FI114792B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114792B
FI114792B FI910354A FI910354A FI114792B FI 114792 B FI114792 B FI 114792B FI 910354 A FI910354 A FI 910354A FI 910354 A FI910354 A FI 910354A FI 114792 B FI114792 B FI 114792B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
oxybenzyl
amino
compound
aminopropionamide
Prior art date
Application number
FI910354A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI910354A0 (fi
Inventor
Philippe Dostert
Romeo Roncucci
Mario Varasi
Paolo Pevarello
Alberto Bonsignori
Franco Heidempergher
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898912071A external-priority patent/GB8912071D0/en
Priority claimed from GB909007567A external-priority patent/GB9007567D0/en
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of FI910354A0 publication Critical patent/FI910354A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114792B publication Critical patent/FI114792B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

114792
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen α-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substatuoitujen a-aminokar-boksamidi-johdannaisten valmistamiseksi.
ίο Tunnetaan muita N-substituoituja α-aminokarboksamidijohdannaisia,. joilla on farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi brittiläisessä patentissa n:o 1140748 esitetyt.
Tämän tekniikan tason mukaisen julkaisun mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien kuin 15 sepelvaltimotaudin ja ateroskleroosin hoidossa ja profylaksiassa, ja samoin niitä voidaan käyttää hoidettaessa inflammatorisia tiloja, kuten reumaattista niveltulehdusta.
20 Edelleen enkefalinaasi-inhibiittoreina, analgeettisina ja hypotensiivisinä aineina toimivia substituoituja aminohappo johdannaisia tunnetaan julkaisusta EP-A-0038758.
Julkaisussa US-A-4049663 on esitetty vielä muita substi--25 tuoituja glysiini- ja alaniinijohdannaisia. Tämän julkaisun mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää oraalisina analgeettisina aineina.
Nyt on todettu, että tässä määritellyn yleisen kaavan (Ia) 30 ja (Ib) mukaiset N-fenyylialkyyli-substituoidut a- aminokarboksamidijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat aktiivisia antiepileptisinä, antiparkinsonismi-, neuroprotektiivisina, antidepressiivisinä, antispastisinä ja/tai hypnoottisina 35 aineina.
Keksintö koskee siten menetelmää kaavan (Ia) ,· 2 114792 R9 Rio r /v.CH2—n-c-co< " (la) r il rl, R12 R7—Z— | R'-io 5 - 0^0 mukaisen terapeuttisesti aktiivisen N-fenyylialkyyli-substituoidun α-aminokarboksamidin tai sen farmaseutti -lo sesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R7 on furyyli, tienyyli tai pyridyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla,
Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla tai CF3:lla, Z on - (CH2) - tai -(CH2)v-Y-/ jossa v on kokonaisluku 1 - 4, ja Y 15 on -O-, -S- tai -NH-, R9 on vety tai Ci-C4-alkyyli, Rio on vety tai Ci-C4-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, R'i0 on vety tai Rio ja R'10 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa C3-C6-sykloalkyyli-renkaan, ja Rn ja R12 merkitsevät toisistaan 20 riippumatta vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, ja jossa a) kun Z on ryhmä -(CH2)V-Y-, jossa symboleilla v ja Y on yllä määritelty merkitys, ja samanaikaisesti Rio on vety tai Ci- : C4-alkyyli, R'i0 on vety ja symboleilla R7 ja R9 on yllä * 1 1 1 määritelty merkitys, silloin ainakin toinen tähteistä Rn Da • · *..! 25 R12 on muu kuin vety, ja jossa b) kun Z on -CH2- ja samanai- • » kaisesti R9 ja R'i0 merkitsevät vetyä ja tähteillä R7, Rn ja R12 on yllä määritelty merkitys, silloin Rio on muu kuin vety
* » I
'·’ ‘ tai substituoimaton Ci-C4-alkyyli, jossa menetelmässä a) kaavan (Ha)
30 .H
-O'0"0 <») • · « · 1 35 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Z on yllä määri- 1,· telty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (IVa) 3 114792 ?9 ?10 R,1 HN-C-CONn (IVa ) R' R12 5 Π10 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä R9, Rio, R'io, Rn ja R12 on yllä määritelty merkitys eivätkä Rn ja R12 merkitse molemmat C1-C4-ai kyyli ryhmää, pelkistävän aineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, 10 jossa Rh ja R12 eivät molemmat merkitse C1-C4- ai kyyli ryhmää, tai b) kaavan (Va)
Rg R10 15 /^.CH2—N-C—COOH ( Va ) R7—Z-j- ^ R'i0 mukainen yhdiste tai sen alkyyliesteri, jossa symboleilla 20 R7, Z, Rg, Rio ja R'io on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (Via) to : 7 HN\(Vla) : : 25 R12 t « * 1 * mukaisen amiinin kanssa, jossa tähteillä Rn ja R12 on yllä * määritelty merkitys, tai c) kaavan (Vila) » » 30 * · r9 O R7-Z (Vila).
• » 35 } t I * i mukainen yhdiste, jossa symboleilla R7, Z ja R9 on yllä 4 1 1 4792 määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (Villa) /R11 W-CH2—CON (Villa) R12 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W merkitsee halogeeni -atomia ja tähteillä Rn ja Ri2 on yllä määritelty merkitys, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rio ja R'io merkitsevät kumpikin vetyä, tai io d) kaavan (IXa) H R10 ^^Η,-Ν-^-ΟΟΝς"1' ( |Xa ) 15 R7-Zjf- ] R'l0 12 mukainen yhdiste, jossa symboleilla R7, Z, Rio, R'io/ Rii ja 20 Ri2 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (Xa) tai (Xla) t · \/ R"9-W (Xa) Rm,9-CHO (Xla) 25 ‘ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W on halogeeniatomi, R"9 on V * Ci-C4-alkyyli ja R"'9 merkitsee vetyä tai Ci-C3-alkyyliä, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rg on • · · j * ; Ci-C4-alkyyli, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (Ia) 30 mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan (Ia) mukaiseksi • · » yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (Ia) » · * * * ,,t mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi : **: ja/tai haluttaessa erotetaan kaavan (Ia) mukaisten ·'**. 35 yhdisteiden isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
5 114792
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten yleisen kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmista-5 miseksi. Yhdisteistä voidaan edelleen saada aikaan farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena aineena kaavan (Ia) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
ίο Edullisia yllä määriteltyjä kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R7 on fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joina ovat toisistaan riippumatta halo-15 geeni, Ci-C4-alkyyli tai trifluorimetyyli, Z on - (CH2) - tai - (CH2) v-Y-ryhmä, jossa v on 1 tai 2, Y on -O-, -S- tai -NH-, R9 merkitsee vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, Rio on vety tai Ci-C4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, R110 on vety, Rn ja R12 merkitsevät toisistaan riippumatta 20 vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, ja joissa a) kun Z on -(CH2)V-Y-ryhmä, jossa symbolilla v on yllä määritelty merkitys ja ····* samanaikaisesti R7 on yllä määritelty f enyylirengas, Rio on : vety tai substituoimaton Ci-C4-alkyyli, R’io on vety ja ! ,*’ symbolilla R9 on yllä määritelty merkitys, silloin ainakin !f>>: 25 toinen tähteistä Rn ja R12 on muu kuin vety, ja joissa b) ·:*·; kun R7 on fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joina ovat halogeeni tai Ci-C4-alkyyli ja samanaikaisesti Z on -(CH2)-ryhmä, R9 merkitsee vetyä, ja tähteillä Rn ja R12 on *..!t 30 yllä määritelty merkitys, silloin Rio on Ci-C4-alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla.
» * · :>it! Edullisina esimerkkeinä kaavan (Ia) mukaisista erityisistä ,···, yhdisteistä mainittakoon seuraavat: * · »11 35 * ' 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N- metyylipropionamidi, 6 114792 2- [4- (3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2- [4-(2 -fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 5 2-[N- (4-bentsyylibentsyyli)-N-metyyli]aminopropionamidi, 2- [4 - (3 -klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2- (4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-N-metyyli-propionamidi, ίο 2- [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyyli-asetamidi, 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyylipro-pionamidi, 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N-metyylipropionamidi, 15 mahdollisesti joko yksittäisenä (S)- tai (R)-isomeerinä tai niiden seoksena, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Mitään tässä yksittäisenä kemiallisena rakenteena erityi- 20 sesti mainituista keksinnön mukaisista yhdisteistä, jotka kuitenkin kuuluvat tunnettujen julkaisujen yleisiin ; ,*t kaavoihin, ei ole koskaan mainittu erityisesti yhdessäkään näistä julkaisuista. Nämä uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa ···* 25 keksinnön mukaisella menetelmällä.
• · V : Esimerkkeinä tällaisista uusista yhdisteistä mainittakoon seuraavat: 30 2 -(4-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi, 2- [4- (2-klooribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, * t t 2- (4-bentsyyliaminobentsyyli) aminopropionamidi, *·;·’ 2- [4- (3-fluoribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, : 2-(4-bentsyylibentsyyli) aminopropionamidi, 35 2-(4-bentsyylitiobentsyyli) aminopropionamidi, mahdollisesti joko yksittäisenä (S)- tai (R)-isomeerinä tai niiden seoksena, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti 7 114792 hyväksyttävät suolat.
Nämä uudet kemialliset yhdisteet voidaan esittää seuraa-valla yleisellä kaavalla (Ib): 5 CH3 h aCH2—NH—CH—CON r jfo \ 10 jossa kaavassa R'7 on fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniatomilla, Z1 on - (CH2) - tai -(CH2)v-Y-ryhmä, jossa v on kokonaisuluku 1 - 4 ja Y on -O-, 15 -S- tai -NH-.
Kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmä muodostaa samoin tämän keksinnön kohteen.
20
< » I
···' Edullisia kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä ovat: : 2-(4-bentsyylioksibentsyyli) aminopropionamidi, • 2-[4-(2-klooribentsyyli) oksi bent syyli] aminopropionamidi, : : 2-(4-bentsyyliaminobentsyyli)aminopropionamidi, ·;·· 25 2- [4- (3 - f luoribent syyl i) oksibentsyyl i ] aminopropionamidi, 2- [4- (3-klooribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, 2-(4-bentsyylibentsyyli)aminopropionamidi, ;v> 2-(4-bentsyylitiobentsyyli) aminopropionamidi, mahdollisesti joko yksittäisenä (S)- tai (R)-isomeerinä tai ’·;·* 30 niiden seoksena, ja tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
' . Kaavan (Ib) mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa edellä kuvatulla keksinnön mukaisella menetelmällä, mutta
) I I
’· 35 käyttämällä lähtöyhdisteitä (Hb) ja (IVb) - (VIb) , jotka vastaavat yhdisteitä (Ha) ja (IVa) -(Via), joissa symbolit R'7 ja Z' korvaavat symbolit R7 ja Z, symbolit R9, 8 114792 R'io, Rii ja R12 tarkoittavat vetyä ja symboli Rio tarkoittaa metyyliä.
Esimerkkeinä erittäin edullisista, keksinnön mukaisella 5 menetelmällä valmistetuista yhdisteistä mainittakoon seu-raavat: 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi, 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-10 metyylipropionamidi, 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, 2-[4- (3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2 -(4-bentsyyliaminobentsyyli)aminopropionamidi, 15 2-[4-(3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, 2-[4-(2-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2-[N-(4-bentsyylibentsyyli)-N-metyyli]aminopropionamidi, 2-20 [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N- metyylipropionamidi, ; 2-(4-bentsyylioksibentsyyli) amino-3-hydroksi-N-metyyli- • » t propionamidi, • » · • · 2- [4- (3-klooribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi , • t 25 2 - [4 -(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyyli- • · ♦ » # ' * asetamidi, * * » ·.’ · 2-(4-bentsyylibentsyyli) aminopropionamidi, 2-(4-bentsyylitiobentsyyli)aminopropionamidi, : ’ .* 2-[4-(2-klooribentsyyli) oksibentsyyli] amino-N-metyylipro- 3 0 pionamidi, 2- (4-bentsyylioksibentsyyli) amino-N-metyylipropionamidi, * » · 'iit mahdollisesti joko yksittäisenä (S) - tai (R) -isomeerinä tai ‘y‘ niiden seoksena, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
t i i 35
Kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja kutsutaan seuraavassa "aktiivisiksi yhdisteiksi" ja 9 114792 "keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi". Ne käsittävät kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset optiset isomeerit ja niiden seokset samoin kuin kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja kaavan (Ia) 5 ja (Ib) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioesiasteet ja prodrug-muodot, s.o. yhdisteet, joilla on kaavasta (Ia) ja (Ib) poikkeava kaava, mutta jotka voivat siitä huolimatta muuntua suoraan tai välillisesti in vivo kaavan (Ia) ja (Ib) mukaiseksi ίο yhdisteeksi annettaessa niitä ihmiselle.
Kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, esim. typpi-, is kloorivety-, bromivety-, rikki-, perkloori- ja fosforihapon, tai orgaanisten happojen, esim. etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, oksaali-, maloni-, omena-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni- ja salisyylihapon kanssa.
20
Alkyyli-, alkyyliamino-, alkyylitio- ja alkoksiryhmät ; >«< voivat olla haarautuneita tai suoria ryhmiä. Kun Ru ja Ri2 /// merkitsevät molemmat aikyyliryhmiä, tähteen Ru alkyyliryhmä voi olla samanlainen tai erilainen kuin tähteen R12 *···’ 25 alkyyliryhmä. Halogeeniatomi on edullisesti fluori, kloori ' * tai bromi, etenkin fluori tai kloori.
• * · t ♦ * • · · •
Ci-C4-alkyyliryhmä on esim. metyyli, etyyli, propyyli, :·: isopropyyli, butyyli tai tert-butyyli, etenkin se on me- 30 tyyli tai etyyli.
» 1 1 1 1 , ’I>t Ci-C4-ai koksi ryhmä on esim. metoksi, etoksi, propoksi, ’··' isopropoksi, butoksi tai tert-butoksi, etenkin se on me- toksi tai etoksi.
C3-Cs-sykloalkyylirengas on edullisesti syklopropyyli- tai syklopentyylirengas.
35 1 1 4792 10
Tienyylirengas on esimerkiksi 2- tai 3-tienyylirengas.
Pyridyylirengas on esimerkiksi 2-, 3- tai 4-, etenkin 3-5 pyridyylirengas.
Furyylirengas on esimerkiksi 2- tai 3-furyylirengas.
Substituoitu fenyylirengas on substituoitu edullisesti ίο yhdellä tai kahdella substituentilia, joina ovat toisistaan riippumatta halogeeni, Ci-C4-alkyyli tai trifluori-metyyli.
Kun - (CH2) v-ryhmässä v on suurempi kuin 1, silloin täl-15 lainen ryhmä voi olla haarautunut tai suora alkyleeniket-ju.
Hydroksilla substituoitu Ci - C4-aikyyliryhmä on edullisesti hydroksimetyyli- tai 1-hydroksietyyliryhmä.
20
Fenyyli renkaall a substituoitu Ci-C4-ai kyyli ryhmä on edul-: ,·, lisesti bentsyyli- tai f e ne tyyli ryhmä.
• i · * * · * • · *..) Kaikki yllä esitetyt menetelmät ovat analogiamenetelmiä ja ’··* 25 ne voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa hyvin tun nettujen menetelmien mukaisesti.
• · · • · a
Kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IVa) t » · j mukaisen yhdisteen kanssa on pelkistävä aminointi-reaktio, 30 joka voidaan suorittaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Keksinnön erään edullisen suoritus-muodon ,,, mukaisesti se voidaan suorittaa typen atmosfäärissä, * · *;' sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, * · * ί : esim. alempialkanolissa, etenkin metanolissa, tai t » · > ‘35 asetonitriilissä, n. 0 ° - n. 40 °C:n lämpötilassa pel-kistysaineen, sopivimmin natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa. Toisinaan reaktioseokseen voidaan lisätä mo- 11 114792 lekyyliseuloja reaktion helpottamiseksi.
Kaavan (Va) mukaisen yhdisteen alkyyliesteri on esim. Ci-Ce-alkyyliesteri, kuten Ci-C4-alkyyliesteri ja etenkin 5 metyyli-, etyyli- tai propyyliesteri, joka voi olla subs-tituoimaton tai substituoitu fenyylirenkaalla, joka on mahdollisesti substituoitu nitroryhmällä.
Etenkin käytetään kaavan (Va) mukaisen yhdisteen alkyyli-io esteriä.
Yleisen kaavan (Va) mukaisen yhdisteen tai sen alkyylies-terin reaktio kaavan (Via) mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa käyttämällä amiinin ylimäärää, mahdollisesti 15 veden tai orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin läsnäollessa. Reaktion lämpötila voi olla n. 20 ° - n. 100 °C.
Kaavan (Villa) mukaisessa yhdisteessä W on edullisesti 20 bromi tai kloori. Yleisen kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen :· reaktio yleisen kaavan (Villa) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa edullisesti sopivassa orgaanisessa k.’. liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. etanolissa, tai dimetyyliformamidissa n. 40 ° - n. 140 °C:n lämpötilassa 25 sopivan happoakseptorin, esim. vedettömän kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
* » · .. , Kaavan (Xa) mukaisessa yhdisteessä halogeeni W on edulli- sesti jodi. Kaavan (IXa) mukaisen yhdisteen alkylointi-30 reaktio kaavan (Xa) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan : ,, suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten al- koholissa, esim. metanolissa, etanolissa tai isopropanolia, lissa, etenkin metanolissa n. 0 ° - n. 50 °C:n lämpötilassa.
< < * 1 * « * ► i * » 35 Kaavan (IXa) mukaisen yhdisteen alkylointireaktio kaavan (Xla) mukaisen aldehydin kanssa voidaan suorittaa sopivassa 12 114792 orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. metanolissa, tai asetonitriilissä sopivan pelkistysai-neen, kuten natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa n. 0 0 -n. 30 °C:n lämpötilassa.
5
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa, kuten yllä on esitetty, joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä. Yllä esitettyä menetelmän muunnelmaa d) voidaan pitää eräänä esimerkkinä keksinnön 10 mukaisen yhdisteen mahdollisesta muunnosta joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Samoin keksinnön mukaisen yhdisteen mahdollinen muodostaminen suolaksi samoin kuin suolan muunto vapaaksi yhdis-15 teeksi ja isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä .
Kaavojen (Ha) , (IVa) , (Va) , (Via), (Vila), (Villa), (Xa)ja 20 (Xla) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista ; , · yhdisteistä.
Esimerkiksi kaavan (Va) mukaiset karboksyylihapot ja nii-25 den alkyyliesterit voidaan valmistaa julkaisussa GB-A-1140748 (Derwent 30027F) esitetyllä tavalla. Kaavan (Va) V mukainen happo voidaan valmistaa myös siten, että kaavan (Ha) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yllä esitetyllä ; * ; tavalla kaavan (XIIa) 30 * K9 Rio
I I
NH - C - COOH (Xlla)
O I
R'*.
35 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä R9, Rio ja R'10 on yllä esitetty merkitys.
13 114792
Kaavan (Xlla) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa noudattamalla samaa menetelmää, joka edellä esitettiin menetelmän 5 muunnelmana a). Kaavan (IXa) mukaiset yhdisteet ovat tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R9 on vety, ja ne voidaan valmistaa tässä esitetyillä menetelmän muunnelmilla a) ja b) .
ίο Kaavan (Xlla) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kun tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä ja niiden välituotteissa on läsnä ryhmiä, jotka on suojattava ennen 15 niiden alistamista yllä esitettyihin reaktioihin, ne voidaan suojata ennen niiden saattamista reagoimaan ja vapauttaa sitten suojasta orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
20 Tässä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitettyjen menetelmien mukaiset välituoteyhdisteet voivat ,,.ϊ olla joko yksittäisen isomeerin tai niiden seoksen I ♦ · muodossa. Edullisesti ne ovat yksittäisen isomeerin muo- : ’ ; dossa.
25
Farmakologia
I t I
Tässä esitetyt keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden .. , kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset valitut ryhmät vaikuttavat 30 keskushermostoon (CNS) ja niitä voidaan käyttää terapias-’···* sa, esimerkiksi antiepileptisinä aineina, Parkinsonin : ·.. taudin hoidossa ja neuroprotektiivisina aineina normaaliin ikääntymiseen tai patologisiin tiloihin, kuten aivo-iskemiaan liittyvissä degeneratiivisissä prosesseissa.
t » ;·; 35 • · · 14 114792
Niitä voidaan käyttää myös antidepressiivisinä, hypnoottisina ja antispastisina aineina.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskushermos-5 toon arvioitiin farmakologisten menetelmien perusteella, kuten esim. bikukulliinin intravenoosilla injektiolla hiirissä aiheutettujen konvulsioiden ja letaliteetin antagonismi (Antiepileptic Drug, D. M. Woodbury et ai., 2. painos, Raven Press, New York, 1982) tai hiirissä 3-mer-10 kaptopropionihapon subkutaanisella injektiolla aiheutettujen konvulsioiden antagonismi (W. Löscher, Biochem.
Pharmacol., 28; 1397 - 1407, 1979). Siten seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 on esitetty tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden esimerkkiryhmälle annokset, jotka suojaavat 50 15 % hiiristä (s.o. ED5o) letaliteetilta ja toonisilta konvulsioilta, jotka on saatu aikaan bikukulliinilla ja vastaavasti 3-merkaptopropionihapolla.
15 114792
Taulukko 1 - Hiirien bikukulliinilla indusoidun letali-teetin antagonismi. Lääkeaineet annettiin oraalisesti tuntia ennen bikukulliinia (0,6 mg/kg, i.v.) R9 ^1° Rh
Rio' R7-Z- R,0 R')0 R)1 Rl2 * ^50 koodi ma/ka (FCE)___9/9 25989 m.klooribentsyylioksi H H H H H - 190** 26312 m.kloori bentsyytioksi H CH3 H H H R 50 26358 bentsyylioksi H CH20H H CH3 H S 16 26359 m.klooribentsyylioksi H CH20H H CH3 H S 29 26502 o.klooribentsyylioksi H CH20H H CH3 H S 27 26550 bentsyylioksi H CH3 H H H S 15 26649 o.fluoribentsyylioksi H CH20H H CH3 H S 12 26650 m.f luoribentsyyl ioksi H CH20H H CH3 H S 25 26700 o.klooribentsyylioksi H CH3 H H H S 17 26723 bentsyyli H CH3 H H H S 16 26743 m.fluoribentsyylioksi H CH3 H H H S 29 26749 bentsyyli amino H CH3 H H H S 9 26762 bentsyyli CH3 CH3 H H H S 54 27023 fenyytipropyylioksi H CH3 H H H S 19 26900 pyridyylimetyylioksi H CH3 H H H S 172 26903 tenyylioksi H CH3 H H H S 62 I * * * 26929 furfuryylioksi H CH3 H H H S 145 1 26932 tenyylioksi H CH3 H H H S 114 I * 1 26946 furfuryylioksi H CH3 H H H S 152 26728 bentsyylitio H CH3 H H H S 25 **", 26587 bentsyylioksi H syklopro- H H - 140 *;·* i pääni ... 26549 bentsyylioksi H syklopen- H H - 35 ; ; ; taani 26548 bentsyylioksi H syklopro- CH3 H - 65 / pääni 26507 bentsyylioksi H syklopen- CH3 H - 59 ; # · taani . 26244 m.klooribentsyylioksi H H H CH3 CH3 - 52 26647 m.CFj-bentsyyl ioksi H CH20H H CH3 H S 86 ; 26489 m.metoksibentsyyli H ’ CH20H H CH3 H S 108 26648 o.CF3-bentsyylioksi H CH20H H CH3 H S 19 « 26645 o.metyyl ibentsyyl ioksi H CH20H H CH3 H S 39 _ ! 26646 m.metyyl ibentsyyl ioksi_H_CH20H_H_CH3 H_S_41 * ' 1 valproaatti ...401 — * absoluuttinen konfiguraatio ** vertailuyhdiste 16 114792
Taulukko 2 - Hiirien 3-merkaptopropionihapolla (MPA) indusoitujen toonisten konvulsioiden antagonismi.
Lääkeaineet annettiin oraalisesti tuntia ennen MPA:ta (60 mg/kg, s.c.) 5 |Sisäinen koodi ED50 (mg/kg, p.o.) |
I_.__I
I I
| FCE 26312 10 | 10 | FCE 26358 43 | | FCE 26359 29 | | FCE 26502 16 | | FCE 26550 13 |
I I
15 | valproaatti 302 |
Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt ED50-arvot osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin aktiivi-20 siä antiepileptisinä aineina. Itse asiassa valproaatilla saadut EDs0-arvot olivat huomattavasti korkeampia kuin keksinnön mukaisille yhdisteille määritellyt arvot. Val-/ proaatti on hyvin tunnettu ja laajalti käytetty antiepi- ;;Y leptinen lääkeaine.
25 '«'·* Taulukossa 1 ja 2 esiintyvät sisäiset FCE-koodit tarkoit- * ' tavat seuraavia yhdisteitä (suluissa on esitetty sisäinen V ’ FCE-koodi): 30 [26550] (S) - 2-(4-bentsyylioksibentsyyli) aminopropion- amidi,
[26502] (S) - 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]ami- : “ no-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi,
[26700] (S) - 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]ami- 35 nopropionamidi,
[26650] (S) - 2 - [4 -(3 - f luoribentsyyl i) oksibentsyyli ] ami no- 3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 17 1U792
[26749] (S) - 2 -(4-bentsyyliaminobentsyyli)aminopropion- amidi,
[26743] (S) - 2-[4-(3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]ami- 5 nopropionamidi,
[26649] (S) - 2-[4-(2-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]ami no- 3 -hydroksi-N-metyylipropionamidi ,
[26762] (S) - 2-[N-(4-bentsyylibentsyyli)-N-metyyli]ami- nopropionamidi, io [26359] (S) - 2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]ami no -3-hydroksi-N-metyylipropionamidi,
[26358] (S) - 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydrok si -N-metyylipropionamidi ,
[26312] (R) - 2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]ami- 15 nopropionamidi ja
[26723] (S) - 2-(4-bentsyylibentsyyli)aminopropionamidi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös tehokkaita mono-amiinioksidaasin (MAO) inhibiittoreita. Aivojen MAO-B:n 20 aktiivisuuden on osoitettu lisääntyvän ikääntymisen myötä samoin kuin degeneratiivisissa sairauksissa (ks. M. Strolin Benedetti ja P. Dostert, Biochem. Pharmacol. 38: 555 - 561, j 1988) . Keksinnön mukaisten yhdisteiden on todettu myös : lisäävän serotoniinin (5-HT) ja sen päämetaboliitin, 5- 25 hydroksi - indoli - 3-et ikkahapon (5-HIAA) tasoja eri -.J aivoalueilla. L-tryptofäänin, joka on 5-HT:n ja 5-HIAA:n luonnollinen esiaste, on todettu olevan tehokas hoidettaessa mielen sairauksia ja lievää -,, . keskinkertaista insomniaa (unettomuutta) (ks. B. Boman, 30 Aust. New Zealand J Psychiatry 22: 83 - 97, 1988) .
; Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on mitätön ja siten niitä voidaan käyttää turvallisesti terapiassa.
Toksisuutta arvioitiin seuraavasti: 9 tuntia paastonneet ; 35 hiiret käsiteltiin oraalisesti antamalla kerran kasvavia : ·' annoksia, sitten ne pantiin häkkiin ja niitä ruokittiin normaalisti. Orientatiivinen akuutti toksisuus (LDS0) 18 114792 analysoitiin 7. päivänä käsittelyn jälkeen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa useissa an-nostusmuodoissa, esim. oraalisesti tablettien, kapselei-5 den, sokeri- tai kalvopäällysteisten tablettien, neste-liuosten muodossa, rektaalisesti suppositorioiden muodossa, parenteraalisesti esim. intramuskulaarisesti tai int-ravenoosilla injektiolla tai infuusiolla. Eri kliinisten syndroomien terapeuttiset hoito-ohjeet on sovitettava palo tologian tyyppiin ottamalla huomioon tavanomaisesti myös antotapa, muoto, jossa yhdiste annetaan, potilaan ikä, paino ja tila.
Oraalista muotoa käytetään yleensä kaikissa tällaisia yh-15 disteitä vaativissa tiloissa. Hätätilanteissa käytetään etenkin intravenoosista injektiota.
Näitä tarkoituksia varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti esim. n. 50 - n. 1500 mg/päivä.
20 Tietenkin nämä annostusalueet voidaan sovittaa optimaalisen terapeuttisen reaktion aikaansaamiseksi.
i I
: : : Farmaseuttisten koostumusten luonne, jotka sisältävät tä- män keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti 25 hyväksyttävien kantoaineiden tai laimentimien kanssa, riippuu tietenkin halutusta antotavasta.
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla tavallisten aineosien kanssa. Esimerkiksi keksinnön mukaisia : 30 yhdisteitä voidaan antaa vesi- tai öljyliuosten tai ' -suspensioiden, tablettien, pillereiden, gelatiinikapse- j’*it leiden, siirappien, tippojen tai suppositorioiden muodos- ·’, sa.
1 ··* 35 Siten oraaliseen käyttöön tarkoitetut, tämän keksinnön : ,* mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti tabletteja, pillereitä tai gelatii- 19 114792 nikapseleita, jotka sisältävät aktiivisen aineen yhdessä laimentimien, kuten laktoosin, dekstroosin, sukroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan, voiteluaineiden, esim. piihapon, talkin, steariinihapon, magnesium- tai 5 kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien kanssa, tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten tärkkelyksiä, gelatiinia, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisel-luloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia, hajotusaineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa, 10 alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia, kuohuseoksia, väriaineita, makeuttimia, kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja, ja yleensä ei-toksisia ja farmaseuttisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Nämä far-15 maseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai kalvopäällystysmenetelmillä.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut nestemäiset dispersiot 20 voivat olla esim. siirappeja, emulsioita tai suspensioita.
..li* Siirapit voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi sakka- :,· « roosia tai sakkaroosia glyserolin ja/tai mannitolin ; * : ja/tai sorbitolin kanssa. Suspensiot ja emulsiot voivat 25 sisältää kantoaineena esimerkiksi luonnollista kumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyylialkoholia . Intramuskulaarisiin injektioihin tarkoitetut suspensiot tai ,, , liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen 30 kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, ; esim. propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia.
; ; 35 Intravenoosista injektiota tai infuusiota varten tarkoi- ; ·’ tetut liuokset voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai etenkin ne voivat olla steriilien ve- 20 114792 sipitoisten isotonisten suolaliuosten muodossa.
Suppositoriot voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, esim.
5 kaakaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksietylee- nisorbitaani-rasvahappoesteri-pinta-aktiivista ainetta tai lesitiiniä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kui-10 tenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1 22,4 g (0,203 moolia) glysinamidihydrokloridia suspendoi-15 daan 1000 ml:aan kuivaa metanolia ja sitten lisätään sekoittaen typen atmosfäärissä 10,2 g (0,162 moolia) nat-riumsyanoboorihydridiä. Seoksen liukenemisen jälkeen lisätään 50 g (0,203 moolia) 3-klooribentsyylioksibentsal-dehydiä yhtenä annoksena. Reaktioseosta sekoitetaan 8 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten sen annetaan seistä 16 tunnin ajan. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan, otetaan veteen ja uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla.
·_> · Kuivattamisen ja haihduttamisen jälkeen raaka jäännös : ’ : kromatografoidaan piihappogeelillä (eluentti: klorofor- 25 mi/metanoli/väkevä NH4OH = 97:3:0,3), jolloin saadaan 2-[4-(3-klooribentsyyli) oksibentsyyli] aminoasetamidi, joka ,’t’. saatetaan reagoimaan kaasumaisen HCl:n stökiometrisen määrän kanssa etanolissa sen muuntamiseksi hydrokloridiksi (32,1 g, 46,3 %, sp. 225 - 230 °C) .
!···. 30
Vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineina vastaavaa * ’*· aldehydiä tai ketonia ja sopivaa α-aminohappoa ja mahdol- lisesti sopivaa hapanta ainetta voidaan valmistaa seuraa- ,·*. vat yhdisteet: » · :’*.**. 35 21 114792 (R) -2- [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-si-propionamidi, sp. 110 - 110,5 °C, (S) -2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-5 si-propionamidi, sp. Ill - 113 °C, 2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyyli-asetamidihydrokloridi, sp. 226 - 228 °C, (S)-2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyy-lipropionamidihydrokloridi, sp. 176,5 - 178,5 °C, io (S)-2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-si-N-metyylipropionamidi, sp. 128 - 130 °C, (S)-2- [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropion-amidi, sp. 198,5 °C, (S)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N-metyylipropion-15 amidi, sp. 189 - 191,5 °C, (S)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi , sp. 102 - 104 °C, (R) -2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropion-amidihydrokloridi, sp. 198,5 - 200 °C, *;· 20 (R)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli) amino-3-hydroksi-N-metyy- 1 lipropionamidi, sp. 100 - 103 °C, (S) - 2- [4- (3-metoksibentsyyli) oksibentsyyli] amino-3-hyd-roksi-N-metyylipropionamidi, sp. 83 - 87 °C, : · (S) -2- [4- (2-klooribentsyyli) oksibentsyyli] amino-3-hydrok- ; 25 si-N-metyylipropionamidi, sp. 131 - 134 °C, (S)-2-[4-(4-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-; ·*: si-N-metyylipropionamidi, sp. 139 - 141 °C, i t 1-[(4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopentaani-l-N-me-tyylikarboksamidihydrokloridi, sp. 218 - 221 °C, 30 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N-metyyliasetamidi-hyd- » >' rokloridi, sp. 238 - 242 °C, 1- [ (4-bentsyylioksibentsyyli) amino] syklopropaani-l-N-me-: tyylikarboksamidi-hydrokloridi, sp. 194 - 200 °C (haj.), 1- [(4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopentaani-1-kar-bok- 22 114792 samidi-hydrokloridi, sp. 229 - 234 °C, (S)-2 -(4-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi, sp. 229 - 232 °C, (S)-2- (4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-metyyli-N-metyy-5 libutanamidi-hydrokloridi, sp. 160 - 163 °C, (R)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-metyyli-N-metyy-libutanamidi-hydrokloridi, sp. 161 - 165 °C, (R)-2- (4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-fenyyli-N-metyy-lipropionamidi, sp. 222,5 - 227,5 °C, ίο 1- [ (4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopropaani-l-kar-boksamidi-metaanisulfonaatti, sp. 219 - 228 °C (haj.), (R) -2-(4-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi-hydro-kloridi, sp. 228 - 231 °C, (2R,3S)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-N-15 metyylibutanamidi-hydrokloridi, sp. 187,5 - 191 °C, (2S,3R)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-N-metyylibutanamidi-hydrokloridi, sp. 187 - 191 °C, (S) -2-(4-bentsyylioksibentsyyli) amino-4 -metyyli-N-metyy-lipentanamidi-hydrokloridi, sp. 141 - 144 °C, ;20 (S)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-propionic : amidi, sp. 128,5 - 130 °C, ;’· ’: (R) - 2 - (4-bentsyylioksibentsyyli) amino-3 - hydroksi - prop ion- • t : 1 amidi, sp. 117 - 122 °C, •; ”; (S)-2 -[4 -(2-metyylibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hyd- 25 roksi-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti , sp. 170 - 172 °C, (S) -2- [4- (3-metyylibentsyyli) oksibentsyyli] amino-3-hyd-roksi-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 80 -82 °C (vettä 0,57 %), ‘ , 30 (S)-2 -[4 - (3-trifluorimetyylibentsyyli)oksibentsyyli]ami- ’;·* no-3 -hydroksi -N-metyylipropionamidi -metaanisulfonaatti, sp .
: 120,5 - 124 °C, * i : ‘(I (S)-2-[4-(2-trifluorimetyylibentsyyli)oksibentsyyli]ami- no-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp.
23 114792 60 - 70 °C (vettä 1,39 %) , (S) -2-[4-(2-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-si-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 137 -140 °C, 5 (S)-2-[4-(3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok- si-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 135 - 138 °C, (S)-2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropion-amidi-metaanisulfonaatti, sp. 219 - 220 °C, io (S)-2 -[4 -(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyy- lipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 80 - 90 °C (vettä 1,21 %) , (R)-2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N-metyy-lipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 130 - 134 °C, 15 (R)-2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropion- amidi-metaanisulfonaatti, sp. 218 - 221 °C, (R) -2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N-metyylipropion-amidi-metaanisulfonaatti, sp. 134,5 - 138,5 °C, (S) -2-(4-bentsyylibentsyyli)aminopropionamidi-metaanisul-20 fonaatti, sp. 182 - 185 °C, j’ (S)-2 -(4-bentsyylibentsyyli)amino-3-hydroksi-N-metyyli- propionamidi-metaanisulfonaatti , sp. 126 - 128 °C, M (S)-2-(4-fenyylietyylioksibentsyyli)aminopropionamidi-me taanisulf onaatti , sp. 178 - 181 °C, I * ,,, 25 (S)-2 -(4-bentsyylitiobentsyyli)aminopropionamidi-metaani- l > * sulfonaatti, sp. 250 °C, (S)-2 -(4-bentsyylitiobentsyyli)amino-3-hydroksi-N-metyy-lipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 151 - 155 °C, (S) -2- [4- (2-fenyylietyyli) oksibentsyyli] amino-3-hydroksi-N-: >· 30 metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 108 - 110 °C, (S) -2- [4- (2 - f luoribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropion-J‘.‘. amidi, sp. 237 - 241 °C, 24 114792 (S)-2- [4-(3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropion-amidi, sp. 208 - 212 °C, (S)-2-(4-bentsyyliaminobentsyyli)amino-3-hydroksi-N-me-5 tyylipropionamidi-dihydrokloridi, sp. 193 - 195 °C, (S)-2-(4-bentsyyliaminobentsyyli)aminopropionamidi-dihydrokloridi, sp. 173 °C, (S)-2-[4-(3-fenyylipropyyli)oksibentsyyli]aminopropion-amidi-metaanisulfonaatti, 10 (S)-2-(2-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi-metaa- nisulfonaatti, sp. 134 - 137 °C, (S)-2-(3-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi-metaa-nisulfonaatti, sp. 178 - 181 °C, (S)-2-[4-(3-furfuryyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi-15 metaanisulfonaatti, sp. 193 - 196 °C, (S)-2-[4-(2-furfuryyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi-metaanisulfonaatti, sp. 205 - 208 °C, (S)-2-[4-(3-pyridyyli)metyylioksibentsyyli]aminopropion-amidi-metaanisulfonaatti, 20 (S)-2-[4-(2-pyridyyli)metyylioksibentsyyli]aminopropion- • ta amidi-metaanisulfonaatti, sp. 154 - 157 °C, * · · ;;·/ (S) -2- [4- (4-pyridyyli)metyylioksibentsyyli]aminopropion- • ·’ amidi-metaanisulfonaatti, (S) -2- [4- (3-tenyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi-me- 25 taanisulfonaatti, sp. 185 - 195 °C ja t · · V ‘ (S)-2-[4-(2-tenyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi-me taanisulfonaatti , sp. 109 - 113 °C.
* *
Esimerkki 2 i’\. 30 ,··*. 0,8 g (0,00298 moolia) (S) - ( + )-2- (4-bentsyylibentsyyli)- • aminopropionamidia liuotetaan 45 ml:aan asetonitriiliä » ♦ ’···* typpivirrassa. Tähän seokseen lisätään huoneen lämpöti- > » ♦ .· lassa 2,98 ml (0,0149 moolia) 37%:ista formaldehydiä ja 35 0,27 g (0,00432 moolia) natriumsyanoboorihydridiä. 40 mi- 25 114792 nuutin kuluttua lisätään tipoittain jääetikkaa, kunnes liuos on neutraali. Seos haihdutetaan kuiviin ja sitten lisätään 40 ml 2N KOH:ta. Uutetaan etyyliasetaatilla, pestään N/2 KOH:11a ja sitten vedellä ja suolavedellä, 5 minkä jälkeen liuos kuivatetaan Na2SC>4:n päällä, sitten se suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelillä (eluentti: CHC13-/MeOH/väkevä NH40H = 200:3:0,2), jolloin saadaan 0,58 g (69 %) väritöntä öljyä. Tuote liuotetaan metanoliin ja ίο saatetaan reagoimaan oksaalihapon ekvimolaarisen määrän kanssa, jolloin saadaan (S)-2-[N-(4-bentsyylibentsyyli)-N-metyyli]aminopropionamidi-oksalaatin valkoisia kiteitä (sp.
58 - 64 °C).
15 Vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineena vastaavaa sekundaarista amiinia voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet : (R) -2-[N-(4-bentsyylioksibentsyyli)-N-metyyli]amino-3-20 hydroksi-N-metyylipropionamidi, sp. 73 - 77'C, (S) -2 -[N-(4-bentsyylibentsyyli)-N-metyyli)]amino-3-hyd-roksi-N-metyylipropionamidi, : : : (S)-2-(N-(4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli)-N-metyyli]- ·1·1; amino-3 - hydroksi - N-metyylipropionamidi - met aanisul f onaat ti, • · 25 (S) -2- [N- (4- (3-fluoribentsyyli) oksibentsyyli) -N-metyyli] - »Il amino-3 - hydroksi-N-metyyl ipropionamidi-met aanisul f onaat ti, (S) -2- [N- (4- (2-fluoribentsyyli) oksibentsyyli) -N-metyyli] - i t » amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi-metaanisulfonaatti.
30 Esimerkki 3 I · 7,07 g (0,066 moolia) glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia .1·. liuotetaan 200 ml:aan kuivaa metanolia ja sitten lisätään 3,32 g (0,053 moolia) natriumsyanoboorihydridiä sekoittaen 35 typen atmosfäärissä. Tähän liuokseen lisätään yhtenä ·’ annoksena 15 g (0,0608 moolia) 3-klooribentsyylioksi- bentsaldehydiä. Sekoittamista jatketaan 18 tunnin ajan 1 1 4792 26 huoneen lämpötilassa, seos haihdutetaan kuiviin ja raaka jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (eluentti: sykloheksaani/etyyliasetaatti = 60:40) . Saadaan 6,8 g (34 %) [4- (3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminoetikkahappo- 5 etyyliesteriä (sp. 114 - 115 °C hydrokloridina) .
3 g (0,0090 moolia) yllä esitettyä esteriä (vapaa emäs) kuumennetaan 700 ml:ssa dimetyyliamiinia 60 °C:ssa 7 tunnin ajan. Liuoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpö-10 tilassa, sitten se haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeelillä (eluentti: kloroformi/metanoli/30%:inen NH4OH = 95:5:0,5), jolloin saadaan 0,7 g (23 %) [4-(3- klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N,N-dimetyyliasetami-di-hydrokloridia (sp. 120 - 125 °C).
15
Vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineina vastaavia etyyliestereitä voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 2 -(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N,N-dimetyyliasetamidi, 20 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-3-hydroksi-M,N-dimetyy- lipropionamidi, ‘ ” 2 -(4-bentsyylibentsyyli)amino-N,N-dimetyyliasetamidi, 2- (4-bentsyyliaminobentsyyli) amino-N,N-dimetyyliasetamidi , • (S)-2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok- ’···' 25 si-N,N-dimetyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, *”· (S)-2- [4- (3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok- v · si-N,N-dimetyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, (S)-2- [4-(2-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-·'·*: si-N, N-dimetyylipropionamidi-metaanisulf onaatti, 30 (S)-2- [4- (3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N,N-dime- tyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, (S) -2- [4- (2-klooribentsyyli) oksibentsyyli] amino-N,N-dime-tyylipropionamidi-metaanisulfonaatti, (S)-2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydrok-35 si -N, N-dimetyyl ipropionamidi-metaanisul f onaatti ja (S)-2-(4-bentsyylioksibentsyyli)amino-N,N-dimetyylipro- 1 1 4792 27 pionamidi-metaanisulfonaatti.
Esimerkki 4 5 8 g (0,026 moolia) [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]- aminoasetamidia liuotetaan metanoliin (100 ml) ja liuokseen lisätään 3,6 g (0,026 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia. Seokseen lisätään tipoittain metyylijodidia (3 ml, 0,050 moolia) ja seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 10 huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan kuiviin.
Raaka jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (eluent-ti: kloroformi/metanoli = 95:5). Saadaan 4,25 g (51,3 %) 2-[N-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]-N-metyyli]aminoasetamidia (sp. 108 - 111 °C) .
15
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet ja muodostaa ne haluttaessa suoloiksi sopivalla happamalla aineella: 20 (S)-2-[N-(4-bentsyylioksibentsyyli)-N-metyyli]amino-N-me- tyylipropionamidi, sp. 80 - 82,5 °C, (S) -2- [N- (4- (3-klooribentsyyli) oksibentsyyli) -N-metyyli] -·,: : amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi-fumaraatti, sp. 87,5 ί V - 95 °C (haj .) , 25 (S)-2 -[N-(4-bentsyylioksibentsyyli)-N-metyyli]amino-3- • * hydroksi-N-metyylipropionamidi, sp. 75 - 78 °C, · (S) -2- [N- (4- (3-klooribentsyyli) oksibentsyyli) -N-metyyli] - amino-N-metyylipropionamidi-oksalaatti, sp. 75 - 85 °C i '.· (1,54% vettä) , : 30 (S)-N-[(4-bentsyylioksibentsyyli)-N-metyyli]aminopropion- amidi, sp. 102 - 104 °C ja (S) -2- [N- (4- (3-klooribentsyyli) oksibentsyyli) -N-metyyli] -amino-propionamidi, sp. 81 - 84 °C.
; 1 ‘ 3 5 28 114792
Esimerkki 5
Tabletit, jotka painavat 300 mg ja jotka sisältävät 100 mg 5 aktiivista ainetta, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (500 tablettia): (S)-2-(4-bentsyylibentsyyli)aminopropionamidi-metaanisulfonaattia 500 g 10 laktoosia 710 g maissitärkkelystä 237,5 g talkkijauhetta 37,5 g magnesiumstearaattia 15 g 15 (S)-2-(4-bentsyylibentsyyli)aminopropioniamidi-metaani- sulfonaatti, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Sitten seos puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärkkelys (18 g) suspen-doidaan lämpimään veteen (180 ml). Muodostunutta tahnaa 20 käytetään jauheen granuloimiseksi. Rakeet kuivatetaan, hienonnetaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,4 mm, sitten · lisätään loput tärkkelyksestä, talkki ja magnesium, se- • koitetaan huolellisesti ja käsitellään tableteiksi. 1 ä · *

Claims (2)

29 1 1 4792
1. Menetelmä kaavan (Ia) 5 *?10 R CH2_N-C-co« (la) Rr-zf J R'<» io jossa R7 on furyyli, tienyyli tai pyridyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla tai CF3:lla, Z on - (CH2) - tai -(CH2)V-Y-, jossa v on kokonaisluku 1 - 4, ja Y on -0-, -S- tai -NH-, R9 on vety tai C1-C4-alkyyli, Rio 15 on vety tai Ci-C4-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, R'i0 on vety tai R10 ja R'io muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa C3-C6-sykloalkyylirenkaan, ja Rn ja Ri2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, ja jossa 20 a) kun Z on ryhmä -(CH2)V-Y-, jossa symboleilla v ja Y on yllä määritelty merkitys, ja samanaikaisesti Ri0 on vety tai Ci-C4-alkyyli, R'i0 on vety ja symboleilla R7 ja R9 on , Ί’ yllä määritelty merkitys, silloin ainakin toinen : tähteistä Rn ja R22 on muu kuin vety, ja jossa b) kun Z on • *; 25 -CH2- ja samanaikaisesti R9 ja R'io merkitsevät vetyä ja ; '·. -- tähteillä R7, Rn ja Ri2 on yllä määritelty merkitys, : * .silloin Rio on muu kuin vety tai substituoimaton /;.t Ci-C4-alkyyli tai kaavan (Ib) • · ch3 h
30 I / . ...;· ^.CH2—NH-CH-CONs (tb) ;·: RV—:Γ-f J t 35 jossa R17 on fenyylirengas, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeeniatomilla, Z' on - (CH2) - tai -(CH2)V- * Y-ryhmä, jossa v on kokonaisluku 1-4 ja Y on -0-, -S- tai -NH-, mukaisen terapeuttisesti aktiivisen N- , 30 1 14792 fenyylialkyyli-substituoidun α-aminokarboksamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) kaavan (Ia) yhdisteen valmistamiseksi 5 a) kaavan (Ha) H /yS Rt—Z-jtl ( Ha) 10 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R7 ja Z on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (IVa)
15 Rg Rio Rn hn-c-co< (IVa) R'io R’2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä R9, Rio, R'i0,
20 Ru ja Ri2 on yllä määritelty merkitys eivätkä Rn ja Ri2 merkitse molemmat Ci - C4-aikyyliryhmää, pelkistävän aineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen :j‘ yhdiste, jossa Rn ja Ri2 eivät molemmat merkitse ; ; Ci-C4-alkyyliryhmää, tai 25 b) kaavan (Va) ,: R9 R10 —N—C—COOH . ( Va > . R7-ztJ mukainen yhdiste tai sen alkyyliesteri, jossa symboleilla R7, Z, R9, Rio ja R'10 on yllä määritelty merkitys, saate-;·· taan reagoimaan kaavan (Via) ,.\ 35 (Via) Rl2 114792 31 mukaisen amiinin kanssa, jossa tähteillä Rn ja R12 on yllä määritelty merkitys, tai c) kaavan (Vila)
5 Rg .ch2—nh R7_z£jf (Vila) ίο mukainen yhdiste, jossa symboleilla R7/ Z, ja R9 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (Villa) „R„ W-CH2—CONs (Villa)
15 R,2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa W merkitsee halogeeni-atomia ja tähteillä Rn ja Ri2 on yllä määritelty merki-20 tys, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rio ja R'io merkitsevät kumpikin vetyä, tai d) kaavan (IXa) ' * · λ '. * H R-io i : 25 II /^ch2-N-C-C°N (|Xa) R-ztJ 30 mukainen yhdiste, jossa symboleilla R7, Z, R10, R'io/ Rn ja Ri2 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaa-van (Xa) tai (Xla) ·:··;' R"9-W (Xa) R'"9-CHO (Xla) :v. 35 mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan Xla mukaisen yhdisteen tapauksessa pelkistysaineen läsnäollessa, joissa kaavoissa W on halogeeniatomi, R"9 on Ci-C4-alkyyli ja R"'9 32 714792 merkitsee vetyä tai Ci-C3-alkyyliä, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rg on C1-C4-alkyyli; ja (ii) kaavan (Ib) yhdisteen valmistamiseksi a) kaavan (Hb) 5 r'7-z—M o 10 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R’7 ja Z1 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (IVb) CH3 H 15 nh2—ch—con' (IVb) H mukaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aineen läsnäollessa, tai 20 b) kaavan (Vb) !· H CHa ^^^CHz-N-CH-COOH ( Vb )
25 U k · mukainen yhdiste tai sen alkyyliesteri, jossa symboleilla » · R17 ja Z1 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoi-30 maan kaavan (VIb) O JA ·"·: HN^ (VIb) : ·. ·. 35 mukaisen yhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan (Ia) tai vastaavasti 33 1 1 4792 (Ib) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan 5 kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-fenyylialkyyli-substituoitu olio aminokarboksamidi, joka on 2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, 2 -(4-bent syylioks ibentsyyli)amino-3-hydroks i-N-metyyli-propionamidi, 2-[4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N -15 metyylipropionamidi, 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2-(4-bentsyylioksibentsyyli)aminopropionamidi, 2-[4-(2-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-20 metyylipropionamidi, 2-[4-(3-fluoribentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, _/:* 2-[4-(2-klooribentsyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, : 2-(4-bent syyl ibent syyl i) aminopropionamidi, 25 2- [4- (3-fluoribentsyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, -- 2-(4-bentsyyliaminobentsyyli)aminopropionamidi, 2- [N- (4-bent syyl ibent syyl i) -N-metyyli] aminopropionamidi, * · . 2-[4-(3-fenyylipropyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, 2-[4-(2-pyridyyli)metyylioksibentsyyli]aminopropionamidi, 30 2-[4-(2-tenyyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, 2-[4-(2-furfuryyli)oksibentsyyli]aminopropionamidi, * · 2- [4- (3-tenyyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, *:··.· 2- [4- (3-furfuryyli) oksibentsyyli] aminopropionamidi, 2- (4-bentsyylitiobentsyyli) aminopropionamidi, 35 1-[(4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopropaani-l-kar- ‘t boksamidi, ..." 1- [ (4-bentsyylioksibentsyyli) amino] syklopentaani-l-kar- boksamidi, 34 1 1 4792 1-[(4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopropaani-l-N-me-tyylikarboksamidi, 1- [(4-bentsyylioksibentsyyli)amino]syklopentaani-l-N-me-tyylikarboksamidi, 5 [4-(3-klooribentsyyli)oksibentsyyli]amino-N,N-dimetyy- liasetamidi, 2- [4-(3-trifluorimetyylibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3 -hydroks i-N-metyylipropionamidi, 2- [4-(3-metoksibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-10 N-metyylipropionamidi, 2-[4-(2-trifluorimetyylibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi, 2-[4-(2-metyylibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi-N-metyylipropionamidi tai 15 2-[4-(3-metyylibentsyyli)oksibentsyyli]amino-3-hydroksi- N-metyylipropionamidi, tapauksesta riippuen joko yksittäisinä (S)- tai (R)-isomeereinä tai niiden raseemisena seoksena, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 20 « * : » t t · 4 / 35 1 14792
FI910354A 1989-05-25 1991-01-23 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi FI114792B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898912071A GB8912071D0 (en) 1989-05-25 1989-05-25 N-phenylalkyl substituted-alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
GB8912071 1989-05-25
GB909007567A GB9007567D0 (en) 1990-04-04 1990-04-04 New n-substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
GB9007567 1990-04-04
PCT/EP1990/000841 WO1990014334A1 (en) 1989-05-25 1990-05-25 N-PHENYLALKYL SUBSTITUTED α-AMINO CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
EP9000841 1990-05-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI910354A0 FI910354A0 (fi) 1991-01-23
FI114792B true FI114792B (fi) 2004-12-31

Family

ID=26295400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI910354A FI114792B (fi) 1989-05-25 1991-01-23 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5236957A (fi)
EP (2) EP0400495B1 (fi)
JP (1) JP2771328B2 (fi)
KR (1) KR0179661B1 (fi)
CN (1) CN1027588C (fi)
AT (1) ATE96775T1 (fi)
AU (1) AU645752B2 (fi)
CA (1) CA2033190C (fi)
CZ (1) CZ281420B6 (fi)
DE (1) DE69004337T2 (fi)
DK (1) DK0400495T3 (fi)
ES (1) ES2062174T3 (fi)
FI (1) FI114792B (fi)
HU (2) HUT55348A (fi)
IE (1) IE63934B1 (fi)
IL (1) IL94466A (fi)
MY (1) MY105618A (fi)
NO (1) NO179944C (fi)
NZ (1) NZ233785A (fi)
PT (1) PT94160B (fi)
RU (1) RU2097371C1 (fi)
WO (1) WO1990014334A1 (fi)
YU (1) YU48322B (fi)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
ATE406909T1 (de) * 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
CN1114106A (zh) * 1993-08-30 1995-12-27 大制药株式会社 苄胺衍生物
SE9303274D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
FR2753967B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
BR9809288A (pt) 1997-04-22 2001-08-07 Cocensys Inc Semicarbazonas e tiosemicarbazonas substituìdas carbocìclicas e heterocìclicas e utilização das mesmas
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
WO1999016417A1 (en) * 1997-10-01 1999-04-08 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
MXPA00004919A (es) * 1997-11-21 2002-10-17 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamidas sustituidas y uso de las mismas.
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
DK1169060T3 (da) * 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
DE10049822B4 (de) * 1999-11-03 2005-12-22 Siemens Ag Verfahren zur Darstellung eines Untersuchungsobjektes unter Verwendung von Schnittbildern
US6306911B1 (en) * 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
JP4675108B2 (ja) * 2002-11-26 2011-04-20 ハーキュリーズ・インコーポレーテッド 可溶性の会合性カルボキシメチルセルロース、その製造方法およびその用途
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US20040213842A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal tract disorders using sodium channel modulators
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US6979750B1 (en) 2003-04-18 2005-12-27 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US7321065B2 (en) 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
BRPI0413982A (pt) * 2003-08-25 2006-11-07 Newron Pharm Spa derivados de alfa-aminoamida úteis como agentes anti-inflamatórios
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
CA2543287A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP4427578B2 (ja) * 2004-06-23 2010-03-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ｍａｏ−ｂインヒビター
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE472529T1 (de) * 2005-10-10 2010-07-15 Glaxo Group Ltd Prolinamidderivate als natriumkanalmodulatoren
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20160005T1 (hr) * 2005-12-22 2016-02-12 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-feniletilamono derivati kao modulatori kalcijskih i/ili natrijskih kanala
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
JP5240476B2 (ja) * 2006-06-19 2013-07-17 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ２−［４−（３−及び２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの製造方法
US20110160308A1 (en) * 2006-07-28 2011-06-30 Alcon Research, Ltd. Use of Monoamine Oxidase Inhibitors to Treat Outer Retina Disorders
KR100868353B1 (ko) * 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0706630D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS56780B1 (sr) * 2007-06-15 2018-04-30 Newron Pharm Spa Substituisani derivati 2-[2-(fenil) etilamino]alkanamida i njihova upotreba kao modulatora kanala za natrijum i/ili kalcijum
DK2229351T3 (en) 2007-12-11 2018-01-22 Newron Pharm Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2- [4- (3- OR 2-FLUORBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDS WITH HIGH PURITY
JP5736175B2 (ja) 2007-12-19 2015-06-17 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 精神障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体
US9212155B2 (en) * 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US20210130285A1 (en) 2008-03-19 2021-05-06 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
AU2009225647C1 (en) 2008-03-19 2015-11-19 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
SI2563355T1 (sl) 2010-04-27 2016-10-28 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Postopek za izdelavo metansulfonatnih soli ralfinamida ali njihovih R-enantiomerov
KR101679568B1 (ko) 2014-10-02 2016-11-28 한국과학기술연구원 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PT3202759T (pt) 2014-10-02 2020-03-06 Megabiowood Co Ltd Derivado de alfa-aminoamida e composição farmacêutica contendo o mesmo
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
EP3691634A4 (en) 2017-10-05 2021-03-31 Biogen Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES
CA3092747A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrolidineamide derivatives and uses thereof
CN112041296B (zh) * 2018-04-28 2023-12-29 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
CN108997163A (zh) * 2018-07-18 2018-12-14 华东理工大学 含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
ES2977486T3 (es) 2019-08-06 2024-08-26 Medichem Sa Proceso para preparar safinamida
CN110938014A (zh) * 2019-11-28 2020-03-31 岳千奥 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3050800C2 (fi) * 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
US4267354A (en) * 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
GB8409015D0 (en) * 1984-04-06 1984-05-16 Eschem Ltd Binding
DE3416693A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur behandlung von cellulosischen fasermaterialien
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4715619A (en) * 1986-01-13 1987-12-29 Printmark, Inc. Book jacket
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69004337D1 (de) 1993-12-09
ES2062174T3 (es) 1994-12-16
HU211550A9 (en) 1995-12-28
CZ252090A3 (en) 1996-06-12
YU48322B (sh) 1998-05-15
PT94160B (pt) 1997-04-30
CN1027588C (zh) 1995-02-08
NO910270D0 (no) 1991-01-23
DE69004337T2 (de) 1994-02-24
FI910354A0 (fi) 1991-01-23
RU2097371C1 (ru) 1997-11-27
DK0400495T3 (da) 1993-12-06
YU102290A (sh) 1992-07-20
CA2033190C (en) 2003-04-08
EP0400495B1 (en) 1993-11-03
US5236957A (en) 1993-08-17
IL94466A (en) 1995-01-24
US5391577A (en) 1995-02-21
KR0179661B1 (ko) 1999-05-15
ATE96775T1 (de) 1993-11-15
HUT55348A (en) 1991-05-28
CA2033190A1 (en) 1990-11-26
CZ281420B6 (cs) 1996-09-11
WO1990014334A1 (en) 1990-11-29
NO179944C (no) 1997-01-15
AU5729990A (en) 1990-12-18
NO179944B (no) 1996-10-07
PT94160A (pt) 1991-01-08
CN1047496A (zh) 1990-12-05
IE901878L (en) 1990-11-25
JPH04500215A (ja) 1992-01-16
EP0400495A1 (en) 1990-12-05
KR920701131A (ko) 1992-08-11
US5502079A (en) 1996-03-26
NO910270L (no) 1991-01-23
AU645752B2 (en) 1994-01-27
IE63934B1 (en) 1995-06-28
IL94466A0 (en) 1991-03-10
NZ233785A (en) 1992-12-23
EP0426816A1 (en) 1991-05-15
MY105618A (en) 1994-11-30
HU905133D0 (en) 1991-04-29
JP2771328B2 (ja) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114792B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi
FR2896798A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
US5840764A (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JPH11509848A (ja) Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体
JP3542600B2 (ja) 置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド誘導体及びその製造方法
RU2272807C2 (ru) Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств
EP1177169A1 (fr) Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1006453B (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
HK1006453A1 (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
FR2717473A1 (fr) Dérivés de cyclopropylacétonitrile, leur préparation et leur application comme médicaments.
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE914126A1 (en) Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds¹and process for their preparation
FR2688218A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2654100A1 (fr) Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPWO2000023437A1 (ja) 含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S,P.A.