CN102858330B - 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法 - Google Patents

用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以高产率和非常高对映体纯度和化学纯度制备和/或纯化鉴定为A型结晶无水多晶型物形式的化合物(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺或相应的R-对映异构体与甲磺酸的盐的新方法，其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质比如(C1-C5)烷基甲磺酸酯，和已知为其潜在的前体的残留溶剂比如(C1-C5)链烷醇或其与低级链烷酸形成的酯。所述方法预见(i)从水、丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其与水的混合物制备和/或结晶所述盐，或(ii)用(a)水，(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物，(c)丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物将所述固体盐淤浆化，或(iii)将所述固体盐暴露于具有高相对湿度的空气流中，并且当得到的产物全部或部分由结晶半水合物假多晶型H型结晶组成时，通过使其进行除水将所述产物转化成无水A型结晶。拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型是用于获得不含上述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其前体的残留溶剂的结晶无水多晶型物A的有用中间体，并且显示出具有在设计和发展固体剂型特别是改性释放制剂方面赋予显著优点的物理化学特性。

Description

用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的方法
本发明涉及一种用于制备和/或纯化(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺(ralfinamide)(Ia))或
拉非酰胺(Ia)
相应的R-对映异构体(I’a)的甲磺酸盐的新方法。本发明的方法允许如工业规模制备所需要的，以高产率和非常高对映体纯度和化学纯度制备上述盐，其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂。
现有技术
现有技术公开了一些拉非酰胺的盐(WO 90/14334；P.Pevarello et al.,J.Med.Chem.,1998,41:579)。拉非酰胺的甲磺酸盐及其R对映异构体特别地用于制备治疗以下多种病症的药物：包括帕金森病、发作、疼痛(包括混合型疼痛和组合型疼痛)、偏头痛、双相性精神障碍、抑郁、心血管病症、炎症、泌尿生殖系疾病、代谢性病症、胃肠病症、认知病症和精神病学病症(WO 90/14334、WO 99/35125、WO 03/020273、WO2004/089353、WO 2005/102300、WO 2004/062655、WO 2005/018627、WO 2005/070405、WO 2006/027052、WO 2007/144153、WO2009/080470和WO 2009/109334；Stummann T.C.et al.，Eur J Pharmacol 2005,510:197-208；Shi-Hong Zhang et al.,Pain2008,139:293-305；Yamane H.et al.,Exp.Neurol.2007,208(1):63-72)。
高纯度拉非酰胺甲磺酸盐及其相应R-对映异构体的工业规模制备已经描述在WO 2007/147491和WO 2009/074478中。
一般而言，拉非酰胺盐及其R-对映异构体的制备涉及在该方法的最后步骤用可药用酸盐化相应的碱。
特别地，适于药物应用的与有机酸形成的盐通常是将化学计算量的选择的酸加入到相应碱在有机溶剂中的溶液中合成的。
根据现有技术中描述的拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体的制备和结晶，采用异丙醇或乙酸乙酯作为溶剂。
特别地，WO 2007/147491和WO 2009/074478中均公开了从异丙醇(2-丙醇)中结晶拉非酰胺甲磺酸盐。
从乙酸乙酯中制备和结晶拉非酰胺的3-氟类似物(即，沙非胺(safinamide))的甲磺酸盐公开在WO 2007/147491和WO 2009/074478中。后述文件还公开了从异丙醇或乙酸乙酯中制备和结晶拉非酰胺甲磺酸盐的R-对映异构体(也参见WO 2006/027052)。
WO 2007/147491(实施例13，表15)和WO 2009/074478(实施例21，表6)均描述了从丙酮/水的混合物中结晶沙非胺甲磺酸盐。两种情况报道的产率(18-20%)都远远低于使用异丙醇或乙酸乙酯得到的产率(通常高于90%)，因此，并没有提示将任何所述溶剂混合物用于其2-氟代类似物的工业规模制备和纯化方法。
而且，WO 2007/147491和WO 2009/074478都没有提示有关通过使用丙酮/水的混合物作为结晶溶剂获得的沙非胺甲磺酸盐产品的多晶型和基因毒性杂质或已知为其潜在的前体的残余含量。
迄今为止，为了测定HPLC纯度、对映异构体纯度和相应的双-苄化副产物(S)或(R)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺（作为具有对CYP 450酶抑制作用和HERG通道阻断性质的杂质(WO2007/147491和WO 2009/074478)）的含量，已经分析了通过现有技术方法获得的拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体。除了在上述引用的现 有技术中报道的熔点之外，对这些固态形式的盐没有进行物理性质表征。
发明背景
一般而言，市售可获得的或接受医学研究活性的包含氨基的活性药物成分(API)的盐，除了季铵盐之外，通常都是通过用相应胺与有机酸或无机酸接触且从溶剂中结晶制备的；参见，例如下述甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)的制备：甲磺酸阿米福林(RN 1421-68-7)、甲磺酸倍他司汀、单甲磺酸溴隐亭(25614-03-3)、甲磺酸去铁胺、双氢麦角汀、甲磺酸双氢麦角胺、甲磺酸doxazin、单甲磺酸培氟沙星脱水物(RN 70458-95-6)、甲磺酸奈非那韦(RN 159989-65-8)、甲磺酸培高利特(RN 66104-23-2)、甲磺酸酚妥拉明、和单甲磺酸沙奎那韦(RN 149845-06-7)，和API的其它盐的制备，比如硫酸茚地那韦(RN 157810-81-6)、硝酸奥莫康唑(RN83621-06-1)、硫酸奎宁(RN 549-56-4)、富马酸氢消旋非明(RN1590-35-8)、盐酸雷莫司琼(RN 132907-72-3)和盐酸罗哌卡因(RN98717-15-8)。
盐的结晶目的在于通过除去杂质而提高盐纯度，所述杂质可以基于降低风险可能性而分类(Duane A.Pierson et al.，Organic Process Research and Development,2009,13(2):285-291)为：
第1类-已知具有基因毒性和致癌性的杂质
第2类-已知具有基因毒性的杂质
第3类-与API无关且具有未知基因毒性可能性的警示结构(alerting structure)
第4类-涉及API的警示结构
第5类-非警示结构
在API制备方法的最后步骤所使用的溶剂，特别是用于制备期望的API盐、其结晶和任何其它类型的API纯化的溶剂必须考虑溶剂和底物的性质来选择。所使用的溶剂应当是惰性的。对于惰性溶剂，通常指不 会与API的盐、与API和/或与形成盐的酸或碱反应的溶剂。
尽管从溶剂中结晶是从API的盐除去杂质的一种重要手段，但是当使用不合适的溶剂时，结晶的盐可能被新杂质所污染。
欧洲药品管理局(EMEA)已经基于毒理学性质将通常应用在API制备方法中的有机溶剂分成三类(EMEA:Notice for Guidance on Impurities:Residual Solvents,CPMP/ICH/283/95,March 1998)。
EMEA的第三类溶剂(丙酮、2-丙醇、乙酸乙酯等)是用于制备和纯化碱性API与酸类形成的盐的优选溶剂，因为它们不会与活性碱性底物、酸和/或盐反应。实际上，当碱性API和/或酸包含可以与溶剂反应的化学基团时，必须进行某些预防。
通常，当API是伯胺或仲胺时，应当避免使用烷基酯作为溶剂，因为氨基相对于羧基烷基部分是反应性的，会产生酰胺。这将导致API部分损失，且产生API结构相关的杂质(March’s Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism,and Structure 6th Edition,Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,Inc.Hoboken,New Jersey,2007,1434-1436)。
而且，烷基酯，比如乙酸乙酯，可以与用于盐化活性物质游离碱的烷基和芳基磺酸反应，形成所选磺酸的烷基酯，例如乙酯。
当API包含伯和/或仲氨基时，使用酮作为溶剂通常是不合理的，因为它们可以与伯胺(形成席夫碱)和仲胺(形成烯胺)缩合，产生API结构相关杂质(March’s Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism,and Structure Sixt Edition,Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,Inc.Hoboken,New Jersey,2007,1281-1284)。
另外，在强酸和强碱的存在下，由于自缩合作用，酮可以促进杂质的形成。
应当避免使用链烷醇作为溶剂，因为伯醇、仲醇和叔醇可以与所选的酸反应，产生相应的烷基酯，其可能显示出烷基化能力，因此，可能具有基因毒性作用(L.Miller et al.,Regulatory Toxicology and Pharmacology 44(2006),198-211)。
当所选的酸为强酸时，并且其用量超出化学计算量和/或向酸中加入碱时，该所述作用变得更显著。低级(C1-C5)链烷醇，特别是(C1-C3)链烷醇的甲磺酸酯是反应性的直接作用物质，其显示出其DNA烷化作用可以诱导突变、致癌和致畸作用。
因为其诱导遗传突变和/或染色体重排的能力，近年来药物物质中基因毒性和致癌杂质的控制变得有价值。
最近公开的管理机构的指导方案描述了试验和控制可能的基因毒性杂质(GTIs)的限制。例如，欧洲药品管理局(EMEA)人用药品委员会(CHMP)定义了毒理学相关临界值(TTC)，据此，摄入1.5μg/天的基因毒性被视为可接受的风险。由此临界值，可以基于活性成分的预期日剂量[浓度限度(ppm)=TTC[μg/天]/剂量(g/天)]计算活性药物成分(API)的允许水平。对于按100mg/天剂量服用的药物，这等于每种可能的基因毒性杂质的15ppm浓度限度。这表示显著地低于常规ICH(International Conference on Harmonization)(ICH Harmonized Tripartite Guidelines,“Impurities in new drug substances”Q3A(R2),25 October 2006)鉴定的杂质临界值的水平，其对分析科学家提供了开发用于监测和定量GTI的敏感分析方法。
对于在API的磺酸盐(Elder D.P.et al.,J.Pharmacy and Pharmacology,2009,61:269-278)的制备期间，通过向溶于低级链烷醇溶剂中的游离碱中加入烷基或芳基磺酸(例如甲烷磺酸等)，可能形成磺酸低级烷基酯的担心，导致主管管理机构需要上市许可的申请人证实该药物具有的烷基和芳基磺酸酯的含量没有超出主管机关指示的范围(Lutz Muller et al.,Regulatory Toxicology and Pharmacology 2006,44:198-211)。因此，变成强制性要求的是，证实在制备API盐期间没有发生烷基-或芳基-磺酸酯的形成，并确保用作酸起始原料的市售烷基或芳基磺酸，特别是甲磺酸没有被相应低级烷基酯污染。
用于基因毒性杂质的EMEA指导方案设定了用于甲基、乙基、异丙基甲磺酸酯(MMS、EMS、IMS)、苯磺酸酯和甲苯磺酸酯的限制 (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/66297/2008 of January 24,2008 and EMEA/CHMP/QWP/251334/2006)。
在此框架下，主管当局(FDA,EMEA)继续要求发展用于获得具有较高纯度和最低环境影响的活性物质的方法。
活性药物成分(API)中基因毒性杂质的测试涉及大量对痕量分析常见的挑战。
最显著的分析挑战涉及三个主要问题：第一个是关于基因毒性杂质和主要化合物之间的结构差异，因此需要不同的分析方法；第二个涉及相应的反应性或不稳定性，因此需要特殊处理技术；第三个是由样品基质引入的，其中“基质”指全部成分，除了分析物，即由于主要组分引起样品溶解度和/或色谱干涉。
即使在最相关文献中描述了最常见基因毒性杂质的分析方法，但是需要研究每个新的样品基质来获得最优化分析的选择性和灵敏性。
发展用于定量基因毒性杂质的分析方法的第一步是选择分析技术∶该选择是基于分析物的化学结构和测定限制。通常使用的技术为用于挥发性基因毒性杂质的气相色谱，和用于非挥发性杂质的HPLC。在单离子监测(SIM)中使用质量检测器被认为是用于痕量分析最具多样性的、灵敏的和选择性的技术，但是可获得的仪器类型，特别是离子源，和分析员的专业知识也是关键问题。如果API峰与分析物峰充足地分离，也可以使用火焰离子化检测器(FID)、电子俘获检测器(ECD)和紫外线UV检测；然而，这些方法的选择性较低。
对于高反应性且不稳定的化合物，可以考虑衍生方法∶然而，如果衍生试剂可以与API本身反应，则不可以使用该方法。在此情况下，基质失活或消除或直接分析必须最佳化。
最后，应当考虑证实问题。用于控制基因毒性杂质的方法可以是基于限度试验(limit tests)或定量试验。在第一种情况下，将该试验样品中的分析物与含有已知浓度的其标准溶液相比较，并基于测定而进行分析物反应是否低于或高于标准反应而进行，在第二种情况下，用数值定义分析物的浓度。证实的延伸取决于选择的评价方法，用于定量方法的验 证要求比用于限度方法的更严格：通过使用限度试验方法，必须证实如非干扰评价的特异性和如证实检测限(LOD)低于需要限度的灵敏性，而通过使用定量方法，线性度和定量限度(LOQ)、精度、准确性和稳定性(robustness)也是必需的。
根据上述2006年10月25日的指导方案Q3A(R2)，应当鉴定以低于2g/天的日剂量给药的新药物物质(API)中包含的含量0.10%以上的杂质(即，必须获得它们的结构表征)；而且，应当定性包含的含量0.15%以上的杂质(即，应当获得在指定水平下建立安全性的生物学数据)。
为了减少由于在API的合成阶段中使用溶剂的风险，进行了致力于发展在没有有机溶剂下进行反应的努力。然而，通常，不含溶剂的液相反应的优点被在最后的纯化步骤中可以要求使用有机溶剂的事实所消减(Koichi Tanaba,Solvent-free Organic Synthesis,2009 Wiley-VCH)。
在另一方面，尽管在固态API盐形成或结晶中使用有机溶剂是在药物实践中相当常见的，但除了可能导致最终药物被残留溶剂污染引起的问题之外，还可能涉及环境问题，比如火灾和爆炸的危险，及对工作人员的毒性风险。在活性成分和/或最终药物中的溶剂残余量仅仅可以通过延长干燥时间或长期加热API固态盐和/或最终药物形式来降低，但会导致整个制造方法的产率不利地降低。
事实上，当对于API盐比如拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的制备和/或结晶使用有机溶剂时，这些盐被残余量的有机溶剂沾染。在由低级链烷醇或烷基酯形成或结晶所述甲磺酸盐的情况下，甲磺酸的低级烷基酯的形成可能出现在最终产物中，而所述杂质可能作为基因毒性污染物存在。而且，当残留溶剂为低级链烷醇或烷基酯时，可以形成甲磺酸的低级烷基酯。
发明内容
在现有技术中，已经报道了关于拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体的固体形式，在残留溶剂和基因毒性杂质的含量和结晶特性方面没有任何具体揭示或信息(Polymorphism in Pharmaceutical Solids-edited by Harry G.Brittain 1999–Marcel Dekker,Inc.NY)。
为了测定残留溶剂和基因毒性污染物的水平和结晶性质，现在分析如现有技术规定的，通过使用异丙醇或乙酸乙酯作为溶剂制备的固体无水拉非酰胺甲磺酸盐和相应的R-对映异构体的样品(WO 2007/147491、WO 2006/027052和WO 2009/074478)。现在，已经测定拉非酰胺甲磺酸盐的晶体结构。图1表示根据在WO 2007/147491和WO 2009/074478中描述的方法获得的拉非酰胺甲磺酸盐的X射线粉末衍射(PXRD)图案，并且如随后更详细地讨论的，显示所述盐总是由相同的无水多晶型物（下文鉴定为A型）组成。采用根据在WO 2006/027052和WO2009/074478中描述的方法获得的拉非酰胺甲磺酸盐的R-对映异构体获得类似的结果。对根据上述现有技术方法制备的拉非酰胺及其R-对映异构体的甲磺酸盐进行的分析试验表明这些盐被一定量残留溶剂和痕量的基因毒性烷基甲磺酸酯所沾染(参见实施例18和19)。发现残留溶剂(异丙醇或乙酸乙酯)和基因毒性污染物比如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)和甲磺酸异丙酯(IMS)的含量低于主管当局规定的限度(例如EMEA Guidelines on the Limits of Genotoxic Impurities,EMEA/CHMP/QWP/251334/2006；EMEA“Note for Guidance on Impurities:Residual Solvents”CPMP/ICH/283/95)。
除了上述，值得注意的是，用于商业生产的已知方法的按比例放大可由于不同的实验性反应条件、盐的分离和干燥而导致基因毒性杂质的含量增加。而且，基因毒性杂质水平可能在所述时间期间内变化，取决于残留溶剂和局部游离甲磺酸的含量。而且，这些基因毒性杂质的可能存在迫使该盐制造商在所述制备方法和贮存产品的不同阶段，检查这样的杂质的含量。这是非常昂贵和麻烦的控制，因为也由于多方法的掺杂而需要大量的分析。
鉴于上述和主管当局做出的建议日渐严格，主要感兴趣地是提供一种用于制备拉非酰胺甲磺酸盐和相应的R-对映异构体的新方法，其允许进一步改善这些药物制备的毒理学特性和经济方面，由此获得固体形式的拉非酰胺甲磺酸盐(Ia)和相应的R-对映异构体(I’a)，其基本上不含具 有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂，比如低级链烷醇和低级烷基乙酸酯。
根据本发明，提供一种允许以高产率（基本上不含具有基因毒性作用的杂质比如MMS、EMS和IMS，及已知为其潜在的前体的残留溶剂（由于它们对于甲磺酸的反应形成相应酯的反应性））大规模制备和/或纯化拉非酰胺(Ia)或相应的R-对映异构体(I’a)的甲磺酸盐的新方法。
本发明的盐形成和/或纯化方法当应用于根据在WO 2007/147491和WO 2009/074478中描述的方法制备的拉非酰胺及其R-对映异构体的批料时，允许获得上述物质的甲磺酸盐，其除了相对于与CYP 450系统的细胞色素相互作用的双苄化副产物而言，具有预期高纯度之外，基本上不含具有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂。
本发明涉及一种以非常高产率和非常高对映异构体和化学纯度制备和/或纯化鉴定为A型的结晶无水多晶型物形式的化合物(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺(Ia)，
拉非酰胺(Ia)
或相应的R-对映异构体(I’a)与甲磺酸形成的盐的方法，该盐显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案(PXRD)，所述峰位于：
6.93；7.80；9.66；11.38；12.04；13.02；13.82；15.60；16.36；16.62；17.52；17.83；18.75；19.35；19.70；20.34；20.69；21.20；22.69；22.95；23.23；23.50；24.80；25.24；25.8056；26.01；27.84；28.07；28.55；29.16；29.82；30.77；31.50；31.95；32.38；33.37；33.96；34.61；34.95；36.02；36.46；37.38；38.04；39.66
其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂，特征在于：
(i)该盐是通过从选自下述的溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化的：
d)水，
e)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物，和
f)丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物；或
(ii)采用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：
(a)水，
(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物，和
(c)丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物；或
(iii)将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂；
和，
(iv)当如此得到的盐的所得的结晶形式为鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型时，其显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案，所述峰位于：
4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；30.51；31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；39.50；
或其与无水多晶型A型的混合物， 
(v)通过在加热时除去结晶水，将所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转变成结晶无水多晶型A型。
根据本发明的一个优选的实施方案，一种以非常高产率和非常高对映异构体和化学纯度大规模制备或/纯化结晶无水多晶型A型的拉非酰 胺或其R-对映异构体甲磺酸盐的方法，其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂，特征在于：(i)所述盐是通过从选自下述的溶剂中结晶进行制备或纯化的：
a)水，
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(ii)采用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：
a)水，
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(iii)将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂；
(iv)其中如此得到的盐的所得结晶形式为鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型或其与结晶无水多晶型A型的混合物，所述鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案，所述峰位于：
4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；30.51；31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；39.50；和
(v)通过在加热时除去结晶水，将所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转变成结晶无水多晶型A型。
在本说明书和权利要求书中，表述“具有基因毒性作用的杂质”鉴定为(C1-C5)烷基甲磺酸酯，优选甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)和甲磺酸异丙酯(IMS)。一种或多种(C1-C5)烷基甲磺酸酯可以作为杂质存在于活性物质的甲磺酸盐中。
表述“已知为其潜在的前体的残留溶剂”鉴定为(C1-C5)链烷醇，或其与低级链烷酸形成的酯，优选甲醇、乙醇和异丙醇或它们的乙酸酯。一 种或多种(C1-C5)链烷醇可以作为残留溶剂存在于活性物质的活性甲磺酸盐中。
在本说明书和权利要求书中的表述“基本上不含具有基因毒性作用的杂质”指经由本文描述的分析方法测定的每种(C1-C5)烷基甲磺酸酯，优选MMS、EMS和IMS各自的含量为相对于活性物质的甲磺酸盐低于0.05ppm(LOD)。
类似地，表述“基本上不含已知为其潜在的前体的残留溶剂”(即基因毒性杂质的前体)指如根据本文描述的分析方法测定的，每种(C1-C5)链烷醇残留溶剂，特别是(C1-C3)链烷醇，比如甲醇、乙醇和异丙醇和/或其与低级链烷酸形成的酯(例如乙酸乙酯)的含量为相对于活性物质的甲磺酸盐低于6ppm(LOD)。表述“从溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化”指呈结晶固体产物的盐从选择溶剂的溶液中获得，其中成盐试剂或所述盐本身之前已经完全溶解。
表述“用溶剂淤浆化”、“淤浆化方法”指固体盐悬浮在选择溶剂中作为非均匀混合物，并且接受搅拌或振摇或其它相当的处理。
盐的形成或结晶(i)
a)水的使用
出人意外地，发现具有上述定义特征的结晶A型的无水拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体，当在室温下蒸发慢慢地浓缩拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的水溶液时，可以从水中结晶直接地获得。
在这些条件下，晶体以无色针晶形式生长。粉末X射线衍射(PXRD)分析获得与图1完全相容的图案，证实得到的晶体具有A型结构。对所述生长晶体进行的热重量分析(TGA)显示没有重量损失。单晶X射线衍射(SCXRD)分析允许对生长批料中选择的晶体进行定义化合物晶态的所有晶体学参数(即，晶胞大小、空间群和所有原子相对于晶胞原点的位置)的直接试验性测定。所测定的晶胞、空间群和计算的晶体密度报道在表1中。SCXRD分析证实盐的晶体结构是由质子化拉非酰胺部分(质子化发生在氨基氮原子上)和甲磺酸根阴离子的堆积（而不含其它分子）组 成的。图2显示分子结构，证实拉非酰胺部分的S绝对构型。图3显示晶体堆积，其主要是由涉及氨基和酰胺的氢原子和磺酸根基团的氧原子的氢键测定。每个拉非酰胺部分都键合四个不同的磺酸根基团，两个磺酸根基团分别是由氨基键合，且两个分别是由酰胺基键合，而每个磺酸根基团的氧原子键合四个拉非酰胺部分，其中两个经由氨基键合，且其余两个经由酰胺基键合。用这种方式，阴离子和阳离子沿着b轴插入，形成其中拉非酰胺部分获得人字形排列的链。然后，该链进一步沿着c轴连接，形成垂直于a方向的分子平面。相邻的平面被颠倒，以便使其通过范德华相互作用确定的堆积效率最大化。发现拉非酰胺部分的端基芳香环以不同的概率水平(分别为65和35%)在两个可能的定向(彼此倾斜约39度)无序。对于每个方向，氟原子是在两个位置于相同的概率水平(50%)无序，这两个位置对应于围绕C11-C12键旋转180度整个环。
由于SCXRD分析的结果顾名思义限于放在X射线束中的一个晶体，其转变成PXRD图，提供了将其与对大量晶体所的结果(例如由其中已经选择晶体的批料)进行比较的方式。该转化是通过使用在SCXRD试验中通常测定的晶体学参数，可能经不同的计算机程序获得的。这可以通过软件POWDER CELL(W.Kraus和G.Nolze,J.Appl.Cryst.(1996)29:301)进行，结果以图表显示在图4中，与典型的A型样品(粉末)记录的试验图案进行比较。理论的和试验的峰值位置完全一致，这表明SCXRD分析的结果代表A型的特征。
如上所述获得的A型晶体的Karl Fischer(KF)分析显示水的含量为0.1%(w/w)，与没有TGA的重量损失一致(图11)，因而具有晶体的无水性质。差示扫描量热法(DSC)(图11)显示吸热峰在243.1±0.2°C(ΔH=132.1±4.5J/g)。
晶体的特征在于固态交叉极化魔角自旋核磁共振(CP/MAS NMR)光谱(M.R.M.Palermo de Aguiar,A.L.Gemal and R.Aguiar da Silva San Gil.Quimica nova,22(4)(1999)。
质子局部场的各向异性加宽了这种A型的1H CP/MAS NMR光谱，使得没有任何谱线可以被拆分且变得有意义。
相反，13C CP/MAS NMR光谱明确地定义在脂肪族部分中，其中MeC-13(16.6ppm)、C-15(39.0ppm)、C-12(50.8ppm)、C-13(57.0ppm)和C-7(63.5ppm)的共振信号变窄，而芳香碳信号相当宽，具有高达800Hz的线宽。此外，发现芳香族四价碳C-11、C-4和C-8的共振分别在158.1、158.2和170.0ppm，酰胺碳显示出在193.0、197.0和203.0ppm的三个宽信号。
通过缓慢蒸发浓缩该盐的水溶液获得拉非酰胺甲磺酸盐的晶体结构已经按常规鉴定为A型多晶型物。
根据如上所述相同方法获得的拉非酰胺的R-对映异构体甲磺酸盐的PXRD与对拉非酰胺甲磺酸盐A型多晶型物测定的一致。
根据现有技术的方法(WO 2006/027052、WO 2007/147491和WO2009/074478)制备的拉非酰胺甲磺酸盐及相应R-对映异构体的样品进行的PXRD分析，证实这些样品显示出与根据如上所述方法获得的甲磺酸盐相同的特性参数，因此，其可以被归属为A型多晶型物结构。
根据本发明的一个进一步的方面，已经发现拉非酰胺甲磺酸盐以及相应的R-对映异构体的新的结晶假多晶型形式(鉴定为H型半水合物)可以通过下述方式大量获得，通过在H型晶种的存在下从水中结晶盐，或者通过相应的游离碱与甲磺酸在水中反应(“盐形成”)，接着通过加入H型晶种促进从盐化介质中进行盐结晶。
不包含低级链烷醇残留溶剂以及基因毒性低级烷基磺酸酯杂质的半水合物假多晶型H型本身有用，因为其典型的药物性质和因为其可以通过加热时除去水而定量地转化成相应A型，而A型又不含溶剂和基因毒性杂质。通过除去结晶水而将半水合物假多型H型转化成无水多晶 型A型可以通过在减压下，在95℃-120℃，优选98℃-102℃下加热至恒重来进行。例如，通过在20mmHg的压力和110℃的温度下操作，H型向A型晶体的转化在约四小时内完成。
H型晶体也可以用作晶，以诱发拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体从饱和水溶液中形成H型晶体。
在水中形成和结晶过程可以根据本领域技术人员已知的常见的方法进行，其中在碱性API与药理学可接受的酸形成盐的形成或结晶中用作溶剂。
鉴于拉非酰胺及其R-对映异构体的酰胺性质，预防的条件是包含盐的水溶液不能暴露在超过70℃的温度长时间(例如，水和盐之间的w/w比例从3:1到10:1的溶液超过2小时)，以免酰胺官能团水解。
通过在上述甲磺酸盐的纯化中使用水作为唯一溶剂的结晶技术的使用，得到高产率的半水合物晶体H型，不含基因毒性杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂。根据进行结晶方法的一个优选的方法，在机械搅拌和氮气下，将水和(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的混合物(w/w比例为3:1到10:1)加热至65℃。过滤该溶液。
将H型晶种加入到溶液中，并在55℃-65℃下保持搅拌长达1小时。将该混合物在2-6小时内于搅拌下逐渐冷却至5℃-15℃，过滤，用冷冻的纯净水洗涤，得到湿产物，将其在20℃-40℃下干燥，得到标题产物，产率70至90%，相对于起始盐而言具有较高的HPLC纯度。残留溶剂∶低于6ppm(LOD)。烷基甲磺酸酯的含量MMS、EMS和IMS各自低于0.05ppm(LOD)。
根据进行上述定义的“盐形成”的过程的优选的方法，通过使用水为唯一溶剂进行拉非酰胺甲磺酸盐H型或其R-对映异构体的形成，其中游离碱和甲磺酸以基本上等分子比例接触。根据一种更优选的方法，将甲磺酸加入到游离碱在水中的悬浮液或乳液中。一般地，最初加入50-70%化学计算量的酸。出人意外地，在这些条件下，尽管游离碱几乎不溶于水，仍获得溶液。接着，将完成盐化所需化学计算量的剩余部分 的甲磺酸或小量过量或欠量(在两种情况下至多3摩尔%)加入到所得溶液中。拉非酰胺游离碱及其R-对映异构体实际上不溶于在100℃的水中，(例如，当拉非酰胺在一定量水中的悬浮液，该量足够形成水和盐以3:1至10:1w/w比的最终混合物，在80℃-95℃加热时油相分离)。因此，不可能在加入酸之前施用任何纯化方法，意味着用活性碳或惰性粉末处理游离碱的溶液，接着过滤以除去小颗粒和/或杂质。然而，根据本发明的方法，出人意外地发现将显著地低于化学计算量的甲磺酸加入到拉非酰胺游离碱或其R-对映异构体在水中的加热悬浮液中，产生具有高稳定性的完全溶液，其允许所得溶液透过过滤或与固体吸收介质接触而纯化。在处理所述溶液之后，优选地在降低该混合物的温度低于70℃之后，立即加入补充量的酸。
然后，将例如使用淤浆技术(参见实施例3)制备的H型晶种加入到所述溶液中，以便控制结晶的开始，和促进半水合物假多晶型H型的沉淀和防止无水多晶型A型的结晶。在将晶种加入到盐溶液之后，以控制的预定方式将温度进一步降低。
根据一个更具体的代表性实施例，通过在约70℃-90℃下，向拉非酰胺碱的悬浮液中加入所需化学计算量的约50-70%数量的甲磺酸制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的半水合物假多晶型H型。用活性碳处理如此获得的溶液，并过滤。然后，通过保持温度在约60℃-70℃，加入补充量(30-50%)的甲磺酸。将半水合物假多晶型H型晶种加入到保持在50-65℃的溶液中激发结晶开始，其通过逐渐地降低温度至约5℃-15℃而完成所述盐的结晶半水合物假多晶型H型的结晶。
通过过滤收集固体，在约40℃-50℃下干燥，得到如通过K.F.分析测定的包含2.2%(重量)水的固体粉末，其相当于2摩尔的拉非酰胺甲磺酸盐(或其R-对映异构体)对应1摩尔的水。
一个进一步优选的可选方法(反向加入法)包括在室温下，将拉非酰胺或其R-对映异构体加入到包含等摩尔(或小量过量或欠量至多3摩尔%)量的甲磺酸在足够形成水和盐以3:1至10:1的w/w比例的混合物的量的纯净水中的水溶液中，接着，将如此得到的非均匀混合物加热至 65℃-70℃，得到溶液。将如实施例3制备的H型晶种加入到如此得到的溶液中，并在60℃-65℃下保持搅拌。在3-6小时内，将该混合物在搅拌下逐渐冷却至5℃-15℃，然后过滤结晶的产物，用冷冻的纯净水洗涤，得到湿产物，将其在环境压力下于40℃-50℃干燥，得到拉非酰胺甲烷磺酸盐H型，产率80-90%。残留溶剂含量∶低于6ppm(LOD)。烷基甲磺酸酯的含量：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)(参见实施例19)。
对通过淤浆化、结晶或形成技术制备的半水合物假多晶型H型晶体进行的PXRD分析(图5)显示相同的图案，证实其具有相同晶体结构。
对于在加入少量H型晶种之后，通过从饱和的拉非酰胺甲磺酸盐水溶液结晶获得的单一H型晶体的结构，对其利用SCXRD研究。晶胞值、晶架群和晶体密度参数理论值报告在表2中，与A型的参数进行比较(参见实施例7)。
SCXRD分析证实H型晶体结构包含与拉非酰胺甲磺酸盐1:2比例的结晶水，且不含其它杂质或残留溶剂。水分子和对应于质子化拉非酰胺部分(质子化发生在氨基氮原子)和甲磺酸根部分二者的两个对称非依赖性晶胞的分子结构显示在图6中。结构证实拉非酰胺部分的S绝对构型。晶体结构是由2:2:1比例的质子化的拉非酰胺部分、甲磺酸根阴离子和水堆积组成。晶体堆积(图7)主要是由涉及水分子的四面体氢键系统键合至两个拉非酰胺部分和两个甲磺酸根基团所决定的。在该系统中，每个水分子起双重供体(相对于阴离子的两个氧原子)和双重受体(相对于拉非酰胺分子的酰胺基的两个氢原子)。每个拉非酰胺部分键合至三个不同的磺酸根基团（分别为两个键合氨基和一个键合酰胺基），及键合水分子(通过酰胺基)。同时，每个磺酸根基团的氧原子键合三个拉非酰胺部分（在两个情况下，经由氨基，在另一个情况下，经由酰胺基）和水分子。该复杂的氢键系统导致形成与ab平面平行的2D分子薄片，其中沿a轴观察，拉非酰胺部分采取指状交叉的双梳排列。图7证实在测定水在半水合物假多晶型H型的高堆积效率中具有重要作用，意味着无序不存在，及相对于无水A型，晶体密度(4%)显著增加。基于SCXRD 试验中测定的晶体学参数，H型的典型试验性PXRD图案与粉末光试管(POWDER CELL)的计算所得图案的比较显示在图8中。计算的和试验的峰值位置完全一致，这表明SCXRD分析的结果代表H型。
如此得到的晶体进一步通过DSC、在CD3CN中的TGA 1H-NMR、及1H和13C、交叉偏振魔角自旋、核磁共振(CP-MAS NMR)来表征(参见实施例10)。
TGA分析(图12)显示在95℃下重量损失2.14%，与两分子的拉非酰胺甲磺酸盐存在一分子的水完全一致。水的损失与K.F.分析一致。
DSC(图12)显示两个吸热峰∶产物显示第一个吸热峰在95.1±2.0℃(ΔH=91.4±3.3J/g)，第二个吸热峰在241.3±0.3℃(ΔH=116.7±5.1J7g)。(参见实施例20)
晶体的特征在于固态CP/MAS NMR光谱(参见图10)。H型的1HCP/MAS NMR光谱在信号的宽线方面并不显著，但是在1.76ppm存在可归属于水的锐共振。
13C CP/MAS NMR光谱显示在脂肪族区域，在13.5和61.2ppm之间存在一些锐信号；此外，在111.3至133.1ppm的芳香碳共振显示良好的分辨度(宽线为约200-250Hz)。光谱显示芳香族四价碳信号在156.8和166.05ppm，归属于酰胺碳的一系列共振在182.0和207.0ppm之间。
A型和H型的13C CP/MAS NMR谱的主要区别在于线数量和大部分碳原子的化学位移。在脂肪族区域(10-70ppm)中，A型光谱显示较少数的共振，具有类似的振幅，而H型显示明显的不同结构共振；C-15分裂成两个线(39.05和40.2ppm)，根据其相对于外部磁场的不同方向，C-12相对于A型(50.8ppm)移位至高磁场(44.6ppm)。实际上，化学屏蔽各向异性产生具有方向依赖性的频率移位。
此外，在芳香族区域中，对于质子化的芳香碳，A型显示较少数的共振，但具有相对于H型四倍宽线(高达800Hz)，H型具有锐共振(宽线在约200-250Hz)。H型的酰胺碳的信号也在数量和尖锐程度方面增加。
拉非酰胺甲磺酸酯盐A型和H型的数据比较显示它们具有两种不 同的晶体结构，其中H型似乎相对于A型更为有序。
为了证实由拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体呈现的半水合物假多晶型结晶H型是否也可以采用不同于甲磺酸的酸形成盐获得，通过使用水作为溶剂制备与盐酸形成的拉非酰胺盐。
通过将盐酸加入到拉非酰胺游离碱在水中的悬浮液、通过过滤分离盐及在室温下干燥至恒重而制备的拉非酰胺盐酸盐(实施例13)没有显示在晶体结构中存在任何水。该结果是通过K.F.分析及DSC和TGA分析证实。湿样品和干样品的PXRD图案相同(图14)。现有技术中从来没有公开的盐酸盐与甲磺酸盐不同在于，即使在有助于形成甲磺酸盐的半水合物形式的情况下，也不形成水合形式。
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物的使用
半水合物假多晶型H型晶体也可以如下制备：通过从水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物中结晶拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体来形成或纯化。该方法特别适合用于纯化包含不期望量的基因毒性杂质比如低级烷基甲磺酸酯和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂(如(C1-C5)链烷醇，特别是(C1-C3)链烷醇)的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体制剂。水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的有用的混合物可以由任何比例的两种或多种所述溶剂的混合物组成，但是两种溶剂系统是优选的。
水与丙酮溶剂的比例可以在宽范围内变化，在操作温度下与水与丙酮之间的相互溶解度相容。适用于如上所述段落(a)对使用水的相同预防条件也可有利地采用在此。
例如∶有利地采用5:95至30:70(w/w)的水/丙酮混合物，5:95(w/w)至25:75(w/w)的水/甲基乙基酮。
在结晶操作中，操作温度通常由该混合物的沸点确定。
水与丙酮或(C4-C5)脂肪族酮的上述混合物也可以用作溶剂，该溶剂用于如上所述使用水作溶剂的方法，通过拉非酰胺游离碱或其R-对映异构体与甲磺酸反应形成盐。
使用含水混合物作为形成或纯化甲磺酸盐的溶剂得到的结晶形式可以是H型或A型或其混合物，取决于溶剂混合物组分的比例和形成期间应用的条件或结晶操作。在任何情况下，当获得H型或H型和A型晶体的混合物(其基本上不含上述定义的具有基因毒性作用的杂质和为其潜在的前体的残留溶剂)时，可以使其接受如上所述的除水过程，将所述混合物完全转化成无水结晶A型。
c)丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的使用
作为本发明的一个进一步的方面，发现在结晶拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体进行形成或纯化中，使用酮溶剂，比如丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物，所得到的根基团本上不仅不含基因毒性杂质和已知为其前体的残留溶剂，而且不含活性物质与酮溶剂相互作用衍生的杂质。这些结果是出乎意外的，因为众所周知脂肪族酮对包含仲氨基的物质如拉非酰胺具有反应性。
当使用丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物作为溶剂，且在50-80℃(取决于溶剂)下，将甲磺酸慢慢地加入到通过将游离碱溶解在溶剂(优选地，比例为1:3至1:10(w/w))中形成的溶液中时，无色晶体与混合物分离。在冷却后，过滤该混合物，且干燥晶体，以高产率得到盐。
例如，以50-100kg先导批料（pilot batch）在丙酮中制备的拉非酰胺甲磺酸盐晶体，在干燥之后，显示出残余丙酮含量为800至1500ppm，而发现不存在(低于LOD)低级链烷醇(甲醇、乙醇和异丙醇)，以及低级烷基酯(乙酸乙酯)，即使当在该方法的之前步骤中使用过任何这样的低级链烷醇溶剂。此外，GC/MS分析指出低级烷基甲磺酸酯(ROSO2CH3，其中R=CH3、C2H5、C3H7等)低于LOD(参见实施例19)。
根据该方法获得的固态盐的特征在于PXRD、DSC和TGA及1H和13C CP-MAS证实所得到的形式为无水A型。此外，PXRD和DSC比较分析显示当在丙酮、(C4-C5)脂肪族酮或其混合物中形成时，拉非酰胺与甲磺酸的盐具有与按照现有技术方法制备的盐相同的无水结晶形式(A型)。
当这些盐包含非期望量的上述基因毒性杂质和/或为其潜在的前体 的残留溶剂时，可以使用上文提及的相同溶剂用于通过结晶纯化拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的批料。
固体盐的将液化(ii)
根据典型的淤浆化方法(ii)，将包含非期望量的上述定义具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的呈固体形式的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶无水多晶型A型批料，在10℃至40℃的温度下，用一定量的水或水和丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物搅拌一段时间，所述量足够使固体晶体在所述溶剂中形成悬浮液，但在操作温度下不能够将其溶解至可见的程度，所述时间取决于使用的水量和选择的操作温度，通常为4小时至48小时。在搅拌操作结束时，允许结晶悬浮液放置在室温下，将固体过滤并在室温下真空干燥，得到半水合物假多晶型H型晶体的批料，如通过PXRD分析证实(图5)。
水与酮溶剂的比例可以与如上所述对于形成和结晶操作相同的方式，在宽范围内变化，在操作温度下与水与酮的相互溶解度相容。
相同的淤浆化方法可以施用于通过使用丙酮、(C4-C5)脂肪族酮或其混合物代替水或水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮，来纯化固体拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体。条件基本上与上述那些相同。纯化的盐呈结晶的无水多晶型A型存在。
暴露于具有高相对湿度的空气流(iii)
作为对于用水淤浆化以将包含非期望量的基因毒性杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的无水A型晶体转化成基本上不含基因毒性杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的相应半水合物假多晶型H型的一个可替代方法，可以探索无水A型晶体从具有高相对湿度的空气中摄取水的能力。例如，通过将拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体A型晶体的批料在具有相对湿度高于65%的空气流下保持在5℃至30℃下一段时间，该时间可以为数天到数周或数月，取决于相对湿度和温度，可以将A型晶体完全转化成相应半水合物假多晶型H型晶体。
如果由淤浆化固体盐或将固体盐暴露于如上所述湿空气气流中得到的晶体由A型和H型晶体的混合物组成，则可以通过使所述混合物接受如上所述除水而将其完全转化成A型晶体批料。
鉴于上述说明，本发明的一个方面在于提供一种用于制备或纯化拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的新方法。所述方法预见(i)从水、丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其与水的混合物中形成和/或结晶，(ii)用(a)水，(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物，(c)丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物淤浆化，或(iii)暴露于具有高相对湿度的空气流中，并且当得到的产物全部或部分由半水合物假多晶型H型结晶组成时，通过使其进行除水将所述产物转化成无水A型结晶，所述方法的特征在于获得基本上不含具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的形式的盐。
根据本发明的一个进一步的方面，使用水作为唯一反应溶剂具体描述了用于从相应游离碱和甲磺酸制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的一种优选的方法，因为该方法提供了具有高化学纯度和对映异构体纯度、基本上不含基因毒性杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂的拉非酰胺或其R-对映异构体与甲磺酸形成的盐。根据本发明的一个更优选的方面，所述新方法包括第一步，其中获得半水合物假多晶型(H型)形式的盐，和第二步，其中从所述半水合物除去水，同时转化成结晶多晶型物A型。
多晶型物A型是根据现有技术描述的方法获得的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶形式，其已经合适地用于所有药理学和临床应用，如在WO 2009/109334中报道的。
新的拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体的半水合物假多晶型H型是一种用于获得基本上不含基因毒性杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂的结晶多晶型物A型的有用的中间体。从大规模制备临床应用的多晶型物A型的经济学和药学观点来看，使用通过利用水作为溶剂获得的半水合物假多晶型H型是特别有利的。
基于使用水作为溶剂的新方法的优点涉及纯度、安全性和成本降 低。
实际上，通过拉非酰胺或其R-对映异构体游离碱与甲磺酸在水中反应不会形成副产物和基因毒性杂质。由于不存在有机溶剂，固体形式的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体不会被所述杂质污染。
安全性的主要潜在问题一般与有机溶剂的使用有关，因为当有机溶剂的蒸汽接触空气时，其具有易燃性和爆炸性，根据本发明的方法使用水作为溶剂用于制备和/或纯化甲磺酸盐，从而避免了该问题。值得注意没有显示出上述性质的有机溶剂，比如卤化溶剂由于其毒性是不期望的。
纯净水是价格比较低廉的溶剂，降低成本是显然的。因为不存在烷基甲烷磺酸酯杂质，减少了分析问题。
因为如果在水中进行该方法不会形成基因毒性杂质，不必给予ppm水平的基因毒性杂质剂量，所以降低了分析成本。
另外的优点与下述事实有关，即使在盐形成之前的合成步骤中，使用低级链烷醇作为溶剂，使用水作为盐形成和/或纯化的溶剂允许完全消除由低级烷基甲磺酸酯杂质造成的最终产物污染的任何实质风险或潜在风险。
拉非酰胺(及其R-对映异构体)甲磺酸盐H型药物物质和药物产品的药用特征
认识到固体的不同多晶型可以在许多物理化学性质方面彼此不同，比如溶解度和溶出度、表观密度和实际密度、晶形、压缩行为、流动性和固态稳定性(Florence A.T.et al.Physicochemical Principles of Pharmacy,1994 The MacMillan Press London)。
与无水化合物(A型)相比，假多晶型拉非酰胺甲磺酸盐半水合物(H型)的物理化学性质显示出在设计和开发固体剂型方面的显著优势。其概述如下∶
-在潮湿或湿条件下的稳定性较高，
-在压片期间具有可压缩性和固化性(consolidation)，
-微粒内孔隙率较小，和
-溶出速率较慢。
当暴露于潮湿或湿条件下时拉非酰胺A型的吸水性清楚地指出，如果无水药物物质必须保持在最终药物产品中，则应当避免或小心限制使用湿方法比如潮湿制粒和水性膜包衣或单纯暴露于高湿度。使用水合的药物物质能够避免吸水性和重结晶的问题。特别地，水合物H型允许使用湿制粒法，其是一种稳定的(robust)方法，具有如下优点：(i)赋予制剂流动性，(ii)减少弹性问题，(iii)当用亲水性聚合物包衣片剂表面时，改善湿润性，和(iv)减少药物结合赋形剂可能的分离(Dilip M.Parikh(ed.),Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,Mercel Dekker,New York 1997)。
存在于水合化合物中的水也对于最终剂型比如片剂的制备中的技术操作有用。结合水分子改变了自由表面能，且决定微粒内空隙的填充，降低了微粒的孔隙率。在压片期间由于压力增加，对接触点产生相当大的摩擦热，水的存在充当促进片剂在微粒接触点固化的试剂。最终效果为更容易进行压制过程。
膜包衣涉及将聚合物膜应用到片剂表面，片剂大小具有可忽略的增加。片剂包衣可以设计成使剂型更容易吞服，以及遮蔽药物物质的不愉快的气味。因为涉及健康、安全性和环境保护的法规压力已增加，被迫使用水性溶液。在水性膜包衣过程的初期，含水液滴碰撞未涂层的表面，同时穿透到片剂中。水穿透内部不会与活性物质相互作用，因为半水合物形式为定义明确的假多晶型形式(James W.McGinity(ed.)-Aqueous Polymeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms-Mercel Dekker,New York 1997)。
另外，包含半水合物药物包装在泡罩或瓶子且贮存在温暖潮湿条件下的制成品在整个贮存期间不会改变含水量。
另一个重要因素是当微粒接受强力摩擦如研磨或混合操作时，微粒上存在的水通过提供电荷逸散的传导路径而减少了任何复杂的静电效应概率。
得到的拉非酰胺(及其R-对映异构体)甲磺酸盐半水合物假多晶型H型的优点是更容易开发口服固体制剂。
内在溶出速率是在固定流体动力条件下，每种固体化合物在给定溶剂中的特性。知晓该值有助于预测吸收性是否是溶出速率-限制的。拉非酰胺甲磺酸盐A型和H型的内在溶出速率(IDR)测量是根据美国药典通用章节(USP General Chapter)<1087>进行的。
IDR测量的结果显示如下：
考虑到半水合物H型的IDR比A型的更低，该特性用于设计改性药物递送系统，比如长期或延长药物释放(Michael J.Rathbone,Jonathan Hadgraft and Michael S.Roberts(ed.),Modified Release Drug Delivery Technology,Mercel Dekker,New York 2003)。
一般而言，用于缓释释放制剂的基本方法为：
(a)不溶性、缓慢浸蚀或溶胀基质(Robert S.Langer and Donald L.Wise(ed.),Medical Applications of Controlled Release,Volume I,CRC Press Boca Raton Florida 1984)，和
(b)聚合物-包衣的多微粒(Ghebre-Sellassie I.(ed.),Multiparticulate Oral Dose Delivery,Mercel Dekker,New York 1994)。
整体基质（monolithic matrices）由于使用常规加工装置在制备上简单容易而被广泛使用。基质系统由在溶胀或缓慢侵蚀的聚合基质之内的溶解或分散的药物所组成。从这些系统释放的药物受到水渗透到基质内、接着药物扩散到周围介质、基质侵蚀或二者的组合的控制。当水合时形成粘性释放阻滞凝胶层的亲水性树胶用于形成速率控制基质系统。
聚合物包衣的多微粒剂型比如丸粒（pellets）和颗粒在其分散性质、通过胃肠道的时间和减少胃刺激的可能性方面，提供了优于整体制剂的大量可能的优点。挤压-滚圆、分层和微压片方法用于获得丸粒或微球或迷你片(minitablets)(Ghebre-Sellassie  I.(ed.),Pharmaceutical Pelletization Technology,Mercel Dekker,New York 1989)。然后，将其用不溶性膜包衣，该不溶性膜充当允许胃肠液流入和溶解药物向外扩散的膜。通常用于形成控制-释放膜的聚合物为纤维素和丙烯酸衍生物，比如乙基纤维素和丙烯酸树脂。
另外，如果从最后结晶步骤(粒径没有微粉化)得到的产物直接用于进一步减慢药物溶出速率，则可以改善这些控制递送系统。溶出速率和粒径是用于设计和最佳化药物释放延长的两项非常有用的参数。
基于上述考虑事项，显现出拉非酰胺(及其R-对映异构体)甲磺酸盐H型相对于A型用于制备改性释放剂型的优点。
附图说明
图1代表拉非酰胺甲磺酸盐A型的特征X射线粉末衍射图案(PXRD)-表12；横轴(2θ)以度表示；纵轴∶强度(cps)。
图2描述如单晶X射线衍射衍生的A型对称非依赖性分子结构(原子坐标基于表13-17)。为了清楚，只显示端基芳香环(在两个可能的方向无序)和氟原子(在芳香环的每个方向的两个位置无序)的可能构型。
图3描述A型投射到结构ab平面的分子堆积(基于表4的晶胞尺寸和对称性，及基于表13-17的原子坐标)。为了清楚，只显示端基芳香环(在两个可能的方向无序)和氟原子(在芳香环的每个方向的两个位置无序)的可能构型。浅色线指出氢键系统。
图4为A型的计算的对试验性X射线粉末衍射图案(PXRD)的图；横轴(2θ)以度表示；纵轴∶强度(a.u.)；上图为计算的粉末图案；下图为试验性粉末图案。
图5为拉非酰胺甲磺酸盐H型的特征X射线粉末衍射图案(PXRD)；横轴(2θ)以度表示；纵轴∶强度(cps)。
图6为如单晶X射线衍射衍生的拉非酰胺甲磺酸盐H型的对称非依赖性分子结构(原子坐标基于表5-9)。
图7描述H型投射到结构bc平面的分子堆积(基于表4的晶胞尺寸和对称性，及基于图5-9的原子坐标)。浅色线指出氢键系统。
图8为H型的计算的对试验性X射线粉末衍射图案(PXRD)的图；横轴(2θ)以度表示；纵轴∶强度(a.u.)；上图为计算的粉末图案；下图为试验性粉末图案。
图9-拉非酰胺甲磺酸盐A型的13C CP/MAS NMR。横轴：化学位移，ppm；纵轴相对强度。
图10-拉非酰胺甲磺酸盐H型的13C CP/MAS NMR。横轴：化学位移，ppm；纵轴相对强度。
图11–拉非酰胺甲磺酸盐A型的DSC(下图)和TGA(上图)。
图12-拉非酰胺甲磺酸盐H型的DSC(下图)和TGA(上图)。
图13-由于水分损失而从H型得到的拉非酰胺甲磺酸盐A型的DSC(下图)和TGA(上图)。
图14(比较实施例)为拉非酰胺盐酸盐无水形式的特征X射线粉末衍射图案；横轴(2θ)以度表示；纵轴∶强度(a.u.)；上图为干燥粉末；下图为湿粉末。
实施例
实施例1
通过用甲磺酸水溶液盐化(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的合成(直接加入和反向加入)
1a)直接加入
将纯净水(300ml)和(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(60.0g.0.198mol；HPLC纯度99.4(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯300ppm和甲醇50ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)，(实施例19)，如在WO 2009/074478 的实施例2a中制备的)的混合物在机械搅拌和氮气下加热至70℃。
在70℃下，在15分钟内，将甲磺酸(14.4g,9.7ml,0.149mol)加入到搅拌混合物中。将如此得到的溶液过滤，并慢慢地冷却至65℃。在搅拌下，向保持在65℃下的溶液中加入甲磺酸(5.3g,0.055mol)。
在搅拌下，将如在实施例3a中制备的晶种加入到保持在55℃-60℃的溶液中。在3小时内，将该混合物逐渐地冷却至5℃，然后，通过用冷冻的纯净水(30ml)过滤分离悬浮的结晶产物，得到湿产物(83.2g)，将其在50℃的环境压力下干燥，得到68.9g(0.169mol,产率85.5%)的标题产物。
HPLC纯度∶99.9(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)。
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC∶第一吸热峰在95.1±2.0℃(ΔH=91.4±3.3J/g)，第二吸热峰在241.3±0.3℃(ΔH=116.7±5.1J/g)(实施例20和图12)；
TGA∶在约95℃下吸热，伴随2.14%的重量损失(实施例20和图12)；
高分辨率NMR(实施例21)∶如此得到的H型(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐在CD3CN中的1H NMR光谱与给定结构完全一致，其与A型相同。所有质子的NMR数据报告在下表1中。
表1-1H-NMR光谱∶化学位移(ppm)和耦合常数(Hz)
  H   化学位移   多重性   耦合常数
 
    (ppm)     (Hz)
  1   7.43   多重峰  
  2   7.25   三重峰   7.0
  3   7.57   dt   7.0,1.1
  6   7.19   dd   7.0；6.0
  7   5.21   单峰  
  9   7.08   AB系统的A部分   8.7
  10   7.48   AB系统的B部分   8.7
  12   4.04；4.16   AB系统   12.0
  13   3.88   四重峰   7.0
  15   2.51   单峰  
  CH3-CH   1.55   双峰   7.0
  CONH2   6.15；6.70   单峰  
固态CP/MAS NMR(实施例21)∶(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的固态1H CP/MAS NMR光谱显示在2.00和7.50ppm之间的一个宽信号和在1.76ppm的一个尖锐信号。
(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型13C CP/MAS NMR光谱显示描述在下表2中的下述共振，以ppm表示化学位移。完整光谱报道在图10中。
表2-13C CP/MAS，化学位移(ppm)
PXRD分析∶下表3报道了使用实施例22中描述的仪器和条件测定的半水合物假多晶型H型观察到的PXRD图案(图5)。2θ值与使用SCXRD分析的数据计算的晶体学参数一致。
表3-H型的观察的(obs)和理论的(calc)PXRD图案
h,k,l反射率
1b)反向加入
将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(60.0g,0.199mol；HPLC纯度99.4(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；HPLC对映异构体比例S:R=99.8:0.2，WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯，300ppm，和甲醇50ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD),(实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例2a中制备的，)在15分钟内分批加入到甲磺酸(0.198mol)在水(400ml)中的搅拌溶液中，得到由所述盐和水溶液组成的非均匀混合物。将该混合物在机械搅拌和氮气下加热至65℃，得到溶液。将如在实施例3a中制备的晶种加入到在60℃-65℃的溶液中。将该混合物在3小时内，在搅拌下逐渐冷却至5℃，然后，过滤收集不溶性结晶产物，用冷冻的纯净水(30ml)洗涤，得到湿产物(80.2g)，将其在环境压力和50℃下干燥，得到65g(0.160mol,产率80.2%)的标题产物。
HPLC纯度∶99.9(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC∶第一吸热峰在95.1±2.0℃(ΔH=91.4±3.3J/g)，第二吸热峰在241.3±0.3℃(ΔH=116.7±5.1J/g)(实施例20和图12)；
TGA∶在约95℃下吸热，伴随2.14%的重量损失(实施例20和图12)。
实施例2
通过用甲磺酸水溶液盐化(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺的(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的合成。 
将纯净水(300ml)和(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(60.0g, 0.198mol；HPLC纯度99.4(面积%)%)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例R:S=99.6:0.4，WO 2009/074478的实施例26B；残留溶剂∶甲苯300ppm和甲醇50ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD),(实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例5a中制备的)的混合物在机械搅拌和氮气下加热至100℃，得到两个液相混合物。
将该混合物冷却至90℃。在15分钟内，将甲磺酸(14.4g,9.7ml,0.149mol)加入到搅拌混合物中。该混合物的温度升高至93℃，然后过滤如此得到的溶液，并慢慢地冷却至65℃。在搅拌下，将甲磺酸(5.3g,0.055mol)加入到保持在65℃的溶液中。
将根据实施例3b制备的晶种加入到在搅拌下保持在55℃-60℃的溶液中。在3小时内，将结晶混合物在搅拌下逐渐冷却至5℃，然后过滤分离结晶产物，用冷冻的水(30ml)洗涤，得到湿产物(84g)，将其在50℃和环境压力下干燥，得到68.0g(0.167mol,产率84.3%)的标题产物。
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26B)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13C CP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1a中报道的(S)-对映异构体H型的完全一致。
实施例3
分别通过在水溶液中使(S)和(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型淤浆化得到晶种(S)和(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型
a)将纯净水(2.5 l)和(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺 酸盐(125g,0.314mol；HPLC纯度99.4(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例S:R=99.8:0.2，WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶2-丙醇1300ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯∶MMS和EMS，低于0.05ppm(LOD)，IMS 0.14ppm(实施例19)，如在WO2009/074478的实施例3a中制备的)的混合物在室温下搅拌24小时。将不溶物过滤分离，并且在室温下干燥，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型(63.9g,产率50%)。
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶2-丙醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13C CP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1a中报道的(S)-2-[-4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的完全一致。
b)根据如上所述的相同方法，由(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型(HPLC纯度99.4(面积%)；对映异构体比例R:S=99.8:0.2，WO 2009/074478的实施例26B；残留溶剂∶2-丙醇1300ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯∶MMS和EMS，低于0.05ppm(LOD)，IMS 0.14ppm(实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例5b中制备的)开始制备(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型(65g，产率51%)。所得到的盐H型的特征如下：
HPLC纯度∶100.0(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26B)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶2-丙醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例 19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13CCP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例2中报道的(R)-对映异构体H型的完全一致。
实施例4
(S)和(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的制备∶反向加入
a)将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(60.0g,0.198mol；HPLC纯度99.4(面积%)；HPLC对映异构体比例S:R=99.8:0.2，WO2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯，300ppm，和甲醇50ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯：低于0.05ppm(LOD),(实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例2a中制备的)在5分钟内在搅拌下在10℃加入到甲磺酸(19.3g,0.201mol)在纯净水(400ml)中的溶液中。将得到的由所述盐和水溶液组成的非均匀混合物在室温下搅拌24小时。将不溶物过滤，用水(40ml)洗涤，并在室温下干燥，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型，产率90%。
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13CCP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1中报道的(S)-对映异构体H型的完全一致。
b)根据如上所述的相同方法，由(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(60.0g，0.198mol；HPLC纯度99.4(面积%)；HPLC对映异构体比例R:S=99.8:0.2，WO 2009/074478的实施例26B；残留溶剂∶甲苯 320ppm和甲醇40ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯∶低于0.05ppm(LOD)，如在WO 2009/074478的实施例2a中制备的)制备(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型(产率91%)。所得到的盐H型的特征如下：
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26B)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的NMR光谱、13C CP/MASNMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例2中报道的(R)-对映异构体H型的完全一致。
实施例5
通过从水中结晶制备(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型
将纯净水(500ml)和(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐(78.9g,0.198mol；HPLC纯度99.4(面积%)；HPLC对映异构体比例S:R=99.8:0.2；残留溶剂∶2-丙醇1300ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯的含量∶MMS和EMS，低于0.05ppm(LOD)，IMS 0.14ppm(实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例3a中制备的)的混合物在机械搅拌和氮气下加热至65℃，然后过滤。
将如实施例3a中制备的晶种加入到所述溶液中，并且在搅拌下保持在55-60℃。将该混合物于3小时内在搅拌下逐渐冷却至5℃，然后将结晶产物过滤，用冷冻的纯净水(30ml)洗涤，得到湿产物，将其在40℃于环境压力下干燥，得到标题产物(64.8g,0.159mol；产率80.6%)。
HPLC纯度∶99.9(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶2-丙醇，低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的NMR光谱、13C CP/MASNMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1a中报道的(S)-对映异构体H型的完全一致。
实施例6
通过从95:5(w/w)的丙酮/水混合物中结晶制备(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型
将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基]丙酰胺甲磺酸盐A型(1.5g；HPLC纯度99.4(面积%)；HPLC对映异构体比例S:R=99.8:0.2；残留溶剂∶2-丙醇1,300ppm，实施例18；烷基甲磺酸酯含量∶MMS和EMS低于0.05ppm(LOD)和IMS 0.14ppm，实施例19)，如在WO 2009/074478的实施例3a中制备的）和95:5(w/w)的丙酮/水混合物(20ml)置于装有回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中。将该悬浮液加热至低于溶剂沸点约5℃，并在磁力搅拌下保持在该温度12小时。然后，将悬浮液自然冷却至室温，并过滤，在室温下真空干燥之后，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型，产率87%。
HPLC纯度∶99.9(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶2-丙醇，低于6ppm(LOD)，和丙酮，低于200ppm(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS；低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的NMR光谱、13C CP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1a中制备的(S)- 对映异构体H型的完全一致。
实施例7
通过从潮湿的空气中吸收水而从(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺A型甲磺酸盐制备(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型
将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型(3g.；HPLC纯度99.8(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；HPLC的对映异构体比例S:R=99.5:0.5，WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶丙酮1,023ppm，(实施例18）；烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)，(实施例19)，如在实施例9a中制备的，保持在25℃下的97%RH空气流中两个月，其完全转化成H型。
HPLC纯度∶99.9(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度∶100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量2.3%重量(实施例17)；
残留溶剂∶丙酮100ppm(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的NMR光谱、13C CP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例1a中报道的(S)-对映异构体H型的完全一致。
实施例8
通过从水中结晶(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的单晶制备 
向保持在室温下的（S）-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐(6g)在水(100ml)中的饱和溶液中加入晶种(1-2mg，实施例3a)。
一旦加入晶种，则成核相当快。选择非常小的针晶(0.63×0.02×0.02 mm)，固定在玻璃纤维上，并用于衍射试验。用在装有石墨单色器和很敏感的CCD面积检测器Bruker(2008).APEX-II(Version 2008.1-0),SAINT(Version 7.51A)和SADABS(Version 2007/4).Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)的Bruker APEX II衍射计上，使用Mo Kα辐射 收集数据。结构采用SIR97(Altomare,A.,Burla,M.C.,Camalli,M.,Cascarano G.,Giacovazzo,C.,Guagliardi,A.,Moliterni,A.G.G.,Polidori G.& Spagna,R.J.Appl.Cryst.1999,32,115-119)解析，和采用SHELX97L(Sheldrick G.M.,Acta Cryst.A 2008,64,112–122)精细化(refined)。通过差示傅里叶图(Fourier map)定位氢原子，然后在限定位置精细化，除了水分子的氢原子，对该氢原子仅仅采用键长限制。对于所有非氢原子，采用各向异性位移参数进行精细化。苯基环精细化为刚性体。(绝对构型是由无水形式推定的且未精细化)。将在SCXRD试验中确定的晶体学参数报道在表4(其中晶体学参数与结晶A型的进行比较)和表5-9(其中原子编号符合图6)。将拉非酰胺甲磺酸盐H型的分子结构和晶体堆积分别报道在图6和7中。两个图都是用Oak Ridge热量-椭圆体绘图程序(Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot Program)(ORTEP)(L.J.Farrugia,J.Appl.Cryst.1997,30,565)得到的。在图6中，a.d.p.椭圆体是在50%概率水平显示。
表4
*各向异性位移参数指数采取下述形式：
-2π2(h2a*2U11+k2b*2U22+…+2hka*b*U12)
表7-参考图6
H型的键长 
*衍生自芳香环的刚性体精细化
表8-参考图6
H型的键角(°)
*衍生自芳香环的刚性体精细化
表9-参考图6
实施例9
通过用在丙酮中的甲磺酸盐化(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺合成(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型，与根据现有技术及其在丙酮中淤浆化纯化获得的产物进行比较
a)在丙酮中合成 
将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(127.6kg，422.03mol；HPLC纯度99.4(面积%)；对映异构体比例S:R=99.8:02，WO2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯300ppm和甲醇50ppm，(实施例18)；烷基甲磺酸酯低于0.05ppm(LOD),(实施例19)，如在WO2009/074478的实施例2a中制备的)在丙酮(800kg)中的悬浮液在氮气和 机械搅拌下，于58±3℃下加热回流，并保持在这些条件下直到溶液澄清。将溶液经由GAF过滤器过滤，并用20kg的丙酮洗涤过滤器。经不少于30分钟，将甲磺酸(40.8kg,424.5mol)加入到温(58±3℃)的溶液中，引起固体化合物立即沉淀。用30kg丙酮洗涤滴液漏斗，并将悬浮液在56±3℃下搅拌60分钟。经2小时，将反应混合物冷却至20±3℃，然后在相同温度下搅拌2小时。通过过滤分离不溶性产物，并用丙酮(85kg)洗涤。将湿产物在真空(约20mbar)下于40±2℃下干燥16小时，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐(A型，165.8kg；产率98.6%)。
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体比例∶S:R=99.5:0.5(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.∶水含量0.1%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇，低于6ppm(LOD)，丙酮1,023ppm(实施例18)；
烷基甲磺酸酯∶MMS、EMS和IMS，低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC∶吸热熔融峰在243.1±0.2℃(ΔH=132.1±4.5J/g)，(实施例20)；
TGA∶高达240℃产物没有失重。高于该温度的重量损失是由于物质分解(实施例20)；
高分辨率NMR(实施例21)∶(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸A型在CD3CN中的1H NMR光谱与给定结构完全一致，发现其与H型(实施例1a)的相同。在下表10中，报道了所有质子的NMR数据。
表10-1H-NMR光谱∶化学位移(ppm)和耦合常数(Hz)
固态CP/MAS NMR(实施例21)∶(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型的固态1H CP/MAS NMR光谱显示两个宽信号，第一个在1.00-1.50ppm，第二个在2.00至6.00ppm。
(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐的13C CP/MAS光谱显示下表11描述的化学位移(ppm)共振。完整光谱报道在图9中。
表11–13C CP/MAS化学位移(ppm)
PXRD分析∶下表12报道通过使用在实施例22中描述的仪器和条件测定的无水多晶型A型(粉末)的观察的PXRD图案。
试验结果与使用SCXRD分析的数据计算的晶体学参数一致。
表12A型的观察的和计算的PXRD图案
h,k,l反射率
b)在2-丙醇中合成
如WO 2009/074478的实施例3a)描述的，由(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺[HPLC纯度99.4(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例S:R=99.8:0.2，WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯300ppm，和甲醇50ppm，实施例18；烷基甲磺酸酯：低于0.05ppm(LOD)，和IMS 0.15ppm,(实施例19），如在WO2009/074478的实施例2a中制备的]和甲磺酸在2-丙醇中制备的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐显示出与上述实施例9a)相同的物理性质(PXRD,DSC,TGA,13C-CP/MAS NMR)，和如下另外的特征：
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体比例：S:R=99.5:0.5(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.:水含量0.1%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)，2-丙醇1,300ppm(实施 例18)；
烷基甲磺酸酯：MMS、EMS低于0.05ppm(LOD)，和IMS 0.15ppm(实施例19)。
c)在丙酮中淤浆化
在室温搅拌下，将如在实施例9b中制备的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型(168.2g.，0.422mol；HPLC纯度：99.8面积％)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例：S∶R＝99.5∶0.5，WO 2009/074478的实施例26A；K.F.：水含量0.1％，实施例17；残留溶剂：2-丙醇1,300ppm，实施例18；烷基甲磺酸酯：MMS、EMS，低于0.05ppm(LOD)和IMS 0.15ppm，实施例19)加入到丙酮(820g)中。将该非均匀混合物在室温下搅拌24小时，然后过滤，且用丙酮(80ml)洗涤晶体。将湿产物在40±2℃的真空(约20mbar)下干燥16小时，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐，A型，(161.5g，产率96％)，具有下述特征：
HPLC纯度：100.0(面积％)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度：100％(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.：水含量0.05％重量(实施例17)；
残留溶剂：丙酮1015ppm，2-丙醇低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)(实施例19)。
产物显示出与根据实施例9a制备的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐相同的物理性质(PXRD、DSC、TGA、13C-CP-MAS NMR)。
实施例10
从水中结晶(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型制备(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型的单晶
将根据实施例9a获得的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲 磺酸盐A型溶于在20℃的水中，晶体由于缓慢蒸发水分而以无色针晶形式生长，将其过滤回收，并在20℃下干燥12小时。
将具有近似尺寸0.55×0.09×0.08mm的晶体固定在玻璃纤维上，以便进行单晶X射线衍射分析。在装有石墨单色器(Belletti,D.,Cantoni,A.& Pasquinelli,G.(1993).AED.Report 1/93Centro di Studio per la Strutturistica Diffrattometrica del CNR,Parma,Italy)的改性西门子AED衍射计上，用Cu Kα射线 收集数据。采用SIR97解析结构，并用SHELX97L精细化。通过差示傅里叶图定位氢原子，然后在限定位置精细化，除了氨基和酰胺基的氢原子，对该氢原子仅仅采用键长限制。对于所有非氢原子，采用各向异性位移参数进行精细化。发现C12-C17(参考图2)端基芳香环(精细化为刚性体)在两个位置无序，分别具有占用(occupancies)0.65和0.35。对于每个环，F1氟原子在两个位置以相同概率水平(50%)无序，暗示围绕C12-C17环的C11-C12键旋转180°。对于四个无序氟位置，这会分别导致0.325、0.325、0.175和0.175的占用。绝对构型的精细化证实拉非酰胺部分的S特性。将在SCXRD试验中确定的晶体学参数报道在表2中(其中结晶参数与结晶H型的结晶参数进行比较)和9-13(其中原子编号与图2一致)。将拉非酰胺甲磺酸盐A型的分子结构和晶体堆积分别报道在图2和3中。两个图均使用ORTEP获得。为了清楚，在两个图中，只显示无序的(C12-C17)芳香环的可能构型；在图2中，a.d.p.椭圆体以50%概率水平显示。
表13-参考图2
对A型的分数原子坐标、当量各向同性原子位移参数 和结构占有因数(Occupancy Factor)
*当量各向同性Ueq定义为正交化Uij张量的痕量的三分之一
＊＊如果没有指示，表示完全占有(1.00)
表14-参考图2
A型的各向异性原子位移参数 
*各向异性位移参数指数采取下述形
式:-2π2(h2a*2U11+k2b*2U22+…+2hka*b*U12)
表15-参考图2
*从C12-C17无序的芳香环的刚性体精细化而引起的
表16-参考图2
*从C12-C17无序的芳香环的刚性体精细化而引起的
表17-参考图2
*如果没有指示，表示完全占有(1.00)
实施例11
(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型转化成A型
将(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型(40.7g，0.10mol；HPLC纯度∶99.8(面积%)，2009/074478的实施例25A；HPLC对映异构体纯度∶100%，WO 2009/074478的实施例26A；K.F.水含量2.3%(实施例17)；残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)，(实施例18)；烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)，(实施例19)，如实施例1a制备的)保持在100℃、真空(20mmHg)下4小时，以定量产率得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基]丙酰胺甲磺酸盐A型(39.8g，0.100mol)，具有下述特征∶
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度：100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
K.F.:水含量0.12%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)(实施例18）；
烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm,(LOD)(实施例19）；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13C CP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例9a)中报道的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型的那些完全一致。
实施例12
(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型转化成A型
将(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型(40.7g，0.10mol；HPLC纯度∶99.8(面积%)，2009/074478的实施例25A；HPLC对映异构体纯度∶100%，WO 2009/074478的实施例26B；K.F.水含量2.3%(实施例17)；残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)，(实施例18)；烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)，(实施例19)，如实施例2制备的)保持在100℃、真空(20mmHg)下4小时，以定量产率得到(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基]丙酰胺甲磺酸盐A型(39.8g，0.100mol)，具有下述特征∶
HPLC纯度∶99.8(面积%)(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度：100%(WO 2009/074478的实施例26B)；
K.F.:水含量0.12%重量(实施例17)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)(实施例18）；
烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)(实施例19）；
DSC和TGA(实施例20)、在CD3CN中的1H-NMR光谱、13CCP/MAS NMR(实施例21)和PXRD分析(实施例22)与如在实施例9a)中报道的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐A型的完全一致。
实施例13(比较实施例)
用盐酸水溶液盐化(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺合成(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺盐酸盐 
在20℃下，于10分钟之内，将HCl 1N(50ml)加入到水(140ml和 如WO 2009/074478的实施例2a中制备的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(5.0g，165mmol)；[HPLC纯度99.4(面积%)，WO 2009/074478的实施例25A；对映异构体比例S:R=99.8:02,WO 2009/074478的实施例26A；残留溶剂∶甲苯300ppm和甲醇50ppm,(实施例18)；烷基甲磺酸酯0.05ppm(LOD)(实施例19)]的搅拌非均匀混合物中。
在加入期间，非均匀混合物变成溶液，从其中开始分离晶体。然后，在20℃下，将非均匀混合物搅拌24小时，接着过滤。将湿固体物质在环境条件下干燥，得到(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺盐酸盐，产率68.2%。
KF∶水含量∶0.14%重量(实施例17)，氯阴离子∶100%
HPLC纯度∶100.0%(WO 2009/074478的实施例25A)；
HPLC对映异构体纯度：100%(WO 2009/074478的实施例26A)；
残留溶剂∶甲苯和甲醇低于6ppm(LOD)(实施例18)；
烷基甲磺酸酯：MMS、EMS和IMS低于0.05ppm(LOD)(实施例19)；
DSC∶吸热峰在241℃(实施例20)；TGA∶0.2%(实施例20)；
1H-NMR光谱与(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺HCl的结构完全一致。将湿样品和干样品的PXRD图案报道在图14中。
实施例14
使用湿制粒法制备包含40和80mg的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的片剂
通过湿制粒法加工按照实施例1a制备的拉非酰胺甲磺酸盐H型与功能性赋形剂，并压片，得到均匀的药物产品，包括(每片)∶
分别为：拉非酰胺甲磺酸盐H型，53.9mg(相当于40mg游离碱)和107.8mg(相当于80mg游离碱)、微晶纤维素95.3mg和190.6mg、甘露醇42.0mg和84.0mg、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)6.3mg和12.6mg、交聚维酮10.5和21.0mg、硬脂酸镁2.1mg和4.2mg、及二氧化硅1.1mg和2.2mg。
对于1kg批料，用拉非酰胺甲磺酸盐H型、微晶纤维素、甘露醇和交聚维酮填充实验室高剪切搅拌器或另外的合适装置。在混合1-3分钟之后，将PVP的水性制粒溶液(10%w/v)定量加入到所述粉末物质中。将湿混合物使用混合叶片和切碎机同时作用2-5分钟进行制粒。使得到的湿物质通过2.0mm筛，并在盘架干燥炉或流化床干燥器中于40°-60℃下干燥0.5-1小时。在干燥和使用合适的装置(例如振荡制粒器)穿过710μm筛过筛之后，向颗粒中加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，并混合5分钟。使用装有合适的圆冲头的旋转压制机将润滑的颗粒压制成片。另外，用羟丙基甲基纤维素(HPMC)代替粘合剂PVP进行制粒。
实施例15
使用水性膜-包衣溶液的包含40和80mg的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的包衣片剂的制备
通过使用合适的锅或流化床，采用常规水性膜包衣液体给根据实施例14制备的片剂包衣。该膜包衣具有下述组成(每40mg和80mg片)∶分别为，羟丙基甲基纤维素6cps(HPMC)6.0mg和12.0mg，聚乙二醇6000(PEG 6000)0.6mg和1.2mg，二氧化钛0.9mg和1.8mg。对于1kg的未包衣片剂，根据下述步骤制备包衣溶液∶在约150g的热纯净水中搅拌羟丙基甲基纤维素6cps,28g。加入冷纯净水290g，同时搅拌。当羟丙基甲基纤维素完全溶出时，将该溶液冷却至环境条件。将PEG 60002.8g加入到溶液中，并且分散。然后，加入氧化钛4.3g，并分散在HPMC/PEG 6000溶液中。
将未包衣的片芯置于穿孔包衣锅中。使用空气雾化喷嘴施用包衣溶液；每40和80mg片分别施用7.5和15.0毫克的膜包衣固体。
实施例16
包含80、160mg和320mg的(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型的长期药物递送系统的制备
a)通过溶胀基质制备长期药物递送系统
整体基质系统包含拉非酰胺甲磺酸盐H型、不同量的聚合物(羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸)、及另外的成分比如助流剂、润滑剂和稀释剂。药物递送目标是在12或24小时之内获得高达约80%的长期药物释放。
片剂的长期释放配方如下：分别为拉非酰胺甲磺酸盐H型107.8mg(相当于80mg游离碱)，215.6mg(相当于160mg游离碱)和431.2mg(相当于320mg游离碱)，Methocel K4M或K15M或K 100M 64mg、128mg和256mg，Carbopol 971 PNF 48mg、96mg和192mg，硬脂酸镁14mg、28mg和56mg，和二氧化硅6mg、12mg和24mg。将该粉末混合物混合10分钟。将硬脂酸镁过筛，加入到预混粉末中，并再混合5分钟。此后，使用合适的压片机将最终混合物压制成片。
b)通过包衣丸粒制备长期药物递送系统:
包衣的多微粒系统由用控制药物递送的膜包衣的丸粒组成。其填充到胶囊或小药囊中。
如下进行包衣丸粒的制备：
-通过下述步骤制备丸粒：
(i)挤压和滚圆技术∶拉非酰胺甲磺酸盐H型107.8mg(相当于80mg游离碱)、215.6mg(相当于160mg游离碱)和431.2mg(相当于320mg游离碱)、相对于药物剂量1:1至1:9比例的微晶纤维素，或
(ii)在糖球上层压溶液(或分散液)，该溶液包含拉非酰胺甲磺酸盐H型、粘合剂(PVP或HPMC 3-7%)和助流剂/抗粘剂(胶态二氧化硅/滑石粉，0.1-0.5%/3-7%)。层压在惰性晶种上的材料重量增加为20至90%w/w。
-通过使用水性聚合物分散液比如乙基纤维素(Aquacoat)或丙烯酸树脂(Eudragit RS和RL)10、20和80mg，枸橼酸三乙酯2、4和8mg和二氧化钛0.9、1.8和3.6mg将丸粒膜包衣。
-将包衣的丸粒填充到硬胶囊或小药囊中。
另外地，使用微晶纤维素作为抗压制压力的保护剂而将包衣的丸粒压制成片剂。
实施例17
通过Karl Fischer测定水含量
水含量是根据USP<921>方法Ic Ph.Eur.2.5.32经由比色费歇尔（Karl Fischer）滴定测定。
实施例18
通过顶空气相色谱(HS-GC)测定残留溶剂 
使用对于参考溶液和测试溶液的浓度修正的6.0欧洲药典方法测定拉非酰胺及其R-对映异构体的固体甲磺酸盐中甲苯、甲醇、丙酮和2-丙醇的含量。
根据下述条件进行测定：
参考溶液：
精确称重约100mg的每种溶剂，置于100ml容量瓶中，使用稀释剂溶解和稀释至定量体积；用稀释剂将1.0ml的该溶液稀释至100ml，得到包含约0.01mg/ml每种溶剂的溶液(约250ppm)。
试验溶液：
在20mL小瓶中，对顶部空间精确称重约200mg的待测试的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体，并用5ml的稀释剂将其溶解(浓度40mg/mL)。
色谱条件∶
使用下述条件进行层析程序：
-柱∶熔融二氧化硅毛细管柱OVG43(6%聚氰基丙基苯基硅氧烷-94%聚二甲基硅氧烷)，长30m，0.53mm I.D.，膜厚度3.00μm，或相当厚度；
-载气(氦气)，35cm/秒；
-注入：分流方式，分流比1:5；
-注入器温度140°C；
-温度程序∶在40℃恒温0-20分钟，按照10℃/分钟的速率经20-40 分钟从40℃线性升至240℃，在240℃恒温40-60分钟；
-检测器∶在250℃的FID
-顶部空间平衡温度∶105℃；
-平衡时间∶45分钟；
-传输线温度：110℃；
-加压时间：30秒；
-注入体积1ml；
-稀释剂∶N,N-二甲基甲酰胺。
程序：
注入空白组(稀释剂)，3次参考溶液和一次试验溶液，并记录层析谱。
在参考层析谱中证实：
参考溶液的三次重复测试中溶剂峰面积的相对标准偏差必须不超过20%。
通过外部标准计算来计算拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的试验样品中每种溶剂的含量。
下表报道了检测和定量限：:
实施例19
在(S)或(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺甲磺酸盐H型和A 型中通过GC/MS测定烷基甲磺酸酯(MMS/EMS/IMS)
使用该方法测定拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体样品中甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)和甲磺酸异丙酯(IMS)的含量。
残余醇类溶剂的存在可以影响在拉非酰胺甲磺酸盐(及其R-对映异构体)样品中检测的相应烷基甲磺酸酯的数量。
根据下述条件进行测定∶
储备参考溶液∶
在50ml容量瓶中精确地称重约50mg的MMS、EMS和IMS参考化合物，将其溶解，并用稀释剂稀释至定量体积；用稀释剂(储备溶液1)将1ml该溶液稀释至50ml，获得包含约20μg/ml的MMS、EMS和IMS的溶液(约500ppm)；用稀释剂(储备溶液2)将1.0ml的储备溶液1稀释至10ml，获得包含约2μg/ml(约50ppm)的MMS、EMS和IMS的溶液。
参考溶液：
在5mL容量瓶中，用稀释剂将50μl的储备溶液2稀释至定量体积。
试验溶液：
在5ml容量瓶中精确地称重约195-205mg的试验产品，将其溶解，并用稀释剂稀释至定量体积。
色谱条件∶
使用下述条件进行层析程序：
-柱∶熔融二氧化硅毛细管柱DB-35-MS(35%苯基-甲基聚硅氧烷)，长60m，0.25mm I.D.，膜厚度0.25μm，或相当厚度；
-载气(氦气)，1.0ml/分钟；
-注入：分流方式，分流比5:1；
-注入器温度160°C；
-注入体积：2μl；
-稀释剂∶N,N-二甲基甲酰胺。
温度程序∶在50℃恒温0-4分钟，按照5℃/分钟的速率经4-28分 钟从50℃线性升至170℃，在170℃恒温28-30分钟；按照40℃/分钟的速率经30-32.75分钟分钟从170℃线性升至280℃，在280℃恒温32.75-34.75分钟；检测器∶四极质谱仪
-温度离子源∶230℃
-温度MS传送线：280℃
-选择性质量：79、80、109、123
程序
注入一次空白溶液，五次0.5ppm的参考溶液和最后一次试验溶液，并记录层析谱。
在参考层析谱中证实：
在0.5ppm参考溶液5次重复测定中，MMS、EMS和IMS的峰面积的相对标准偏差必须为NMT 10%。
通过外部标准计算来计算拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的试验样品中MMS、EMS和IMS的含量。
MMS、EMS和IMS的定量限(LOQ)的值为0.1ppm重量。检测限(LOD)的值为0.05ppm重量。
实施例20
差示扫描量热法(DSC)
利用DSC2010热量计(TA Instruments,New Castle,DE,USA)，在环境温度至280℃之间，在70ml/min的氮气吹扫下，以10℃/分钟的扫描速率，收集数据；在非密封铝锅中对2-3mg样品进行操作。
热重量分析(TGA)
利用TG2050热天平(TA Instruments,New Castle,DE,USA)，在环境温度至280℃之间，在100ml/min的氮气吹扫下，以10℃/分钟的扫描速率，收集数据；对15-20mg的样品进行操作。
在A型中，至240℃没有观察到任何重量变化。高于该温度的显著 重量减轻是由于药物分解。从水中结晶的H型显示出脱水吸热在约95±2.1℃(参见上述DSC数据)，伴随2.14%的重量减轻。K.F.滴定证实水含量值为2.2%重量，约相当于水∶(S)或(R)-2-[4-(2-氟苄基氧基]丙酰胺甲磺酸盐摩尔比为1∶2。
实施例21
高分辨率和固态交叉极化(CP)魔角旋转技术(MAS)核磁共振(NMR)光谱
高分辨率NMR光谱
1H NMR光谱是在Bruker Avance 500光谱仪上，CD3CN作为溶剂，以500.15MHz(1H)操作获得的。该实验是在室温下(27℃)及使用TMS作为参考进行的。
固态CP MAS NMR光谱
固态NMR光谱是在装有4mm魔角自旋(MAS)宽带探针(转速νR高达15kHz)的Bruker Avance 500光谱仪上，以500.15(1H)和125.62(13C)MHz获得。MAS光谱记录在固体样品上，(通常0.15g)；将每种样品填充到以高达9kHz旋转(在更高转速下，没有显示任何光谱特征差异)和300°K温度下的4-mm MAS转筒(50μl样品体积)中。对于13C NMR光谱，使用可变振幅交叉极化(CP)方法，10000扫描和延迟2.0s进行检测。零记忆go(zg)和交叉极化(cp)avance(av)为Bruker软件的特征性脉冲顺序。
实施例22
PXRD分析
通过使用以40KV和30mA产生的Cu Kα射线 利用装有Peltier冷却Si(Li)固态检测器，以θ-θBragg-Brentano几何学操作的Thermo ARL X’tra衍射计记录PXRD图案。通过使用0.02°阶段和2秒/阶段计数时间，于3-40°2θ范围收集数字化图案。

Claims (31)

1.一种用于制备和/或纯化鉴定为A型的结晶无水多晶型物形式的化合物拉非酰胺(Ia)
或相应的R-对映异构体(I’a)与甲磺酸的盐的方法，该化合物显示出具有以2θ度表示的如下主要特征峰的X射线粉末衍射图案(PXRD)：
6.93；7.80；9.66；11.38；12.04；13.02；13.82；15.60；16.36；16.62；17.52；17.83；
18.75；19.35；19.70；20.34；20.69；21.20；22.69；22.95；23.23；23.50；24.80；25.24；
25.8056；26.01；27.84；28.07；28.55；29.16；29.82；30.77；31.50；31.95；32.38；
33.37；33.96；34.61；34.95；36.02；36.46；37.38；38.04；39.66，
其中由一种或多种C1-C5烷基甲磺酸酯组成的具有基因毒性作用的每种杂质的含量低于0.05ppm，并且由一种或多种C1-C5链烷醇或其与低级链烷酸形成的酯组成的已知为其潜在的前体的每种残留溶剂的含量低于6ppm，所述方法特征在于∶
(i)该盐是通过从选自下述的溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化的：
a)水，和
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(ii)采用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：
(a)水，和
(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(iii)将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂；
和，
(iv)如此得到的盐的所得的结晶形式为鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型或其与结晶无水多晶型A型的混合物，所述鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案，所述峰位于：
4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；
21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；
30.51；31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；
39.50；
和
(v)通过在加热时除去结晶水，将所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转变成结晶无水多晶型A型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于∶
(i)所述盐是通过从选自下述的溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化的：
a)水，
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(ii)用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：
a)水，
b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或
(iii)将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂；
(iv)其中如此得到的盐的所得的结晶形式为鉴定为H型结晶半水合物假多晶型或所述结晶半水合物假多晶型H型与结晶无水多晶型A型的混合物，所述鉴定为H型结晶半水合物假多晶型显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案，所述峰位于：
4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；
21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；30.51；
31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；39.50；
和
(v)通过在减压下，在95℃-120℃加热至恒重除去结晶水，将所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转变成结晶无水多晶型A型。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述C1-C5烷基甲磺酸酯选自甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述C1-C5链烷醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其中与低级链烷酸形成的酯为乙酸酯。
6.如权利要求2所述的方法，步骤(i)a)中，通过从水中结晶相应的盐或通过相应的游离碱与甲磺酸在水中反应接着结晶而获得为结晶半水合物假多晶型H型形式的拉非酰胺的甲磺酸盐或其R-对映异构体，并且通过加热时除去结晶水将得到的所述H型盐完全转化成结晶无水多晶型A型。
7.如权利要求2所述的方法，步骤(i)b)中，通过从水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物中结晶相应的盐或通过相应的游离碱与甲磺酸在水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物中反应而获得为结晶半水合物假多晶型H型或其与结晶无水多晶型A型的混合物形式的拉非酰胺的甲磺酸盐或其R-对映异构体，并且通过加热时除去结晶水将所述结晶半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转化成结晶无水多晶型A型。
8.权利要求6所述的方法，其中所述结晶是在H型晶种的存在下进行的。
9.如权利要求2所述的方法，步骤(ii)中，采用选自(a)水，和(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物的溶剂，将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶无水多晶型A型固体盐批料淤浆化，其中得到的产物由结晶半水合物假多晶型H型或其与结晶无水多晶型A型的混合物组成，并且通过加热时除去结晶水将所述结晶半水合物假多晶型H型或其混合物完全转化成结晶无水多晶型A型。
10.如权利要求2所述的方法，步骤(iii)中，将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的固体盐批料，在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂，其中得到的产物由结晶半水合物假多晶型H型或其与结晶无水多晶型A型的混合物组成，并且通过加热时除去结晶水将所述结晶半水合物假多晶型H型或其混合物完全转化成结晶无水多晶型A型。
11.如权利要求8所述的方法，其中通过结晶纯化拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体，其包括将比例为3:1至10:1(w/w)的水和所述盐的混合物加热至至多65℃，向溶液中加入半水合物假多晶型H型晶种，将该混合物保持在55℃-65℃至多一小时，然后在2-6小时内将该混合物逐渐冷却至5℃-15℃，得到所述盐的结晶半水合物假多晶型H型的沉淀物。
12.如权利要求8所述的方法，其中通过下述反应制备拉非酰胺的甲磺酸盐或其R-对映异构体，其包括在70℃-90℃下，将相当于化学计量所需量50-70％的量的甲磺酸加入到相应的游离碱在足够形成水和盐的比例为3:1至10:1(w/w)的最终混合物的量的水中的悬浮液或乳液中，形成溶液，和接着，通过将温度保持在60℃-70℃下加入化学计量补充量或小量过量或欠量至多3摩尔％的甲磺酸，在55℃-65℃下，将半水合物假多晶型H型晶种加入到该溶液中，然后，逐渐降低温度至5℃-15℃，以完成该盐的结晶半水合物假多晶型H型的结晶。
13.如权利要求8所述的方法，其中通过下述反应制备拉非酰胺的甲磺酸盐或其R-对映异构体，其包括在室温下，将拉非酰胺游离碱或其R-对映异构体，加入到包含等分子量或小量过量或欠量至多3摩尔％的甲磺酸的水溶液中，其中水和所述酸的比例足够形成水和盐的比例为3:1至10:1(w/w)的最终混合物，将该混合物加热至65℃-70℃，在60℃-65℃下，将半水合物假多晶型H型晶种加入到得到的溶液中，然后，逐渐冷却该混合物至5℃-15℃，以得到为结晶半水合物假多晶型H型的盐。
14.如权利要求7所述的方法，其中用于结晶或制备所述甲磺酸盐的溶剂选自比例为5:95至30:70(w/w)的水与丙酮的混合物，和比例为5:95至25:75(w/w)的水与甲基乙基酮的混合物。
15.如权利要求9所述的方法，其包括在10℃至40℃的温度下，将拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶无水多晶型A型的固体盐批料，与选自(a)水和(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物的溶剂搅拌一段时间，所述一段时间取决于使用的水的量和选择的操作温度，所述溶剂的量足够使所述固体结晶形成在所述溶剂中的悬浮液，但在操作温度下不能将所述固体结晶溶解至可见的程度。
16.如权利要求10所述的方法，其包括将拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体结晶无水多晶型A型的固体盐批料保持在5℃至30℃的温度下具有相对湿度高于65％的空气流下。
17.如权利要求1所述的方法，其包括通过在减压下，在95℃-120℃下加热所述盐至恒重，从拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型除去结晶水，将所述结晶半水合物假多晶型H型盐转化成结晶无水多晶型A型盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中在98℃-102℃下加热所述盐。
19.拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型，其显示出具有以2θ度表示的如下主要特征峰的X射线粉末衍射图案(PXRD)：
4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；
21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；
30.51；31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；
39.50。
20.权利要求19的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型，其进一步的特征在于其显示出主要具有下述特征:
(a)下述单晶X射线结晶学分析晶体参数∶
其中a、b和c定义晶胞的边长；α、β和γ定义晶胞边的相对角；V定义晶胞体积；(b)Karl Fisher分析显示2.2重量百分比的水含量，其与两摩尔的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体存在一摩尔的水相一致；
c)TGA图案显示在95℃下重量损失2.14％，其与两摩尔的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体存在一摩尔的水相一致；
d)DSC图案显示两个吸热峰∶第一个在95.1±2℃，第二个在241.3±0.3℃；
e)固态13C-CPMAS/NMR图案显示下述化学位移(ppm):
13.5；39.05；40.02；44.6；49.3；51.9；54.0；56.7；57.4；61.2；83.0；84.0；85.0；97.0；111.3；
113.2；116.6；121.6；124.1；126.9；129.0；129.7；133.1；156.7；169.1；182.0；185.5；189.0；
193.9；196.45；199.2；201.0；202.0；205.0。
21.权利要求19和20中任一项所述的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型，用作药物。
22.药物制剂，其包含作为活性成分的权利要求19和20中任一项所述的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型。
23.根据权利要求22的药物制剂，其为改性释放制剂。
24.根据权利要求23的药物制剂，其为片剂。
25.根据权利要求24的药物制剂，其为包衣片。
26.权利要求22的药物制剂，其包含作为活性成分的含量分别对应40、80、160和320mg的游离碱的呈为结晶半水合物假多晶型H型形式的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体。
27.权利要求19至20中任一项所述的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型作为中间体用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶无水多晶型A型的用途，其中由一种或多种C1-C5烷基甲磺酸酯组成的具有基因毒性作用的每种杂质的含量低于0.05ppm，并且已知为其潜在的前体的每种残留溶剂的含量低于6ppm，所述残留溶剂由一种或多种C1-C5链烷醇或其与低级链烷酸形成的酯组成。
28.如权利要求27所述的用途，其中通过在加热时除去结晶水，将权利要求19和20中任一项所述的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型转化成结晶无水多晶型A型盐。
29.如权利要求28所述的用途，其中将所述半水合物假多晶型H型盐在95-120℃和减压下进行加热直至恒重。
30.根据权利要求29所述的用途，其中将所述H型盐在98℃-102℃下进行加热。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述操作减压为20mmHg。
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