CZ281420B6 - Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů - Google Patents

Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů Download PDF

Info

Publication number
CZ281420B6
CZ281420B6 CS902520A CS252090A CZ281420B6 CZ 281420 B6 CZ281420 B6 CZ 281420B6 CS 902520 A CS902520 A CS 902520A CS 252090 A CS252090 A CS 252090A CZ 281420 B6 CZ281420 B6 CZ 281420B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
alkyl
oxybenzyl
aminopropionamide
methanesulfonate
Prior art date
Application number
CS902520A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Dostert
Paolo Pevarello
Franco Heidempergher
Mario Varasi
Romeo Roncucci
Alberto Bonsignori
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898912071A external-priority patent/GB8912071D0/en
Priority claimed from GB909007567A external-priority patent/GB9007567D0/en
Application filed by Newron Pharmaceuticals S. P. A. filed Critical Newron Pharmaceuticals S. P. A.
Publication of CZ252090A3 publication Critical patent/CZ252090A3/cs
Publication of CZ281420B6 publication Critical patent/CZ281420B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Abstract

Je popsán způsob přípravy fenylalkylen N-substituovaných .alfa.-aminokarboxiamidů obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R je alkyl, cykloalkyl, furyl, thienyl nebo pyridyl; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, A je skupina -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.- nebo -(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-Y-(CH.sub.2.n.).sub.q.n.-, n je nula nebo 1; každý ze substituentů R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl, R.sub.3.n. je atom vodíku, alkyl, R'.sub.3.n. je atom vodíku; nebo R.sub.3.n. a R'.sub.3.n. spolu dohromady s přilehlým atomem uhlíku tvoří cykloalkylový kruh, každý ze substituentů R.sub.5.n. a R.sub.6.n. jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl, které jsou účinné na centrální nervový systém a mohou být použity jako antiepileptická činidla, činidla proti Parkinsonově chorobě, neuroprotektivní činidla, antidepresanty, antispastická činidla a/nebo hypnoticŕ

Description

Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy fenylalkylem N-substituovaných α-aminokarboxamidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Určité N-substituované α-aminokarboxamidy jsou známé například z britského patentu č. 1 140 748, kde jsou popsány i jejich farmakologické vlastnosti. V tomto patentu popsané sloučeniny lze použít k léčení a profylaxi takových onemocnění, jako jsou choroby koronárních tepen a aterosklerosy; dále jsou použitelné k léčení zánětlivých stavů, jako je revmatoidní artritida.
Další deriváty substituovaných aminokyselin jsou známé jako inhibitory enkefalinasy, analgetika a hypotensiva z evropské přihlášky vynálezu A-0038758.
V US patentu č. 4 049 663 jsou popsány deriváty substituovaného glycinu a alaninu. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako orální analgetika.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že fenylalkylem N-substituované a-aminokarboxamidy obecného vzorce I, uvedeného dále, a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou účinné jako antiepileptická činidla, činidla proti Parkinsonové chorobě, neuroprotektivní činidla, antidepresivní činidla, antispastická činidla a/nebo hypnotická činidla.
Podstatou navrhovaného řešení je způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných -aminokarboxamidů obecného vzorce I
/1/ kde R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, furyl, thienyl nebo pyridyl, nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethyl, A je skupina —/CH2/m- nebo - /CH2/p-X-/CH2/g-, kde m je celé číslo od 1 do 4, jeden z indexů p a q je nula a druhý je nula nebo celé číslo od 1 do 4 a X je -0-, -S- nebo -NR4~, kde
-1CZ 281420 B6
R4 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
n je nula nebo 1;
každý ze substituentů Rj a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou nebo fenylem popřípadě substituovaným 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylu;
R*3 je atom vodíku; nebo R3 a R'3 spolu s přilehlým atomem uhlíku tvoří cykloalkylový kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
každý ze substituentů R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; a když R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, potom A je skupina -/CH2/p-X-/CH2/g-, kde p a q jsou oba nula a X má shora uvedený význam.
Předložený vynález zahrnuje všechny možné optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi, jakož i metabolity sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli s anorganickými kyselinami, například kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou a fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, oxalovou, malonovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou a salicylovou.
Alkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkylthioskupiny a a alkoxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Jsou-li R5 a R6 oba alkylové skupiny, alkylová skupina R5 může být stejná nebo jiná než je alkylová skupina Rg. Halogen je s výhodou fluor, chlor nebo brom, zejména fluor, nebo chlor. Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku je s výhodou alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo tercbutyl, s výhodou je to methyl nebo ethyl.
Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo terč.butoxyskupina, s výhodou je to methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku je výhodně cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku je s výhodou cyklopropyl nebo cyklopentyl.
Thienylový kruh je například 2- nebo 3-thienyl.
Pyridylový kruh je například 2-, 3- nebo 4-pyridyl, zejména 3-pyridyl.
Furylový kruh je například 2- nebo 3-furyl.
-2CZ 281420 B6
Substituovaný fenyl je s výhodou substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle z halogenu, alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylu.
Jestliže ve skupinách -/CH2/m-, -/CH2/p - nebo -/CH2/q- je m, p a/nebo q vyšší než 1, potom tyto skupiny mohou být rozvětvené nebo přímé alkylenové řetězce. Skupina -/CH2/m-je například skupina -CH/R14/-, kde R14 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo je to skupina -CH2~CH2- nebo -CH2-CH2-CH2-„
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou je s výhodou hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná fenylem je s výhodou benzyl nebo fenethyl.
Index m je s výhodou 1 nebo 2.
Každý z indexů p a q jsou celá čísla od 1 do 4, as výhodou 1 nebo 2.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylu; A je skupina -/CH2/mnebo -/CH2/p-X-/CH2/q-; kde m je 1 nebo 2, jeden z indexů p a q je nula a druhý je nula; 1 nebo 2 a X je -0-, -S- nebo -NH-; n je nula nebo 1, každý ze substituentů R3 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxy skupinou; R‘3 je atom vodíku; každý ze substituentů R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem; A je skupina -/CH2/m- nebo -/CH2/p-X-/CH2/q-, kde m je nebo 2; jeden z indexů pa q je nula a druhý je nula nebo 1 a X je -0-, -S- nebo -NH-; n je nula; R^ je atom vodíku; R2 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; R3 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou; je atom vodíku; každý ze substituentů R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady zvláště vhodných sloučenin podle vynálezu jsou: 2-/4-benzyloxybenzyl/aminopropionamid;
2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
-3CZ 281420 B6
2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid;
2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
2-/4-benzylaminobenzyl/aminopropionamid;
2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid;
2-[4-/2-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
2-[N-/4-benzylbenzyl/-N-methyl]aminopropionamid;
2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid;
2-[N-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]-N-methyl]aminoacetamid;
2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino/N/methylacetamid;
2-?4-fenyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid; 2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamid;
2-[4-/2-fenylethyl/benzyl]aminopropionamid;
2-/4-fenyloxymethylbenzyl/aminopropionamid;
2-/4-benzylthiobenzyl/aminopropionamid;
2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N-methylpropionamid;
2-/4-benzyloxybenzyl/amino-N-methylpropionamid;
2- [ 4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminoacetamid;
a to jako jednotlivé /S/ nebo /R/ isomery nebo jako jejich směsi; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Fenylalkylem N-substituované aminokarboxamidy obecného vzorce I lze připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II nebo III
/111/ kde R, R^ a A mají (shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV
R? R3
II
HN-C-CON
Rc /IV/
R'·,
R<
kde R2; R3 a mají shora uvedený význam a R5 a Rg mají shora uvedený význam, ale nejsou oba alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde v je nula nebo 1; a a Rg mají oba shora uvedený význam, ale nejsou oba alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku.
-4CZ 281420 B6
Reakce sloučeniny vzorce II nebo III se sloučeninou vzorce IV je reduktivni aminační reakce, kterou lze provádět dobře známými metodami. Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se tato reakce provádí v atmosféře dusíku ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například nižší alkanol, zejména methanol, nebo v acetonitrilu, při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 40 ’C, v přítomnosti redukčního činidla, přičemž nejvhodnějším je kyanoborohydrid. Někdy lze k reakčni směsi přidávat molekulární síta pro usnadnění reakce.
Sloučenina podle vynálezu může být převedena, jak již bylo shora uvedeno, na jinou sloučeninu spadající do rozsahu vynálezu nebo na sůl, jakož i převedení solí na volnou sloučeninu a rozdělování směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět běžně známými způsoby.
Jestliže se ve sloučeninách podle vynálezu a v jejich meziproduktech vyskytují skupiny, které musí být chráněny, než jsou podrobeny shora uvedených reakcím, mohou být tyto skupiny chráněny před tím, než se uvedou v reakci a potom se chránící skupiny odštěpí, a to způsoby známými v organické chemii.
Meziprodukty sloučenin podle vynálezu mohou být při přípravě sloučenin podle vynálezu použity bud ve formě jednotlivého isomeru, nebo jako směs isomerů. Výhodná je však forma jednotlivého isomeru.
Farmakologie
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné na centrální nervový systém /CNS/ a lze je užít jako léčiva, například jako antiepileptika, při léčení Parkinsonovy choroby a jako neuroprotektivní činidla při degenerativních procesech doprovázejících normální vysoký věk nebo v patologických případech, jako je mozková ischemie. Sloučeniny mohou být také použity jako antidepresivní činidla , hypnotika a antispastická činidla.
Účinek sloučenin podle vynálezu na centrální nervový systém se vyhodnocuje na bázi farmakologických metod, jako je antagonismus vůči křečím a úmrtnost, vyvolané intravenosní injekcí bikukulinu myším /Antiepileptic Drug, D.M.Woodbury a j., 2. vyd.; Raven Press, New York, 1982/ nebo antagonismus vůči křečím vyvolaný u myší podkožní injekcí 3-merkaptopropionové kyseliny /W.Lóscher, Biochem, Pharmacol., 28, 1397 až 1407, 1979/. V následujících tabulkách 1 a 2 jsou pro representativní skupinu sloučenin podle vynálezu uvedeny dávky, které chrání 50 % myší/ t.j. ED50 /od úmrtí a svalových křečí vyvolaných bikukulinem a 3-merkaptopropio novou kyselinou.
-5CZ 281420 B6
Tabulka 1 - antagonismus nem, látky, bikukulinem/ vůči úmrtnosti myší vyvolané bikukulijsou podávány orálně 1 hodinu před
0,6 mg/kg, intravenosné/
R-A— f2 f3 ch2 -n-ch —conhr5
interní kód /FCE/ R - A - R2 R3 R5 * ED50 mg/kg, per os
25989 m-chlorbenzyloxy H H H 190
26312 m-chlorbenzyloxy H ch3 H R 50
26358 benzyloxy H ch2oh ch3 S 16
26359 m-chlorbenzyloxy H ch2oh ch3 S 29
26502 o-chlorbenzyloxy H ch2oh ch3 S 27
26550 benzyloxy H ch3 H s 15
26649 o-fluorbenzyloxy H ch2oh ch3 s 12
26650 m-fluorbenzyloxy H ch2oh ch3 s 25
26700 o-chlorbenzyloxy H ch3 H s 17
26723 benzyl H ch3 H s 16
26743 m-fluorbenzyloxy H ch3 H s 29
26749 benzylamino H ch3 H s 9
26762 benzyl ch3 ch3 H s 54 . .
Valproát 401...
* absolutní konfigurace
Tabulka 2 - antagonismus vůči svalovým křečím u myší vyvolaným
3-merkaptopropionovou kyselinou /MPA/, látky jsou
podávány orálně 1 hodinu před MPA /60 mg/kg,
podkožně/
interní kód ED50/mg/kg , p.o./...
FCE 25989 28
FCE 26312 10
FCE 26358 43
FCE 26359 29
FCE 26502 16
FCE 26550 13
Valproát 302
-6CZ 281420 B6
Data ED50 uvedená v tabulkách 1 a 2 ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou velmi účinné jako antiepileptická činidla. Hodnoty ED50 jsou pro sloučeniny podle vynálezu mnohem vyšší než pro Valproát, který je známým a velmi používaným antiepileptickým činidlem.
Interní kódy FCE v tabulkách 1 a 2 /uvedené v hranatých závorkách/ identifikují následující sloučeniny:
[25989 ] 2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminoacetamid;
[26550] /s/-2-/4-benzyloxybenzyl/aminopropionamid;
[26502] /S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]araino-3-hydroxy-N-methylpropionamid;
[26700 ] /S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid;
[26650] /S/-2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzy1]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid;
[26749] /S/-2-/4-benzylaminobenzyl/aminopropionamid;
[26743 ] /S/-2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid;
[26649] /S/-2-[4-/2-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid;
[26762 ] /S/-2-[N-/4-benzylbenzyl/-N-methyl]aminopropionamid;
[26359 ] /S/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid;
[26358] /S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid;
[26312] /R/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid; a [267 23 ] /S/-2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také potencionálními inhibitory monoaminoxidasy MAC/. Jako příklad lze uvést hodnotu IC50 pro sloučeninu FCE 25989 2xlO~7M vzhledem k MAO typ B, za použití mitochondrií z jater krys jako zdroje MAO a 2-fenylethylaminu jako substrátu. Účinnost mozkové MAO-B se zvyšuje s postupujícím věkem, jakož i při degenerativních poruchách/ viz M. Strolin Benedetti a P. Dostert, Biochem. Pharmacol. 38, 555 až 561, 1988./ Ukázalo se také, že sloučeniny podle vynálezu zvyšují hladiny serotoninu /5-HT/ a jeho hlavního metabolitu, 5-hydroxyindol-3-octové kyseliny /5-HIAA/ v různých částech mozku. Jako příklad lze uvést, že podávání /200 mg/kg p.o/ sloučeniny FCE 25989 u myší vyvolá zvýšení 5-HT /48 %/ a 5-HIAA /37 %/ v čelní kůře mozkové. Podávání L-tryptofanu, přírodního bioprekursoru 5-HT a 5-HIAA, se ukázalo být účinným při léčení emocionálních poruch a mírné nespavosti /viz B.Boman, Aust. New Zealand J. Psychiatry 22, 83 až 97, 1988/.
-7CZ 281420 B6
Toxicita sloučenin podle vynálezu je zanedbatelná, proto je lze bezpečné použít v terapii. Toxicita se vyhodnocuje následujícím způsobem: myším zbaveným potravy po dobu 9 hodin se podávají orálně jednotlivě zvyšující se dávky potom se myši zavřou a normálně se krmí. Orientační akutní toxicita /LD50/ se stanoví po 7 dnech po ošetření.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v různých dávkových formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, tablet potažených cukerným roztokem nebo filmem, kapalných roztoků, rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intramuskulárné nebo intravenosní injekcí nebo infusí. Léčebný režim pro různé klinické syndromy musí být upraven podle typu choroby, přičemž je také třeba brát v úvahu způsob podávání, formu, ve které se sloučeniny podávají a věk, hmotnost a podmínky ošetřovaného pacienta.
Obecně se pro všechny stavy vyžadující podávání těchto sloučenin používá orální aplikace. Ve zvláštních případech se dává přednost intravenosním injekcím.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají orálně v dávkách v rozmezí například od asi 50 do asi 1 500 mg/den. Samozřejmě, že režim dávkování může být upraven tak, aby se dosáhlo optimálního terapeutického působení.
Složení farmaceutických směsí obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly samozřejmě závisí na požadovaném způsobu podávání.
Směsi se mohou připravovat obvyklým způsobem za použití běžných složek. Například se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat ve formě vodných nebo olejových roztoků nebo suspensí, tablet, pilulek, želatinových kapslí, sirupů kapek nebo čípků.
Takže farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny podle vynálezu, pro orální podávání jsou s výhodou tablety, pilulky nebo želatinové kapsle, které obsahující účinnou látku spolu s ředidly, jako je laktosa, dextrosa, sacharosa, mannit, sorbit, celulosa, s mazacími činidly, například s kysličníkem křemičitým, talkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly; nebo mohou také obsahovat pojidla, jako jsou škroby, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, arabská guma, tragakant, polyvinylpyrrolidon; desintegračními činidly, jako jsou škroby, kyselina alginová, algináty, sodné soli glykolátů škrobu; se šumivými směsmi, barvivý, sladidly; smáčecími činidly, jako je lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně s netoxickými a farmakologicky inaktivními látkami používanými ve farmaceutických přípravcích. Tyto farmaceutické přípravky lze připravovat známým způsobem, například míšením, granulováním, tabletováním, povlékáním cukerným roztokem nebo filmovým povlakem.
Kapalnými dispersemi pro orální aplikace mohou být například sirupy, emulse a suspenze.
Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharosu nebo sacharosu s glycerinem a/nebo mannitem a/nebo sorbitem. Suspense a emulze mohou jako nosič obsahovat například přírodní gumu,
-8CZ 281420 B6 agar, alginát sodný, pektin, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylalkohol. Suspense nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol, a popřípadě vhodné množství lidokainhydrochloridu.
Roztoky pro intravenosní injekce nebo infuse mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo mohou být s výhodou ve formě sterilních vodných isotonických solných roztoků.
Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou látkou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylenovaný ester mastné kyseliny se sorbitem nebo lecithin.
Následující příklady blíže osvětlují předložený vynález, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
22,4 g /0,203 mol/glycinamidhydrochloridu se suspenduje v 1 000 ml bezvodého methanolu a za míchání pod dusíkem se přidá 10,2 g /0,162 mol/ kyanoborohydridu sodného. Po rozpouštění směsi se v jedné dávce přidá 50 g /0,203 mol/ aldehydu. Reakční směs se míchá 8 hodin a potom se nechá stát 16 hodin. Roztok se vyjme se vodou a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Po vysušení a odpaření se surový zbytek chromatografuje na silikagelu /eluční činidlo chloroform: methanol: koncentrovaný NH^OH 97:3:
3-chlorbenzyloxybenzpři teplotě místnosti přefiltruje a odpaří,
0,3/ za vzniku 2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminoacetamidu,který se reakcí se stechiometrickým množstvím plynného chlorovodíku v ethanolu převede na hydrochlorid /32,1 g, 46,3 %, teplota tání 225 až 230 ’C/.
Analogicky se připraví následující sloučeniny z odpovídajícího aldehydu nebo ketonu a příslušného α-aminoamidu a popřípadě vhodného kyselého činidla:
/4-benzyloxybenzyl/aminoacetamid-hydrochlorid, teplota tání 250 ’C;
[ 4-/3-chlorbenzyloxy/-a-methylbenzyl]aminoacetamid-hydrochlorid, teplota tání 199,5 až 202 °C;
/R/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxypropionamid, teplota tání 110 až 110,5 °C;
/S/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyllamino-3-hydroxypropionamid, teplota tání 111 až 113 °C;
2- [ 4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N-methylacetamid-hydrochlorid, teplota tání 226 až 228 ’C;
-9CZ 281420 B6 /S/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N-methylpropionamid-hydrochlorid, teplota tání 176,5 až 178,5 °C;
/S/-2-[ 4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl ]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid, teplota tání 128 až 130 ’C;
/S/-2-[ 4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl ]airiinopropionamid, teplota tání 198,5 °C;
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-N-methylpropionamid, teplota tání 189 až 191,5 °C;
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 102 až 104 °C;
/R/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid-hydrochlorid, teplota tání 198,5 až 200 °C;
/R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 100 až 103 ’C;
/S/-2-[4-/3-methoxybenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 83 až 87 ’C;
/S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 131 až 134 ’C;
/S/-2-[4-/4-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 139 až 141 °C;
1- [/4-benzyloxybenzyl/amino]cyklopentan-l-N-methylkarboxamid-hydrochlorid, teplota tání 218 až 221 C;
2- /4-bénzyloxybenzyl/amino-N-methylacetamid-hydrochlorid, teplota tání 238 až 242 ’C;
1-[/4-benzyloxybenzyl/amino]cyklopropan-l-N-methylkarboxamid-hydrochlorid, teplota tání 194 až 200 ’C /rozkl./;
1-[/4-benzyloxybenzyl/amino]cyklopentan-l-karboxamid-hydrochlorid, teplota tání 229 až 234 ’C?
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/aminopropionamid, teplota tání 229 až 232 °C;
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-methyl-N-methylbutanamidhydrochlorid, teplota tání 160 až 163 °C;
/R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-methy1-N-methylbutanamidhydrochlorid, teplota tání 161 až 165 °C;
/R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-fenyl-N-methylpropionamid, teplota tání 222,5 až 227,5 ”C;
1-[/4-benzyloxybenzyl/amino]cyklopropan-l-karboxamid-methansulfonát, teplota tání 219 až 228 ’C /rozkl./;
-10CZ 281420 B6 /R/-2-/4-benzyloxybenzyl/aminopropionamid-hydrochlorid, teplota tání 228 až 231 ’C;
/2R,3S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylbutanamid -hydrochlorid, teplota tání 187,5 až 191 °C;
/2S,3R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylbutanainid -hydrochlorid, teplota tání 187 až 191 ’C;
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-4-inethyl-N-inethylpentanamid-hydrochlorid, teplota tání 141 až 144 ’C;
/S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxypropionamid, teplota tání 128,5 až 130 ’C;
/R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxypropionamid, teplota tání 117 až 122 ’C;
/S/-2-[4-/2-nethylbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-Nmethylpropionamid-niethansulfonát, teplota tání 170 až 172 °C;
/S/-2- [ 4-/3-methylbenzyl/oxybenzyl ] amino-3-hydroxy-N-inethylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 80 až 82 ’C /voda 0,57%/;
/3/-2-(4-/3-trifluormethylbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 120,5 až 124 Ί /S/-2-(4-/2-trifluormethylbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota táni 60 až 70 ’C /voda 1,39 %/;
/S/-2-[4—/2—fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid-methansulfonát, teplota tání 137 až 140 ’C;
/S/-2—[4—/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N-methyl-propionamid-methansulfonát, teplota tání 135 až 138 °C;
/S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 219 až 220 C;
/S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N-methylpropionamidmethansulfonát, teplota tání 80 až 83 ’C /voda 1,21 %/;
/R/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 130 až 134 °C;
/R/-2-[ 4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 218 až 221 ’C;
/R/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 134,5 až 138,5 ’C;
/S/-2-/4-fenyloxybenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 210 až 213 °C;
/S/-2-/4-fenyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamidmethansulfonát, teplota tání 112 až 116 °C;
-11CZ 281420 B6 /S/-2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 182 až 185 °C;
/S/-2-[4-/2-fenylethyl/benzyl]aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 235 až 238 °C;
/S/-2-/4-benzylbenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamidmethansulfonát, teplota tání 126 až 128 “C;
/S/-2-/4-fenylethyloxybenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 178 až 181 ’C;
/S/-2-/4-benzylthiobenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 250 °C;
/S/-2-/4-benzylthiobenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 151 až 155 C;
/S/-2-/4-fenylethylbenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamidmethansulfonát, teplota tání 143 až 146 °C;
/S/-2-[ 4-/2-fenylethyl/oxybenzyl ]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 108 až 110 °C;
/S/-2-/4-fenyloxymethylbenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, teplota tání 212 až 217 °C;
/S/-2-[4-/2-fluorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid, teplota tání 237 až 241 °C;
/3/-2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]aminopropionamid, teplota tání 208 až 212 ’C;
/S/-/+/-2-/4-fenyloxymethylbenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát, teplota tání 125 až 128 ’C;
/S/-2-/4-benzylaminobenzyl/amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-dihydrochlorid, teplota tání 193 až 195 ’C;
/S/-2-/4-benzylaminobenzyl/aminopropionamid-dihydrochlorid, teplota tání 173 “C;
/S/-2-/4-benzyloxyfenethyl/aminopropionamid-methansulfonát;
/3/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxyfenethyl]aminopropionamid-methansulfonát;
2-[4-/3-chlorbenzyloxy/-a-methylbenzylJaminopropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/3-fenylpropyl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát 2- [/4-benzyl/-a-methylbenzyl]aminopropionamid-methansulfonát; /R/-2-/4-benzyloxybenzyl/aminobutanamid-methansulfonát;
/3/—2-/4-benzyloxybenzyl/aminobutanamid-methansulfonát;
-12CZ 281420 B6 /S/-2-/2-benzyloxybenzyl/aminopropionamid-methansulfonát;
/S/-2-/3-benzyloxybenzyl/aminopropionamid-methansulfonát;
/S/-2-/4-cyklohexylmethylaminobenzyl/aminopropionamid-dihydrochlorid;
/S/-2-/4-cyklopropylmethylaminobenzyl/aminopropionamid-dihydrochlorid;
/S/-2-/4-fenylaminomethylbenzyl/aminopropionamid-dihydrochlorid;
/S/-2-/4-benzylaminomethylbenzyl/aminopropionamid-dihydrochlorid;
/S/-2-[4-/3-furfuryl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/2-furfuryl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/3-pyridyl/methyloxybenzy1]aminopropionamid-methansulf onát ;
/S/-2-[4-/2-pyridyl/methyloxybenzyl]aminopropionamid-methansulf onát;
/S/-2-[4-/4-pyridyl/methyloxybenzyl]aminopropionamid-methansulf onát ;
/S/-2-[4-/3-thienyl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát; /S/-2-(4-/2-thienyl/oxybenzyl]aminopropionamid-methansulfonát.
Příklad 2 o;8 g /0,00298 mol/ /S/-/+/-2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamidu se pod proudem dusíku rozpustí v 45 ml acetonitrilu. K této směsi se při teplotě místnosti přidá 2,98 ml /0,0149 mol/ 37 % formaldehydu a 0,27 g /0,00432 mol/kyanoborohydridu sodného. Po 40 minutách se přikapává ledová kyselina octová až do neutrality roztoku. Směs se odpaří k suchu a přidá se 40 ml 2N KOH. Po extrakci ethylacetátem, promytí 0,5N KOH a potom vodou a roztokem chloridu sodného se roztok vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se surový olej, který se chromátografuje na silikagelu /eluční činidlo chloroform : methanol : koncentrovaný NH4OH 200 : 3 : 0,2/ a získá se 0,58 g/ 69 %/ bezbarvého oleje.
Produkt se rozpustí v methanolu a nechá se reagovat s ekvimolárním množstvím kyseliny oxalové a získají se bílé krystaly /S/-2- [ N-/4-benzylbenzyl/-N-methyl]aminopropionamid-oxalátu, teplota tání 58 až 64 °C.
Analogicky se připraví následující sloučeniny, přičemž se vychází z odpovídajícího sekundárního aminu:
/R/-2-[N-/4-benzyloxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 73 až 77 ’C;
/S/-2-[N-/4-fenyloxymethylbenzyl/-N-methylJaminopropionamid;
-13CZ 281420 B6 /S/-2-[N-/4-benzylethylbenzyl/N-methylJaminopropionamid;
/S/-2-[N-/4-benzylbenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid;
/S/-2-[N-/4-benzylthiobenzyl/-N-methylJaminopropionamid;
/S/-2-[ N-/4-benzylaminobenzyl/-N-methyl ] aminopropionamid;
/NMR; 5/ CDC13/ : 1,05/ d, 3H, Me/ 2,02 / s, 3H, N-Me /3,55/ q, 1H, CH - CONH2/4,20/ s, 2H, ArCH2NMe/ 4,28/ s, 2H, ArCH2NHAr/
6,55 - 7,30/ m, 11H, arom. + CONH2/;
/S/-2-[N-/4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[N-/4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[N-/4-/2-fluorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[N-/4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl/-N-methylJaminopropionamid-methansulfonát; a /S/-2-[N-/4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]aminopropionamid-methansulfonát.
Příklad 3
Ke směsi 4,45 g /0,193 mol/ sodíku v 400 ml bezvodého ethanolu se přidá 33,5 g /0,149 mol/ N-benzylidentyraminu. Po ochlazení na 0 až 5 ’C se přikapává roztok 3-chlorbenzylchloridu (28,8 g, 0,193 mol/ v bezvodém ethanolu /150 ml/. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se udržuje 6 hodin ve varu. Horká smés se přefiltruje a roztok se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme 10 % HCl /170 ml/ a zahřívá se 1 hodinu při 70 až 75 ’C. Vysrážena bílá pevná látka se odfiltruje a promyje n-hexanem. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 31 g 4-/3-chlorbenzyl/ oxyfenetylamin-hydrochloridu, teplota tání 195 až 200 °C /rozkl./ g /0,104 mol/ 4-/3-chlorbenzyloxy/fenetylamin-hydrochloridu se suspenduje v 450 ml bezvodého ethanolu. K této směsi se přidá 9,7 g /0,104 mol/ chloracetamidu a 28,8 g /0,208 mol/ bezvodého uhličitanu draselného. Po zahřátí k varu se pokračuje 40 hodin v míchání. Horká směs se přefiltruje, potom se odpaří k suchu a surový zbytek se chromátografuje na silikagelu /eluční činidlo chloroform: methanol : koncentrovaný NH4OH 97 : 3 :0,3/.
Získá se volná sloučenina /20,2 g, 60,7 %/ a ta se nechá reagovat s plynným chlorovodíkem v ethanolu a získá se kvantitativní výtěžek odpovídajícího [4-/3-chlorbenzyl/oxyfenetylJaminoacetamid-hydrochloridu, teplota tání 243 až 251 ’C.
Analogicky se připraví následující sloučeniny, přičemž se vychází z odpovídajícího primárního aminu:
-14CZ 281420 B6 [4-/3-chlorbenzyloxy/-a-methylbenzy1]aminoacetamid-hydrochlorid, teplota tání 199,5 až 202 ’C;
2- [/4-benzylfenetyl]aminoacetamid; a
2-[2-/4-benzylamino/fenylethyl]aminoacetamid.
Příklad 4
7,07 g /0,066 mol/hydrochloridu ethylesteru glycinu se zředí v 200 ml bezvodého methanolu a za míchání pod dusíkem se přidá 3,32 g /0,053 mol/ kyanoborohydridu sodného. K tomuto roztoku se v jedné dávce přidá 15 g /0,0608 mol/ 3-chlorbenzyloxybenzaldehydu. V míchání se pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti, směs se odpaří k suchu a surový zbytek se chromátografuje na silikagelu /eluční činidlo cyklohexan: ethylacetát 60 : 40/. Získá se
6,8 g /34 %/ ethylesteru [4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminooctové kyseliny, teplota tání 114 až 115 °C jako hydrochlorid.
g /0,0090 mol/tohoto esteru/ jako volná base/ se zahřívají v 70 ml dimethylaminu na 60 C po dobu 7 hodin. Roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu /eluční činidlo chloroform : methanol : 30 % NH4OH 95 : 5 : 0,5/ a získá se 0,7 g /23 %/ [4-/3-chlorbenzyl/oxy benzyl]amino-N,N-dimethylacetamid-hydrochloridu, teplota tání 120 až 125 °C.
Analogicky se připraví následující sloučeniny, přičemž se vychází z odpovídajících ethylesteru:
2-/4-benzyloxybenzyl/amino-N,N-dimethylacetamid; 2-/4-benzyloxybenzyl/amino-3-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid; 2-/4-benzylbenzyl/amino-N,N-dimethylacetamid; 2-/4-benzylaminobenzyl/amino-N,N-dimethylacetamid;
/S/-2-[4-/2”Chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/2-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/3-fluorbenzyl/oxybenzyl]amino-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát;
/S/-2-[4-/2-chlorbenzyl/oxybenzyl]amino-3-hydroxy-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát; a
-15CZ 281420 B6 /S/-2-/4-benzyloxybenzyl/amino-N,N-dimethylpropionamid-methansulfonát.
Příklad 5 g /0,026 mol/ [4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyljaminoacetamidu se rozpustí v methanolu /100 ml/ a k roztoku se přidá 3,6 g /0,026 mol/ bezvodého uhličitanu draselného. Do této směsi se přikape methyljodid /3 ml, 0,050 mol/, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří k suchu. Surový zbytek se chromátografuje na silikagelu /eluční činidlo chloroform : methanol 95 : 5/. Získá se 4,25 g /51,3 %/ 2-[N-/4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]aminoacetamidu, teplota tání 108 až 111 ’C.
Analogicky se připraví následující sloučeniny a popřípadě se převedou na sůl s příslušnou kyselinou:
/S/-2-[N-/4-benzyloxybenzyl/-N-methyl]amino-N-methylpropionamid, teplota tání 80 až 82,5 °C;
/S/-2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid-fumarát, teplota tání 87,5 až 95 “C /rozkl./;
/S/-2-[N-/4-benzyloxybenzyl/-N-methyl]amino-3-hydroxy-N-methylpropionamid, teplota tání 75 až 78 C;
/S/-2-[N-/4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]amino-N-methylpropionamid-oxalát, teplota tání 75 až 85 “C, /voda 1,54 %/;
/S/-N-[/4-benzyloxybenzyl/-N-methyl]aminopropionamid, teplota tání 102 až 104 °C; a /S/-2-[N-/4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl/-N-methyl]aminopropionamid, teplota tání 81 až 84 °C.
Příklad 6
Tablety o hmotnosti 300 mg a obsahující každá 100 mg účinné látky se připraví následujícím způsobem: Složení /pro 5 000 tablet/ [4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyljaminoacetamid-hydrochlorid 500 g laktosa 710 g kukuřičný škrob 237,5 g práškový talek 37,5 g stearát hořečnatý 15 g
Smísí se 2-[4-/3-chlorbenzyl/oxybenzyl]aminoacetamid hydrochlorid, laktosa a polovina kukuřičného škrobu. Směs se potom protlačí sítem o velikosti otvorů 0,5 mm. Kukuřičný škrob /18 g/ se suspenduje v teplé vodě /180 ml/. Vzniklá pasta se použije ke granulaci prášku. Granule se vysuší, přesejí přes síto s otvory 1,4 mm a potom se přidá zbylá část škrobu, talek a stearát hořečnatý, pečlivé se promísí a zpracuje se na tablety.
-16CZ 281420 B6
Příklad 7
Tablety o hmotnosti 300 mg a každá obsahující 100 mg účinné látky se připraví následujícím způsobem:
Složení /pro 5 000 tablet/ /S/-2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamid-methansulfonát 500 g laktosa 710 g kukuřičný škrob 237,5 g práškový talek 37,5 g stearát hořečnatý 15 g
Smísí se /S/-2-/4-benzylbenzyl/aminopropionamid-methansulfonát, laktosa a polovina kukuřičného škrobu. Směs se protlačí sítem o velikosti otvorů 0,5 mm. Kukuřičný škrob /18 g/ se suspenduje v teplé vodě /180 ml/. Vzniklá pasta se použije ke granulaci prášku. Granule se vysuší, přesejí přes síto o velikosti otvorů 1,4 mm a potom se přidá zbylé množství škrobu, talek a stearát hořečnatý, pečlivě se promísí a zpracuje se na tablety. Průmyslová využitelnost
Fenylalkylem N-substituované aminokarboxamidy jsou účinné na centrální nervový systém a mohou být použity jako antiepileptická činidla, činidla proti Parkinsonové chorobě, neuroprotektivní činidla, antidepresanty, antispastická činidla a také hypnotická činidla u savců.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí kde
    R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, furyl, thienyl nebo pyridyl; nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s l až 6 atomy uhlíku a trifluormethylu;
    A je skupina -/CH2/m- nebo -/CH2/p-Y-/CH2/q-, kde m je celé číslo od 1 do 4, jeden z indexů p a q je nula druhý je nula nebo celé číslo od 1 do 4 a X je -0-, -S- nebo -NR4~, kde R4 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    n je nula nebo 1;
    každý ze substituentů Rg a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rg je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou nebo fenylem, popřípadě substituovaným 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylu;
    R3 je atom vodíku; nebo Rg a Rg spolu dohromady s přilehlým atomem uhlíku tvoří cykloalkylový kruh s 3 až 6 atomy uhlíku;
    každý ze substituentů R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
    a když R je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, potom A je skupina -/CH2/p-X-/CH2/g-, kde jak p, tak q jsou nuly a X má shora uve děný význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina, vybraná ze skupiny, zahrnující sloučeniny obecného vzorce II a III
    -18CZ 281420 B6 /11/ kde R, R-|_ a A mají shora uvedený význam, se sloučeninou obec ného vzorce IV
    RqRo
    II
    HN-C—CON /IV/, kde R2, R3 a R‘3 mají shora uvedený význam a R5 a Rg mají sho ra uvedený význam, ale nejsou oba alkylem s 1 až 6 atomy uhlí ku.
CS902520A 1989-05-25 1990-05-23 Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů CZ281420B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898912071A GB8912071D0 (en) 1989-05-25 1989-05-25 N-phenylalkyl substituted-alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
GB909007567A GB9007567D0 (en) 1990-04-04 1990-04-04 New n-substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ252090A3 CZ252090A3 (en) 1996-06-12
CZ281420B6 true CZ281420B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=26295400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902520A CZ281420B6 (cs) 1989-05-25 1990-05-23 Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5236957A (cs)
EP (2) EP0400495B1 (cs)
JP (1) JP2771328B2 (cs)
KR (1) KR0179661B1 (cs)
CN (1) CN1027588C (cs)
AT (1) ATE96775T1 (cs)
AU (1) AU645752B2 (cs)
CA (1) CA2033190C (cs)
CZ (1) CZ281420B6 (cs)
DE (1) DE69004337T2 (cs)
DK (1) DK0400495T3 (cs)
ES (1) ES2062174T3 (cs)
FI (1) FI114792B (cs)
HU (2) HUT55348A (cs)
IE (1) IE63934B1 (cs)
IL (1) IL94466A (cs)
MY (1) MY105618A (cs)
NO (1) NO179944C (cs)
NZ (1) NZ233785A (cs)
PT (1) PT94160B (cs)
RU (1) RU2097371C1 (cs)
WO (1) WO1990014334A1 (cs)
YU (1) YU48322B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
KR950704235A (ko) * 1993-08-30 1995-11-17 오오쓰까 아끼히꼬 벤질아민 유도체(benzylamine derivatives)
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
EP0986540B1 (en) 1997-04-22 2005-02-16 Euro-Celtique S.A. The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers
EP1029536B1 (en) * 1997-10-01 2007-11-28 Novadel Pharma Inc. Buccal non-polar spray
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
IL136044A (en) 1997-11-21 2005-08-31 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
WO2000061188A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
DE10049822B4 (de) * 1999-11-03 2005-12-22 Siemens Ag Verfahren zur Darstellung eines Untersuchungsobjektes unter Verwendung von Schnittbildern
US6306911B1 (en) * 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AU2004207009A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US6979750B1 (en) 2003-04-18 2005-12-27 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
DE602004025586D1 (de) * 2003-08-25 2010-04-01 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti-inflammatorische wirkstoffe
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
RU2391973C2 (ru) * 2004-09-10 2010-06-20 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE472529T1 (de) * 2005-10-10 2010-07-15 Glaxo Group Ltd Prolinamidderivate als natriumkanalmodulatoren
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ567540A (en) * 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
MX342698B (es) * 2006-06-19 2016-10-10 Newron Pharmaceuticals S P A * Proceso para la produccion de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamidas.
BRPI0714985A2 (pt) * 2006-07-28 2013-07-30 Alcon Res Ltd inibidores de monoamina oxidase éteis para tratar distérbios da retina externa
KR100868353B1 (ko) * 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0706630D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009013119A (es) * 2007-06-15 2010-03-04 Newron Pharm Spa Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio.
EP3257842B1 (en) * 2007-12-11 2020-11-18 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Therapeutic use of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree
NZ586182A (en) * 2007-12-19 2012-02-24 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9212155B2 (en) * 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9206143B2 (en) 2008-03-19 2015-12-08 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
PT2563355T (pt) 2010-04-27 2016-09-02 Newron Pharm Spa Processo para a produção de sais metanossulfonato de ralfinamida ou dos seus enantiómeros r
KR101679568B1 (ko) 2014-10-02 2016-11-28 한국과학기술연구원 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN106795098B (zh) 2014-10-02 2020-07-14 默加拜奥伍德有限公司 α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物
WO2016102967A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法
CN110240557B (zh) 2018-03-08 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
WO2019205147A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
CN108997163A (zh) * 2018-07-18 2018-12-14 华东理工大学 含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
EP3772510B1 (en) 2019-08-06 2024-02-14 Medichem, S.A. Process for preparing safinamide
CN110938014A (zh) * 2019-11-28 2020-03-31 岳千奥 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3050800C2 (cs) * 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
US4267354A (en) * 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
GB8409015D0 (en) * 1984-04-06 1984-05-16 Eschem Ltd Binding
DE3416693A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur behandlung von cellulosischen fasermaterialien
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4715619A (en) * 1986-01-13 1987-12-29 Printmark, Inc. Book jacket
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU905133D0 (en) 1991-04-29
FI114792B (fi) 2004-12-31
DE69004337T2 (de) 1994-02-24
DE69004337D1 (de) 1993-12-09
ES2062174T3 (es) 1994-12-16
NO179944C (no) 1997-01-15
NO910270D0 (no) 1991-01-23
ATE96775T1 (de) 1993-11-15
CZ252090A3 (en) 1996-06-12
FI910354A0 (fi) 1991-01-23
PT94160B (pt) 1997-04-30
YU48322B (sh) 1998-05-15
US5391577A (en) 1995-02-21
IE63934B1 (en) 1995-06-28
CA2033190C (en) 2003-04-08
EP0426816A1 (en) 1991-05-15
YU102290A (sh) 1992-07-20
IE901878L (en) 1990-11-25
KR920701131A (ko) 1992-08-11
PT94160A (pt) 1991-01-08
EP0400495B1 (en) 1993-11-03
CN1027588C (zh) 1995-02-08
DK0400495T3 (da) 1993-12-06
JPH04500215A (ja) 1992-01-16
NZ233785A (en) 1992-12-23
MY105618A (en) 1994-11-30
CA2033190A1 (en) 1990-11-26
HUT55348A (en) 1991-05-28
AU645752B2 (en) 1994-01-27
HU211550A9 (en) 1995-12-28
WO1990014334A1 (en) 1990-11-29
US5502079A (en) 1996-03-26
EP0400495A1 (en) 1990-12-05
AU5729990A (en) 1990-12-18
JP2771328B2 (ja) 1998-07-02
IL94466A0 (en) 1991-03-10
US5236957A (en) 1993-08-17
RU2097371C1 (ru) 1997-11-27
IL94466A (en) 1995-01-24
CN1047496A (zh) 1990-12-05
KR0179661B1 (ko) 1999-05-15
NO910270L (no) 1991-01-23
NO179944B (no) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281420B6 (cs) Způsob přípravy fenylalkylem N-substituovaných alfa-aminokarboxamidů
AU711309C (en) 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
KR20010042739A (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
MXPA98000718A (en) Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
US5449692A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
HUT74671A (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl) methylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08301841A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤
EP0446097A1 (fr) Ethylamines substituées, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leurs intermédiaires de synthèse

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100523