KR0179661B1 - N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복사미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 중추신경계상에서 작용하며 포유동물 체내에서 간질치료제, 파킨슨병 치료제, 신경보호제, 우울증치료제, 진경제 및/또는 수면제로서 사용될 수 있다.
상기식에서, R은 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, A는 -(CH2)m 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NR4- 이다)이며, R1, R2, R3, R'3, R4, n, m, p 및 q는 본 명세서에 정의한 바와 동일하고, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.

Description

N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복스아미드 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복스아미드 유도체, 치료제로서의 이의 용도, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 N-치환된 α-아미노 카복스아미드 유도체는 예를 들어, 영국 특허 제 1140748 호에 기술된 바와 같은 약리학적 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 선행 기술분야의 문헌에 따르는 화합물은 관상동맥 질환 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 질환의 치료 및 예방에 유용하며, 또한 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에도 유용하다.
추가의 치환된 아미노산 유도체는 유럽 특허원 제0038758호에 기술된 바와 같은 엔케팔리나제(enkephalinase) 억제제, 진통제 및 저혈압제로 공지되어 왔다.
또다른 치환된 글리신 및 알라닌 유도체가 미합중국 특허 제4049663호에 기술되어 있다. 이 문헌에 따르는 화합물은 경구용 진통제로서의 용도를 갖는다.
본 발명을 통해, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복스아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 간질 치료제, 파킨슨병 치료제, 신경 보호제, 우울증 치료제, 진경제 및/또는 수면제로서 작용함을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 최우선 목적은 본 명세서에서 정의한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 간질 치료제, 파킨슨병 치료제, 신경 보호제, 우울증 치료제, 진경제 및/또는 수면제로서의 용도 및 간질 치료제, 파킨슨병 치료제, 신경 보호제, 우울증 치료제, 진경제 및/또는 수면제로서 사용되는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 일반식을 갖는다:
상기 식에서, R은 C1-C8알킬; C3-C8사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피리딜 환; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이며, A는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹[여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 다른 하나는 1 내지 4의 정수이며, X는 -O-, -S- 또는 -NR4- (여기서, R4는 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다]이고, n은 0 또는 1이며, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R3은 수소; 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환에 의해 치환된 C1-C4알킬이며, R'3은 수소이거나, R3과 R'3은 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하고, R5과 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단, R이 C1-C8알킬인 경우, A는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 모두 0이고, X는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
이들 화합물 및 이의 염은 이후 활성 화합물 및 본 발명의 화합물로서 칭한다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 광학 이성체 및 이의 혼합물 뿐만 아니라 일반식(Ⅰ)의 화합물의 대사산물 모두를 포함한다. 또한, 본 발명은 이의 범주내에 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 생체전구체(bioprecusor) 및 프로드럭, 즉 일반식(Ⅰ)과는 상이한 일반식을 갖음에도 불구하고 인간에게 투여됨에 따라 생체내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 직접 또는 간접적으로 전환되는 화합물을 포한한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산(예: 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 및 인산) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 및 살리실산)과의 산 부가염이 포함된다.
알킬, 알킬아미노, 알킬티오 및 알콕시 그룹은 측쇄 또는 직쇄 그룹일 수 있다. R5및 R6둘다 알킬 그룸인 경우, R5에 대한 알킬 그룹은 R6에 대한 알킬 그룹과 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하며, 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
C1-C8알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C6알킬 그룹이다.
C1-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4알킬 그룹이다.
C1-C4알킬 그룹은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급-부틸임, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
C1-C6알콕시 그룹은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3급-부톡시이며, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
C3-C8사이클로알킬 그룹은, 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이다.
C3-C6사이클로알킬 환은, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸 환이다.
티에닐 환은, 예를 들어, 2- 또는 3-티에닐 환이다.
피리딜 환은, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜 환이며, 특히 3-피리딜 환이다.
푸릴 환은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴 환이다.
치환된 페닐 환은, 바람직하게는 할로겐, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환제에 의해 치환된다.
-(CH2)m-, -(CH2)p- 또는 -(CH2)q- 그룹 중의 m, p 및/또는 q가 1보다 큰 경우, 이들 그룹은 측쇄 또는 직쇄 알킬렌 쇄일 수 있다. -(CH2)m- 그룹은, 예를 들어, -CH(R14)- 그룹(여기서, R14는 수소 또는 C1-C3알킬이다)이거나, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹이다.
하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬 그룹은, 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 그룹이다.
페닐 환에 의해 치환된 C1-C4알킬 그룹은, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸 그룹이다.
m은, 바람직하게는 1 또는 2이다.
p 및 q는 각각 1 내지 4의 정수이며, 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R이 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, A가 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1 또는 2이며, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, n이 0 또는 1이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, R3이 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬이고, R'3이 수소이며, R5과 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은, R이 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 페닐 환이고, A가 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1이고, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, n이 0이고, R1이 수소이며, R2가 수소 또는 C1-C4알킬이고, R3이 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C2알킬이며, R'3이 수소이고, R5과 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
경우에 따라, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는, 본 발명의 특히 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예는 다음과 같다.
위에서 인용된 선행기술 분야의 문헌을 검토하면, 상기 일반식(Ⅰ)의 범위에 포함되는 몇몇 화합물은, 특별히 언급되지 않았지만 이들 선행문헌의 일반식에 포함되는 반면, 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물은 선행기술 분야의 문헌에 포함되지 않음을 명백히 알 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물의 선택된 종류 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 일반식(Ia)의 화합물이다.
상기 식에서, R7은 C1-C8알킬; C3-C8사이클로알킬, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환제에 의해 치환된 페닐 환이고, Z는 -(CH2)r-(여기서, r은 1 내지 4의 정수이다) 또는 (CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹[여기서, t와 s는 둘 다 0이거나, t와 s 중의 하나는 0이고, 다른 하나는 1 내지 4의 정수이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NR13-(여기서, R13은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다]이며, v는 0 또는 1이고, R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, R10은 수소; 치환되지 않거나 또는 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환에 의해 치환된 C1-C4알킬이고, R'10은 수소이거나, R10과 R'10은 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하며, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 a) R7이 C1-C8알킬인 경우, Z는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, s와 t는 모두 0이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, b) R7이 C1-C8알킬이고 동시에, Z가 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹[여기서, s와 t는 모두 0이고, Y는 -O-이다)이며, R10이 수소 또는 C1-C4알킬이고, R'10이 수소이거나, 또는 R10과 R'10이 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하며, v, R9, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R8은 C1-C4알킬이며, c) Z가 그룹 -(CH2)s-Y-(CH2)t-(여기서, s, t 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, 동시에 R7이 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환이거나, 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이며, R10이 수소 또는 C1-C4알킬이고, R'10이 수소이며, v, R8및 R9가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R11및 R12중의 하나 이상은 수소가 아니고, d) R7이 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 동시에 Z가 -CH(R14)- 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, R14는 수소 또는 C1-C3알킬이고, Y는 -O- 또는 -S-이며, s와 t는 둘 다 0이다)이고, R8과 R9가 수소이며, v가 0이고, R10, R'10, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R10은 수소가 아니거나, 치환되지 않은 C1-C4알킬이 아니다.
본 발명의 목적은 또한, 신규한 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
위에 제시된, 일반식(I)에 존재하는 치환체 R, A, R1, R2, R3, R'3, R5및 R6의 바람직한 값은 일반식(Ia)에 존재하는 상응하는 치환체 R7, Z, R8, R9, R10, R'10, R11및 R12에도 또한 적용된다. 특히 유사한 것은, -(CH2)r-, -(CH2)s- 또는 -(CH2)t- 그룹 중의 r, s 및/또는 t가 1보다 클 경우 이들 그룹은 측쇄 또는 직쇄의 알킬렌쇄일 수 있다. -(CH2)r- 그룹은, 예를 들어, -CH(R14)- 그룹(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 동일하다)이거나, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹과 유사하다.
위에서 정의한 바와 같이, R7이 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이고, Z가 -(CH2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, s와 t는 둘 다 0이거나, s와 t 중의 하나는 0이고, 다른 하나는 1 또는 2이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이고, v가 0 또는 1이며, R8과 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R10은 수소, 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬이며, R'10이 수소이고, R11과 R12가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단, a) Z가 그룹 -(CH2)s-Y-(CH2)t-(여기서, s, t 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, 동시에 R7이 위에서 정의한 바와 같은 페닐 환이고, R10이 수소 또는 치환되지 않은 C1-C4알킬이며, v, R8및 R9가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R11및 R12중의 하나 이상은 수소가 아니고, b) R7이 치환되지 않거나 할로겐 C1-C4알킬 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이고, 동시에 Z가 -CH(R14)-(여기서, R14는 수소 또는 C1-C3알킬이다) 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, Y는 -O- 또는 -S-이며, s와 t는 둘 다 0이다)이며, R8및 R9가 수소이고, v가 0이며, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R10은 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬인 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
경우에 따라, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는 일반식(Ia)의 특정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 예는 다음과 같다:
선행기술 분야의 문헌에 나타나 있는 일반식에 포함되지만, 본 명세서에서 단일 화학적 물질(entity)로서 구체적으로 언급된 바 있는 일반식(I)의 화합물 중 어느 것도 이전에 언급된 바 없다. 이들 신규한 화학적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 또다른 목적에 해당된다. 경우에 따라, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는 이러한 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예는 다음과 같다:
이들 신규한 화학적 화합물은 일반식(Ib)로 표시될 수 있다.
상기 식에서, R'7은 치환되지 않거나 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 환이고, Z'는 -(CH2)r-(여기서, r은 1이다) 또는 (CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹[여기서, t와 s는 둘 다 0이거나, t와 s 중의 하나는 0이고, 다른 하나는 1이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, R'8은 수소이고, w는 0이며, R'9과 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R'11과 R'12는 수소이다.
본 발명의 또다른 목적은 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 목적은 또한, 활성 성분으로서 경우에 따라, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 하기 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다:
일반식(I)의 N-페닐알킬 치환된 α-아미노 카복스아미드 유도체는 후술될 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 일반식(Ia)의 유도체는 출발 화합물(IIa) 내지 (IXa), (X) 및 (XI)(여기서, 치환체 R7내지 R12, R'10, Z 및 v는 화합물(II) 내지 (IX)에서 각각 R, R1내지 R3, R5, R6, R'3, A 및 n을 대신한다)을 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 또한 일반식(Ib)의 유도체는 출발 화합물(IIb) 및 (IVb) 내지 (IXb), (X) 및 (XI)(여기서, 치환체 R'7내지 R'9, R10, R'11, R'12, Z' 및 w는 화합물(II) 및 (IV) 내지 (IX)에서 각각 치환체 R, R1내지 R3, R5, R6, A 및 n을 대신하고, R'3에 상응하는 치환체는 수소이다)을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 유도체의 유사한 제조방법은 a) 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 각각 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 n이 각각 0 내지 1이고, 위에서 정의한 바 있는 R5과 R6이 둘 다 C1-C6알킬이 아닌 본 발명의 화합물을 수득하거나, b) 일반식(V)의 화합물 또는 이의 알킬 에스테르를 일반식(VI)의 아민과 반응시키거나, c) 일반식(VII)의 화합물을 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 R3과 R'3이 모두 수소인 본 발명의 화합물을 수득하거나, d) 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X) 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 R2가 C1-C4알킬인 본 발명의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 염을 유리 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리함을 특징으로 한다.
상기 식에서, R, A, R1, R2, R3, R'3및 n은 위에서 정의한 바와 같고, 위에서 정의한 바 있는 R5및 R6은 둘 다 C1-C6알킬 그룹이 아니며, W는 할로겐 원자이고, R9는 C1-C4알킬이며, R'9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.
위에서 기술한 모든 방법은 유사한 방법이며, 유기화학 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 수행될 수 있다.
일반식(II) 또는 (III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 반응은 널리 공지되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있는 환원 아민화 방법이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 반응을 환원제, 가장 적합하게는 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에 약 0 내지 40℃의 온도에서 적합한 유기 용매[예: 알콜(예: 저급 알칸올, 특히 메탄올) 또는 아세토니트릴] 중에서 질소 대기하에 수행할 수 있다. 때때로 반응 혼합물에 분자체를 가하여 반응을 촉진시킬 수도 있다.
일반식(V)의 화합물의 알킬 에스테르는, 예를 들어, 치환되지 않거나, 치환되지 않거나 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬 에스테르, 특히, 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르와 같은 C1-C6알킬 에스테르이다.
바람직하게는, 일반식(V)의 알킬 에스테르 화합물을 사용한다.
일반식(V)의 화합물 또는 이의 알킬 에스테르와 일반식(VI)의 아민과의 반응은 실질적으로 물 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매의 존재하에, 과량의 아민을 사용하여 수행할 수 있다. 반응온도는 약 20 내지 약 100℃일 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물에서, W는, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다. 일반식(VII)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물과의 반응은 적합한 산 수용체(예: 무수탄산칼륨)의 존재하에 약 40 내지 약 140℃의 온도에서 알콜(예: 에탄올) 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
일반식(X)의 화합물에서, 할로겐 W는, 바람직하게는 요오드이다. 일반식(IX)의 화합물과 일반식(X)의 화합물과의 알킬화 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 메탄올)과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
일반식(IX)의 화합물과 일반식(XI)의 알데히드와의 알킬화 반응은 약 0 내지 약 30℃에서 수소화시아노붕소나트륨과 같은 적합한 환원제의 존재하에 알콜(예: 메탄올) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 위에서 언급한 바와 같이 공지된 방법을 통해 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 위의 방법-변형 d)는 봉 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 선택적 전환시키는 방법의 한 예로서 간주될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 선택적 염화(salification) 뿐만 아니라 염의 유리 화합물로의 전환 및 이성체 혼합물의 단일 이성체로의 분리는 통상적 방법에 의해 수행될 수 있다.
일반식(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X) 및 (XI)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 공지의 방법에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 일반식(V)의 카복실산과 이의 알킬 에스테르 화합물은 영국 특허원 제1140748호(Derwent 30027F)에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. n이 0 또는 1인 일반식(V)의 산은 또한 위에서 정의된 바와 같이 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 각각 일반식(XII)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 식에서, R2, R3및 R'3은 위에서 정의한 바와 동일하다.
일반식(XII)의 화합물과 일반식(II) 또는 (III)의 화합물과의 반응은 방법-변형 a)로서 이미-기술된 바 있는 방법과 동일한 방법에 의해 수행할 수 있다. 일반식(IX)의 화합물은 R2가 수소인 본 발명에 따르는 화합물이며, 본 명세서에서 언급된 바 있는 방법 변형 a) 및 b)에 의해 수득될 수 있다.
일반식(XII)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지의 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 중간체 생성물 중에, 위에서 기술한 반응에 이들 화합물을 도입하기 전에 보호되어야 할 그룹이 존재할 경우, 이들 그룹이 반응하여 탈보호되기 전에 유기화학 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 따라 이들을 보호시킬 수 있다.
본 바령의 화합물을 제조하기 위해 본 명세서에 기술된 방법에 따르면, 중간체 화합물은 단일 이성체 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 단일 이성체 형태로 존재한다.
[약리학]
본 발명은 화합물 및 명세서에 기술된 바와 같이, 이의 선택된 종류, 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 중추신경계(CNS)에서 활성이며, 예를 들어, 피킨슨병의 치료를 위한 간질 치료제 및 정상적 노화 또는 뇌허혈과 같은 병리학적 상태와 연관된 퇴행성 질환의 치료를 위한 신경 보호제와 같은 치료제로서 사용될 수 있고, 또한 우울증 치료제, 수면제 및 진경제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 CNS에 대한 화성율, 예를 들어 마우스 체내에 비쿠클린(bicucculine)을 정맥내 주입하여 유도시킨 경련 및 치사에 대한 길항작용[참조: Antiepileptic Drug, D.M. Woodbury et al. eds., 2nd edition, Raven Press, New York, 1982] 또는 마우스 체내에 3-머캅토프로피온산을 피하내 주입하여 유도시킨 경련에 대한 길항작용[참조: W. Loscher, Biochem. Pharmacal., 28; 1397-1407, 1979]과 같은 약리학적 방법에 기초하여 평가한다. 따라서, 하기의 표 1 및 2에서, 비쿠클린 및 3-머캅토프로피온산 각각에 의해 유도된 치사 및 강직성 경련으로부터 마우스의 50%를 보호하는 용량(즉, ED50)을 본 발명에 따르는 화합물의 대표적 그룹에 대해 제시하였다.
표 1 및 2에 제시된 ED값은 본 발명에 따르는 화합물이 간질 치료제로서 매우 활성임을 나타낸다. 사실상, 본 발명의 화합물에 대해 측정한 값보다 훨신 더 높은 ED값이, 매우 널리 공지되어 있으며 간질억제성 약물로서 주로 사용되는 발프로에이트를 사용할 때 나타나는 것으로 밝혀졌다.
표 1 및 2에 사용된 내부 FCE 코드는 하기 화합물에 해당한다(괄호안의 나타낸 숫자는 내부 FCE 코드이다):
본 발명의 화합물은 또한 모노아민 옥시다아제(MAO)의 강력한 억제제이다. 일례로서, MAO 공급원으로는 래트 간의 미토콘드리아를 사용하고 기질로서는 2-페닐에틸아민을 사용하여, B형 MAO에 대한 화합물 FCE 25989의 IC50값이 2 x 10-7M임을 밝혀냈다. 뇌 MAO-B의 활성은 노화 뿐만 아니라 퇴행성 질환과 함께 증가하는 것으로 나타났다[참조: M. Strolin Benedetti 및 P. Dostert, Biochem. Pharmacol. 38: 555-561, 1988]. 또한, 본 발명의 화합물은 다양한 뇌 영역에서 세로토닌(5-HT) 및 뇌의 주요 대사산물인 5-하이드록시-인돌-3-아세트산(5-HIAA)의 양을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 일례로서, 화합물 FCE 25989(200mg/kg, 비경구 투여)를 마우스에게 투여한 결과, 전두피질(fronfal cortex) 중에서 5-HT(48%) 및 5-HIAA(37%)가 중가하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT 및 5-HIAA의 천연 생체전구체인 L-트립토판을 투여하면 감염성 질병의 치료에 효과적이며 불면증을 경감시키는 것으로 나타났다[참조: B. Boman, Aust. New Zealand J Psychiatry 22: 83-97, 1988].
본 발명의 화합물의 독성은 무시할만하므로, 이들 화합물은 치료에 안전하게 사용할 수 있다. 독성은 다음과 같이 평가한다: 9시간 동안 음식물을 섭취시키지 않은 마우스에게 증가 투여량을 경구적으로 단일 투여하여 처리한 뒤 수용하고 정상적으로 음식물을 공급한다. 처리후 7일째 되는 날 본태성 급성 독성(LD50)을 평가한다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 당의정, 필름 코팅정, 액체 용액 형태의 경구투여, 좌약 형태의 직장 투여 및 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입과 같은 비경구 투여와 같은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 상이한 임상적 증후군에 대한 치료 섭생은 통상적으로 고려되어야 할 병리학의 유형, 투여경로, 투여되는 화합물의 형태 및 포함된 대상의 연령, 체중 및 상태에 따라 채택되어야 한다.
통상적으로, 경구 투여는 이러한 화합물을 요하는 모든 질환에 사용된다. 위급한 상황에서는 정맥내 투여가 바람직하다.
이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약 50 내지 약 1500mg/일의 용량으로 경구 투여될 수 있다. 물론, 이들 투여 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 특성은 물론 목적하는 투여 경로에 따라 달라진다.
당해 조성물은 통상의 성분을 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 정제, 환약, 젤라틴 캡슐, 시럽, 점적제 또는 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물을 함유하는 경우 투여용 약제학적 조성물은 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 활성 물질을 함유하는 정제, 환약 또는 젤라틴 캡슐이 바람직하거나, 이들은 또한 결합제(예: 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 아라비아 고무, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 분리제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트), 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트) 및 통상적으로, 약제학적 제형 중에 사용되는 무독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수도 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지의 방법, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당의정화 또는 필름 코팅화 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 예를 들어, 시럽, 유액 및 현탁액일 수 있다.
시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로즈 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁액 및 유액은 담체로서, 예를 들어, 천연 고무, 한천, 나트륨 알기네이트, 팩틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및, 필요한 경우, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를 들어, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들 용액은 멸균 등장성 식염 수용액의 형태로 존재할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
글리신아미드 하이드로클로라이드 22.4g(0.203mol)을 무수 메탄올 1000ml에 현탁시키고 수소화시아노붕소나트륨 10.2g(0.162mol)을 질소하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 용해시킨 후, 3-클로로벤질옥시벤즈알데히드 50g(0.203mol)을 한번에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 정치시킨다. 용액을 여과하고 증발시킨 후 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 건조 및 증발시킨 후, 조 잔사를 실리카 겔(용출제; 클로로포름/메탄올/농축 NH4OH; 97/3/0.3) 상에서 크로마토그래피하여 2-[4-(3-클로로벤젠)옥시벤질]아미노아세트아미드를 수득하고, 이를 에탄올 중에서 화학량론적 양의 기체 HCI과 반응시켜 이의 하이드로클로라이드로 전환시킨다(32.1g, 46.3%; 융점: 225 내지 230℃).
유사한 방법으로, 하기 화합물을 상응하는 알데히드 또는 케톤 및 적당한 α-아미노아미드 및, 경우에 따라, 적합한 산성화제로부터 출발하여 수득할 수 있다:
[실시예 2]
(S)-(+)-2-(4-벤질벤질)아미노프로피온아미드 0.8g(0.00298mol)을 질소 스트림하에 아세토니트릴 45ml에 용해시킨다. 이 혼합물에 실온에서 37% 포름알데히드 2.98ml(0.0149mol) 및 수소화시아노붕소나트륨 0.27g(0.00432mol)을 가한다. 40분 후, 용액이 중화될 때까지 빙초산을 적가한다. 혼합물을 건조 증발시키고 2N KOH 40ml를 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, N/2 KOH, 물 및 염수의 순서로 세척하고, 용액을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔(용출제: CHCl3/MeOH/농축 NH4OH; 200/3/0.2) 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 0.58g(69%)을 수득한다. 생성물을 메탄올에 용해시키고 등몰량의 옥살산과 반응시켜 (S)-2[N-(4-벤질벤질)-N-메틸]아미노프로피온아미드, 옥살레이트(융점: 58 내지 64℃)의 백색 결정을 수득한다.
유사한 방법으로 상응하는 2급 아민에서부터 출발하여 하기 화합물을 수득할 수 있다:
[실시예 3]
N-벤질리덴-타이라민 33.5g(0.149mol)을 무수 메탄올 400ml 중의 나트륨 4.45g(0.193mol)의 혼합물에 가한다. 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 무수 에탄올(150ml) 중의 3-클로로벤질클로라이드(28.8g; 0.193mol) 용액을 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 여과하고, 용액을 건고 농축시킨다. 잔사를 10% HCl(170ml)에 용해시키고 70 내지 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 백색 고체 침전물을 여과하고 n-헥산으로 세척한다. 에탄올로부터 재결정시키면 4-(3-클로로벤질)옥시펜에틸아민, 하이드로클로라이드 31g이 수득된다(융점 195 내지 200℃(분해)).
4-(3-클로로벤질옥시)펜에틸아민 하이드로클로라이드 31g(0.104mol)을 무수 에탄올 450ml에 현탁시킨다. 이 혼합물에, 클로로아세트아미드 9.7g(0.104mol) 및 무수 탄산칼륨 28.8g(0.208mol)을 가한다. 환류온도로 가열한 후, 40분 동안 교반을 계속한다. 뜨거운 혼합물을 여과한 다음, 건고 증발시킨 다음, 조 잔사를 실리카 겔(용출제: CHCl3/MeOH/농축 NH4OH; 97/3/0.3) 상에서 크로마토그래피한다. 수득한 유리 화합물(20.2g; 60.7%)을 에탄올 중에서 기상 HCl로 처리하여 융점이 248 내지 251℃인 상응하는 [4-(3-클로로벤질)옥시펜에틸]아미노아세트아미드, 하이드로클로라이드를 정량적 수율로 수득한다.
유사한 방법으로, 상응하는 1급 아민으로부터 하기 화합물을 수득할 수 있다:
[실시예 4]
글리신 에틸 에스테르, 하이드로클로라이드 7.07g(0.066mol)을 무수 메탄올 200ml에 희석시키고, 수소화시아노붕소나트륨 3.32g(0.053mol)을 질소하에 교반하면서 가한다. 이 용액에, 3-클로로벤질옥시벤즈알데히드 15g(0.0608mol)을 한번에 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반을 계속적으로 수행한 다음, 혼합물을 건고 증발시키고 조 잔사를 실리카 겔(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트; 60/40) 상에서 크로마토그래피한다. [4-(3-클로로벤질)옥시벤질]아미노 아세트산, 에틸 에스테르 6.8g(34%)을 수득한다(융점 114 내지 115℃, 하이드로클로라이드로서 수득).
상기 에스테르(유리 염기) 3g(0.0090mol)을 디메틸아민 70ml 중에서 60℃에서 7시간 동안 가열한다. 용액을 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 증발시키고 잔사를 실리카 겔(용출제: 클로로포름/메탄올/30% NH4OH; 95/5/0.5) 상에서 정제하여 [4-(3-클로로벤질)옥시벤질]아미노-N,N-디메틸아세트아미드, 하이드로클로라이드(융점 120 내지 125℃)를 0.7g(23%) 수득한다.
유사한 방법으로, 상응하는 에틸 에스테르로부터 하기 화합물을 수득할 수 있다:
[실시예 5]
[4-(3-클로로벤질)옥시벤질]아미노아세트아미드 8g(0.026mol)을 메탄올(100ml)에 용해시키고 이 용액에 무수 탄산칼륨 3.6g(0.026mol)을 가한다. 이 혼합물에 메틸 요오다이드(3ml; 0.050mol)를 적가한 다음, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하고 건고 증발시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(용출제; 클로로포름/메탄올; 95/5) 상에서 크로마토그래피한다.
2-[N-(4-(3-클로로벤질)옥시벤질)-N-메틸]아미노아세트아미드 4.25g(51.3%)을 수득한다(융점 108 내지 111℃).
유사한 방법으로, 하기 화합물을 수득할 수 있으며, 필요할 경우, 적합한 산성화제로 이 화합물을 염화시킬 수 있다:
[실시예 6]
각각의 중량이 300mg이고 활성물질을 100mg 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-[4-(3-클로로벤질)옥시벤질]아미노아세트아미드 하이드로클로라이드, 락토즈 및 옥수수 전분 절반을 혼합한 다음, 이 혼합물을 개구부가 0.5mm인 체를 통과시킨다. 옥수수 전분(18g)을 온수(180ml)에 현탁시킨다.
생성되는 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시키고, 체 크기가 1.4mm인 체상에서 분쇄한 다음, 잔여량의 전분, 활석 및 마그네슘을 가하고 조심스럽게 혼합한 다음, 정제로 만든다.
[실시예 7]
각각의 중량이 300mg이고 활성물질을 100mg 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
(S)-2-(4-벤질벤질)아미노프로리온아미드 메탄설포네이트, 락토즈 및 옥수수 전분 절반을 혼합하고, 이 혼합물을 개구부가 0.5mm인 체를 통과시킨다. 옥수수 전분(18g)을 온수(180ml)에 현탁시킨다.
생성되는 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시키고, 체 크기가 1.4mm인 체상에서 분쇄한 다음, 잔여량의 분말, 활석 및 마그네슘을 가하고, 조심스럽게 혼합한 다음, 정제로 만든다.

Claims (17)

  1. 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는, 간질 치료제, 파킨슨병 치료제, 신경 보호제, 우울증 치료제, 진경제 또는 수면제용 약제학적 조성물.
    상기 식에서, R은 C1-C8알킬; C3-C8사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피리딜 환; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이며, A는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 4의 정수이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1 내지 4의 정수이며, X는 -O-, -S- 또는 -NR4- (여기서, R4는 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다]이고, n은 0 또는 1이며, R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R3은 수소; 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환에 의해 치환된 C1-C4알킬이며; R'3은 수소이거나, R3과 R'3은 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하고, R5과 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R이 C1-C8알킬인 경우, A는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 모두 0이고, X는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이고, A가 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1 또는 2이고, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, n이 0 또는 1이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, R3이 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬이고, R'3이 수소이며, R5과 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R이 치환되지 않거나 할로겐에 의해 치환된 페닐 환이고, A가 -(CH2)m-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이거나, p와 q 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1이고, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, n이 0이고, R1및 R'3이 각각 독립적으로 수소이며, R2가 수소 또는 C1-C4알킬이고, R3이 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C2알킬이며, R5과 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는, 하기 화합물 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물:
  5. 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, R7은 C1-C8알킬; C3-C8사이클로알킬, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환제에 의해 치환된 페닐 환이고, Z는 -(CH2)r-(여기서, r은 1 내지 4의 정수이다) 또는 (CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹[여기서, t와 s는 둘 다 0이거나, t와 s 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1 내지 4의 정수이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NR13-(여기서, R13은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다]이며, v는 0 또는 1이고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, R10은 수소; 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환에 의해 치환된 C1-C4알킬이고, R'10은 수소이거나, R10과 R'10이 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하며, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 a) R7이 C1-C8알킬인 경우, Z는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, s와 t는 모두 0이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, b) R7이 C1-C8알킬이고, 동시에 Z가 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, s와 t는 모두 0이고, Y는 -O-이다)이며, R10이 수소 또는 C1-C4알킬이고, R'10이 수소이거나, R10과 R'10이 인접한 탄소원자와 함께 결합하여 C3-C6사이클로알킬 환을 형성하며, v, R9, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R8은 C1-C4알킬이며, c) Z가 그룹 -(CH2)s-Y-(CH2)t-(여기서, s, t 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, 동시에 R7이 푸릴, 티에닐 또는 피리딜 환이거나, 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이며, R10이 수소 또는 C1-C4알킬이고, R'10이 수소이며, v, R8및 R9가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R11및 R12중의 하나 이상은 수소가 아니고, d) R7이 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C6알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 동시에 Z가 -CH(R14)-(여기서 R14는 수소 또는 C1-C3알킬이다) 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, Y는 -O- 또는 -S-이며, s와 t는 둘 다 0이다)이고, R8과 R9가 수소이며, v가 0이고, R10, R'10, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R10은 수소가 아니거나, 치환되지 않은 C1-C4알킬이 아니다.
  6. 제5항에 있어서, R7이 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이고, Z가 -(CH2)r-(여기서, r은 1 또는 2이다) 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, s와 t는 둘 다 0이거나, s와 t 중의 하나는 0이고, 나머지 하나는 1 또는 2이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이고, v가 0 또는 1이며, R8과 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R10이 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬이며, R'10이 수소이고, R11과 R12가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단 a) Z가 그룹 -(CH2)s-Y-(CH2)t-(여기서, s, t 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)이고, 동시에 R7이 위에서 정의한 바와 같은 페닐 환이고, R10이 수소 또는 치환되지 않은 C1-C4알킬이며, v, R8및 R9가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R11및 R12중의 하나 이상은 수소가 아니고, b) R7이 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C4알킬 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환이고, 동시에 Z가 -CH(R14)-(여기서, R14는 수소 또는 C1-C3알킬이다) 또는 -(CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹(여기서, Y는 -O- 또는 -S-이며, s와 t는 둘 다 0이다)이며, R8및 R9가 수소이고, v가 0이며, R11및 R12가 위에서 정의한 바와 같은 경우, R10이 하이드록시에 의해 치환된 C1-C4알킬인 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, R'7은 치환되지 않거나 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 환이고, Z'는 -(CH2)r-(여기서, r은 1이다) 또는 (CH2)s-Y-(CH2)t- 그룹[여기서, s와 t는 둘 다 0이거나, 둘 다 1이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NH-이다)이며, R'8은 수소이고, w는 0이며, R'9과 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R'11과 R'12는 수소이다.
  8. 제5항에 있어서, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는, 하기 화합물들 중에서 선택된 일반식(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:
  9. 제7항에 있어서, (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서 존재하는, 하기 화합물들 중에서 선택된 일반식(Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:
  10. 일반식(IIa)의 화합물 또는 일반식(IIIa)의 화합물 각각을 일반식(IVa)의 화합물과 반응시켜, v가 각각 0 또는 1이고 R11및 R12가 둘 다 동시에 C1-C6알킬이 아닌 일반식(Ia)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R'10, Z 및 v는 제5항에서 정의한 바와 동일하고, R11과 R12는 제5항에서 정의한 바와 같되, 단 일반식(IVa)와 일반식(Ia) 각각에서 R11과 R12는 둘 다 동시에 C1-C6알킬 그룹이 아니다.
  11. 일반식(IIb)의 화합물과 일반식(IVb)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여, 제7항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R'7, R'8, R'9, R10, R'11, R'12, Z' 및 w는 제7항에서 정의한 바와 동일하다.
  12. 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 알킬 에스테르를 일반식(VIa)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R'10, R11, R12, Z 및 v는 제5항에서 정의한 바와 동일하다.
  13. 일반식(VIIa)의 화합물을 일반식(VIIIa)의 화합물과 반응시켜, R10및 R'10이 모두 수소인 일반식(Ia)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R'10, R11, R12, Z 및 v는 제5항에서 정의한 바와 동일하고, W는 할로겐 원자이다.
  14. 일반식(IXa)의 화합물을 일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜, R9가 C1-C4알킬인 일반식(Ia)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R'10, R11, R12, Z 및 v는 제5항에서 정의한 바와 동일하고, W는 할로겐 원자이고, R9는 C1-C4알킬이며, R'9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  15. 일반식(Vb)의 화합물 또는 이의 알킬 에스테르를 일반식(VIb)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제7항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R'7, R'8, R'9, R10, R'11, R'12, Z' 및 w는 제7항에서 정의한 바와 동일하다.
  16. 일반식(VIIb)의 화합물과 일반식(VIIIb)의 화합물을 반응시켜, R10이 수소인 일반식(Ib)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제7항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R'7, R'8, R'9, R10, R'11, R'12, Z' 및 w는 제7항에서 정의한 바와 동일하고, W는 할로겐 원자이다.
  17. 일반식(IXb)의 화합물과 일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물을 반응시켜, R'9가 C1-C4알킬인 일반식(Ib)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제7항에 따르는 (S) 또는 (R) 단일 이성체로서 또는 이의 혼합물로서의 일반식(Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R'7, R'8, R'9, R10, R'11, R'12, Z' 및 w는 제7항에서 정의한 바와 동일하고, W는 할로겐 원자이고, R9는 C1-C4알킬이며, R'9는 수소 또는 C1-C3알킬이다.
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