (XVIII).
Le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est ensuite déméthylé soit par action de l'acide hydrobromique à 48 % au reflux soit de préférence par le tribromure de bore à basse température (-70 à -20 C) dans le dichlorométhane.
La fonction amine du composé de formule (XIX) alors obtenu est ensuite protégée par un groupement protecteur d'amine, par exemple un groupement tert-butoxycarbonyl, triméthylsilyléthoxycarbonyl, trifluoroacétyl, ou autre, comme décrit dans Greene, "Protecting groups in organic synthesis", Wiley, NY, 1991. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0, B représente un groupe-NH- et GP représente le groupement protecteur.
<Desc/Clms Page number 14>
Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 1 et B un groupe -NH-, on transforme d'abord la cétone de départ de formule (XVII) en éther d'énol de formule (XX) par réaction de Wittig avec le (méthoxyméthyl)triphénylphosphorane dans le tétrahydrofurane à une température inférieure à 0 C.
L'éther d'énol de formule (XX) est ensuite hydrolysé en aldéhyde de formule (XXI) à l'aide d'un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide p-toluène sulfonique dans un mélange eau-tétrahydrofurane ou eau-dioxane au reflux.
Le composé de formule (XXI) est alors transformé en amine de formule (XXII) dans les conditions décrites pour la préparation des composés de formule (XVIII). Les composés de formule (XXII) sont ensuite déméthylés, de préférence avec le tribromure de bore à basse température dans un solvant tel que le dichlorométhane et la fonction amine du composé de formule (XXIII) obtenue est protégée comme décrit précédemment pour les composés de formule (XIX) pour donner un composé de formule (III), où A représente un un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 1, B représente un groupe -NH- et GP est un groupement protecteur d'amine comme décrit auparavant.
Les composés de formule (XXII) peuvent être également préparés par réaction d'un composé de formule (XVII) avec le cyanure de triméthylsilyl en présence de tétrachlorure de titane (IV) dans le dichlorométhane suivi d'une hydrogénation de l'intermédiaire nitrile obtenu, à une pression de 10 à 50 psi dans un solvant tel que le méthanol en présence d'oxyde de platine ou de palladium sur charbone.
Les aldéhydes de formule (XXI) peuvent être également oxydés en dérviés acide carboxylique de formule (XXIV) par réaction avec un agent oxydant approprié et connu par l'homme de l'art, tel que la chlorite de sodium. Les composés de formule (XXIV) ainsi obtenus sont ensuite déméthylés par le tribromure de bore à basse température, puis la fonction acide carboxylique des composés de formule
<Desc/Clms Page number 15>
(XXV) est estérifiée par une des méthodes habituelles telles que le chauffage dans du méthanol saturé en acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 0, B représente un groupe -C02 et GP représente un méthyle.
Pour obtenir un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 1, B représente un groupe -C02- et GP représente un méthyle peuvent être préparés selon le schéma 5.
Schéma 5
Selon le schéma 5, on peut faire réagir la cétone de formule (XVII) avec l'anion du diméthylphosphonoacétate de méthyle (obtenu par déprotonation à l'aide du bis triméthylsilylamidure de lithium dans le tétrahydrofurane à une tempéarture comprise entre-50 et 20 C) pour obtenir l'ester a,p-insaturé de formule (XXVI). Le composé de formule (XXVI) est ensuite réduit par hydrogénation catalytique en composé de formule (XXVII), qui est ensuite déméthylé par le tribromure de bore dans le dichlorométhane à -70 C. On obtient un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 1, B représente un groupe -C02- et GP représente un méthyle.
Selon le schéma 5, on peut faire réagir la cétone de formule (XVII) avec l'anion du diméthylphosphonoacétate de méthyle (obtenu par déprotonation à l'aide du bis triméthylsilylamidure de lithium dans le tétrahydrofurane à une tempéarture comprise entre-50 et 20 C) pour obtenir l'ester a,p-insaturé de formule (XXVI). Le composé de formule (XXVI) est ensuite réduit par hydrogénation catalytique en composé de formule (XXVII), qui est ensuite déméthylé par le tribromure de bore dans le dichlorométhane à -70 C. On obtient un composé de formule (III), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n est égal à 1, B représente un groupe -C02- et GP représente un méthyle.
<Desc/Clms Page number 16>
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres RMN, masse et IR confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : (composé N 32)
Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl)sulfonyl) amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl]oxy]méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.
Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl)sulfonyl) amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl]oxy]méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.
1. 1. 6-Cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle.
A une suspension dégazée de 7,50 g (28,29 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2-carboxylate de méthyle et 2,01 g (17,0 mmoles) de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et on chauffe le mélange sous azote à 80 C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. Le filtrat est lavé deux fois à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/toluène (1:9).
On obtient 5,20 g de cristaux blancs.
Point de fusion : 163 C Rendement : 84% 1. 2. 6-(Hydroxyméthyl)naphtalène-2-carbonitrile.
A une solution refroidie à 0 C, sous azote, de 10,0 g (47,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène-2-carboxylate de méthyle dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute par petite quantité 2,06 g (94,7 mmoles) de borohydrure de lithium puis on laisse remonter la température à l'ambiante
<Desc/Clms Page number 17>
pendant 4 1/2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi à 0 C et hydrolysé par l'addition lente de 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, les sèche sur sulfate de sodium, les filtre et les évapore à sec. Le produit brut est alors purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle cyclohexane (3:7).
On obtient 6,72 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 129 C Rendement : 78 % 1. 3. 6-(Bromométhyl)naphtalène-2-carbcnitrile.
On ajoute goutte à goutte 4,1 ml (43,7 mmoles) de tribromure de phosphore à une solution refroidie à 0 C de 20,0 g (109,3 mmoles) de 6-(hydroxyméthyl)naphtalène-2carbonitrile dissout dans 600 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 20 C pendant 3 heures, puis lavé plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec.
On obtient 21,10 g de produit sous forme de solide blanc cassé.
Point de fusion : 138-139 C Rendement : 78 1. 4. 7-Méthoxy-1-(méthoxyméthylène)1,2,3,4- tétrahydronaphtalène.
A un mélange de 60,0 g (175 mmoles) de chlorure de (methoxyméthyl)triphénylphosphonium dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à - 50 C, sous azote, on introduit 19,65 g (175 mmoles) de tert-butoxyde de potassium et on poursuit l'agitation à - 40 C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte une solution de
<Desc/Clms Page number 18>
22,0 g (125 mmoles) de 7-méthoxy-1-tétralone en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 20 C pendant 3 heures puis hydrolysé par addition lente de 500 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est trituré plusieurs fois dans du cyclohexane et le précipité est éliminé par filtration. On évapore le filtrat à sec puis le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (5:95).
On obtient 25,94 g de sirop qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1. 5. 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde.
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 25,50 g
(125 mmoles) de 7-méthoxy-1-(méthoxyméthylène)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène et de 7,50 g (39,43 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique monohydraté dans 200 ml de 1,4dioxane et 50 ml d'eau. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée deux fois avec de l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.
(125 mmoles) de 7-méthoxy-1-(méthoxyméthylène)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène et de 7,50 g (39,43 mmoles) d'acide para-toluène sulfonique monohydraté dans 200 ml de 1,4dioxane et 50 ml d'eau. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée deux fois avec de l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.
On obtient 24,1 g d'une huile jaune pâle qui est utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante.
1. 6. 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde oxime.
A une solution de 11,10 g (160 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 25 ml (180 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute à température ambiante une solution de 28,70 g (150 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène-1-carboxaldéhyde dissout dans 20 ml d'éthanol. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant
<Desc/Clms Page number 19>
deux heures puis évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 28,04 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 147 C Rendement : 93 %.
1. 7. 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-méthanamine.
A une solution de 10,0 g (48,78 mmoles) de 7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxaldéhyde oxime dans 200 ml de THF anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 49 ml (49 mmoles) d'une solution d'hydrure d'aluminium et de lithium à 1M dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis hydrolysé par addition successive de 1,9 ml d'eau, 1,9 ml de soude 1N, puis 5,6 ml d'eau. On ajoute 50 g de sulfate de magnésium, agite à 5 minutes, puis filtre. Les sels sont rincés avec du dichlorométhane et les filtrats sont évaporés à sec. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée successivement par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et enfin par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 8,99 g de produit sous forme d'huile incolore.
Rendement : 88 %.
1. 8. Bromohydrate de 8-(aminométhyl)-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-ol.
On ajoute goutte à goutte 109 ml (109 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane à une solution refroidie à - 78 C de 9,50 g (49,7 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-méthanamine
<Desc/Clms Page number 20>
dans 49ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à - 78 C puis pendant 30 minutes à température ambiante. On hydrolyse à - 78 C par l'addition goutte à goutte de 100 ml de méthanol puis on agite à 20 C pendant une heure. Le milieu est évaporé à sec, puis repris dans du toluène et réévaporé à sec.
On obtient 12,40 g de produit sous forme d'un solide amorphe hygroscopique.
Rendement : 97 % Point de fusion (chlorhydrate) : 181-183 C
1.9. (7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl)méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
1.9. (7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl)méthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
A un mélange de 11,74 g (45,50 mmoles) de bromohydrate de 8-(aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-ol dans 360 ml de THF sous agitation à 20 C, on ajoute 11,70 g (53,67 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle. On ajoute ensuite goutte à goutte 12,7 ml (91 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant 4 heures à 20 C. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par de l'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est ensuite purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane (1:9) .
On obtient 8,15 g de produit sous forme d'une gomme.
Rendement : 68 %
1.10. [[7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxyll,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle.
1.10. [[7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxyll,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle.
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 4,40g (17,8 mmoles) de 6-(bromométhyl)naphtalène-2-carbonitrile, 4,0 g (14,4 mmoles) de [(7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalén-1-yl)méthyl] carbamate de 1,1diméthyléthyle et 3,20 g (23,3 mmoles) de carbonate de
<Desc/Clms Page number 21>
potassium dans 120 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (1:4).
On obtient 5,60 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 122 C Rendement : 87 % 1. 11. Chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile.
On agite pendant 14 heures à 20 C 4,70 g (10,63 mmoles) de [[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]1,2,3,4tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle dans 100 ml de dichlorométhane et 10 ml d'acide chlorhydrique anhydre à 4N dans le dioxane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré et séché sous vide.
On obtient 3,80 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 149 - 150 C Rendement : 95 % 1. 12. Ethanethioate de thiazol-4-ylméthyle.
On agite pendant 15 minutes à 0 C un mélange de 3,50 g (19,57 mmoles) de chlorhydrate de 4-chlorométhylthiazole et 2,70 g (19,57 mmoles) de carbonate de potassium. On ajoute alors 2,24 g (19,57 mmoles) de thioacétate de potassium et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'éther diéthylique. La solution est lavée à l'eau glacée puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (3: 7), fournissant 2,35 g
<Desc/Clms Page number 22>
du produit attendu sous forme d'une huile.
Rendement : 69 % 1. 13. Chlorhydrate du chlorure de thiazole-4-méthane sulfonyle.
A une solution refroidie à 0 C de 2,34 g (13,53 mmoles) d'ethanethioate de thiazol-4-ylméthyle dans 12 ml d'acide acétique, on ajoute 0,73 ml (40,56 mmoles) d'eau pui goutte à goutte 3,26 ml (40,56 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse remonter la température à 20 C puis on agite à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et on triture le solide dans de l'acétate d'éthyle et ensuite dans de l'éther diéthylique, puis le sèche sous vide.
On obtient 1,95 g du produit attendu sous forme de solide jaune pâle.
Point de fusion : 170 C Rendement : 61 % 1.14. N-[[7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxyl-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]thiazole-4- méthanesulfonamide.
A une solution de 0,41 g (1,20 mmoles) de 6-[[[8-
(aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carbonitrile dans 20 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 0,34 g (1,45 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de thiazole-4-méthane sulfonyle puis 0,44 ml (3,30 mmoles) de triéthylamine et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 100 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée.
(aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carbonitrile dans 20 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C, on ajoute 0,34 g (1,45 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de thiazole-4-méthane sulfonyle puis 0,44 ml (3,30 mmoles) de triéthylamine et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 100 ml de dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée.
Le produit brut est ensuite purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2: 98) contenant des traces d'ammoniaque concentrée.
<Desc/Clms Page number 23>
On obtient 0,304 g de produit sous forme d'une mousse / gomme blanche.
Rendement : 50 % 1.15. N'-Hydroxy-6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 0,30 g (0,60 mmol) de N-[[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]thiazole-4- méthanesulfonamide, 0,103 g (1,49 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,20 ml (1,49 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'eau, essoré puis séché sous vide.
On obtient 0,319 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 140 C Rendement : 99 % 1. 16. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40 psi pendant 12 heures un mélange de 0,31 g (0,576 mmoles) de N' -Hydroxy-6- [ [ [8- [ [ [ (thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl] oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide dans 30ml de méthanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,164 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 135 C 1. 16. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(thiazol-4-ylméthyl)
<Desc/Clms Page number 24>
sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-
2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
Dans un appareil de Parr, on hydrogène à une pression de 40 psi pendant 12 heures un mélange de 0,31 g (0,576 mmoles) de N' -Hydroxy-6- [ [ [8- [ [ [ (thiazol-4-ylméthyl) sulfonyl] amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl] oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide dans 30 ml de méthanol, 3 ml d'acide acétique et 11,8 ml d'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient de méthanol de 10 à 50 % dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,164 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 135 C Exemple 2 : (composé N 17) Chlorhydrate de N-[7-[[6-(aminoiminométhyl)naphtalén-2-
yl]méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3- méthoxybenzèneacétamide.
yl]méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3- méthoxybenzèneacétamide.
2. 1. 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-amine.
On ajoute 5,10 g (81,16 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium à un mélange de 17,60 g (99,89mmoles) de 7-méthoxy- 1-tétralone et 77,0 g (1 mole) d'acétate d'ammonium anhydre dans 500 ml de méthanol à température ambiante et on poursuit l'agitation à cette température pendant 96 heures.
On évapore le méthanol sous pression réduite et on le remplace par 400 ml d'éther diéthylique. Le mélange est refroidi à 0 C puis est hydrolysé par l'addition d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pHl. La phase aqueuse est lavée avec 3 fois 100 ml d'éther, puis séparée et son pH ajusté à 9 à l'aide d'hydroxyde de sodium concentré. On extrait alors le produit avec de l'éther et les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec.
<Desc/Clms Page number 25>
On obtient 16,13 g de produit sous forme d'huile incolore.
Rendement : 93 % 2. 2. (7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On introduit par petites quantités 16,0 g (90,4 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1-amine dans 300 ml d'acide bromohydrique à 48 % et on porte le mélange à reflux pendant 15 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 21,80 g (100,0 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyl puis, goutte à goutte, 30 ml (215,24 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On ajuste le pH du milieu à 5-6 avec de l'acide acétique puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, puis évapore à sec. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 21,07 g d'un solide blanc.
Point de fusion : 72-73 C Rendement : 88 % 2. 3. [7-[(6-Cyanonaphtalèn-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalèn-1-yl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle.
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 11,50 g (46,8 mmoles) de 6-(bromométhyl)naphtalène-2-carbonitrile, 10,0 g (38,02 mmoles) de (7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalèn-1-yl)carbamate de 1,1-diméthyléthyle et 8,50 g (61,51 mmoles) de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle cyclohexane (2:8).
On obtient 14,13 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 114-115 C Rendement : 87 %
<Desc/Clms Page number 26>
2. 4. Chlorhydrate de 6-[[8-amino-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl)oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile.
On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 minutes dans une solution refroidie à 5 C de 1,0 g (2,33 mmoles) de [7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 80 ml de dichlorométhane, puis on agite à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré puis séché sous vide.
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle dans 80 ml de dichlorométhane, puis on agite à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré puis séché sous vide.
On obtient 0,850 g de produit.
Point de fusion : 222-223 C Rendement : 100 %
2.5. N- [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1, 2, 3, 4tétrahydronaphtalén-1-yl)-3-méthoxybenzèneacétamide.
2.5. N- [7- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] -1, 2, 3, 4tétrahydronaphtalén-1-yl)-3-méthoxybenzèneacétamide.
A une solution de 0,30 g (1,81 mmoles) d'acide 3méthoxylphénylacétique dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,66 g (1,81 mmoles) de chlorhydrate de 6-[[8-amino-
5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl)oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile, 0,244 g (1,81 mmoles) de 1hydroxybenzotriazole puis 0,90 ml (5,17 mmoles) de N,Ndiisopropyl-N-éthylamine. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute alors 0,38 g (1,98 mmoles) de N'-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide. On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est ensuite diliué dans 150 ml d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par une solution aqueuse d'acide citrique 1N (3 x 50 ml), par de l'eau (50 ml), par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/
5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl)oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile, 0,244 g (1,81 mmoles) de 1hydroxybenzotriazole puis 0,90 ml (5,17 mmoles) de N,Ndiisopropyl-N-éthylamine. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute alors 0,38 g (1,98 mmoles) de N'-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide. On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est ensuite diliué dans 150 ml d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par une solution aqueuse d'acide citrique 1N (3 x 50 ml), par de l'eau (50 ml), par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/
<Desc/Clms Page number 27>
dichlorométhane (5:95).
On obtient 0,802 g de produit.
Point de fusion : 146 C Rendement : 92 % 2.6. N- [7- [ [6- [Amino (hydroxyimino) méthyl] naphtalén-2-yl] méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3- méthoxybenzèneacétamide.
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,793 g (1,66 mmoles) de N-[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]-3méthoxybenzèneacétamide, 0,30 g (4,31 mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,60 ml (4,31 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide.
On obtient 0,768 g de produit sous forme de solide blanc.
Rendement : 90 %.
2. 7. Chlorhydrate de N-[7-[[6-(aminoiminométhyl) naphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-
1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide.
1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide.
0,760 g (1,49 mmoles) de N-[7-[[6-[amino(hydroxyimino) méthyl]naphtalén-2-yl]méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén- 1-yl]-3-méthoxybenzèneacétamide est agité pendant 10 minutes dans 15 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec. Ce chlorhydrate est alors dissout dans 30 ml de méthanol et 3 ml d'acide acétique et la solution est chargée dans un appareil de Parr et hydrogénée pendant 5 heures à 40 C à une pression de 40 psi en présence de 0,50 g de nickel de Raney activé. Le mélange réactionnel est alors filtré sur celite et le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un grandient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,150 g de produit.
Point de fusion : 120 C
<Desc/Clms Page number 28>
Rendement : 20 %.
Exemple 3 : (composé N 5) Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[pyridin-3-ylméthyl)amino]
carbonyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
carbonyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
3.1. 6- [ [ [8- [ [ [Pyridin-3-ylméthyl) amino] carbonyl] amino] - 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl]oxy]méthyl] naphtalène-2-carbonitrile.
A une suspension refroidie à 5 C de 0,73 g (2,00 mmoles) de chlorhydrate de 6-[[8-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2yl)oxy]méthyl]naphtalène-2-carbonitrile dans 20 ml de 1,4dioxane, on ajoute 0,356 g (1,20 mmoles) de [bis (trichlorométhyl)carbonate] suivi de 1,40 ml (10 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 30minutes, puis à l'isocyanate ainsi formé, on ajoute 0,220 g (2,03 mmoles) de 3-aminométhylpyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 20 C puis on ajoute 75 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2S04, filtrées et évaporées à sec. Le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange de méthanol / dichlorométhane (5:95) .
On obtient 0,707 g de produit.
Rendement : 76 % 3. 2. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[pyridin-3-ylméthyl)amino] carbonyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,265 g (3,81 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,707 g
(1,53 mmoles) de 6- [ [ [8- [ [ [pyridin-3-ylméthyl) amino] carbonyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] méthyl]naphtalène-2-carbonitrile et 0,64 ml (4,60 mmoles)
(1,53 mmoles) de 6- [ [ [8- [ [ [pyridin-3-ylméthyl) amino] carbonyl]amino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] méthyl]naphtalène-2-carbonitrile et 0,64 ml (4,60 mmoles)
<Desc/Clms Page number 29>
de triéthylamine, dans 15 ml d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré puis séché sous vide. On le reprend dans 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis on évapore à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 50 ml de méthanol / acide acétique (9: 1) et la solution est chargée dans un appareil de Parr avec 0,80g de nickel de Raney activé et hydrogéné à une pression de 40 psi pendant 13 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 20 à 100 % dans l'acide chlorhydrique aqueux 0,001N.
On obtient 0,315 g de produit sous forme d'un solide blanc (dichlorohydrate).
Point de fusion : 175 C (décomposition).
Rendement : 37 % Exemple 4 : (composé N 13) 3-Méthoxy-N-[[7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]benzèneméthanesulfonamide.
4. 1. Chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle.
On chauffe à 95 C pendant 2 heures un mélange de 10,0 g (49,7 mmoles) de bromure de 3-méthoxybenzyl, 6,30 g (50,0 mmoles) de sulfite de sodium et 0,16 g (0,50 mmole) de bromure de tetra-n-butylammonium dans 35 ml d'eau. On agite ensuite à température ordinaire pendant une nuit puis on évapore à sec le mélange réactionnel. On met en suspension 10,5 g des 16,5 g du solide obtenu dans 135 ml de dichlorométhane et on ajoute par petites quantités 20,1 g (96,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore à température ordinaire. Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure, puis est évaporé à sec.
Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et la solution est lavée à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.
<Desc/Clms Page number 30>
On obtient 6,95 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 98 % 4.2. N- [ [7- [6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] -1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]-3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide.
A un mélange de 0,644 g (1,17 mmoles) de chlorhydrate de 6- [[[8-(aminométhyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2yl]oxy]méthyl]naphtalène-2-carbonitrile et 0,68 ml (4,90 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,60 g (2,72 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on agite à 20 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. On lave cette solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane (2:98).
On obtient 0,382 g de produit sous forme d'une mousse blanche.
Rendement : 60 %.
4. 3. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[[(3- méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carboximidamide.
On porte au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,382 g
(0,73 mmol) de N- [ [7- [6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]-3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide, 0,13 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,28 ml (2,0 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et
(0,73 mmol) de N- [ [7- [6-cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] - 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]-3- méthoxybenzèneméthanesulfonamide, 0,13 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,28 ml (2,0 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et
<Desc/Clms Page number 31>
séché sous vide. Le produit est repris dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N et la solution est évaporée à sec. Le chlorhydrate est dissout dans 20 ml de méthanol / acide acétique (9: 1), chargé dans un appareil de Parr et hydrogéné à une pression de 45 psi pendant 5 heures à 20 C, en présence de 0,25 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse en éluant par un gradient de 30 à 50 % d'acétonitrile dans de l'acide chlorhydrique aqueux 0,01N.
On obtient 0,18 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 250 C (décomposition) Rendement : 43 % Exemple 5 : (composé N 31) Chlorhydrate de 7-[[6-(aminoiminométhyl)naphtalén-2-yl] méthoxy]N-(phénylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxamide.
5. 1. Acide 7-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxylique.
A une solution biphasique refroidie à 5 C de 3,88 g (20,42 mmoles) de 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1- carboxaldéhyde dans 50 ml de dichlorométhane et 10 ml d'eau, on ajoute une solution de 2,0 g (20,60 mmoles) d'acide sulfamique dans 20 ml d'eau. On ajoute ensuite, goutte à goutte, en 1 heure, une solution de 6,9 g (61,03 mmoles) de chlorite de sodium à 80 % dans 20 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 20 C pendant 30 minutes, puis dilué dans 50 ml de dichlorométhane. On sépare la phase organique qui est ensuite lavée avec une solution aqueuse saturée en sulfite de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 3,04 g de produit sous forme de solide amorphe.
Rendement : 72 %.
5.2. 7-Hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylate
<Desc/Clms Page number 32>
de méthyle.
A une solution de 3,03 g (14,71 mmoles) d'acide 7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxylique dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à - 70 C, on ajoute goutte à goutte 30 ml (30 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi à - 78 C et hydrolysé avec 5 ml de méthanol. On évapore le milieu à sec, puis on reprend le résidu avec 50 ml de méthanol. La solution est alors saturée en acide chlorhydrique gazeux puis chaffée au reflux pendant 2 heures. On évapore à sec le milieu et on purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (2: 98) puis (5:95) .
On obtient 2,10 g de produit.
Rendement : 69 %.
5. 3. 7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle.
Un mélange de 2,80 g (11,38 mmoles) de 6-(bromométhyl) naphtalène-2-carbonitrile, 1,90 g (9,21 mmoles) et 2,06 g (14,90 mmoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 3 1/2 heures.
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ toluène (1:9).
On obtient 2,40g du produit attendu sous forme d'une huile épaisse incolore.
Rendement : 70 %.
5. 4. Acide 7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxylique.
A une solution refroidie à 0 C de 2,39 g (6,43 mmoles) de
7-[(6-cyanonaphtalèn-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-
7-[(6-cyanonaphtalèn-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-
<Desc/Clms Page number 33>
tétrahydronaphtalène-1-carboxylate de méthyle dans 25 ml de THF et 8 ml d'eau, on ajoute 3,88 g (92,47 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté, puis on agite à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite puis on lave la solution aqueuse à l'éther diéthylique. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH 2 par l'addition d'acide chlorhydrique 1N. On extrait à l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 1,20 g de produit sous forme d'huile incolore.
Rendement : 52 %.
5. 5. 7-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-N-(phénylméthyl)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxamide.
A une solution de 0,50 g (1,40 mmoles) d'acide 7-[(6- cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène- 1-carboxylique dans 10 ml de dichlorométhane et 2 ml de diméthylformamide à 5 C, on ajoute 0,16 ml (1,46 mmoles) de benzylamine, 0,21 g (1,55 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,50 ml (2,87 mmoles) de N,Ndiisopropyl-N-éthylamine, puis 0,30g (1,56 mmoles) de N'- (3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide et on agite à température ambiante pendant 14 heures. Le milieu réactionnel es ensuite évaporé à sec et le résidu est repris dans 200 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement par une solution aqueuse d'acide citrique 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (5:95).
On obtient 0,44 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 181 C Rendement : 70 % 5. 6. Chlorhydrate de 7-[[6-(aminoiminométhyl)naphtalén-2-
<Desc/Clms Page number 34>
yl]méthoxy]N-(phénylméthyl)-l,2,3,4- tétrahydronaphtalène-1-carboxamide.
On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution de 0,44 g (0,985 mmoles) de 7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-N-
(phénylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxamide, 0,171 g (2,45 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,34 ml (2,45 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. L'hydroxyamidine est dissoute dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique et la solution est évaporée à sec. On reprend le chlorhydrate dans un mélange de 20 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique et on hydrogène la solution dans un appareil de Parr à une pression de 45 psi pendant 14 heures à 20 C en présence de 0,40 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique N/1000.
(phénylméthyl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-carboxamide, 0,171 g (2,45 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,34 ml (2,45 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le solide obtenu est trituré dans 10 ml d'eau, essoré et séché sous vide. L'hydroxyamidine est dissoute dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique et la solution est évaporée à sec. On reprend le chlorhydrate dans un mélange de 20 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique et on hydrogène la solution dans un appareil de Parr à une pression de 45 psi pendant 14 heures à 20 C en présence de 0,40 g de nickel de Raney activé. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique N/1000.
On obtient 0,194 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 225 C Rendement : 40 %.
Exemple 6 : (composé N 34) Acide 6-(aminoiminométhyl)-a-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl) méthyl]sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén- 2-yl]oxy]naphtalène-2-acétique.
6. 1. 6-Bromonaphtalène-2-méthanol On ajoute goutte à goutte 76 ml (76. 0 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1M dans le tétrahydrofurane à une solution refroidie à - 20 C de 20,0 g (75,44 mmoles) de 6-bromonaphthalène-2-carboxylate de de méthyle dans 325 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu pendant 30 minutes à - 20 C puis on hydrolyse le milieu par addition lente de 3 ml d'eau, 3 ml de soude à 15
<Desc/Clms Page number 35>
% puis 10 ml d'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute 75 g de sulfate de magnésium et on filtre. On évapore à sec le filtrat et on obtient 17,24 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 154 C Rendement : 96 % 6. 2. 2-Bromo-6-(bromométhyl)naphtalène.
On brome 17,23 g (72,67 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2méthanol en solution dans 500 ml de dichlorométhane à 0 C à l'aide de 2,8 ml (29,1 mmoles) de tribromure de phosphore.
On agite le milieu à température ambiante pendant 16 heures puis on hydrolyse par addition de 10 ml de méthanol. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.
On obtient 19,7 g de produit sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 127 C Rendement : 90 % 6. 3. 6-Bromonaphtalène-2-acétonitrile.
A 16,70 g (55,67 mmoles) de 2-bromo-6-(bromométhyl) naphtalène en solution dans 400 ml de dichlorométhane refroidi à 0 C, or. ajoute 9,60 g (61,0 mmoles) de cyanure de tétraéthylammonium puis on agite à température ambiante pendant 3 heures. On lave la solution deux fois à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 13,62 g de produit sous forme de solide jaune pâle.
Point de fusion : 115 C Rendement : 99 % 6. 4. 6-Bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle.
On ajoute 80 ml d'acide sulfurique concentré à une solution de 13,60 g (55,26 mmoles) de 6-bromonaphtalène-2-
<Desc/Clms Page number 36>
acétonitrile en solution dans 140 ml d'éthanol à température ambiante, puis on porte au reflux pendant 2 heures. On évapore la majorité de l'éthanol sous pression réduite puis on verse lentement le mélange sur 400 g de glace pilée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
On obtient 15,70 g du produit attendu.
Rendement : 97 %.
6. 5. 6-Cyanonaphtalène-2-acétae d'éthyle.
A une suspension dégazée de 8,26 g (28,19 mmoles) de 6bromonaphtalène-2-acétate d'éthyle et 2,0 g (17,03 mmoles) de cyanure de zinc dans 20 ml de diméthylfornamide, on ajoute 2,28 g (1,97 mmoles) de tetrakis(triphénylphosphine,'. palladium(0) et on chauffe le mélange sous azote à 80 C pendant 3 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. Le filtrat est lavé trois fois avec 100 ml d'eau, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré dans le n-pentane et le précipité blanc obtenu est essoré et séché sous vide.
On obtient 5,88 g de produit.
Point de fusion : 65 C Rendement : 87 %.
6. 6. a-Bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle.
A un mélange de 7,50 g (31,35 mmoles) de 6-cyanonaphtalène- 2-acétate d'éthyle et 8,37 g (47,0 mmoles) de N-bromosuccinimide dans 75 ml de tetrachlorure de carbone, on ajoute 0,36 g (2,19 mmoles) de 2,2'-azobisisobutyronitrile et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 5 C et on filtre. Le filtrat est concentré à un-tier, refroidi de nouveau à 5 C et refiltré. Le filtrat est évaporé à sec et
<Desc/Clms Page number 37>
le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle cyclohexane (1:9).
On obtient 8,20 g de produit sous forme d'une huile.
Rendement : 82 %.
6. 7. 6-Cyano-a-[[8-[[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino] méthyl]5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 1,30 g (4,09 mmoles) de a-bromo-6-cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle, 0,91 g (3,28 mmoles) de [(7-hydroxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalén-1-yl)méthyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle et 1,10 g (7,96 mmoles) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ toluène (5: 95) puis (1:9).
On obtient 1,06 g de produit sous forme de mousse blanche.
Point de fusion : 78-80 C Rendement : 63 %.
6. 8. Chlorhydrate d'a-[[8-(aminométhyl)5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]-6-cyanonaphtalène-2- acétate d'éthyle.
On ajoute 8 ml de dioxane chlorhydrique à 4N à une solution de 2,17 g (4,22 mmoles) de 6-cyano-a- [ [8- [ [ [ (1, 1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino] méthyl]5,6,7,8tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]naphtalène-2-acétate d'éthyle dans 40 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à 20 C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le solide est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré et séché sous vide.
On obtient 1,85 g de produit.
Rendement : 97 %.
6. 9. 6-Cyano-a-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl]
<Desc/Clms Page number 38>
amino]méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl)oxy] naphtalène-2-acétate d'éthyle.
A une solution de 0,93 g (2,06 mmoles) de chlorhydrate d'[alpha]- [[8-(aminométhyl)5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]-6- cyanonaphtalène-2-acétate d'éthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,86 ml (6,17 mmoles) de triéthylamine et 0,68 g (3,33 mmoles) de chlorure de 3-méthoxybenzèneméthanesulfonyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à 20 C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans 100 ml de dichlorométhane puis lavé avec une solution aqueuse d'acide citrique 1M puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol / dichlorométhane 2:98).
On obtient le produit sous forme de mousse blanc cassé.
Rendement : 79 %.
6. 10. Chlorhydrate de 6-(aminoiminométhyl)-a-[[8-[[[[(3- méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl]amino]méthyl]-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]naphtalène-2-acétate d'éthyle.
On fait barboter pendant 3Cminutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,967 g (1,62 mmoles) de
6-cyano-a-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl)amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]naphtalène-2- acétate d'éthyle dans 10 ml de pyridine et 0,5 ml de triéthylamine. Le ballon est ensuite bouchonné et la solution est agitée à température ambiante pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à 1M, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase oragnique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 10 ml d'acétone, on ajoute 0,5 ml (8,03 mmoles) d'iodure de
6-cyano-a-[[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl)amino] méthyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]naphtalène-2- acétate d'éthyle dans 10 ml de pyridine et 0,5 ml de triéthylamine. Le ballon est ensuite bouchonné et la solution est agitée à température ambiante pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à 1M, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase oragnique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris dans 10 ml d'acétone, on ajoute 0,5 ml (8,03 mmoles) d'iodure de
<Desc/Clms Page number 39>
méthyle et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On évapore le milieu à sec et on reprend dans 10 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 13 heures en présence de 0,50 g (6,49 mmoles) d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (1:1) .
On obtient 0,30 g de produit.
Rendement : 29 %.
6. 11. Chlorhydrate de l'acide 6-(aminoiminométhyl)-a-[[8- [[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl]amino]méthyl]- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yl]oxy]naphtalène-2- acétique On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 0,30g (0,46 mmoles) de chlorhydrate de 6-(aminoiminométhyl)-a- [[8-[[[[(3-méthoxyphényl)méthyl]sulfonyl]amino]méthyl] 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]naphtalène-2-acétate d'éthyle dans 10 ml d'un mélange acide chlorhydrique 2N/ tétrahydrofurane (1: 2). Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (2: 3).
On obtient 0,20 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 180 C Rendement : 70 %.
Exemple 7 : (composé N 23) Chlorhydrate de l'acide 3-[[[[[7-[[6-aminoiminométhyl)
naphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1yl]méthyl]amino]sulfonyl]méthyl]benzoïque.
naphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1yl]méthyl]amino]sulfonyl]méthyl]benzoïque.
7.1. 3-[[[[[7-[(6-Cyanonaphtalèn-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4tétrahydronaphtalèn-1-yl]méthyl)amino]sulfonyl] méthyl]benzoate de méthyle.
A un mélange refroidi à 5 C de 0,38 g (1,00 mmol) de
<Desc/Clms Page number 40>
chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)-5,6,7,8- tétrahydronaphtalén-2-yl-]oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile et 0,42 ml (3,01 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,350 g (1,41 mmoles de
3-[(chlorosulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 72 heures puis on le dilue dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1N, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (2: 98).
3-[(chlorosulfonyl)méthyl]benzoate de méthyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 72 heures puis on le dilue dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1N, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. On purifie le produit par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (2: 98).
On obtient 0,479 g de produit sous forme de mousse blanche.
Rendement : 86 %.
7. 2. Acide 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino] sulfonyl]méthyl]benzoïque. On agite pendant 3 heures à température ambiante un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) de 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphtalèn-2- yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1-yl]méthyl]amino] sulfonyl]méthyl]benzoate de méthyle et 0,07g (1,67 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 10 ml de tétrahydrofurane/ eau (1:1). On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite on acidifie la solution aqueuse à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N.
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino] sulfonyl]méthyl]benzoïque. On agite pendant 3 heures à température ambiante un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) de 3-[[[[[7-[(6-cyanonaphtalèn-2- yl)méthoxy]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-1-yl]méthyl]amino] sulfonyl]méthyl]benzoate de méthyle et 0,07g (1,67 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 10 ml de tétrahydrofurane/ eau (1:1). On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite on acidifie la solution aqueuse à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N.
On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore et sec.
On obtient le produit sous forme de mousse blanche.
Rendement : 100 %.
7. 3. Chlorhydrate de l'acide 3-[[[[[7-[[6- aminoiminométhyl)cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino]
1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino]
<Desc/Clms Page number 41>
sulfonyl] méthyl] benzoïque On porte au reflux un mélange de 0,47 g (0,85 mmol) d'acide 3-[[[[[7-[[6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-l,2,3,4-
tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino]sulfonyl]méthyl) benzoïque, 0,15 g (2,16 mmoles) de chlorhydrure d'hydroxylamine et 0,56 ml (4,02 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml d'éthanol absolu. Après 4 heures, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec.
tétrahydronaphtalén-1-yl]méthyl]amino]sulfonyl]méthyl) benzoïque, 0,15 g (2,16 mmoles) de chlorhydrure d'hydroxylamine et 0,56 ml (4,02 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml d'éthanol absolu. Après 4 heures, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par 20 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évaporé à sec.
On hydrogène pendant 14 heures le chlorhydrate à une pression de 40psi à 20 C dans 20 ml d'un mélange méthanol / acide acétique (9: 1) en présence de 0,30 g de nickel de Raney. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans l'acide chlorhydrique N/1000.
On obtient 0,167 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 165 C (décomposition) Rendement : 32 %.
Exemple 8 : (composé N 14) Chlorhydrate de 6- [ [ [8- [ [imino [ [ (3-
méthoxypr.ényl) méthyl] amino] méthyl] amino] -5, 6, 7, 8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carboximidamide .
méthoxypr.ényl) méthyl] amino] méthyl] amino] -5, 6, 7, 8- tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carboximidamide .
8. 1. 1-(Isothiocyanato)-3-méthoxybenzène.
A un mélange de 2,74 g (20,0 mmoles) de 3-méthoxybenzyl- amine dissoute dans 20 ml de dichlorométhane et 6,0 g (60,0 mmoles) de carbonate de calcium dans 20 ml d'eau à température ordinaire, on ajoute goutte à goutte en 60 minutes 2,3ml (30,17 mmoles) de thiophosgène. Après 2 heures, on décante la phase organique et on la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre puis évapore à sec.
On obtient 3,29 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 92 %.
<Desc/Clms Page number 42>
8. 2. N-[7-(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]-N'-[(3-méthoxyphényl) méthyl]thiourée.
On ajoute 0,40 g (2,23 mmoles) de 1-(isothiocyanato)-3- méthoxybenzène à une solution de 0,62 g (1,70 mmoles) de chlorhydrate de 6-[[8-amino-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2- yl)oxy]méthyl]naphtalène-2-carbonitrile et 0,50 ml (3,59 mmoles) de triéthylamine dans 27 ml de toluène puis on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante, puis on le lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange de méthanol/ dichlorométhane (2:98).
On obtient 0,654 g de produit sous forme d'une mousse blanc cassé.
*Rendement : 71 %.
8. 3. Dichlorhydrate de 6-[[[8-[[imino[[(3-méthoxyphényl) méthyl]amino]méthyl]amino]-5,6,7,8tétrahydronaphtalén-2-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carboximidamide.
On fait barboter pendant 30 minutes un courant de sulfure d'hydrogène dans une solution de 0,654 g (1,29 mmoles) de N-[7-(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén-1-yl]-N'-[(3-méthoxyphényl) méthyl]thiourée dans 10 ml de pyridine et 1 ml de triéthylamine à 20 C. On agite le milieu réacitonnel, ballon bouchonné, pendant 24 heures à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide citrique aqueux à 1M puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. La thioamide est reprise par 50 ml d'acétone, mélangée avec 10 ml (160,63 mmoles) d'iodure de
<Desc/Clms Page number 43>
méthyle et chauffée au reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et on obtient 0,871 g d'une poudre jaune. On reprend le produit dans 50 ml de méthanol, on ajoute 3,0 g (38,92 mmoles) d'acétate d'ammonium et on porte le mélange au reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit est purifié par chromatoflash sur phase inverse C18 en éluant par un mélange d'acétonitrile / acide chlorhydrique 0,01N (2: 3).
On obtient 0,10 g de produit.
Point de fusion : 220 C Rendement : 14%.
Exemple 9 : (composé N 24) Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(phénylméthyl)sulfonyl]amino]
méthyl] bicyclo [4 . 2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.
méthyl] bicyclo [4 . 2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2-carboximidamide.
9. 1. 3-(3-Bromo-4-méthoxybenzène)propanenitrile.
Dans les conditions décrites dans Tetrahydron 30, p.1053 (1974), on brome 2,16 g (13,3 mmoles) de 3-(4-méthoxyphény)propanenitrile en solution dans 13 ml d'acide acétique en présence de 2,19 g (26,6 mmoles) d'acétate de sodium anhydre, par addition de 0,687 ml (13,3 mmoles) de brome à température ambiante. On agite pendant 2 heures puis on verse le milieu réactionnel sur 150 ml d'eau et on extrait plusieurs fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.
On obtient 3,085 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 97 %.
9. 2. 4-Méthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène-7- carbonitrile.
A un mélange de 14,5 g (63,00 mmoles) de sodium dans l'ammoniac liquide à - 78 C, on ajoute 50 mg de chlorure de
<Desc/Clms Page number 44>
fer (III) puis 8,71 g (36,3 mmoles) de 3-(3-bromo-4méthoxybenzène)propanenitrile et on agite le milieu à - 78 C pendant 3 heures. On évapore l'ammoniac puis on ajoute du chlorure de sodium puis, lentement, une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait le milieu au chloroforme et les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le produit est purifié par distillation à pression réduite.
On obtient 2,69 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 47 %.
9. 3. 4-Méthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène-7- méthanamine.
On ajoute 1,50 g (9,32 mmoles) de 4-méthoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-triène-7-carbonitrile dissout dans 5 ml d'éther à une suspension de 0,45g (11,84 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 15 ml d'éther. On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on hydrolyse avec 1 ml d'eau, 1 ml de soude 1N puis 5 ml d'eau. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont alors lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On obtient 1,38 g de produit sous forme d'huile.
Rendement : 91 %.
9.4. [(4-Hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trièn-7-yl) méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On ajoute goutte à goutte 37,3 ml (37,3 mmoles) d'une solution de tribromure de bore à 1M dans le dichlorométhane à une solution refroidie à - 78 C de 1,52 g (9,3 mmoles) de 4-méthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène-7-méthanamine dans 30 ml de dichlorométhane. Après l'addition, on agite à - 10 C pendant 1 heure puis on refroidit de nouveau à - 78 C et on hydrolyse avec 20 ml de méthanol. On laisse remonter la température du milieu à l'ambiante puis on
<Desc/Clms Page number 45>
dilue avec 50 ml de méthanol et on évapore à sec. Le résidu est coévaporé trois fois avec du benzène. On reprend le produit brut dans 50ml de tétrahydrofurane et on ajoute 3,89 ml (27,91 mmoles) de triéthylamine et 2,0 g (9,16 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 14 heures et évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (1:9).
On obtient 1,21 g de produit.
Rendement : 52 %.
9.5. [[(4-[(6-Cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy]bicyclo[4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 0,518 g (2,08 mmoles) de [(4-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trièn- 7-yl)méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, 0,614 g (2,50 mmoles) de 6-(bromométhyl)naphtalène-2-carbonitrile et 0,465 g (3,37 mmoles) de carbonate de potassium dans 25 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique à 0,1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est alors purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ cyclohexane (1:4).
On obtient 0,412 g de produit.
Rendement : 48 %.
9. 6. Chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)bicyclo[4.2.0]
<Desc/Clms Page number 46>
octa-1,3,5-trién-3-yl]oxy]méthyl]naphtalène-2- carbonitrile.
A 0 C, on ajoute 1 ml de dioxane chlorhydrique 4N à 0,412 g (0,995 mmoles) de [[(4-[(6-cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy] bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl] méthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 20ml de dioxane et on agite le mélange à 0 C pendant 10 heures. Le précipité est essoré, rincé avec du dioxane et séché sous vide.
On obtient 0,244 g de produit.
Point de fusion : 170 C Rendement : 70%.
9.7. N- [ [4- [ (6-Cyanonaphtalén-2-yl) méthoxy] bicyclo [4. 2 . 0] octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl]benzèneméthane- sulfonamide.
On ajoute 0,135 g (0,71 mmol) de chlorure d'a-toluène sulfonyle à une solution refroidie à 5 C de 0,244 g (0,696 mmol) de chlorhydrate de 6-[[[8-(aminométhyl)bicyclo
[4 .2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile et 0,211 g (2,09 mmoles) de triéthylamine dans 6 ml de dichlorométhane. La solution est agitée ensuite à 20 C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
[4 .2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy] méthyl] naphtalène-2- carbonitrile et 0,211 g (2,09 mmoles) de triéthylamine dans 6 ml de dichlorométhane. La solution est agitée ensuite à 20 C pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
Le produit est purifié par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle/ n-hexane (3: 7), puis avec 100 % d'acétate d'éthyle.
On obtient 0,20g de produit.
Rendement : 61 %.
9. 8. Chlorhydrate de 6-[[[8-[[[(phénylméthyl)sulfonyl]
amino] méthyl] bicyclo [4 . 2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
amino] méthyl] bicyclo [4 . 2 . 0] octa-1, 3, 5-trién-3-yl] oxy]méthyl]naphtalène-2-carboximidamide.
<Desc/Clms Page number 47>
On fait barboter pendant 5 minutes un courant de H2S dans une solution de 0,20 g (0,42 mmol) de N-[[4-[(6-
cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién- 7-yl]méthyl]benzèneméthanesulfonamide dans 8 ml d'un mélange de triéthylamine / pyridine (1: 9) à température ambiante. Le récipient est alors bouchonné et la solution est agitée à 20 C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est dissout dans 5 ml d'acétone et chauffé au reflux pendant 1 heure en présence de 0,656 g (4,62 mmoles) d'iodure de méthyle. On évapore à sec et la thioamide brute est reprise par 5 ml de méthanol et chauffée au reflux pendant 2 heures en présence de 0,065 g (0,84 mmol) d'acétate d'ammonium anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu repris dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évapore à sec.
cyanonaphtalén-2-yl)méthoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién- 7-yl]méthyl]benzèneméthanesulfonamide dans 8 ml d'un mélange de triéthylamine / pyridine (1: 9) à température ambiante. Le récipient est alors bouchonné et la solution est agitée à 20 C pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est dissout dans 5 ml d'acétone et chauffé au reflux pendant 1 heure en présence de 0,656 g (4,62 mmoles) d'iodure de méthyle. On évapore à sec et la thioamide brute est reprise par 5 ml de méthanol et chauffée au reflux pendant 2 heures en présence de 0,065 g (0,84 mmol) d'acétate d'ammonium anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu repris dans 10 ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1N puis évapore à sec.
Le produit est purifié par HPLC sur phase inverse C18 en éluant par un gradient d'acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique aqueux N/1000.
On obtient 0,86 g de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 125 C Rendement : 39 %.
<Desc/Clms Page number 48>
Tableau
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> X <SEP> Z <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 175-180*
<tb> #
<tb> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO--NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 134*
<tb> #N <SEP> (CH3)2
<tb> 3 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 125-130
<tb>
<tb> 1 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 175-180*
<tb> #
<tb> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO--NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 134*
<tb> #N <SEP> (CH3)2
<tb> 3 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 125-130
<tb>
<Desc/Clms Page number 49>
co umo
<tb>
<tb> CH- <SEP> 15@
<tb> CH- <SEP> 152-1
<tb> CH- <SEP> 12@
<tb> CH- <SEP> 17@
<tb>
<tb> CH- <SEP> 15@
<tb> CH- <SEP> 152-1
<tb> CH- <SEP> 12@
<tb> CH- <SEP> 17@
<tb>
iii ii iii
<tb>
<tb> H2) <SEP> 2
<tb> H2) <SEP> 2
<tb>
<tb> H2) <SEP> 2
<tb> H2) <SEP> 2
<tb>
S S S cj iii 53 iii ii Se iii 4< v
<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A
<tb> 5 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> 6 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> OCF3
<tb> 7 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb> 8 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH@
<tb> 9 <SEP> H <SEP> -CH2CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH@
<tb>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A
<tb> 5 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> 6 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> OCF3
<tb> 7 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb> 8 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH@
<tb> 9 <SEP> H <SEP> -CH2CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH@
<tb>
<Desc/Clms Page number 50>
<tb>
<tb> ( C)
<tb> -140
<tb>
<tb> ( C)
<tb> -140
<tb>
#LU ri ri Ln ri S S l, g 1 , 01 1 01 l 01 - , 01 '01 -- 01 - 01 x x ::r:u
<tb>
<tb> -NH- <SEP> -SO
<tb> -CO- <SEP> -NH
<tb> -NH- <SEP> -SO
<tb> NH
<tb>
<tb> -NH- <SEP> -SO
<tb> -CO- <SEP> -NH
<tb> -NH- <SEP> -SO
<tb> NH
<tb>
M K
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -
<tb>
::r:M ::r:t"'I ::r:l"1 y "--0 "--0 o rD 0 rD
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 13 <SEP> H
<tb> 14 <SEP> H
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 13 <SEP> H
<tb> 14 <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 51>
<tb>
<tb> @l)
<tb>
<tb> @l)
<tb>
ClUrH '-) C\) D <3< cl !l! r-t t-t f)
<tb>
<tb> C <SEP> X
<tb> O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2-
<tb> @H- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> -C <SEP> (CH3)2-CH
<tb> O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2-
<tb>
<tb> C <SEP> X
<tb> O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2-
<tb> @H- <SEP> - <SEP> (CH2)2O2- <SEP> -C <SEP> (CH3)2-CH
<tb> O2- <SEP> - <SEP> (CH2)2-
<tb>
? ffi z .< <i a
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
-Vs \- #/ S /-<J
<tb>
<tb> R1
<tb> o <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> co <SEP> 9 <SEP> o
<tb>
<tb> R1
<tb> o <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> co <SEP> 9 <SEP> o
<tb>
ru '-' '-' ru <-) CON
<Desc/Clms Page number 52>
<tb>
<tb> F <SEP> ( C)
<tb> (HCl)
<tb> - <SEP> 125-130
<tb> - <SEP> 165
<tb> - <SEP> 125
<tb> - <SEP> 209-212
<tb>
<tb> F <SEP> ( C)
<tb> (HCl)
<tb> - <SEP> 125-130
<tb> - <SEP> 165
<tb> - <SEP> 125
<tb> - <SEP> 209-212
<tb>
XX
<tb>
<tb> @
<tb>
<tb> @
<tb>
0) N <i N
<tb>
<tb> - <SEP> -NH- <SEP> -(C
<tb> - <SEP> -SO2- <SEP> -(C
<tb> - <SEP> -CO- <SEP> -(C
<tb>
<tb> - <SEP> -NH- <SEP> -(C
<tb> - <SEP> -SO2- <SEP> -(C
<tb> - <SEP> -CO- <SEP> -(C
<tb>
u S #! <)
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb> H <SEP> H <SEP> H
<tb>
x x / o / o // r. # ff r. # \ ?v
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 25 <SEP> H
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 25 <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 53>
u Ln # o Ln Ln #co H 00 rj4 U 1 N N N i CS i (N x x x x x
<tb>
<tb> B <SEP> C
<tb> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(Cl
<tb> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(Cl
<tb>
<tb> B <SEP> C
<tb> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(Cl
<tb> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(Cl
<tb>
x N i x x x x x
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4
<tb> H <SEP> H
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4
<tb> H <SEP> H
<tb>
\ v f s \- A\==/ =/ Y \==/
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 31 <SEP> H
<tb> 32 <SEP> H
<tb>
<tb> N <SEP> R1
<tb> 31 <SEP> H
<tb> 32 <SEP> H
<tb>
<Desc/Clms Page number 54>
<tb>
<tb> 0
<tb>
<tb> 0
<tb>
orl co O N CO O U N lO 117 U (~) d' 0) LD 1D N I L N N x ri ri N CO ri'\:) ri ri '0 h - # # a #
<tb>
<tb> CH
<tb>
<tb> CH
<tb>
'l'
<tb>
<tb> O
<tb>
<tb> O
<tb>
""(N "~CN CN ( f r f
<tb>
<tb> x <SEP> x <SEP> x <SEP> x <SEP> CH
<tb> u <SEP> (C <SEP> (Cl
<tb>
<tb> x <SEP> x <SEP> x <SEP> x <SEP> CH
<tb> u <SEP> (C <SEP> (Cl
<tb>
1 1 l 1("1' l ô , ) ô , x , , ô , 00 O:r:: 0 M Cf):Z M Cf):Z:Z Cf) ,'l, #MOK MOOK
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> CO2H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -CO
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C@
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C@
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb>
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> CO2H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -CO
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C@
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C@
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH
<tb>
/ N N LÓ 5N x
<tb>
<tb> R1
<tb> H
<tb>
<tb> R1
<tb> H
<tb>
o M d'' L!1 l0 r-- 0) 0'1 0
<tb>
<tb> 4
<tb>
<tb> 4
<tb>
<Desc/Clms Page number 55>
N Ri R2 R3 R4 R5 A B C X Z F (0 C)
<tb> 41 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH- <SEP> -S02- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 148*
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb> 42 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 180
<tb> (dec)
<tb> OH
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 170*
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb>
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb> 42 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 180
<tb> (dec)
<tb> OH
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> -NH- <SEP> -SO2- <SEP> -(CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 170*
<tb> N <SEP> (CH3)2
<tb>
44 H K, H H H -NH- -CO- -NH- -(CH2)2~ -CH- (dec) 205* (dec) HO,C-
<tb> HO2C
<tb> 45 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -N(-C-CH3)-CH2- <SEP> -CH- <SEP> 205
<tb>
<tb> 45 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NH- <SEP> -CO- <SEP> -NH- <SEP> -N(-C-CH3)-CH2- <SEP> -CH- <SEP> 205
<tb>
<Desc/Clms Page number 56>
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> X <SEP> Z <SEP> (HCl)
<tb>
<tb>
46 H [)] H H H -CH2- -NH- - SO - -(CH2)2- -CH- (âé0)
<tb> (dec)
<tb> CO2H
<tb>
<tb> CO2H
<tb>
M -NH- -CO- -NH- -(CH2)2- -CH- -NH- -CO- -NH- - (CH2) 2 --CH-
<tb> S#N
<tb> 48 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C <SEP> (NH)- <SEP> -NY- <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 240*
<tb>
Tous les composés se présentent sous forme de chlorhydrate, sauf les composés parqués par * qui sont des dichlorhydrates.
<tb> 48 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH- <SEP> -C <SEP> (NH)- <SEP> -NY- <SEP> - <SEP> (CH2)2- <SEP> -CH- <SEP> 240*
<tb>
Tous les composés se présentent sous forme de chlorhydrate, sauf les composés parqués par * qui sont des dichlorhydrates.
- "dec" signifie que le composé se décompose à son point de fusion.
- "tBu" représente le groupe tert-butyle ou 1,1-diméthyléthyle) - "nBu" représente le groupe butyle linéaire.
<Desc/Clms Page number 57>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Les composés de l'invention ont été soumis en particulier à un test d'inhibition du facteur de coagulation VII/VIIa.
Principe du test Ki Facteur VIIa Ce test a pour but de mesurer l'activité amidolytique du complexe Facteur VIIa/Facteur Tissulaire sur un substrat chromogénique en présence de concentrations variables de l'inhibiteur testé. Un composé est dit inhibiteur compétitif s'il augmente le Km du Facteur VIIa pour son substrat c'est à dire qu'il diminue l'affinité du Facteur VIIa pour son substrat.
Cette activité amidolytique du facteur VIIa, te.sté à une concentration, est mesurée de façon cinétique (calcul de vitesse) en déterminant le clivage du substrat (deux concentrations testées) au cours du temps à l'aide d'un lecteur de microplaque qui détermine la libération de para-nitroaniline en mesurant l'absorbance à 405 nm. Le composé est testé à 7 concentrations.
La détermination du Ki est faite selon la méthode de Dixon dans laquelle on trace 1/vitesse en fonction de la concentration du composé et pour chaque concentration de substrat (SI et S2).
Le point d'intersection des droites de régression linéaire projeté sur l'axe des x détermine la concentration d'inhibiteur correspondant à - Ki.
Réactifs biologiques # Le Facteur VIIa utilisé est humain recombinant (produit dans des cellules CHO) # Le Facteur Tissulaire est humain recombinant (produit dans E. Coli) et correspond à la partie soluble extracellulaire (acides aminés 1 à 219). Les complexes FVIIa/Facteur Tissulaire sont
<Desc/Clms Page number 58>
préalablement formés en incubant le Facteur VIIa et le Facteur Tissulaire dans un rapport de concentration molaire de 1/5 en présence de chlorure de calcium à 5 mM et utilisé à la concentration finale de 3,75 nM de FVIIa en présence de 18,75 nM de FT.
# tampon TBSA : Tris 50 mM pH7,5, chlorure de sodium
100 mM, BSA 0,1% # complexe FVIIa/FT utilisé à 3,75 nM/18,75 nM en tampon TBSA + chlorure de calcium 5 mM # substrat chromogénique CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg-pNA) utilisé à 0,66 et 2,64 mM # composés testés mis en solution à 1 mM Schéma expérimental Les réactifs sont déposés dans l'ordre suivant (sans incubation; concentrations finales)
100 mM, BSA 0,1% # complexe FVIIa/FT utilisé à 3,75 nM/18,75 nM en tampon TBSA + chlorure de calcium 5 mM # substrat chromogénique CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg-pNA) utilisé à 0,66 et 2,64 mM # composés testés mis en solution à 1 mM Schéma expérimental Les réactifs sont déposés dans l'ordre suivant (sans incubation; concentrations finales)
<tb>
<tb> Composé <SEP> Substrat <SEP> complexe <SEP> FVIIa/FT
<tb> 7 <SEP> concentrations <SEP> Sl= <SEP> 0,66 <SEP> mM <SEP> 3,5nM/18,5 <SEP> nM
<tb> (+ <SEP> témoin) <SEP> S2= <SEP> 2,64 <SEP> mM
<tb> 25 <SEP> fil <SEP> 50 <SEP> fil <SEP> 25 <SEP> /il
<tb> (volume <SEP> par <SEP> godet)
<tb>
Les Ki des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 1 M.
<tb> Composé <SEP> Substrat <SEP> complexe <SEP> FVIIa/FT
<tb> 7 <SEP> concentrations <SEP> Sl= <SEP> 0,66 <SEP> mM <SEP> 3,5nM/18,5 <SEP> nM
<tb> (+ <SEP> témoin) <SEP> S2= <SEP> 2,64 <SEP> mM
<tb> 25 <SEP> fil <SEP> 50 <SEP> fil <SEP> 25 <SEP> /il
<tb> (volume <SEP> par <SEP> godet)
<tb>
Les Ki des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 1 M.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude de leur activité antithrombotique.
Détermination d'une activité anti-thrombotique dans un modèle de shunt artério-veineux.
Principe du test La formation d'un thrombus TF-dépendant chez le Rat eu le Cobaye est obtenu par la mise en place d'un shunt artério-
<Desc/Clms Page number 59>
veineux dans lequel est inséré un fil de coton imprégné de thromboplastine (Facteur Tissulaire :TF) Protocole le Rat, (Sprague Dawley), ou le Cobaye (Hartley), d'un poids moyen de 300-350 g est anesthésié au pentobarbital de sodium (60 mg/kg ip). Une veine fémorale (Rat) ou la veine jugulaire droite (Cobaye) est canulée pour les injections intra-veineuses tandis que la veine jugulaire gauche et l'artère carotide droite sont canulées à l'aide d'un cathéter rempli de soluté physiologique à 0,9 % pour la constitution du shunt. Cinq minutes après l'administration intra-veineuse de plusieurs doses de composé (groupes traités) ou de son solvant (groupe témoin), le shunt est assemblé en connectant les deux cathéters à l'aide d'un tube de plastique souple de 3 mm de diamètre intérieur et de 6 cm de long contenant un fil de coton imprégné de thromboplastine. La circulation sanguine est rétablie pendant 5 min (Rat) ou 10 min (Cobaye). Le shunt est alors retiré et le fil de coton associé au thombus est prélevé et immédiatement pesé.
Expression des résultats les moyennes ( ESM) des poids de thrombi dans les différents groupes sont déterminées. Les pourcentages de diminution du poids de thrombus pour chaque groupe traité, comparativement au groupe témoin, sont calculés afin de déterminer une DA50, dose de composé inhibant de 50 % le poids de thrombus chez les animaux témoins.
Les DA50 des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 5 mg/kg.
Les résultats de ces essais biologiques ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés inhibitrices du facteur VII/VIIa.
<Desc/Clms Page number 60>
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologie impliquant le facteur VII/VIIa et la cascade de coagulation.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de la thrombose veineuse, artérielle ou coronaire, la coagulation inravasculaire disséminée, la resténose après ar.gioplastie, la prévention de la réocclusion aggravée suite à une thrombose, la fibrillation atriale, l'embolisme pulmonaire, l'oedème, le choc septique, l'hypercoagulabilité oncologique, le traitement postpontage cardiaque, l'inflammation, la fibrose pulmonaire ou en prophylaxie pour l'angore instable.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale, ou intraveineuse, telles que comprimés, gélules, dragées, capsules, suspension, solutions buvables ou solutions injectables, en association avec des excipients convenables et dosés pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g par jour, en une ou plusieurs prises.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique et occulaire.
Claims (4)
- dans laquelle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe amino, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C6)alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle pouvant être substitué par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl ou benzyle pouvant être substitué sur le groupe phényle par un groupe -N(CH3)2, un groupe trifluorométhoxy, un groupe méthoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe hydroxyle ou un groupe -COOR8, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -CH2Q, où Q est un groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un groupe -COORa, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe-COOH, soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -N(CH3)2,
Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)<Desc/Clms Page number 62>soit un groupe -Y-CH2C02H, où Y représente un atome d'oxygène ou d'azote, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)p-COOR8, où p est égal à 0,1 ou 2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, X représente soit un groupe -(CH2)m-, où m est égal à 0,1 ou 2, soit un groupe -CR6R7-CH2- ou un groupe -CH2-CR6R7-, où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe-NH-CO- ou-CO-NH-, soit un groupe -NH-CH2-, -CH2-NH-, -N(CH3)-CH2- ou -CH2-N(CH3) W soit un groupe -N(-C-CH3)-CH2-, ou W représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Z représente soit un groupe-CH-, soit un atome d'azote, et-A-B-C- représente soit un groupe-NH-CO-NH-, soit un groupe -NH-C(NH)-NH-, soit un groupe -(CH2)n-CO-NH-, où n est égal à 0 ou 1, soit un groupe -(CH2)q-NR8-SO2-, où q est égal à 0,1 ou 2, et R8 représente, comme précédemment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe -(CH2)q-NH-CO-, où q est égal à 0 ou 1, soit un groupe -CH2-NH-CO-NH-, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. - 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir<Desc/Clms Page number 63>que l'on fait réagir alternativement avec les différents réactifs suivants, pour obtenir un composé de formule (VI) :
qui est déprotégé pour donner un composé de formule (V)
dans laquelle R5, X, Z, A, et B sont tels que définis dans la revendication 1 et GP représente un groupement protecteur d'amine ou d'acide carboxylique, en présence d'une base pour fournir un composé de formule (IV)
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et D représente un groupement partant avec un composé de formule (III)
un composé de formule (II)<Desc/Clms Page number 64>- un chlorure de sulfonyle de formule R2-SO2Cl, où R2 est tel que défini dans la revendication 1, lorsque , dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0,1 ou 2 et BH représente un groupe -NHR8, où R8 est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0,1 ou 2, B représente un groupe -NR8- et C représente un groupe -SO2-, - un isocyanate de formule R2-N=C=O, ou bien d'abord le triphosgène, puis une amine de formule R2-NH2, où R2 est dans les deux cas tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe-NH- ou -CH2-NH-, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe-NH-, - un chlorure d'acide de formule R2-COC1, en présence d'une base organique ou bien un acide carboxylique de formule R2-C02H, en présence d'un agent de couplage, où R2 est dans les deux cas tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)q-, où q peut être égal à 0 ou 1, B représente un groupe-NH- et C représente un groupe-CO-,
<Desc/Clms Page number 65>- une amine de formule R2-NH2, où R2 est tel que défini dans la revendication 1, lorsque, dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1 et BH représente un groupe -C02H, pour donner un composé de formule (VI), dans laquelle A représente un groupe -(CH2)n-, où n peut être égal à 0 ou 1, B représente un groupe -CO- et C représente un groupe-NH-, - un isothiocyanate de formule R2N=C=S, dans laquelle R2 et tel que défini dans la revendication 1, lorsque dans la formule (V), A représente un groupe -(CH2)q-, où q est égal à 0 ou 1 et BH représente une fonction amine, pour donner une thiourée que l'on transforme en guanidine par alkylation avec l'iodure de méthyle, puis que l'on substitue avec une source d'ammoniac, pour obtenir un composé de formule (VI), dans laquelle A-B-C- représente un groupe -NH-C(NH)-NH-, composé de formule (VI), auquel on fait subir un aménagement fonctionnel du groupement nitrile en groupement amidine pour obtenir un composé de formule (I). - 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.
- 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9905632A FR2793247B1 (fr) | 1999-05-04 | 1999-05-04 | Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IL14610700A IL146107A0 (en) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(aryl and heteroaryl) oxy] methyl] naphthalene-2-carboximidamide derivatives, their preparation and their therapeutic application |
| CA002371284A CA2371284A1 (fr) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derives de 6-¬¬(aryl et heteroaryl) oxy|methyl| n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR1020017014068A KR20020010634A (ko) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(아릴 및헤테로아릴)옥시]메틸]나프탈렌-2-카복스이미드아미드유도체, 그의 제조 방법 및 치료 용도 |
| TR2001/03215T TR200103215T2 (tr) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(Aril ve heteroaril)oksi]metil]naftalin-2-karboksimidamid türevleri, bunların hazırlanması ve terapötik uygulamaları |
| CN00809874A CN1359373A (zh) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6－[[(芳基和杂芳基)氧]甲基]－萘基－2－甲亚胺酸酰胺衍生物,其制备方法及其在治疗方面的应用 |
| EP00922738A EP1177169A1 (fr) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EEP200100579A EE200100579A (et) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[(arüül- ja heteroarüül)oksü]metüül]naftaleen-2-karboksimiidamiidi derivaadid, nende valmistamineja nende terapeutiline kasutamine |
| PCT/FR2000/001087 WO2000066545A1 (fr) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| BR0010230-0A BR0010230A (pt) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derivados de 6-[[[aril e heteroaril]oxi]metil]naftaleno-2-carboximidamida, seu preparo e sua aplicação em terapêutica |
| SK1593-2001A SK15932001A3 (sk) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(Aryl a heteroaryl)oxy]metyl]naftalén-2-karboximidamidové deriváty, spôsob ich prípravy a terapeutické použitie |
| CZ20013959A CZ20013959A3 (cs) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(Aryl a heteroaryl)oxy]methyl]naftalen-2-karboximidamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití |
| HU0200893A HUP0200893A3 (en) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(aryl and heteroaryl)oxy]methyl]naphthalene -2-carboximidamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof |
| YU78001A YU78001A (sh) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derivati 6-(((aril i heteroaril)oksi)metil) naftalen-2- karboksimidamida, njihovo dobijanje i terapeutska primena |
| AU43037/00A AU4303700A (en) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-(((aryl and heteroaryl)oxy) methyl)naphthalene -2-carboximidamide derivatives,preparation and therapeutic application thereof |
| MXPA01011180A MXPA01011180A (es) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | Derivados de 6- ( ( aril y heteroaril) oxi) metil) naftalen-2 -carboximidamida, su preparacion y su aplicacion terapeutica. |
| JP2000615376A JP2002543176A (ja) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | ６−［［（アリールおよびヘテロアリール）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミドアミド誘導体、それらの製造法およびそれらの治療的適用 |
| PL00356122A PL356122A1 (en) | 1999-05-04 | 2000-04-25 | 6-[[(aryl and heteroaryl)oxy] methyl]naphthalene -2-carboximidamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof |
| IS6121A IS6121A (is) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | 6-[[ (arýl og heteróarýl) oxý] metýl] naftalín-2-karbóximíðamíð afleiður, framleiðsla þeirra og notkun þeirra í lækningarmeðferð |
| ZA200108758A ZA200108758B (en) | 1999-05-04 | 2001-10-24 | 6-[[(aryl and heteroaryl)oxy] methyl]naphthalene-2-carboximidamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof. |
| BG106048A BG106048A (en) | 1999-05-04 | 2001-10-24 | 6-[[(aryl and heteroaryl)oxy]methyl]naphthalene-2-carboximidamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof |
| NO20015387A NO20015387L (no) | 1999-05-04 | 2001-11-02 | 6-[[(aryl og heteroaryl)oksy]metyl]naftalen-2-karboksimidamid derivater, fremstilling og terapeutisk anvendelse derav |
| HK02103641.5A HK1042288A1 (zh) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | 6-[[(芳基和雜芳基)氧]甲基]-萘基-2-甲亞胺酸酰胺衍生物，其製備方法及其在治療方面的應用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9905632A FR2793247B1 (fr) | 1999-05-04 | 1999-05-04 | Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2793247A1 true FR2793247A1 (fr) | 2000-11-10 |
| FR2793247B1 FR2793247B1 (fr) | 2001-06-22 |
Family
ID=9545179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9905632A Expired - Fee Related FR2793247B1 (fr) | 1999-05-04 | 1999-05-04 | Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1177169A1 (fr) |
| JP (1) | JP2002543176A (fr) |
| KR (1) | KR20020010634A (fr) |
| CN (1) | CN1359373A (fr) |
| AU (1) | AU4303700A (fr) |
| BG (1) | BG106048A (fr) |
| BR (1) | BR0010230A (fr) |
| CA (1) | CA2371284A1 (fr) |
| CZ (1) | CZ20013959A3 (fr) |
| EE (1) | EE200100579A (fr) |
| FR (1) | FR2793247B1 (fr) |
| HK (1) | HK1042288A1 (fr) |
| HU (1) | HUP0200893A3 (fr) |
| IL (1) | IL146107A0 (fr) |
| IS (1) | IS6121A (fr) |
| MX (1) | MXPA01011180A (fr) |
| NO (1) | NO20015387L (fr) |
| PL (1) | PL356122A1 (fr) |
| SK (1) | SK15932001A3 (fr) |
| TR (1) | TR200103215T2 (fr) |
| WO (1) | WO2000066545A1 (fr) |
| YU (1) | YU78001A (fr) |
| ZA (1) | ZA200108758B (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4209659B2 (ja) | 2001-11-15 | 2009-01-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤 |
| WO2004103270A2 (fr) | 2003-04-02 | 2004-12-02 | Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc | Composes et procedes destines au traitement de la thrombose |
| DE602007011231D1 (de) | 2006-03-24 | 2011-01-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Triazolonderivat |
| JPWO2009038157A1 (ja) | 2007-09-21 | 2011-01-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ２，３−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体 |
| TW201206905A (en) | 2010-05-20 | 2012-02-16 | Eisai R & Amp D Man Co Ltd | Prodrug of triazolone compound |
| CN109438272A (zh) * | 2018-11-16 | 2019-03-08 | 常州大学 | C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540051A1 (fr) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés aromatiques à fonction amidines et leurs sels |
| JPH06327488A (ja) * | 1993-05-20 | 1994-11-29 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 光学活性７−アミジノナフタレン誘導体の製造法 |
| EP0798295A1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-10-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci |
-
1999
- 1999-05-04 FR FR9905632A patent/FR2793247B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-25 TR TR2001/03215T patent/TR200103215T2/xx unknown
- 2000-04-25 CZ CZ20013959A patent/CZ20013959A3/cs unknown
- 2000-04-25 KR KR1020017014068A patent/KR20020010634A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 YU YU78001A patent/YU78001A/sh unknown
- 2000-04-25 AU AU43037/00A patent/AU4303700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-25 HU HU0200893A patent/HUP0200893A3/hu unknown
- 2000-04-25 BR BR0010230-0A patent/BR0010230A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 MX MXPA01011180A patent/MXPA01011180A/es unknown
- 2000-04-25 CA CA002371284A patent/CA2371284A1/fr not_active Abandoned
- 2000-04-25 WO PCT/FR2000/001087 patent/WO2000066545A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 CN CN00809874A patent/CN1359373A/zh active Pending
- 2000-04-25 EE EEP200100579A patent/EE200100579A/xx unknown
- 2000-04-25 PL PL00356122A patent/PL356122A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 JP JP2000615376A patent/JP2002543176A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-25 EP EP00922738A patent/EP1177169A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-04-25 SK SK1593-2001A patent/SK15932001A3/sk unknown
- 2000-04-25 IL IL14610700A patent/IL146107A0/xx unknown
-
2001
- 2001-10-23 IS IS6121A patent/IS6121A/is unknown
- 2001-10-24 BG BG106048A patent/BG106048A/xx unknown
- 2001-10-24 ZA ZA200108758A patent/ZA200108758B/en unknown
- 2001-11-02 NO NO20015387A patent/NO20015387L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-14 HK HK02103641.5A patent/HK1042288A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540051A1 (fr) * | 1991-10-31 | 1993-05-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés aromatiques à fonction amidines et leurs sels |
| JPH06327488A (ja) * | 1993-05-20 | 1994-11-29 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 光学活性７−アミジノナフタレン誘導体の製造法 |
| EP0798295A1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-10-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1995, no. 02 31 March 1995 (1995-03-31) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA01011180A (es) | 2002-04-24 |
| YU78001A (sh) | 2004-07-15 |
| HUP0200893A3 (en) | 2002-11-28 |
| AU4303700A (en) | 2000-11-17 |
| EE200100579A (et) | 2003-02-17 |
| BR0010230A (pt) | 2002-02-13 |
| EP1177169A1 (fr) | 2002-02-06 |
| HUP0200893A2 (hu) | 2002-07-29 |
| IL146107A0 (en) | 2002-07-25 |
| JP2002543176A (ja) | 2002-12-17 |
| CZ20013959A3 (cs) | 2002-02-13 |
| IS6121A (is) | 2001-10-23 |
| SK15932001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| TR200103215T2 (tr) | 2002-07-22 |
| WO2000066545A1 (fr) | 2000-11-09 |
| CN1359373A (zh) | 2002-07-17 |
| FR2793247B1 (fr) | 2001-06-22 |
| KR20020010634A (ko) | 2002-02-04 |
| PL356122A1 (en) | 2004-06-14 |
| NO20015387D0 (no) | 2001-11-02 |
| ZA200108758B (en) | 2002-10-24 |
| CA2371284A1 (fr) | 2000-11-09 |
| BG106048A (en) | 2002-05-31 |
| HK1042288A1 (zh) | 2002-08-09 |
| NO20015387L (no) | 2002-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114792B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2707637A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2005118547A1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS6112911B2 (fr) | ||
| WO1991009857A1 (fr) | Derives heterocycliques, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| EP0773932B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine | |
| CH641438A5 (fr) | Derives du 3-(aminoethyl)phenol et leurs sels, leur procede de preparation et medicaments les renfermant. | |
| FR2793247A1 (fr) | Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP4002391B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 | |
| KR100611261B1 (ko) | (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 | |
| CH630606A5 (en) | Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics | |
| CH619935A5 (fr) | ||
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CA1093582A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles propylenediamines | |
| EP0132267B1 (fr) | Amines aromatiques | |
| JP2000506156A (ja) | エンドセリン転化酵素の阻害剤としてのレトロアミド結合を含有する新規の硫黄誘導体 | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2765580A1 (fr) | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2588258A1 (fr) | Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR100611262B1 (ko) | (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 | |
| FR2663329A1 (fr) | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0971916A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| JPH0543548A (ja) | Ｎ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| FR2624857A1 (fr) | Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |