RS55084B1 - Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera - Google Patents

Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera

Info

Publication number
RS55084B1
RS55084B1 RS20160665A RSP20160665A RS55084B1 RS 55084 B1 RS55084 B1 RS 55084B1 RS 20160665 A RS20160665 A RS 20160665A RS P20160665 A RSP20160665 A RS P20160665A RS 55084 B1 RS55084 B1 RS 55084B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
water
salt
methanesulfonate
ralfinamide
mixture
Prior art date
Application number
RS20160665A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Giordano
Erwin Waldvogel
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42634917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55084(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of RS55084B1 publication Critical patent/RS55084B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na novi proces za proizvodnju i(li) prečišćavanje soli metansulfonske kiseline i (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida, tj. ralfinamida (Ia) ili
odgovarajućeg R-enantiomera (I'a). Proces prema predmetnom pronalasku omogućava proizvodnju prethodno navedenih soli u visokom prinosu i sa veoma visokom enantiomemom i hemijskom Čistoćom što je zahtev proizvodnje u industrijskim razmerama, pri čemu su navedene soli suštinski oslobođene prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i zaostataka rastvarača koji su poznati kao prekursori takvih jedinjenja.
Stanje tehnike
Nekoliko soli ralfinamida opisano je u stanju tehnike (WO 90/14334; P. Pevarello et al.,
J. Med. Chem., 1998, 41:579). Metansulfonatne soli ralfinamida i njegovog R-enantiomera posebno su korisne za upotrebu u dobijanju lekova za tretman nekoliko poremećaja, ukl jučujući Parkinsonovu bolest, napade, bol (uključujući mešoviti i kombinovani bol), migrenu, bipolarni poremećaj, depresije, kardiovaskularne, zapaljenske, urogenitalne. metaboličke, gastrointestinalne, kognitivne i psihijatrijske poremećaje (WO 90/14334, WO 99/35125, WO 03/020273,WO 2004/089353, WO 2005/102300, WO 2004/062655, WO 2005/018627, WO 2005/070405, WO 2006/027052, WO 2007/144153, WO 2009/080470 i WO 2009/109334; Stummann T. C. et al., Eur J Pharmacol 2005,510:197-208; Shi-Hong Zhang et al., Pain 2008, 139: 293-305; Yamane H. et al., Exp. Neurol. 2007, 208(1 ):63-72).
Preparati metansulfonatnih soli ralfinamida i odgovarajućeg R-enantiomera dobijeni u industrijskim razmerama opisani su u WO 2007/147491 i WO 2009/074478.
Uopšteno posmatrano. priprema soli ralfinamida i njegovog R-enantiomera podrazumeva dobijanje soli iz odgovarajuće baze pomoću odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kiseline u poslednjem koraku procesa.
Konkretnije, soli sa organskim kiselinama pogodnim za farmaceutsku upotrebu, uopšteno posmatrano se sintetišu dodavanjem stehiometrijske količine odabrane kiseline u rastvor odgovarajuće baze u organskom rastvaraču.
Prema preparatima i kristalizaciji metansulfonatnih soli ralfinamida i njegovog R-enantiomera opisanim u stanju tehnike, kao rastvarač se koriste izopropanol ili etilacetat.
Konkretnije, i WO 2007/147491 i WO 2009/074478 opisuju kristalizaciju metansulfonatne soli ralfinamida iz izopropanoia (2-propanoia).
Dobijanje i kristalizacija metansulfonatne soli 3-fluor analoga ralfinamida (tj safinamida) iz etilacetata opisana je i u WO 2007/147491 i u WO 2009/074478. Drugonaveđeni dokument takođe opisuje dobijanje i kristalizaciju R-enantiomera metansulfonatne soli ralfinamida iz izopropanoia ili etilacetata (videti takođe i WO 2006/027052).
I WO 2007/147491 (primer 13, tabela 5) i WO 2009/074478 (primer 21, tabela 6) opisuju kristalizaciju safinamid metansulfonata iz smeše acetona i vode. Prinosi koji su objavljeni u oba ova slučaja (18-20%) mnogo su manji u poređenju sa onima koji se dobijaju upotrebom izopropanoia ili etilacetata (što je generalno više od 90%), te stoga ne ukazuju na moguću upotrebu navedene smeše rastvarača u pripremi i prečišćavanju njegovog 2-fluoro analoga u industrijskim razmerama.
Dalje, ni WO 2007/147491 ni WO 2009/074478 ne ukazuju na polimorfizam i preostali sadržaj genotokičnih nečistoća ili rastvarača koji su poznati kao potencijalni prekursori takvih nečistoća u metansulfonatnom proizvodu dobijenom primenom smeše aceton/voda kao rastvarača za kristalizaciju.
Do sada, metansulfonati ralfinamida i njegovog R-enantiomera, dobijeni u skladu sa postupcima iz stanja tehnike, analizirani su kako bi se utvrdila čistoća pomoću HPLC, enantiomerna čistoća i sadržaj odgovarajućih bisbenzilovanih sporednih proizvoda, (S) ili (R)-2-[3-(2-fluorbenzil)-4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida, kao nečistoća (WO 2007/147491 i WO 2009/074478) koje pokazuju inhibitorno dejstvo na CYP 450 enzime i svojstva blokiranja HERG kanala. Nikakva karakterizacija ovih soli u čvrstom obliku, osim tačke topljenja, nije objavljena u prethodno navedenom stanju tehnike.
Pozadina pronalaska
Uopšteno posmatrano, soli aktivnih farmaceutskih sastojaka (AFS) koji sadrže amino grupu, a koje su komercijalno dostupne ili se njihova medicinska aktivnost trenutno ispituje, sa izuzetkom kvarternernih amonijum soli, dobijaju se dovođenjem u dodir odgovarajućeg amina sa organskom ili neorganskom kiselinom i kristalizuju iz rastvora; videti, na primer, dobijanje sledećih metansulfonatnih soli (mezilata): amidefrin mezilata (RN 1421-68-7), betahistin mezilata, bromkriptin monomezilata (25614-03-3). deferoksamin mezilata, dihidroergokristin mezilata, dihidroergotamin mezilata, doksazin mezilata, pefloksacin monomezilat dihidrata (RN 70458-95-6), nelfinavir mezilata (RN 159989-65-8), pergolid mezilata (RN 66104-23-2), fentolamin mezilata i sakvinavir monomezilata (RN 149845-06-7) i dobijanje drugih soli AFS kao što su indinavir sulfat (RN 157810-81-6). omokonazol nitrat (RN 83621-06-1), kvinin sulfat (RN 549-56-4), racefemin hidrogen fumarat (RN 1590-35-8), ramosetron hidrohlorid (RN 132907-72-3) i ropivacain hidrohlorid (RN 98717-15-8).
Kristalizacija soli ima za cilj da poveća čistoću soli uklanjanjem nečistoća koje mogu da se klasifikuju (Duane A. Pierson et al., Organic Process Research and Development, 2009, 13(2): 285-291) na osnovu potencijalnog rizika, silaznim redosledom, kao:
Klasa 1 - nečistoće za koje se zna da su genotoksične i kancerogene
Klasa 2 - nečistoće za koje se zna da su genotoksične
Klasa 3 - struktura koja izaziva opreznost, koja nije u vezi sa AFS i čiji je
genotoksični potencijal nepoznat
Klasa 4 - struktura koja izaziva opreznost, a koja je u vezi sa AFS
Klasa 5 - nema struktura koje izazivaju opreznost.
Rastvarači koji se koriste u poslednjem koraku procesa proizvodnje AFS, posebno u dobijanju željene soli AFS, njene kristalizacije i bilo kakvog drugog prečišćavanja AFS, moraju da budu odabrani tako da se uzmu u obzir svojstva i rastvarača i supstrata. Rastvarači koji se koriste treba da budu inertni. Pod inertni om rastvaračima uopšteno se podrazumevaju oni koji ne reaguju sa solima AFS, sa AFS i(li) sa kiselinom ili bazom korišćenom za dobijanje soli.
Iako je kristalizacija iz rastvarača važan instrument za uklanjanje nečistoća iz soli nekog AFS, kada se koristi nepogodan rastvarač. kristalizovana so može da bude kontaminirana prisustvom novih nečistoća.
Evropska agencija za lekove (EMEA) je podelila organske rastvarače koji se obično koriste u procesu proizvodnje AFS u tri kategorije na osnovu njihovih toksikoloških svojstava (EMEA: Notice for Guidance on Impurities: Residual Solvents, CPMP/ICH/283/95. mart 1998).
Rastvarači EMEA klase 3 (aceton, 2-propanol, etilacetat itd) su poželjni rastvarači za pripremu i prečišćavanje soli baznih AFS sa kiselinama, pod uslovom da ne reaguju sa aktivnim supstratom (bazom), kiselinom i(li) solju. Zapravo, neophodno je primeniti određene mere opreza kada bazni AFS i(li) kiseline sadrže hemijske grupe koje mogu da reaguju sa rastvaračem.
Kao opŠte pravilo, trebalo bi izbegavati upotrebu alkil estara kao rastvarača kada je AFS primarni ili sekundarni amin, jer je amino grupa reaktivna u odnosu na karboksialkil ostatak, pri čemu nastaju amidi. Ovo bi dovelo do delimičnog gubitka AFS i nastanka nečistoća koje pokazuju strukturno srodstvo sa tim AFS (Marcl<v>s Advanced Organic Chemistrv, Reactions, Mechanism, and Stmcture 6. izdanje, Michael B. Smith & Jerry March. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersev, 2007, 1434-1436).
Štaviše, alkilestri, kao što je alkilacetat, mogu da reaguju sa alkil i arilsulfonskim kiselinama, koje se koriste za neutralizaciju (nastanak soli) slobodne baze aktivne supstance, tako Što daju alkilestre, npr. etilestar, izabrane sulfonske kiseline.
Kada su u pitanju AFS koji sadrže primarnu(e) i(li) sekundamu(e) amino grupu(e), generalno se ne savetuje upotreba rastvarača jer bi oni mogli da kondenzuju sa primarnim aminima (nastanak Sifovih baza) i sekundarnim aminima (nastanak enamina), dajući nečistoće koje ne pokazuju strukturno srodstvo sa AFS (March's Advanced Organic Chemistrv, Reactions, Mechanism, and Structure, šesto izdanje, Michael B. Smith & Jerry March, John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey, 2007, 1281-1284).
Uz to, ketoni u prisustvu i jakih kiselina i jakih baza mogu da pospeše nastanak nečistoća usled auto kondenzacije.
Trebalo bi izbegavati upotrebu alkanola kao rastvarača jer primarni, sekundarni i tercijarni alkoholi mogu da reaguju sa izabranom kiselinom dajući odgovarajući alkilestar, koji bi mogao da pokaže sposobnost alkilovanja i samim tim, mogao da ima genotoksično dejstvo (L. Miller et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology 44 (2006), 198-211).
Ovaj efekat postaje očigledniji kada je izabrana kiselina jaka kiselina i koristi se u količinama koje prevazilaze stehiometrijske količine i(ii) se baza dodaje u kiselinu. Mezilat estri niskomolekulskih (C1-C5) alkohola, a posebno (C1-C3) alkanoli, su reaktivne supstance sa direktnim dejstvom koje su pokazale da njihovo alkilujuće dejstvo na DNK može da dovede do mutagenih, karcinogenih i teratogenih efekata.
Zbog njihove sposobnosti da dovedu do genetskih mutacija i(H) premeštanja hromozoma, poslednjih godina je prepoznat značaj kontrole genotoksičnih i karcinogenih nečistoća u farmaceutskim supstancama.
Nedavno su objavljene smernice regulatornih agencija koje navode granične vrednosti za ispitivanje i kontrolu potencijalno genotoksičnih nečistoća (GTI). Na primer. Komisija za medicinske proizvode za humanu upotrebu (CHMP) Evropske agencije za lekove (EMEA) definisala je prag koji je od toksikološkog značaja (TTC) prema kojem se dnevni unos 1,5 ug genotoksične nečistoće smatra prihvatljivim rizikom. Iz ove granične vrednosti, može se izračunati dozvoljena koncentracija u aktivnom farmaceutskom sastojku (AFS) na osnovu očekivane dnevne doze aktivnog sastojka [Granična vrednost koncentracije (ppm))TTC [u.g/dan]/dozi(g/dan)]. Za lek koji se uzima u dozi od 100 mg/dan, to je jednako ograničenju koncentracije od 15 ppm za svaku potencijalno genotoksičnu nečistoću. Ovo predstavlja koncentracije koje su značajno niže od uobičajenih identifikovanih graničnih vrednosti za nečistoće koje propisuje ICH (International Conference on Harmonization, Međunarodna konferencija o harmonizaciji) (ICH Harmonized Tripartite Guidelines Q3A(R2). 25. 10. 2006.), što predstavlja izazov za analitičke hemičare da razviju osetljive analitičke metodologije za praćenje i kvantifikaciju GTI.
Zabrinutost koja se sada javlja a koja se tiče mogućeg nastanka nižih alkil estara sulfonskih kiselina u toku dobijanja sulfonatnih soli AFS (Elder D.P. et al., .1. Pharmacv and Pharmacologv, 2009,61:269-278) adicijom alkil ili arilsulfonske kiseline (npr. metansulfonske kiseline itd) u slobodnu bazu rastvorenu u nižem alkanolnom rastvaraču, navele su regulatorne agencije da zahtevaju od prijavilaca odobrenje za puštanje na tržište, kako bi pokazali da lek ima sadržaj alkil i aril sulfonata koji ne prelazi granične vrednosti navedene od strane nadležnih tela (Lutz Muller et al., Regulatorv Toxicology and Pharmacology 2006, 44: 198-211). Stoga postaje obavezno proveriti da ne dolazi do nastanka estara alkil ili arilsulfonske kiseline u toku dobijanja soli AFS i obezbediti da komercijalne alkil ili arilsulfonske kiseline, a posebno metansulfonska kiselina, koje se koriste kao polazna kiselina u tom postupku nisu kontaminirane odgovarajućim nižim alkil estrima.
EMEA smernice za genotoksične nečistoće daju granične vrednosti za metil, etil, izopropil metansulfonate (MMS, EMS, IMS), bezilate i tozilate (EMEA/CHMP/ CVMP/QWP/66297/2008 od 24. t. 2008. i EMEA/CHMP/QWP/251334/2006).
U ovom okviru, regulatorna tela (FDA, EMEA) nastavljaju da zahtevaju razvoj novih procesa za dobijanje aktivnih supstanci sa većim stepenom čistoće i najmanjim mogućim uticajem na životnu sredinu.
Ispitivanje prisustva genotoksičnih nečistoća u aktivnim farmaceutskim sastojcima (AFS) podrazumeva nekoliko izazova koji su zajednički za analizu svih supstanci u tragovima.
Najznačajniji analitički izazovi odnose se na tri glavna problema: prvi se odnosi na strukturne razlike između genotoksičnih nečistoća i glavnog jedinjenja, tako da su potrebni različiti analitički pristupi; drugi se odnosi na odgovarajuću reaktivnost ili nestabilnost, tako da su potrebne posebne tehnike rukovanja; a treći potiče od medijuma uzorka, gde se pod "medijumom" podrazumevaju sve komponente osim analita, tj. rastvorljivost uzorka i(li) hromatografska ometanja koja potiču od glavnih sastojaka.
Čak i ako su analitički postupci za najčešće genotoksične nečistoće opisani u odgovarajućoj literaturi, potrebno je da se svaki novi medij um uzorka ispita kako bi se optimizovala analitička selektivnost i osetljivost.
Prvi korak u razvoju analitičkog postupka za kvantitativno određivanje genotoksičnih nečistoća je odabir analitičke tehnike: izbor se zasniva na hemijskoj strukturi analita i graničnim vrednostima željenog određivanja. Tehnike koje se obično koriste su gasna hromatografija za isparljive genotoksične nečistoće i HPLC za neisparljive. Upotreba masenog detektora u praćenju pojedinačnih jona (SIM, Single Ion Monitoring) smatra se najsvestranijom, najosetljivijom i najselektivnijom tehnikom za analizu supstanci u tragovima, ali su za nju kritična pitanja vrste dostupnih instrumenata, posebno izvora jonizacije. i stručnosti analitičara. Plameni jonizacioni detektor (FID, Flame Ionization Detector), detektor sa hvatanjem elektrona (ECD, Electron Capture Detector) i ultraljubičasta (UV) detekcija takođe mogu da se koriste ako su maksimumi za AFS i za analit dovoljno razdvojeni; međutim ovi postupci su manje selektivni.
Za veoma reaktivna i nestabilna jedinjenja, može se razmotriti pristup derivatizacije: međutim, ovaj pristup ne može da se koristi ukoliko sredstvo za derivatizaciju reaguje i sa samim AFS. U tom slučaju, moraju da se optimizuju deaktivacija ili eliminacija medijuma, ili direktna analiza.
Na kraju, potrebno je razmotriti i pitanja validacije. Postupci koji se koriste za kontrolu genotoksičnih nečistoća mogu da se zasnivaju na testovima granične vrednosti ili kvantitativnim testovima. U prvom slučaju, analit u ispitivanom uzorku se poređi sa standardnim rastvorom koji ga sadrži u poznatoj koncentraciji, a ocena se zasniva na određivanju da li je odgovor analita jači ili slabiji nego standardni odgovor; dok se u drugom slučaju numerički definiše koncentracija analita. Opseg validacija zavisi od odabranog postupka validacije, jer su uslovi za validaciju kvantitativnog postupka strožiji od onih koji se odnose na postupak sa graničnom vrednošću: specifičnost kao ocena izostanka interferencije i osetljivost kao potvrda daje granica detekcije (LOD,Limit ofDetection)niža od tražene granice moraju da se dokažu ako se koristi pristup testa sa graničnom vrednošću, dok su za kvantitativni pristup potrebni još i linearnost i granica kvantitativnog određivanja (LOQ,Limit of Quantitaton),preciznost, tačnost i otpornost postupka.
Prema prethodno navedenim smernicama Q3A(R2) od 25. 10. 2006. godine, nečistoće koje su sadržane u količini od 0.10% ili više u novim supstancama leka (AFS) koje se primenjuju u dnevnim dozama nižim od 2 g/dan treba da budu identifikovane (tj. neophodno je da su strukturno okarakterisane); uz to, nečistoće koje su sadržane u količini od 0,15% ili više treba da budu i kvalifikovane (tj. moraju se dobiti biološki podaci koji dokazuju njihovu bezbednost pri navedenoj koncentraciji).
Kako bi se smanjili rizici usled upotrebe rastvarača u stadijumu sinteze nekog AFS, uloženi su napori u cilju izvođenja reakcija u odsustvu organskih rastvarača. Međutim, često se prednosti reakcija u tečnoj fazi bez prisustva rastvarača smanjuju činjenicom da je upotreba organskih rastvarača neophodna u konačnim koracima prečišćavanja (Koichi Tanaba, Solvent-free Organic Synthesis, 2009 Wiley-VCH).
S druge strane, bez obzira što je upotreba organskih rastvarača u nastanku ili kristalizaciji čvrstih soli AFS zaista uobičajena u farmaceutskoj praksi, ona može da predstavlja probleme sa aspekta zaštite životne sredine, kao što su rizici od požara i eksplozije, kao i toksičnost prema radnicima, uz probleme koji mogu da se jave usled kontaminacije završenog leka zaostalim rastvaračem. Zaostale količine rastvarača u aktivnom sastojku i(li) u gotovom leku mogu da se smanje samo produžavanjem vremena sušenja ili dužim grejanjem suvih soli AFS i(li) gotovog farmaceutskog oblika, što dovodi do nepovoljnog smanjenja produktivnosti celog procesa proizvodnje.
Zapravo, kada se organski rastvarači koriste za dobijanje i(li) kristalizaciju soli AFS, kao što su ralfinamid metansulfonat ili njegov R-enantiomer, ove soli su kontaminirane zaostalom količinom organskih rastvarača. U slučaju proizvodnje ili kristalizacije navedenih metansulfonatnih soli bilo iz nižih alkanola ili iz alkilestara, može da dođe do nastanka nižih alkil estara metansulfonske kiseline u konačnom proizvodu, a navedene nečistoće mogu da budu prisutne u vidu genotoksičnih kontaminanata. Štaviše. kada je zaostali rastvarač bilo niži alkanol ili alkilestar, može da nastane niži alkilestar metansulfonske kiseline.
Opis pronalaska
U stanju tehnike ne postoje nikakve konkretne objave ili informacije koje se tiču čvrstog oblika ralfinamid metansulfonata i njegovog R-enantiomera. a koje se tiču sadržaja zaostalih rastvarača i genotoksičnih nečistoća i karakterizacije kristalne rešetke (Polvmorphism in Pharmaceutical Solids - urednik Harry G. Brittain 1999 - Marcel Dekker, Inc. NY).
Uzorci čvrstih anhidrovanih ralfinamid metansulfonata i odgovarajućih R-enantiomera, koji su dobijeni kao što je navedeno u stanju tehnike, primenom izopropanoia ili etilacetata kao rastvarača (WO 2007/147491, WO 2006/027052 i WO 2009/074478) sada su analizirani kako bi se utvrdile koncentracije zaostalih rastvarača i genotoksičnih kontaminanata, kao i kristalografska svojstva. Sada je određena kristalna struktura soli ralfinamid metansulfonata. Slika 1 predstavlja profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) ralfinamid metansulfonatne soli dobijene prema postupcima opisanim u WO 2007/147491 i WO 2009/074478 i, kao što će u daljem tekstu detaljnije biti reći, on pokazuje da se so uvek sastoji od istog anhidrovanog polimorfa, koji je ovde označen kao forma A. Analogni rezultati su dobijeni i sa R-enantiomerom ralfinamid metansulfonata dobijenim prema postupku opisanom u WO 2006/027052 i u WO 2009/074478. Analitički testovi koji su izvedeni sa metansulfonatnom soli ralfinamida i njegovog R-enantiomera dobijenog prema prethodno navedenim postupcima poznatim iz stanja tehnike pokazuju da su ove soli kontaminirane određenom količinom zaostalih rastvarača i genotoskičnim alkil-metansulfonatima u tragovima (videti primere 18 i 19). Pronađeno je da je količina zaostalih rastvarača (izopropanoia ili etilacetata) i genotoksičnih kontaminanata kao što su metil metansulfonat (MMS), etil metansulfonat (EMS) i izopropil metansulfonat (IMS) niža od granica propisanih od strane regulatornih tela (npr. EMEA Guidelines on the Limits of Genotoxic Impurities, EMEA/CHMP/QWP/251334/2006; EMEA "Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents" CPMP/ICH/283/95).
Uprkos navedenom, treba imati u vidu da skaliranje poznatih postupaka za komercijalno dobijanje može da dovede do povećanja količine genotoksičnih nečistoća usled različitih eksperimentalnih uslova za reakciju dobijanja, izolovanje i sušenje soli. Dalje, koncentracija genotoksičnih nečistoća može da se menja u toku vremena, u zavisnosti od količine rezidualnog rastvarača i lokalno slobodne metansulfonske kiseline. Dalje, potencijalno prisustvo ovih genotoksičnih nečistoća obavezuje proizvođače soli da provere, u različitim fazama procesa i čuvanja proizvoda, količine tih nečistoća. Ovo je veoma skupa i opterećujuća kontrola, zbog broja analiza koje se traže i zbog sofisticiranosti postupaka koji se koriste.
Kada se ima u vidu sve što je prethodno rečeno, pa čak i sve strožije preporuke koje izdaju regulatorna tela, postoji veliki interes da se obezbedi novi proces za proizvodnju ralfinamid metansulfonata i odgovarajućeg R-enantiomera, koji omogućava dalja unapređenja i toksikološkog profila i ekonomskih aspekata proizvodnje ovih lekova, gde se metansulfonatne soli ralfinamida (Ia) i odgovarajućeg R-enantiomera (Ta) dobijaju u čvrstom obliku koji je suštinski oslobođen nečistoća koje imaju genotoksična dejstva i zaostalih rastvarača, kao što su niži alkanoli i niži alkil acetati, koji su poznati kao potenci jalni prekursori takvih jedinjenja.
Prema predmetnom pronalasku, obezbeđen je novi proces koji takođe omogućava proizvodnju i(li) prečišćavanje metansufonatne soli ralfinamida (Ia) ili odgovarajućeg R-enantiomera (I'a) u velikim razmerama, sa visokim prinosom, suštinski oslobođenih prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom, kao što su MMS, EMS i IMS i zaostalih rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja usled rekativnosti prema metansulfonskoj kiselini sa kojom grade odgovarajuće estre.
Proces dobijanja soli i(li) prečišćavanja prema predmetnom pronalasku, kada se primeni na serije ralfinamida i njegovog R-enantiomera, koje se dobijaju prema postupcima opisanim u WO 2007/147491 i u WO 2009/074478, omogućava dobijanje metansulfonatne soli prethodno navedenih supstanci koje su, osim što imaju očekivan visok stepen čistoće u odnosu na bis-benzilovane sporedne proizvode koji interaguju sa citohromima sistema CYP 450, suštinski oslobođene prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i zaostataka rastvarača koji su poznati kao prekursori takvih jedinjenja.
Predmetni pronalazak se odnosi na novi proces za dobijanje i(li) prečišćavanje soli jedinjenja (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida, tj. ralfinamida (Ia),
ili odgovarajućeg R-enantiomera (Ta) sa metansulfonskom kiselinom u visokom prinosu i veoma visoke enantiomerne i hemijske čistoće, u obliku kristalnog anhidrovanog polimorfa koji je identifikovan kao forma A, koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 20 na: 6,93;7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16.62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22.69; 22,95; 23,23; 23.50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01 ;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30.77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66; gde je navedena so suštinski oslobođena prisustva nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, koji je naznačen time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastovra, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
a) vode,
b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili
(ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom
i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od:
(a) vode,
(b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; i (iv) kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identifikovan kao forma H, koji pokazuje koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 20 na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34: 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28.74; 29.62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36.22; 38,91; 39.50;
ili smeša takve forme sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A,
(v) navedena hemihidratna pseudopolimorfha forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovatiu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
Prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, proces za proizvodnju ili prečišćavanje soli ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera u velikim razmerama, sa veoma visokim prinosom i visokom enantiomernom i hemijskom Čistoćom u obliku kristalnog anhidrovanog polimorfnog oblika A, gde je navedena so suštinski oslobođena prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i zaostalih rastvarača za koje je poznato da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, odlikuje se time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastvora, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
a) vode,
b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i
(ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom
i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, mesa sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od:
a) vode,
b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; (iv) kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identifikovan kao forma H, koji pokazuje koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 29 na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16.38; 17,00; 17.47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25.29; 27,15; 27,61: 28,02; 28,74; 29.62; 30.02; 30.51; 31.29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36.22; 38,91; 39,50;
ili je smeša takve forme sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A, i
(v) navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
U predmetnom opisu pronalaska i patentnim zahtevima, izraz" nečistoće sa genotoksičnim dejstvom"označava (G-C5)alkil metansulfonate, poželjno je da to budu metil metansulfonat (MMS), etil metansulfonat (EMS) i izopropil metansulfonat (IMS). Jedan ili veći broj (C1-C5) alkil metansulfonata može da bude prisutan u obliku nečistoća u metansulfonatnoj soli aktivne supstance.
Izraz" zaostali rastvarači za koje je poznato da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja"označava (Ci-C5)alkanole ili njihove estre sa nižim alkanskim kiselinama, poželjno je da to budu metanol, etanol i izopropanol ili njihovi acetati. Jedan ili veći broj (Ci-Cs)alkanola može da bude prisutan u obliku zaostalih rastvarača u aktivnoj metansulfonatnoj soli aktivne supstance.
Izraz" suštinski oslobođeni prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom"u predmetnom opisu i patentnim zahtevima znači da je količina svakog od (Ci-C^alkili metansulfonata, poželjno je da to bude svakog od MMS, EMS i IMS, određena analitičkim postupcima koji su ovde opisani, niža od 0,05 ppm (LOD) u odnosu na metansulfonatnu so aktivne supstance.
Analogno tome, izraz" suštinski oslobođeni prisustva zaostalih rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja"(tj. prekursori genotoksičnih nečistoća) znači daje zaostala količina svakog od (O-Csjalkanolnih rastvarača, posebno (Ci-C3)alkanola kao Što su metanol, etanol i izopropanol i(li) njihovih estara sa niskomolekulskim alkanskim kiselinama (npr. etilacetata) niža od 6 ppm (LOD) u odnosu na metansulfonatnu so aktivne supstance, određena primenom analitičkih postupaka koji su ovde opisani.
Izraz" proizveden ili prečišćen kristalizacijom iz raspora u rastvaraču"znači da se so dobija u obliku kristalnog čvrstog proizvoda iz rastvora u izabranom rastvaraču, u kome su reagensi koji grade so, ili sama so, prethodno potpuno rastvoreni.
Izraz" pomešan sa rastvaračem", " procedura mešanja"znači da se čvrsta so suspenduje u izabranom rastvaraču kao heterogena smeša a potom podvrgava mešanju, mućkanju ili nekom drugom ekvivalentnom tretmanu.
Dobijanje ili kristalizacija soli ( i)
a) Upotreba vode
Pronađeno je, što je predstavljalo iznenađenje, da anhidrovani ral finamid metansulfonat
ili njegov R-enantiomer u kristalnoj formi A, koja ima odlike koje su prethodno đefinisane, mogu direktno da se dobiju kristalizacijom iz vode kada se vodeni rastvor ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera polako koncentruje uparavanjem na sobnoj temperaturi.
Pod ovim uslovima, kristali rastu u obliku bezbojnih iglica. Analiza difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koja daje profil u potpunosti kompatibilan sa slikom 1, potvrđuje da dobijeni kristali imaju strukturu forme A. Termogravimetrijska analiza (TGA) dobijenih kristala pokazuje da nije došlo do gubitka mase. Analiza difrakcije X zraka sa pojedinačnog kristala (SCXRD) koja omogućava direktno eksperimentalno određivanje svih kristalografskih parametara koji definišu kristalno stanje nekog jedinjenja (tj. dimenzije kristalne ćelije, prostornu grupu i položaj svih atoma u odnosu na početak jedinične ćelije) sprovedena je sa kristalom izabranim iz količine koja je iskristalisala. Određena jedinična ćelija, prostorna grupa i izračunata gustina kristala navedene su u tabeli 1. SCXRD analiza potvrđuje da se kristalna struktura soli sastoji od spakovanih protonovanih ostataka ralfinamida (protonovanje se odvija na azotovom atomu u amino grupi) i metansufonatnih anjona bez drugih molekula. Slika 2 prikazuje molekulsku strukturu koja potvrđuje S apsolutnu konfiguraciju ostatka ralfinamida. Slika 3 prikazuje prostorni raspored u kristalnoj rešetki koji je uglavnom određen vodoničnim vezama u kojima učestvuju atomi vodonika sa amino i amidnih grupa i atomi kiseonika iz sulfonatnih grupa. Svaki ostatak ralfinamida se vezuje za četiri različite sulfonatne grupe, dve preko amino i dve preko amidne grupe, pri čemu se atomi kiseonika svake od sulfonatnih grupa vezuju za četiri ostatka ralfinamida, u dva slučaja preko amino grupe a u druga dva slučaja preko amidne grupe. Na ovaj način, katjoni i anjoni se smenjuju duž b ose, gradeći lance u kojima ostaci ralfinamida zauzimaju položaj poput riblje kosti. Ovi lanci su dalje vezani duž c ose, gradeći molekulske ravni upravne na pravaca.Susedne ravni su obrnute, kako bi se do najveće moguće mere povećala efikasnost pakovanja određena Van der Valsovim interakcijama. Pronađeno je da terminalni aromatični prsten ostatka ralfinamida odstupa od ovog redosleda u dve moguće orijentacije (nagnute u odnosu jedna na drugu pod uglom od 39 stepeni) sa različitim verovatnoćama (65 i 35%, redom). Za svaku od ovih orijentacija, atom fluora odstupa od redosleda sa istom stopom verovatnoće (50%) za dva moguća položaja, koji odgovaraju rotaciji od 180 stepeni oko Cn-C^veze celog prstena. Kako su rezultati SCXRD analize ograničeni, kako im samo ime kaže, na jedan kristal koji se nađe na putu X-zraka, njihova konverzija u PXRD dijagram obezbeđuje način da se oni uporede sa rezultatima dobijenim sa većom grupom kristala (na primer. za celu seriju iz koje je izdvojen navedeni pojedinačni kristal). Ovu konverziju omogućavaju različiti računarski programi, koristeći kristalografske parametre koji se rutinski određuju prilikom SCXRD eksperimenta. U ovom slučaju, primenjen je softver POWDER CELL (W. Kraus & G. Nolze, J. Appl. Cryst. (1996) 29: 301) a rezultati su grafički prikazani na slici 4, upoređeni sa eksperimentalnim profilom snimljenim za tipični uzorak forme A (prali). Potpuno slaganje izračunatih i eksperimentalno pronađenih položaja maksimuma jasno ukazuje da su rezultati SCXRD analize karakteristični za formu A.
Karl Fišerova (KF) analiza kristala forme A koji su dobijeni kao što je prethodno opisano pokazuje sadržaj vode od 0,1% (m/m), što je u skladu sa rezultatom koji pokazuje da prilikom TGA nije došlo do gubitka mase (slika 11) i samim tim u skladu i sa bezvodnom prirodom kristala. Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) (slika U) prikazuje jednu endotermu na 243,1±0,2°C (AH = 132,l±4,5J/g).
Ovi kristali odlikuju se spektrom određenim na unakrsno polarizacionoj rotacionoj nuklearnoj magnetnoj rezonanci sa magičnim uglom (Cross Polarization Magic Angle Spinning Nuclear Magnetic Resonance (CP/MAS NMR)) (M.R.M. Palermo de Aguiar. A.L. Gemal & R. Aguiar da Silva San Gil. Cmimica nova 22(4), 1999).
Anizotropi u lokalnim poljima protona šire 'H CP/MAS NMR spektar ove forme A na takav način da nikakve spektralne linije ne mogu da se razluče i njihov signal rastumači.
Nasuprot tome,<l3>C CP/MAS NMR spektar je dobro definisan u alifatičnom delu, gde postoje uski signali rezonancije za MeC-13 (16,6 ppm), C-15 (39,0 ppm) C-12 (50,8 ppm), C-13 (57,0 ppm) i C-7 (63.5 ppm), dok su signali aromatičnih ugljenika pristojno široki sa širinom koja se prostire do 800 Hz. Dalje, rezonance aromatičnih kvarternernih ugljenika C-ll, C-4 i C-8 nalaze se na 158,1,158,2 i 170,0 ppm, redom a amidni ugljenik pokazuje tri široka signala na 193,0, 197,0 i 203,0 ppm.
Kristalna struktura ralfinamid metansulfonata dobijena sporim koncentrovanjem uparavanjem vodenog rastvora soli lako je identifikovana kao A forma.
PXRD metansulfonatne soli R-enantiomera ralfinamida dobijenog prema proceduri koja je prethodno opisana u skladu je sa onim koji je određen za polimorf forme A ralfinamid metansulfonata.
PXRD analiza koja je urađena sa uzorcima ralfinamid metansulfonata i odgovarajućeg R-enantiomera dobijenog prema postupcima iz stanja tehnike (WO 2006/027052, WO 2007/147491 i WO 2009/074478) potvrđuje da ovi uzorci pokazuju iste karakteristične parametre kao metansulfonatne soli dobijene prema proceduri koja je prethodno opisana te stoga mogu da se pripišu strukturi polimorfa forme A. Prema daljem rešenju predmetnog pronalaska, pronađeno je da nova kristalna pseudopolimorfna forma, identifikovana kao hemihidratna forma H ralfinamid metansulfonata, kao i odgovarajućeg R-enantiomera može da se dobije u velikim količinama kristalizacijom soli iz vode u prisustvu kristala forme H za zasejavanje, ili u reakciji odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u vodi ("izgradnja soli") nakon čega sledi kristalizacija soli iz medijuma za dobijanje soli, pospešena zasejavanjem kristalima forme H.
Hemihidratna pseudopolimorfna forma H koja ne sadrži zaostale niže alkanolne rastvarače kao ni genotoksične niže alkil sufonatne nečistoće korisna je sama po sebi zbog svojih tipičnih farmaceutskih svojstava i zato što se može kvantitativno prevesti, uklanjanjem vode zagrevanjem, u odgovarajuću formu A, koja je, opet, slobodna od prisustva rastvarača i genotoksičnih nečistoća. Konverzija hemihidratne pseudopolimorfne forme H u bezvodnu polimorfnu formu A udaljavanjem kristalne vode može da se izvrši zagrevanjem na 95°C-120°C, poželjno je da to bude na 98°C-102°C pod sniženim pritiskom do postizanja konstantne mase. Kao primer, pri pritisku od 20 mmHg (2666 Pa) i temperaturi od 110°C, konverzija kristala forme H u kristale forme A završi se za oko četiri časa.
Kristali forme H takođe mogu da se koriste za zasejavanje, kako bi se indukovao nastanak kristala forme H iz zasićenog vodenog rastvora metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera.
Procedure dobijanja i kristalizacije u vodi mogu da se izvedu prema uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, gde se voda koristi kao rastvarač prilikom dobijanja ili kristalizacije soli iz baznih AFS sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.
Imajući u vidu amidnu prirodu ralfinamida i njegovog R-enantiomera, uslov je da se vodeni rastvor koji sadrži so ne izlaže temperaturama preko 70°C u toku dužeg vremenskog perioda (npr. duže od 2 časa za rastvor u kome je m/m odnos između vode i soli u rasponu od 3:1 do 10:1) kako bi se izbegla hidroliza amidne funkcionalne grupe.
Upotreba tehnologije kristalizacije primenom vode kao jedinog rastvarača u prečišćavanju prethodno pomenutih metansulfonatnih soli daje visoke prinose hemihidratnih kristala forme H, oslobođene prisustva genotoksičnih nečistoća i zaostalih rastvarača za koje je poznato da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja. Prema poželjnom postupku izvođenja procedure kristalizacije, smeša vode i (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera (u m/m odnosu od 3:1 do 10:1) se zagreva do 65°C uz mehaničko mešanje u atmosferi azota. Rastvor se procedi.
Rastvor se zaseje kristalima forme H i meša na 55°C - 65°C do jedan čas. Smeša se ohladi uz mešanje do 5°C-15°C, postepeno, u toku 2-6 časova, procedi, ispere ohlađenom prečišćenom vodom dajući vlažan proizvod koji se suši na 20°C-40°C kako bi se dobio naslovni proizvod u prinosu od 70 do 90%, sa većom HPLC čistoćom u odnosu na polaznu so. Zaostali rastvarači: manje od 6 ppm (LOD). Sadržaj alkil metansulfonata, za svaki od MMS, EMS i IMS manji je od 0,05 ppm (LOD). Prema poželjnom postupku za izvođenje procedure koja je prethodno opisana kao "dobijanje soli", dobijanje ralfinamid metansulfonata forme H ili njegovog R enantiomera se izvodi primenom vode kao jedinog rastvarača u kome se slobodna baza i metansulfonska kiselina dovode u dodir u suštinski ekvimolarnom odnosu. Prema poželjnijem postupku, metansulfonska kiselina se dodaje u suspenziju ili emulziju slobodne baze u vodi. Uopšteno posmatrano, na početku se doda 50-70 procenata stehiometrijske količine kiseline. Ono što predstavlja iznenađenje je da se pod ovim uslovima dobija rastvor, uprkos činjenici da je slobodna baza skoro nerastvorljiva u vodi. Potom se u rastvor dodaje preostali deo metansulfonatne kiseline, do stehiometrijske količine potrebne za nastanak soli, ili mali višak ili manjak (u oba slučaja do 3 molarna %). Slobodna baza ralfinamida i njegov R-enantiomer su praktično nerastvorni u vodi čak i na 100°C (npr. kada se suspenzija ralfinamida u količini vode koja je dovoljna da se dobije konačna smeša vode i soli u m/m odnosu od 3:1 do 10:1 zagreva na 80°C-95°C, izdvaja se uljana faza). Stoga ne bi bilo moguće da se, pre dodatka kiseline, primeni bilo kakav postupak prečišćavanja koji podrazumeva tretman rastvora slobodne baze aktivnim ugljem ili inertnim prahom, nakon čega sledi ceđenje kako bi se uklonile sitne Čestice i(li) nečistoće. Međutim, u skladu sa procesom prema predmetnom pronalasku, pronađeno je, stoje predstavljalo iznenađenje, da dodatak metansulfonske kiseline u količini koja je značajno manja od stehiometrijske količine u zagrejanu suspenziju slobodne baze ralfinamida ili njegovog R-enantiomera u vodi dovodi do potpunog rastvaranja ove supstance sa visokom stabilnošću, što omogućava prečišćavanje dobijenog rastvora filtracijom ili dodirom sa nekim čvrstim apsorpcionim medij umom. Dodatna količina kiseline do stehiometrijske količine može se dodati ubrzo nakon ovog tretmana rastvora, poželjno je da to bude nakon hlađenja smeše na temperaturu ispod 70°C.
Nakon toga se u rastvor dodaju kristali H forme koji su dobijeni, na primer, tehnologijom mešanja (videti primer 3) kako bi se kontrolisao početak kristalizacije i pospešilo taloženje hemihidratne pseudopolimorfne forme H i sprečila kristalizacija anhidrovane polimorfne forme A. Nakon što se rastvor soli zaseje kristalima, temperatura se dalje spušta na kontrolisan i prethodno određen način. Prema konkretnijem reprezentativnom primeru, hemihidratna pseudopolimorfna forma H ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera dobija se dodatkom metansulfonske kiseline u količini od oko 50-70% od stehiometrijski potrebne količine u suspenziju baze ralfinamida na oko 70°C-90°C. Tako dobijeni rastvor se tretira aktivnim ugljena i procedi. Nakon toga se doda preostala količina (30-50%) metansulfonske kiseline uz održavanje temperature na oko 60°C-70°C. Zasejavanje rastvora, održavanog na temperaturi od 50-65°C kristalima hemihidratne pseudopolimorfne forme H dovodi do početka kristalizacije, koja se završava postepenim smanjenjem temperature na oko 5°C-15°C kako bi se završila kristalizacija kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ove soli.
Čvrsta supstanca se prikuplja filtracijom, suši na oko 40°C-50°C kako bi se dobio čvrsti prah koji sadrži 2,2% (u masenim procentima) vode, što se određuje KF analizom, što odgovara 1 molu vode na 2 mola ralfinamid metansulfonata (ili njegovog R-enantiomera).
Dalji poželjni alternativni postupak (postupak reverznog dodavanja) podrazumeva dodavanje ralfinamida ili njegovog R-enantiomera u vodeni rastvor koji sadrži ekvimolekularnu količinu (ili mali višak ili manjak do 3 molarna %) metansulfonske kiseline u onoj količini prečišćene vode koja je dovoljna da da smešu vode i soli u m/m odnosu od 3:1 do 10:1 na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi zagrevanje tako dobijene heterogene smeše do 65°C-70°C kako bi se dobio rastvor. Dodaju se kristali forme H, pripremljeni kao u primeru 3, za potrebe zasejavanja te se tako dobijeni rastvor drži, uz mešanje, na 60<o>C-65°C. Smeša se ohladi uz mešanje do 5°C-15°C postepeno, u toku 3-6 časova, nakon čega se kristalni proizvod procedi, ispere ohlađenom prečišćenom vodom dajući vlažan proizvod koji se suši na 40°C-50°C na sobnoj temperaturi kako bi se dobio ralfinamid metansulfonat u formi H u prinosu od 80-90 %. Sadržaj zaostalih rastvarača: manje od 6 ppm (LOD). Sadržaj alkilmetansulfonata: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (videti primer 19).
PXRD analiza (slika 5) izvršena na kristalima hemihidratne pseudopolimorfne forme H dobijene tehnologijom mešanja, kristalizacije ili formacije pokazuju isti profil, što potvrđuje da imaju istu kristalnu strukturu.
Struktura pojedinačnog kristala forme H dobijenog kristalizacijom iz zasićenog vodenog rastvora ralfinamid metansulfonata nakon zasejavanja sa nekoliko kristala forme H ispitana je pomoću SCXRD. Vrednost jedinične ćelije, prostome grupe i izračunati parametri kristalne gustine navedeni su u tabeli 4, u poređenju sa parametrima forme A (videti primer 7).
SCXRD analiza potvrđuje da kristalna struktura forme H sadrži kristalizacionu vodu u odnosu 1:2 sa ralfinamid metansulfonatom i da nema drugih nečistoća ili zaostalog rastvarača. Molekulska struktura, koja podrazumeva molekul vode i dve jedinice nezavisne od simetrije za svaki od protonovanih ostataka ralfinamida (protonovanje se odvija na azotovom atomu amino grupe) i metansulfonatnih ostataka kao što je prikazano na slici 6. Struktura potvrđuje S apsolutnu konfiguraciju ostatka ralfinamida. Kristalna struktura sastoji se od prostorno raspoređenih protonovanih ostataka ralfinamida, metansulfonatnih anjona i vode u odnosu 2:2:1. Prostorni raspored ("pakovanje u kristalu") (slika 7) uglavnom je određen sistemom tetraedarskih vodoničnih veza koje podrazumevaju molekul vode, vezan za dva ostatka ralfinamida i dve metansulfonatne grupe. U ovom sistemu, svaki molekul vode ponaša se kao dvostruki donor (u odnosu na dva atoma kiseonika u anjonima) i dvostruki akceptor (u odnosu na dva atoma vodonika u amidnoj grupi molekula ralfinamida). Svaki ostatak ralfinamida vezuje se za tri različite sulfonatne grupe, dve putem amino i jednu preko amidne grupe, redom, kao i za molekul vode (preko amidne grupe). Istovremeno, atomi kiseonika svake sulfonatne grupe vezani su za tri ostatka ralfinamida, u dva slučaja preko amino grupe a u trećem preko amidne grupe, kao i za molekul vode. Ovaj kompleksni sistem vodoničnih veza dovodi do nastanka 2D molekularnih ravni paralelnih naabravan, u kojoj ostaci ralfinamida, posmatrani dužaose, zauzimaju položaj dvostrukog češlja sa isprepletanim zupcima. Slika 7 je dokaz suštinske uloge vode u određivanju visoke efikasnosti pakovanja u kristalnu rešetku hemihidratne pseudopolimorfne forme H, što ukazuje na odsustvo neuređenosti i značajan porast gustine kristala (4%) u odnosu na bezvodnu formu A. Poređenje eksperimentalno dobijenog PXRD profila tipičnog za formu H sa onim koji je izračunat pomoću softvera POWDER CELL na osnovu kristal ografskih podataka određenih u SCXRD eksperimentu prikazano je na slici 8. Potpuno slaganje izračunatih i eksperimentalno pronađenih položaja maksimuma jasno ukazuje da su rezultati SCXRD analize karakteristični za formu H.
Tako dobijeni kristali dalje se karakterišu pomoću DSC, TGA, ' H-NMR u CD3CN i 'H i<l3>C u unakrsno polarizacionoj rotacionoj nuklearnoj magnetnoj rezonanci sa magičnim uglom
(Cross Polarization Magic Angle Spinning Nuclear Magnetic Resonance (CP/MAS NMR))
(videti primer 10).
TGA analiza (slika 12) prikazuje gubitak 2,14% mase na 95°C koji je u potpunosti u skladu sa prisustvom jednog molekula vode na dva molekula ralfinamid metansulfonata. Gubitak vode u skladu je sa KF analizom.
DSC (slika 12) prikazuje dva endotermna maksimuma: proizvod pokazuje prvu endotermu na 95,1±2,0°C (AH = 91.4-3.3 J/g) i drugu endotermu na 241,3±0,3°C (AH = 116,7±S,1 J/g) (videti primer 20).
Kristali su okarakterisani CP/MAS NMR spektrima Čvrstog stanja (videti sliku 10). 'H CP/MAS NMR spektar forme H nema značajnih odlika u pogledu širine signala, ali na 1,76 ppm postoji snažna rezonanca koja može da se pripiše vodi.
<13>C CP/MAS NMR spektar pokazuje, u alifatičnom regionu, neke oštre signale između 13,5 i 61,2 ppm; štaviše. aromatični ugljenici pokazuju rezonanciju u opsegu od 111,3 do 133,1 ppm sa dobrim stepenom razdvajanja signala (rezolucijom) (širina od oko 200-250 Hz). Spektar pokazuje signale aromatičnih kvarternernih ugljenika na 156.8 i 166,05 ppm i seriju rezonancija, koja se pripisuje amidnom ugljeniku. između 182,0 i 207,0 ppm.
<I3>C CP/MAS NMR spektri formi A i H uglavnom se razlikuju po broju linija i hemijskim pomeranjima za većinu ugljenikovih atoma. U alifatičnom regionu (10-70 ppm). spektar forme A pokazuje mali broj rezonancija sa sličnom amplitudom, dok forma H otkriva oštre rezonancije različitih struktura: C-l 5 je podeljen na dve linije (39,05 i 40,2 ppm), C-12 je pomeren ka visokom polju (44,6 ppm) u odnosu na A formu (50,8 ppm) u zavisnosti od njihove različite orijentacije prema spoljnjem magnetnom polju. Zapravo, anizotropija hemijskih zaštitnih grupa dovodi do pomeranja frekvencije u zavisnosti od orijentacije.
Dalje, u aromatičnom regionu, forma A pokazuje za protonovane aromatične ugljenike niži broj rezonancija ali sa četvorostrukom širinom linije (do 800 Hz) u odnosu na formu H koja ima oštre rezonancije (širina linije od oko 200-250 Hz). Uz to, signali amidnog ugljenika forme H su i brojniji i oštriji.
Poređenje podataka forme A i forme H ralfinamid metansulfonata pokazuju da oni imaju dve različite kristalne strukture, u kojima se čini da je forma H uređenija od forme A.
Kako bi se proverilo da li hemihidratna pseudopolimofrna kristalna forma H predstavljena metansulfonatom ralfinamida i njegovim R-enantiomerom takođe može da se dobije za soli sa drugim kiselinama, osim metansulfonatne kiseline, so ralfinamida sa hlorovodoničnom kiselinom pripremljena je uz primenu vode kao rastvarača.
Hidrohloridna so ralfinamida, dobijena dodavanjem hlorovodonične kiseline u suspenziju slobodne baze ralfinamida u vodi, izolovanjem soli filtracijom i sušenjem na sobnoj temperaturi do konstantne mase (primer 13) ne pokazuje nikakvo prisustvo vode u kristalnoj strukturi. Ovaj rezultat potvrđen je putem KF analize i DSC i TGA analiza. PXRD profili vlažnih i suvih uzoraka su isti (slika 14). Hlorovodonična so, koja nije opisana u stanju tehnike, razlikuje se od metansulfonatne soli po tome što ni u uslovima koji favorizuju nastanak hemihidratne forme metansulfonatne soli ne nastaje nikakva hidratisana forma.
b) Upotreba smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4- 5 ugljenikovih
atoma
Kristali hemihidratne pseudopolimorfne forme H mogu da se dobiju, takođe, izgradnjom ili prečišćavanjem kristalizacijom ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera iz smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom od 4-5 ugljenikovih atoma. Ovaj postupak posebno je pogodan za prečišćavanje preparata metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera koji sadrži neželjene količine genotoksičnih nečistoća kao što su niži alkil metansulfonati i(li) zaostali rastvarači za koje je poznato da su prekursori takvih jedinjenja, kao što su (Cj-Cs) alkoholi, a posebno (C1-C3) alkanoli. Korisna smeša vode i acetona ili nekog alifatičnog ketona od 4-5 ugljenikovih atoma može da se sastoji od smeše dva ili većeg broja navedenih rastvarača u bilo kom međusobnom odnosu, iako je poželjan sistem od dva rastvarača.
Udeo vode prema ketonskom rastvaraču može da varira u veoma širokom opsegu, u skladu sa njihovom recipročnom rastvorljivošću na radnoj temperaturi. Korisno je da se ovde primene isti uslovi predostrožnosti koji se primenjuju na upotrebu vode, kao Što je gore opisano u paragrafu (a).
Na primer: korisno je da se koriste smeše vode/acetona u odnosu od 5:95 do 30:70 (m/m), vode/metil etil ketona od 5:95 (m/m) do 25:75 (m/m).
Kod izvođenja kristalizacije, operativnu temperaturu obično određuje tačka ključanja smeše.
Prethodno pomenute smeše vode i acetona ili (C4-C5) alifatičnog ketona takođe mogu da se upotrebe kao rastvarači za nastanak soli u reakciji sa slobodnom bazom ralfinamida ili njegovog R-enantiomera sa metansulfonatnom kiselinom prema proceduri koja je prethodno opisana za upotrebu vode kao rastvarača.
Kristalna forma koja se dobija upotrebom vodenih smeša kao rastvarača u dobijanju ili prečišćavanju metansulfonatnih soli može da bude bilo forma H ili forma A, ili njihova smeša, u zavisnosti od udela komponenata smeše rastvarača i uslova koji se primenjuju tokom postupka dobijanja ili kristalizacije. U svakom siučaju, kada se dobiju kristali forme H ili smeše forme H i forme A (suštinski oslobođeni prisustva prethodno definisanih nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i zaostalih rastvarača za koje je poznato da su njihovi potencijalni prekursori), navedena smeša može u potpunosti da se transformiše u anhidrovanu kristalnu formu A, tako što se podvrgne proceduri uklanjanja vode koja je prethodno opisana.
c) Upotreba acetona ili alifatičnog ketona sa 4- 5 ualjenikovih atoma
Kao dalje rešenje predmetnog pronalaska, pronađeno je da se upotrebom ketona kao
rastvarača, kao što je aceton, alifatični keton od 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača, prilikom dobijanja ili prečišćavanja metansulfonatnih soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera kristalizacijom, dobijaju soli koje su suštinski oslobođene prisustva ne samo genotoksičnih nečistoća i zaostalih rastvarača za koje se zna da su prekursori takvih jedinjenja, već i nečistoća koje potiču od interakcija aktivne supstance sa ketonskim rastvaračem. Ovi rezultati su neočekivani budući da je dobro poznata reaktivnost alifatičnih ketona prema supstancama koje, kao ralfinamid, sadrže sekundarnu amino grupu.
Kada se aceton, alifatični keton od 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača koristi kao rastvarač, a metansulfonska kiselina polako dodaje u rastvor dobijen rastvaranjem slobodne baze rastvarača (poželjno je da to bude u odnosu od 1:3 do 1:10 (m/m)) na 50°C-80°C (u zavisnosti od rastvarača), iz smeše se izdvajaju bezbojni kristali. Nakon hlađenja, filtracije smeše i sušenja kristala, dobija se so u visokom prinosu.
Kao primer, kristali ralfinamid metansulfonata dobijeni u pilot seriji od 50-100 kg u acetonu, nakon sušenja, pokazuju sadržaj zaostalog acetona u opsegu od 800 do 1500 ppm, dok niži alkanoli (metanol, etanol i izopropanol), kao i niži alkil estri (etilacetat) nisu pronađeni (ispod LOD su), čak i kada je u prethodnim koracima ovog procesa korišćen bilo koji od takvih nižih alkanolnih rastvarača. Dalje, GC/MS analiza ukazuje da su niži alkil metansulfonati (ROSO2CH3gde je R=CH3, C2H5, C3H7, itd) ispod LOD (videti primer 19).
Soli u čvrstom stanju dobijene ovom procedurom karakterišu se pomoću PXRD, DSC i TGA, kao i 'H i<l3>C CP-MAS, čime se potvrđuje da je dobijena forma zapravo bezvodna forma A. Uz to, komparativna analiza PXRD i DSC pokazuje da soli ralfinamida sa metansulfonskom kiselinom, kada se dobijaju u acetonu, (C4-C5) alifatičnom ketonu ili smeši takvih rastvarača, imaju istu bezvodnu kristalnu formu (formu A) kao i soli dobijene pomoću postupaka iz stanja tehnike.
Isti rastvarači koji su prethodno pomenuti mogu da se koriste za prečišćavanje serija ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera kristalizacijom, kada ove soli sadrže neželjene količine prethodno pomenutih genotoksičnih nečistoća i(li) zaostalih rastvarača koji su njihovi potencijalni prekursori.
Mešanje čvrste soli ( ii)
Prema tipičnoj proceduri mešanja (ii), serija kristalne anhidrovane polimorfne forme A metansulfonata ralfinamida ili njegovog R-enantiomera u čvrstom obliku, koji sadrži neželjene količine prethodno pomenutih genotoksičnih nečistoća i(li) zaostalih rastvarača koji su njihovi potencijalni prekursori meša se na temperaturi od 10°C do 40°C sa određenom količinom vode ili smeše vode i acetona ili alifatičnog ketona od 4-5 ugljenikovih atoma, koja je dovoljna da nagradi suspenziju čvrstih kristala u datom rastvaraču ali nije u stanju da ih rastvori u nekoj značajnoj meri na radnoj temperaturi, u toku vremenskog perioda koji zavisi od količine vode koja se koristi i odabrane radne temperature a generalno se kreće od 4 časa do 48 časova. Na kraju operacije mešanja, suspenzija se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi te se Čvrsta supstanca uklanja filtracijom i suši na sobnoj temperaturi u vakuumu dajući seriju kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H, što se potvrđuje PXRD analizom (slika 5).
Udeo vode prema ketonskom rastvaraču može da varira u veoma širokom opsegu, u skladu sa njihovom recipročnom rastvorljivošću na radnoj temperaturi, kao što je to opisano prethodno za operacije dobijanja i kristalizacije.
Ista procedura mešanja može da se primeni kako bi se prečistila čvrsta metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera upotrebom acetona, (C1-C5) alifatičnog ketona ili njihove smeše umesto vode ili smeše vode i acetona ili alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma. Uslovi su suštinski isti kao oni koji su prethodno opisani. Prečišćene soli predstavljaju kristalnu bezvodnu polimorfnu formu A.
Izlaganje struji vazduha sa visokim stepenom relativne vlažnosti ( iii)
Kao alternativna procedura proceduri mešanja sa vodom, za konverziju kristala bezvodne anhidrovane forme A koja sadrži neželjene količine prethodno pomenutih genotoksičnih nečistoća i(li) zaostalih rastvarača koji su njihovi potencijalni prekursori u odgovarajuću hemihidratnu polimorfnu formu H koja je suštinski oslobođena prisustva navedenih genotoksičnih nečistoća i(li) zaostalih rastvarača koji su njihovi potencijalni prekursori, moguće je iskoristiti sposobnost kristala bezvodne forme A da preuzimaju vodu iz vazduha sa visokim stepenom relativne vlažnosti. Na primer, potpuno prevođenje kristala forme A u odgovarajuće kristale hemihidratne polimorfne forme H može da se postigne držanjem serije kristala A forme ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera u vazdušnoj struji sa relativnom vlažnošću od preko 65% na temperaturi od 5°C do 30°C u toku vremenskog perioda koji može da se kreće od nekoliko dana, preko nekoliko nedelja i meseci, u zavisnosti od relativne vlažnosti i temperature.
Ukoliko se kristali dobijeni mešanjem ili izlaganjem čvrstih soli vlažnoj struji vazduha kao što je prethodno opisano sastoje od smeše kristala forme A i forme H, navedena smeša može da bude potpuno prevedena u seriju kristala forme A udaljavanjem vode, kao što je to prethodno opisano.
Imajući u vidu prethodni opis, jedno rešenje predmetnog pronalaska sastoji se od obezbeđenja novog postupka za proizvodnju ili prečišćavanje metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera. Postupak predviđa (i) nastanak i(li) kristalizaciju iz vode, acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača sa vodom, (ii) mešanje sa (a) vodom, (b) smešom vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, (c) acetonom, alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smešom takvih rastvarača ili (iii) izlaganje vazdušnoj struji sa visokim stepenom relativne vlažnosti te, kada sc dobijeni proizvod sastoji delimično ili u celosti od kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H. prevođenje navedenog proizvoda u kristale bezvodne forme A podvrgavanjem tih kristala procedurama za udaljavanje vode, pri čemu se navedeni postupak odlikuje time što se so dobija u obliku koji je suštinski oslobođen od nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) rezidualnih rastvarača za koje se zna da su njihovi potencijalni prekursori.
Prema daljem rešenju predmetnog pronalaska, upotreba vode kao jedinog reakcionog rastvarača predstavlja poželjan postupak za dobijanje metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera iz odgovarajuće slobodne baze i metansulfonske kiseline, jer obezbeđuje soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera sa metansulfonskom kiselinom visoke hemijske i enantiomeme čistoće, suštinski oslobođene prisustva nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) rezidualnih rastvarača za koje se zna da su njihovi potencijalni prekursori. Prema još poželjnijem rešenju predmetnog pronalaska, novi postupak podrazumeva prvi korak u kojem se so dobija u obliku hemihidradnog pseudopolimorfa (forma H) i drugi korak u kome se iz hemihidrata uklanja voda uz transformaciju u kristalni polimorf A.
Polimorf A je kristalni oblik metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobijenog prema postupcima iz stanja tehnike, koji se pogodno koriste za sve farmakološke i kliničke primene, kao što je to objavljeno u WO 2009/109334.
Nova hemihidratna pseudopolimorfna forma I I ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera koristan je međuproizvod za dobijanje kristalnog polimorfa A, suštinski oslobođenog prisustva genotoksičnih nečistoća i rezidualnih rastvarača za koje se zna da su njihovi potencijalni prekursori. Upotreba hemihidratne pseudopolimorfne forme H dobijene upotrebom vode kao rastvarača posebno je korisna s ekonomskog i farmaceutskog stanovišta za pripremu polimorfa A u velikim razmerama za kliničke primene.
Prednosti novog procesa zasnovanog na upotrebi vode kao rastvarača tiču se čistoće, bezbednosti i smanjenja troškova.
Zapravo, prilikom reakcije slobodne baze ralfinamida ili njegovog R-enantiomera sa metansulfonskom kiselinom u vodi ne dolazi do nastanka nikakvih sporednih proizvoda i genotoksičnih nečistoća. Usled odsustva organskih rastvarača, čvrsti oblik metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera nije kontaminiran navedenim nečistoćama.
Glavni potencijalni bezbednosni problemi, koji se generalno odnose na upotrebu organskih rastvarača tiču se njihove zapaljivosti i eksplozivnosti njihovih isparenja u kontaktu sa vazduhom, a izbegavaju se upotrebom vode kao rastvarača za dobijanje i(li) prečišćavanje ove metansulfonatne soli u skladu sa procesom prema predmetnom pronalasku. Treba imati u vidu da organski rastvarači, koji ne pokazuju prethodno navedena svojstva, kao što su halogenovani rastvarači, nisu poželjni zbog svoje toksičnosti.
Sto se tiče smanjenja troškova, ono je očigledno jer je prečišćena voda jeftiniji rastvarač. Analitički problemi se smanjuju usled odsustva alkilmetansulfonatnih nečistoća.
Troškovi analiza se smanjuju jer nema potrebe da se određuju doze genotoksičnih nečistoća na nivou ppm, budući da one ni ne nastaju ukoliko se proces odvija u vodi.
Dodatne prednosti odnose se na činjenicu da, čak i kada se koriste niži alkanoli kao rastvarači u koraku sinteze koji prethodi nastanku soli, upotreba vode kao rastvarača u reakciji proizvodnje i(li) prečišćavanja soli omogućava potpunu eliminaciju bilo kakvog stvarnog ili potencijalnog rizika od kontaminacije finalnog proizvoda nižim alkil metansulfonatnim nečistoćama.
Farmaceutske odlike supstance leka i medicinskih proizvoda H forme metansulfonata
ralfinamida ( i njegovog R- enantiomera)
Zna se da različiti polimorfni oblici neke čvrste supstance mogu međusobno da se razlikuju u pogledu mnogih fizičko-hemijskih karakteristika kao što su rastvorljivost, rastvaranje, prividne i stvarne gustine, oblik kristala, ponašanje prilikom sabijanja, osobine protoka i stabilnost čvrstog stanja (Florence A.T. et al. Phvsicochemical Principles of Pharmacv, 1994 The MacMillan Press London).
Fizičkohemijski profil pseudopolimorfnog ralfinamid metansulfonat hemihidrata (forma H) u poređenju sa profilom bezvodnog oblika (forma A) pokazuje značajne prednosti prilikom projektovanja i razvoja čvrstih doznih oblika. Oni se mogu ukratko predstaviti na sledeći način:
- veća stabilnost u vlažnim uslovima ili u dodiru s vodom,
- mogućnost sabijanja i konsolidacije tokom tabletiranja,
- manja međučestična poroznost, i
- sporije rastvaranje.
Adsorpcija vode forme A ralfinamida, kada se on izloži dejstvu vlažnih uslova ili vode, jasno ukazuje da primena vlažnog procesa, kao što je vlažna granulacija i vodeno oblaganje film oblogom, ili Čak i samo izlaganje visokoj vlažnosti treba da se izbegava ili pažljivo ograniči, ukoliko bezvodna supstanca leka mora da se očuva u finalnom medicinskom proizvodu. Upotreba hidratisane supstance leka omogućava izbegavanje problema sa apsorpcijom vode i prekristalizacijom. Konkretnije, hidratna forma H omogućava upotrebu vlažne granulacije koja je robustan proces sa sledećim prednostima: (i) formulacija dobija bolja svojstva protoka, (ii) smanjuju se problemi sa elastićnošću, (iii) poboljšavaju se svojstva kvašljivosti kada se tableta oblaže hidrofilnim polimerima i (iv) smanjuje se potencijalna segregacija vezivanja leka sa ekscipijensima (Dilip M. Parikh (urednik), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technologv, Marcel Dekker, New York 1997).
Voda koja je prisutna u hidratisanim jedinjenjima takođe je korisna za tehnološke operacije u proizvodnji konačnog doznog oblika, kao što su tablete. Ugradnja molekula vode menja slobodnu površinsku energiju i određuje punjenje međučestičnih praznina, smanjujući poroznost čestica. Kao rezultat povećanja sile kompresi je tokom tabletiranja, stvara se značajna količina toplote usled trenja na tačkama dodira, a prisustvo vode olakšava konsolidaciju tablete na tačkama dodira Čestica. Konačni efekat je lakši proces kompresije.
Oblaganje film oblogom podrazumeva primenu polimernog filma na površinu tablete uz zanemarljivo malo povećanje dimenzija tablete. Obloge tableta mogu da budu projektovane tako da olakšaju gutanje doznog oblika, kao i da maskiraju neprijatan ukus supstance leka. Kako rastu regulatorni pritisci koji se tiču zdravlja, bezbednosti i zaštite životne sredine, upotreba vodenih rastvora postaje obavezna. U toku početnih stadijuma procesa oblaganja vodenom film oblogom, vodene kapi se lepe na neobloženu površinu, istovremeno prodirući u tablete. Voda koja prodire unutra ne interaguje sa aktivnom supstancom jer je hemihidratna forma veoma dobro definisana pseudopolimorfna forma (James W. McGinitv (urednici) - Aqueous Polvmeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms - Marcel Dekker, New York 1997).
Uz to, konačni proizvod koji sadrži hemihidrat upakovan u blister pakovanje ili bočice, koje se čuvaju u toplim i vlažnim uslovima, ne menjaju sadržaj vode u toku celog svog roka trajanja.
Još jedan važan faktor je taj da, kada se čestice podvrgnu intezivnom trenju, kao što su operacije mlevenja ili mešanja, prisustvo vode na česticama smanjuje šansu pojave komplikujućih elektrostatičkih efekata tako što obezbeđuje provodnu putanju kojom se naelektrisanje može rasuti. Dobijena prednost hemihidratne pseudopolimorfne forme metansulfonata ralfinamida (i njegovog R-enantiomera) je lakši razvoj čvrstih formulacija za oralnu primenu.
Sopstvena brzina rastvaranja karakteristična je za svako čvrsto jedinjenje u određenom rastvaraču pod nepromenljivim hidrodinamičkim uslovima. Poznavanje ove vrednosti pomaže da se predvidi da li bi apsorpcija bila ograničena brzinom rastvaranja. Sopstvena brzina rastvaranja (Intrinsic Dissolution Rate, 1DR) merena je za forme A i H ralfinamid metansulfonata prema USP General Chapter <1087>.
Rezultati merenja IDR prikazani su ispod:
Budući da je IDR hemihidratne forme H niža od IDR forme A, ova karakteristika je korisna za projektovanje modifikovanog sistema za dopremanje lekova, kao što je produženo otpuštanje leka (Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft & Michael S. Roberts (urednici), Modified Release Drug Deliverv Technologv, Marcel Dekker, New York 2003).
Generalno, osnovni pristup za formulacije sa održavanim otpuštanjem podrazumeva: (a) nerastvorni nosač (matriks), matriks koji se polako degradira ili koji bubri (Robert S. Langer and Donald L. Wise (urednici), Medical Applications of Controlled Release, tom I, CRC Press Boca Raton Florida 1984) i (b) višečestični preparat obložen polimerom (Ghebre-Sellassie I.
(urednici), Multiparticulate Oral Dose Deliverv, Marcel Dekker, New York 1994).
Raširena je upotreba monolitnih matriksa zbog njihove jedinostavnosti i lakoće proizvodnje pomoću uobičajene procesne opreme. Sistemi matriksa se sastoje od rastvorenih ili dispergovanih lekova u okviru polimernog matriksa koji bubri ili se polako degradira. Otpuštanje leka iz ovih sistema zavisi od penetracije vode u matriks, nakon čega sledi difuzija leka u okolni medijum, degradiranje matriksa ili kombinacija ova dva procesa. Hidrofilne gume koje grade viskozni gel koji usporava oslobađanje nakon hidratacije se koriste za dobijanje sistema matriksa u kojem je moguće kontrolisati brzinu otpuštanja.
VišeČestiČni dozni oblici obloženi polimerom, kao što su pelete i granule, nude nekoliko potencijalnih prednosti u odnosu na monolitne preparate u smislu karakteristika disperzije, vremena prolaska kroz gastrointestinalni trakt i smanjenog potencijala za iritaciju želuca. Procesi ekstruzije-sferonizacije, slaganja slojeva ili minitabletiranja se koriste kako bi se dobile pelete, perlice ili minitablete (Ghebre-Sellassie I. (urednik), Pharmaceutical Pelletization Technologv, Marcel Dekker, New York 1989). One se potom oblažu nerastvornim filmovima koji se ponašaju kao membrane koje dozvoljavaju prolazak gastrointestinalnih tečnosti i difuziju rastvorenog leka. Polimeri koji se generalno koriste za dobijanje filma za kontrolu otpuštenja su celulozni i akrilni derivati kao što su etil celuloza i akrilne smole.
Uz to, ovi sistemi za kontrolisano dopremanje mogu da se unaprede ukoliko se proizvod dobijen u poslednjem koraku kristalizacije (veličina čestica takva da nisu mikronizovane) koristi direktno kako bi dalje usporio brzinu rastvaranja leka. Brzina rastvaranja i veličina čestica su dva parametra koja su veoma korisna za projektovanje i optimizaciju produžetka otpuštanja leka.
Na osnovu iznesenih razmatranja, uočavaju se prednosti metansulfonata ralfinamida (i njegovog R-enantiomera) forme H u odnosu na formu A za pripremu doznih oblika sa modifikovanim otpuštanjem.
Opis crteža
Slika 1 predstavlja karakterističan profil difrakcije X zraka (PXRD) - tabela 12 - ralfinamid metansulfonata forme A; horizontalna osa (29) u stepenima; vertikalna osa; intenzitet (cps).
Slika 2 prikazuje molekulsku strukturu forme A, nezavisnu od simetrije, izvedenu iz difrakcije X zraka sa monokristala (atomske koordinate zasnivaju se na podacima iz tabela 13-17). Samo jedna moguća konformacija na terminalnom aromatičnom prstenu (koja je neuređena u smislu dve moguće orijentacije) i fluorovog atoma (neuređen u smislu dve pozicije za svaku orijentaciju aromatičnog prstena) prikazana je zbog jasnije ilustracije.
Slika 3 prikazuje pakovanje molekula u formu A, projektovanu na ab ravan strukture (dimenzije jedinične ćelije i simetrija zasnivaju se na podacima iz tabele 4 a atomske koordinate na podacima iz tabela 13-17). Samo jedna moguća konformacija na terminalnom aromatičnom prstenu (koja je neuređena u smislu dve moguće orijentacije) i fluorovog atoma (neuređen u smislu dve pozicije za svaku orijentaciju aromatičnog prstena) prikazana je zbog jasnije ilustracije. Svetlije linije prikazuju sistem vodoničnih veza.
Slika 4 je grafik izračunatog profila naspram eksperimentalno dobijenog profila difrackcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) forme A; horizontalna osa (20) u stepenima; vertikalna osa: intenzitet (a.u.); gornja kriva predstavlja izračunati profil sa sprašenog uzorka; donja kriva eksperimentalni profil sa sprašenog uzorka.
Slika 5 predstavlja karakterističan profil difrakcije X zraka (PXRD) ralfinamid metansulfonata forme H; horizontalna osa (29) u stepenima; vertikalna osa: intenzitet (cps).
Slika 6 prikazuje molekulsku strukturu forme H ralfinamid metansulfonata, nezavisnu od simetrije, izvedenu iz difrakcije X zraka sa pojedinačnog kristala (atomske koordinate zasnivaju se na podacima iz tabela 5-9).
Slika 7 prikazuje pakovanje molekula u formu A, projektovanu na be ravan strukture (dimenzije jedinične ćelije i simetrija zasnivaju se na podacima iz tabele 4 a atomske koordinate na podacima iz tabela 5-9). Svetlije linije prikazuju sistem vodoničnih veza.
Slika 8 je grafik izračunatog profila naspram eksperimentalno dobijenog profila difrackcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) forme H: horizontalna osa (20) u stepenima; vertikalna osa: intenzitet (a.u.). Gornja kriva predstavlja izračunati profil sa sprašenog uzorka; donja kriva eksperimentalni profil sa sprašenog uzorka.
Slika 9 -<l3>C CP/MAS NMR ralfinamid metansulfonata forme A; horizontalna osa: hemijsko pomeranje, ppm; vertikalna osa: relativni intenzitet.
Slika 10 -<l3>C CP/MAS NMR ralfinamid metansulfonata forme H; horizontalna osa: hemijsko pomeranje, ppm; vertikalna osa: relativni intenzitet.
Slika 11 - DSC (donja kriva) i TGA (gornja kriva) forme A ralfinamid metansulfonata. Slika 12- DSC (donja kriva) i TGA (gornja kriva) forme H ralfinamid metansulfonata.
Slika 13- DSC (donja kriva) i TGA (gornja kriva) forme A ralfinamid metansulfonata dobijene udaljavanjem vode iz forme H.
Slika 14 (komparativni primer) predstavlja karakterističan profil difrakcije X zraka bezvodnog ralfinamid hidrohlorida; horizontalna osa (29) u stepenima; vertikalna osa: intenzitet (a.u.). Gornja kriva: suvi prah. Donja kriva: vlažni prah.
Primeri
Primer 1
Sinteza H forme ( S)- 2-[ 4-( 2- lfuorben2iloksi) benzilamino] propanamid metansulfata
dobijanjem soli iz fSV2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilaminolpropanamida pomoću
metansulfonske kiseline u vodi ( direktno i reverzno dodavanje)
la) Direktno dodavanje
Smeša prečišćene vode (300 ml) i (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mola); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478; enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manji od 0,05 ppm (LOD) (primer 19)], dobijenog kao u primeru 2a publikacije WO 2009/074478 zagreva se do 70°C uz mehaničko mešanje u atmosferi azota.
U smešu koja se meša doda se metansulfonska kiselina (14,4 g, 9,7ml, 0,149 mol) u toku 15 minuta na 70°C. Tako dobijeni rastvor se procedi i polako ohladi do 65°C. U rastvor koji se održava na 65°C doda se metansulfonska kiselina (5,3 g, 0,055 mol) uz mešanje.
Kristali za zasejavanje, dobijeni kao što je opisano u primeru 3a se dodaju, uz mešanje, u rastvor koji se održava na 55°C-60°C. Smeša se polako hladi, u toku 3 časa, uz mešanje, do 5°C a potom se suspendovani kristalni proizvod izoluje filtracijom, ispere hladnom prečišćenom vodom (30 ml) kako bi se dobio vlažan proizvod (83,2 g) koji se suši na 50°C pri atmosferskom pritisku kako bi se dobilo 68.9 g (0.169 mol. prinos 85,5%) proizvoda iz naslova.
HPLC čistoća: 99,9 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF (Karl-Fišerova) analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC: prva endoterma na 95,1±2,0°C (AH = 91,4±3,3 J/g) i druga endoterma na 241,3±0,3°C (AH =116,7±5,1 J/g) (primer 20 i slika 12);
TGA: endoterma na oko 95°C koju prati gubitak mase od 2.14%. (primer 20 i slika 12);
NMR visoke rezolucije (primer 21): 'H NMR spektar u CD3CN (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, forma H, dobijenog na ovaj način, u potpunosti odgovara zadatoj strukturi i identičan je onome koji pripada formi A. NMR podaci za sve protone navedeni su u tabeli 1 koja sledi.
CP/MAS NMR čvrstog stanja (primer 21): CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja za (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonat, forma H, pokazuje široki signal između 2,00 i 7,50 ppm i oštar signal na 1,76 ppm.
,<3>C CP/MAS NMR spektar (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, forma H, pokazuje sledeće rezonancije, opisane u tabeli 2 koja sledi; hemijska pomeranja data su u ppm. Pun spektar prikazan je na slici 10.
PXRD analiza: U tabeli 3 koja sledi predstavljen je uočeni PXRD profil (slika 5) hemihidratne pseudopolimorfne forme H određen pomoću instrumenta i uslova iznetih u primeru 22. Vrednosti za 20 su u saglasnosti sa kristalografskim parametrima izračunatim iz podataka dobij enih SCXRD analizom.
lb) Reverzno dodavanje
(S)-2-[4-(2-ifuorbenziloksi)benzilamino]propanamid (60,0 g, 0,199 mol); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478; HPLC enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50ppm ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS niži od 0,05 ppm (LOD) (primer 19)], dobijen kao u primeru 2a publikacije WO 2009/074478, dodaje se u porcijama, u toku 15 minuta, u rastvor metansulfonske kiseline (0,198 mol) u vodi (400 ml) koji se meša, kako bi se dobila heterogena smeša koja se sastoji od soli i vodenog rastvora. Smeša se zagreva uz mehaničko mešanje i u atmosferi azota do 65°C čime se dobija rastvor. Dodaju se kristali pripremljeni kao u primeru 3a, za potrebe zasejavanja, na 60°C-65°C. Smeša se polako hladi, u toku 3 časa, uz mešanje. do 5°C a potom se nerastvorni kristalni proizvod izoluje filtracijom, ispere hladnom prečišćenom vodom (30 ml) kako bi se dobio vlažan proizvod (80,2 g) koji se suši na 50°C pri sobnom pritisku kako bi se dobilo 65g (0,160 mol. 80,2% prinos) proizvoda iz naslova.
HPLC čistoća: 99,9 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC: prva endoterma na 95,1 ±2,0°C (AH = 91,4±3,3 J/g) i druga endoterma na 241,3±0,3°C (AH = 116,7±5,1 J/g), (primer 20 i slika 12);
TGA: endoterma na oko 95°C koju prati gubitak mase od 2,14%. (primer 20 i slika 12).
Primer 2
Sinteza forme H ( R)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata
dobijanjem soli iz ( R)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino) propanarnida pomoću
metansulfonske kiseline u vodi
Smeša prečišćene vode (300 ml) i (R)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mola); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478: enantiomerni odnos R:S = 99,6:0,4, primer 26B publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS niži od 0, 05 ppm (LOD) (primer 19)], dobijenog kao u primeru 5a publikacije WO 2009/074478 zagreva se do 100°C uz mehaničko mešanje u atmosferi azota, čime se dobija smeša dve tečne faze.
Smeša se hladi do 90°C. U smešu koja se meša doda se metansulfonska kiselina (14,4g, 9,7ml, 0,149 mol) u toku 15 minuta. Smeša se zagreje do 93°C nakon čega se dobijeni rastvor filtrira i polako ohladi do 65°C. U rastvor koji se održava na 65°C doda se metansulfonska kiselina (5,3 g, 0,055 mol) uz mešanje.
Kristali za zasejavanje, dobijeni kao što je opisano u primeru 3b se dodaju, uz mešanje, u rastvor koji se održava na 55°C-60°C. Smeša se polako hladi, u toku 3 časa, uz mešanje, do 5°C a potom se suspendovani kristalni proizvod izoluje filtracijom, ispere hladnom prečišćenom vodom (30 ml) kako bi se dobio vlažan proizvod (84 g) koji se suši na 50°C pri sobnom pritisku, dajući 68,0 g (0,167 mol, 84,3% prinos) proizvoda iz naslova.
HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN,,<3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S) enantiomera, kao što je navedeno u primeru la.
Primer 3
Kristali H forme ( S) i ( R)- 2-| 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamid
metansulfonata za zasejavanje dobijeni mešanjem forme A ( S) i ( R)- 2- f4-( 2-fluorbenziloksi) benzilamino| propanamid metansulfonata u vodi, redom
a) Smeša prečišćene vode (2,5 1) i (S)-2-[4-(2-lfuorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (125 g, 0.314 mol); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije
WO 2009/074478; enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2, primer 26A publikacije WO 2009/074478: zaostali rastvarači: 2-propanol. 1.300 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS i EMS manje od 0,05 ppm (LOD) i IMS 0,14 ppm (primer 19)], dobijenog kao u primeru 3a publikacije WO 2009/074478, meša se na sobnoj temperaturi 24 časa. Nerastvomi deo se izoluje filtracijom i suši na sobnoj temperaturi kako bi se dobila forma H (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (63,9 g, prinos 50%).
HPLC čistoća: 99.8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: 2-propanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0.05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20),<1>H-NMR spektar u CD3CN, |<3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, kao što je navedeno u primeru la. b) Forma H (R)-2-[4-(2-fluorbenziioksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (65 g, prinos 51%) se dobija prema proceduri koja je prethodno opisana, počev od forme A ( R)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata [HPLC čistoća 99,4% (% površine); enantiomerni odnos R:S - 99,8:0,2, primer 26B publikacije WO 2009/074478; rezidualni rastvarači: 2-propanol, 1.300 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS i EMS manje od 0,05 ppm (LOD) i IMS 0,14 ppm (primer 19)]. dobijene kao u primeru 5b publikacije WO 2009/074478. Dobijena so forme H ima sledeće parametre: HPLC čistoća: 100,0 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26B iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: 2-propanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN, i !C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (R) enantiomera, kao stoje navedeno u primeru 2.
Primer 4
Pobijanje forme H ( S) i ( R)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino1propanamid
metansulfonata: reverzno dodavanje
a) (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid (60,0 g, 0,198 mol); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2, primer 26A publikacije WO
2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19)], dobijen kao u primeru 2a WO 2009/074478 dodaje se uz mešanje, na 10°C u periodu od najmanje 5 minuta u rastvor metansulfonske kiseline (19,3 g, 0,201 mol) u prečišćenoj vodi (400 ml). Dobijena heterogena smeša, koja se sastoji od soli i vodenog rastvora, meša se na sobnoj temperaturi 24 Časa. Nerastvorna supstanca se procedi, ispere vodom (40 ml) i suši na sobnoj temperaturi kako bi se dobila H forma (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilaminojpropanamid metansulfonata u prinosu od 90%.
HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20). 'H-NMR spektar u CD;,CN,<l3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S) enantiomera, kao što je navedeno u primeru 1. b) Forma H (R)-2-[4-(2-lfuorbenziIoksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (prinos 91%) dobija se prema istoj proceduri koja je prethodno opisana iz (R)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida (60,0 g, 0.198 mol); [HPLC Čistoća 99,4 (% površine); HPLC enantiomerni odnos R:S = 99.8:0,2, primer 26B publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 320 ppm i metanol 40 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: manje od 0,05 ppm (LOD)], dobijenog kao u primeru 2a publikacije WO 2009/074478. Dobijena so forme H ima sledeće parametre: HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz W0 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26B iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN, nC CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (R) enantiomera, kao što je navedeno u primeru 2.
Primer 5
Pobijanje H forme ( S)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino| propanamid
metansulfonata kristalizacijom iz vode
Smeša prečišćene vode (500 ml) i (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (78,9 g, 0,198 mola); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), HPLC enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2; zaostali rastvarači: 2-propanol 1.300 ppm, (primer 18); sadržaj alkil metansulfonata: MMS i EMS manji od 0,05 ppm (LOP) i IMS 0.14 ppm (primer 19)], dobijenog kao u primeru 3a publikacije WO 2009/074478 zagreva se do 65°C uz mehaničko mešanje u atmosferi azota, a potom procedi.
Kristali za zasejavanje, dobijeni kao što je opisano u primeru 3a se dodaju, uz mešanje, u rastvor koji se održava na 55°C-60°C. Smeša se polako hladi, u toku 3 časa, uz mešanje, do 5°C a potom se nerastvorni kristalni proizvod izoluje filtracijom, ispere hladnom prečišćenom vodom (30 ml) kako bi se dobio vlažan proizvod koji se suši na 40°C pri atmosferskom pritisku kako bi se dobio naslovni proizvod. (64,8 g, 0,159 mol; prinos 80,6%)
HPLC čistoća: 99,9 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478):
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: 2-propanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN.<I3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S) enantiomera, kao Što je navedeno u primeru la.
Primer 6
Pobijanje H forme ( S)- 2- f4-( 2- lfuorbenziloksi) benziIamino] propanamid
metansulfonata kristalizacijom iz smeše aceton voda 95:5 ( m/ m)
(S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metanesulfonat forma A (1.5 g; [HPLC čistoća 99,4 (% površine), HPLC enantiomerni odnos S:R = 99,8:0.2; zaostali rastvarači: 2-propanol 1.300 ppm, (primer 18); sadržaj alkil metansulfonata: MMS i EMS ispod 0,05 ppm (LOD) i IMS 0,14 ppm (primer 19)], dobijen kao što je opisano u primeru 3a WO 2009/074478 i smeša aceton/voda 95:5 (m/m) (20 ml) unesu se u balon sa okruglim dnom opremljen refluks kondenzatorom. Suspenzija se zagreva na temperaturu oko 5°C nižu od tačke ključanja rastvarača i meša magnetnom mešalicom na toj temperaturi 12 časova. Suspenzija se zatim ostavi da se ohladi spontano do sobne temperature i procedi kako bi se. nakon sušenja u vakuumu na sobnoj temperaturi, dobila forma H (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata u prinosu od 87%.
HPLC čistoća: 99,9 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: 2-propanol manje od 6 ppm (LOD) i aceton 200 ppm (primer 18);
Alkil metansulfonati (MMS, EMS i IMS) manji je od 0,05 ppm (LOD) (primer 19).
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN,<l3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S) enantiomera, dobijenog kao što je navedeno u primeru la.
Primer 7
Forma H ( S)- 2-[ 4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino1propanamid metansulfonata iz forme
A ( S)- 2-[ 4- f2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata usvajanjem vode iz
vlažnog vazduha
Forma A (S)-2-[4-(2-fluorbenziIoksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (3 g; [HPLC čistoća 99,8 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478; HPLC enantiomerni odnos S:R = 99,5:0,5, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: aceton 1,023 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 (LOD) (primer 19)], dobijena kao u primeru 9a, održavana u struji vazduha sa relativnom vlažnošću od 97% na 25°C dva meseca, potpuno je prevedena u formu H.
HPLC čistoća: 99,9 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: aceton 100 ppm (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN,<l3>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za H formu (S) enantiomera, kao što je navedeno u primeru 1 a.
Primer 8
Pobijanje monokristala forme H ( S)- 2-[ 4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid
metansulfonata kristalizacijom forme A ( S)- 2-{ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilaminolpropanamid
metansulfonata iz vode
U zasićeni rastvor (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (6 g) u vodi (100 ml) koji se održava na sobnoj temperaturi dodaju se kristali za zasejavanje (1-2 mg, primer 3 a).
Kada se rastvor zaseje kristalima, nukleacija je veoma brza. Odabere se jedna iglica (0,63 x 0,02 x 0,02 mm) i postavi na stakleno vlakno, kako bi se koristila u eksperimentu sa difrakcijom. Prikupljaju se podaci pomoću Mo Ka zračenja( X= 0.71069 A) na difraktomeru Bruker APEXII opremljenom grafitnim monohromatorom i veomaosetljivim detektorom CCD površine (Bruker (2008) APEX-II (Verzija 2008.1-0). SAINT (Verzija 7.5 IA) i SADABS (Verzija 2007/4). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, SAD). Struktura je rešena pomoću SIR97 (Altomare, A., Burla, M. C, Camalli, M., Cascarano G.. Giacovazzo, C, Guagliardi, A., Moliterni, A. G. G., Polidori G. & Spagna, R. J. Appl. Cryst. 1999,32, 115-119) i utačnjena pomoću SHELX97L (Sheldrick G. M., Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122). Atomi vodonika locirani su pomoću diferencijalnih Furijeovih mapa a potom utačnjeni u ograničenim položajima, osim vodonikovih atoma u molekulu vode, za koje se primenjuje samo ograničenje dužine veze. Utačnjavanje se izvodi sa parametrima anizotropnog pomeranja za sve atome različite od vodonika. Fenilni prstenovi se utačnjavaju kao rigidna tela. (Apsolutna konfiguracija se pretpostavlja iz bezvodnog oblika i ne utačnjava se). Kristalografski parametri određeni u SCXRD eksperimentu navedeni su u tabeli 4 (gde se kristalografski parametri porede sa onim koji pripadaju kristalnoj formi A) i tabelama 5-9 (gde su brojevi atoma označeni u skladu sa slikom 6). Molekularna struktura i pakovanje ralfinamid metansulfonata u kristalnu rešetku forme H prikazani su na slikama 6 i 7, redom. Oba crteža dobijena su iz softverskog programa Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot Program (ORTEP) (L.J. Farrugia, J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565). Na slici 6, a.d.p. elipsoidi su prikazani sa nivoom verovatnoće od 50%.
Primer 9
Sinteza forme A ( S)- 2-[ 4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino1propanamid metansulfonata
dobiianiem soli iz ( S)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamida dejstvom
metansulfonske kiseline u acetonu, poređenje sa proizvodom dobiienim prema postupku iz
stanja tehnike, i prečišćavanje proizvoda mešanjem u acetonu
a) Sinteza u acetonu
Suspenzija (S)-2-[4-(2-fIuorbenziloksi)benzilamino]propanamida (127,6 kg, 422,03
mol); [HPLC čistoća 99,4 (% površine), enantiomerni odnos S:R = 99,8:02, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm (primer 18); alkil metansulfonati niži od 0,05 ppm (LOD) (primer 19)] dobijenog kao u primeru 2a u WO 2009/074478 u acetonu (800 kg) se zagreva u atmosferi azota i uz mešanje na mehaničkoj mešalici do refiuksa na 58+/-3°C i održava pod ovim uslovima dok se rastvor ne izbistri. Rastvor se procedi kroz GAF filter, te se filter ispere sa 20 kg acetona. U topao (58+/- 3°C) rastvor se doda metansulfonska kiselina (40.8 kg, 424,5 mol) u toku ne manje od 30 minuta, što dovodi do trenutne precipitacije čvrstog jedinjenja. Levak za ukapavanje se ispere sa 30 kg acetona, te se suspenzija meša 60 minuta na 56+/- 3°C. Reakciona smeša se ohladi na 20+/- 3°C u toku dva časa a potom meša na istoj temperaturi 2 časa. Nerastvorni proizvod se izoluje filtracijom i ispere acetonom (85 kg). Vlažni proizvod se suši na 40+/-2°C u vakuumu (oko 30 mbar) 16 časova kako bi se dobio (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonat (forma A, 165,8 kg; prinos 98,6%).
HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerni odnos: S : R = 99,5 : 0,5 (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 0,1% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD), aceton 1,023 ppm (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC: endotermni maksimum topljenja na 243,1±0,2°C (AH = 132.1 ±4.5J/g), (primer 20);
TGA: proizvod ne gubi na masi do 240°C. Gubitak mase iznad ove temperature je usled razlaganja supstance (primer 20);
NMR visoke rezolucije (primer 21): 'H NMR spektar u CDjCN (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata. forma A, u potpunosti odgovara zadatoj strukturi i identičan je onome koji pripada formi H (primer la). U tabeli 10 koja sledi, prikazani su NMR podaci za sve protone.
CP/MAS NMR Čvrstog stanja (primer 21): CP/MAS NMR spektar čvrstog stanja za (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonat, forma A, pokazuje dva široka signala, prvi između 1,00 i 1,50 ppm a drugi između 2.00 i 6,00 ppm.
<I3>C CP/MAS NMR spektar (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata pokazuje hemijska pomeranja (ppm) i rezonance koje su navedene u tabeli 11 koja sledi. Ceo spektar prikazanje na slici 9.
PXRD analiza: u tabeli 12 koja sledi predstavljen je uočeni PXRD profil bezvodne polimorfne forme A (prah) određen pomoću instrumenta i uslova iznetih u primeru 22.
Eksperimentalni rezultati su u saglasnosti sa kristalografskim parametrima izračunatim iz podataka dobijenih SCXRD analizom.
b) Sinteza u 2- propanolu
(S)-2-[4-(2-lfuorbenziloksi)benziIamino]propanamid metansulfonat. dobijen kao stoje
opisano u primeru 3a) WO 2009/074478 iz (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida [HPLC čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478; enantiomerni odnos S:R = 99,8:0,2, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm, primer 18; alkil metansulfonati: manji od 0,05 ppm (LOD) i IMS 0,15 ppm. primer 19]. dobijenog kao u primeru 2a WO 2009/074478 i metansulfonske kiseline u 2-propanolu pokazuje iste fizičke karakteristike (PXRD, DSC, TGA,<l3>C-CP/MAS NMR) kao u prethodnom primeru 9a) kao i sledeće dodatne karakteristike: HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A WO 2009/074478);
HPLC enantiomerni odnos S:R = 99,5:0,5 (primer 26A publikacije WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 0,1% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD), 2-propanol 1.300 ppm (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS i EMS manje od 0,05 ppm (LOD) a IMS 0,15 ppm (primer 19).
c) Mešanje u acetonu
Forma A (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (168,2g,
0,422 mol); [HPLC čistoća: 99,8 (% površine), primer 25A WO 2009/074478; enantiomerni odnos S:R = 99,5:0,5, primer 26A publikacije WO 2009/074478; KF analiza: sadržaj vode 0,1 %
(primer 17); zaostali rastvarači: 2-propanol 1.300 ppm (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS niži od 0,05 ppm (LOD) a IMS 0,15 ppm (primer 19)], dobijenog kao što je opisano u primeru 9b, se doda u aceton (820 g) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Heterogena smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 časa a potom filtrira a kristali isperu acetonom (80 ml). Vlažni proizvod se osuši na 40+/-2°C pod vakuumom (oko 20 mbar) u toku 16 časova kako bi se dobila forma A (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]-propanamid metansulfonata (161,5 g, prinos 96%) sa sledećim karakteristikama: HPLC čistoća: 100,0 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 0,05% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: aceton 1015 ppm, 2-propanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18);
Alkil metansulfonati: MMS. EMS i IMS manji je od 0,05 ppm (LOD) (primer 19).
Proizvod pokazuje iste fizičke karakteristike (PXRD, DSC, TGA,<I3>C-CP-MAS NMR) kao (S)-2-[4-(2-lfuorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonat dobijen kao u primeru 9a.
Primer 10
Pobijanje pojedinačnog kristala forme A ( S)- 2- f4-( 2-fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata kristalizacijom forme A ( S)- 2- f4-( 2-fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata iz vode
Forma A (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, dobijena kao u primeru 9a se rastvori u vodi na 20°C te se ostavi da kristali rastu usled sporog otparavanja vode, u obliku bezbojnih iglica koje se prikupljaju filtracijom i suše na 20°C 12 časova.
Kristal sa približnim dimenzijama 0.55 x 0,09 x 0.08 se postavi na stakleno vlakno kako bi se sprovela analiza difrakcije X zraka sa monokristala. Podaci su prikupljeni pomoću Cu Ka zračenja (A = 1,54178 A) na modifikovanom difraktometru Siemens AEP sa grafitnim monohromatorom (Belletti, D., Cantoni, A. & Pasquinelli, G. (1993) AED Report 1/93 Centro di Studio per la Strutturistica Diffrattometrica del CNR. Parma, Italija). Struktura je rešena pomoću SIR97 i utačnjenja pomoću SHELX97L. Atomi vodonika locirani su pomoću diferencijalnih Furijeovih mapa a potom utačnjene u ograničenim položajima , osim vodonikovih atoma u amino ili amidne grupe, za koje se primenjuje samo ograničenje dužine veze. Utačnjavanje se izvodi sa parametrima anizotropnog pomeranja za sve atome različite od vodonika. Pronađeno je da je C12-C17 (referenca na sliku 2) terminalni aromatični prsten (utačnjen kao rigidno telo) neuređen u dva položaja, sa okupancijom od 0,65 i 0,35, redom. Za svaki prsten Fl atom fluora ima neuređenost sa istom stopom verovatnoće (50%) za dva moguća položaja, koji odgovaraju rotaciji od 180°oko Cl 1 -Cl2 veze C12-C17 prstena. Ovo dovodi do vrednosti za okupanciju za preostale četiri neuređene pozicije fluora od 0,325,0,325, 0,175 i 0,175, redom. Utačnjavanje apsolutne konfiguracije potvrđuje S karakter ralfinamidnog ostatka. Kristalografski parametri određeni u SCXRD eksperimentu navedeni su u tabeli 2 (gde se kristalografski parametri porede sa onim koji pripadaju kristalnoj formi H) i tabelama 9-13 (gde su brojevi atoma označeni u skladu sa slikom 2). Molekularna struktura i pakovanje ralfinamid metansulfonata u kristalnu rešetku forme A prikazani su na slikama 2 i 3, redom. Oba crteža dobijena su pomoću ORTEP softvera. U oba grafika, pokazana je samo moguća konfiguracija neuređenog (C12-C17) aromatičnog prstena u cilju jasnije ilustracije. Na slici 2, a.d.p. elipsoidi su prikazani sa nivoom verovatnoće od 50%.
Primer 11
Konverzija forme H ( S)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamid
metansulfonata u formu A
Forma H (S)-2-[4-(2-fluorbenziIoksi)benzilamiiio]propanamid metansulfonata (40,7 g, 0,10 mol; [HPLC čistoća: 99,8 (% površine), primer 25A WO 2009/074478; HPLC enantiomerna Čistoća: 100%. primer 26A publikacije WO 2009/074478; KF analiza: sadržaj vode 2,3% (primer 17); zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manji od 0,05 (LOD) (primer 19)], dobijen kao u primeru la, održava se na temperaturi od 100°C u vakuumu (20 mmHg) u toku 4 časa kako bi se dobila forma A (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (39,8 g, 0,100 mol) u kvantitativnom prinosu, sa sledećim karakteristikama: HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 0,12% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN,<13>C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za A formu (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, kao što je navedeno u primeru 9a).
Primer 12
Konverzija forme H ( R)- 2-[ 4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid
metansulfonata u formu A
Forma H (R)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata (40,7 g, 0,10 mol; [HPLC čistoća: 99,8 (% površine), primer 25A WO 2009/074478; HPLC enantiomerna čistoća: 100%, primer 26A publikacije WO 2009/074478; KF analiza: sadržaj vode 2,3% u masenim % (primer 17); zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18); alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manji od 0,05 (LOD) (primer 19)], dobijena kao u primeru 2, održava se na temperaturi od 100°C u vakuumu (20 mmHg) u toku 4 časa kako bi se dobila forma A (R)-2-[4-(2-lfuorbenziIoksi)benzilamino]propanarnid metansulfonata (39,8 g, 0,100 mol) u kvantitativnom prinosu, sa sledećim karakteristikama: HPLC čistoća: 99,8 (% površine) (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26B iz WO 2009/074478);
KF analiza: sadržaj vode 0,12% u masenim % (primer 17);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC i TGA (primer 20), 'H-NMR spektar u CD3CN.<L>,C CP/MAS NMR (primer 21) i PXRD analiza (primer 22) potpuno su u saglasnosti sa onima za A formu (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonata, kao stoje navedeno u primeru 9a.
Primer 13 ( komparativni primer)
Sinteza ( S)- 2-[ 4-( 2- lfuorbenziIoksi) benziiamino| propanamid hidrohlorida dobijanjem
soli iz ( SV2-[ 4-( 2- lfuorbenziloksi) benzilamino] propanamida pomoću hlorovodonične kiseline
u vodi
HC1 1N (50 ml) se doda na 20°C u toku 10 minuta u mešanu heterogenu smešu vode (140 ml) i (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida (5,0 g, 165 mmol); [HPLC Čistoća 99,4 (% površine), primer 25A publikacije WO 2009/074478; enantiomerni odnos S:R = 99,8:02, primer 26A publikacije WO 2009/074478; zaostali rastvarači: toluen 300 ppm i metanol 50 ppm (primer 18); alkil metansulfonati manji od 0,05 ppm (LOD) (primer 19)], dobijenog kao u primeru 2a WO 2009/074478.
U toku dodavanja, heterogena smeša postaje rastvor iz kojeg počinju da se izdvajaju kristali. Heterogena smeša se potom meša na 20° 24 časa, a potom filtrira. Vlažni čvrsti materijal se suši na atmosferskom pritisku i sobnoj temperaturi kako bi se dobio (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid hidrohlorid u prinosu od 68,2%.
KF analiza: sadržaj vode 0,14% u masenim % (primer 17); hloridni anjon: 100% HPLC čistoća: 100,0 % (primer 25A iz WO 2009/074478);
HPLC enantiomerna čistoća: 100 % (primer 26A iz WO 2009/074478);
Zaostali rastvarači: toluen i metanol manje od 6 ppm (LOD) (primer 18).
Alkil metansulfonati: MMS, EMS i IMS manje od 0,05 ppm (LOD) (primer 19);
DSC: endoterma na 241 °C (primer 20); TGA: 0.2% (primer 20); 'H-NMR spektar potpuno je u saglasnosti sa strukturom (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid HC1. PXRD profil i vlažnog i suvog uzorka dati su na slici 14.
Primer 14
Pobijanje tableta koje sadrže 40 i 80 mg forme H ( S)- 2-[ 4-( 2-fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata pomoću vlažne granulacije
Forma H ralfinamid metansulfonata, dobijena kao u primeru la, obradi se pomoću funkcionalnih ekscipijenasa vlažnom granulacijom i tabletiranjem kako bi se dobio homogeni medicinski proizvod koji sadrži (po tableti): ralfinamid metansulfonat, forma H, 53,9 mg (što je ekvivalent 40 mg slobodne baze) i 107,8 mg (ekvivalent 80 mg slobodne baze), mikrokristalnu celulozu 95.3 mg i 190.6 mg, manitol 42.0 mg i 84,0 mg, polivinilpirolidon
(PVP) 6,3 mg i 12,6 mg, krospovidon 10,5 i 21.0 mg, magnezijum stearat 2,1 mg i 4,2 mg i silicijum dioksid 1,1 mg i 2,2 mg, redom.
Za seriju od lkg, u laboratorijsku mešalicu velike brzine ili neki drugi sličan aparat unese se ralfinamid metansulfonat, forma H. mikrokristalna celuloza, manitol i krospovidon. Nakon mešanja 1-3 minuta, u sprašenu masu kvantitativno doda se vodeni rastvor PVP za granulisanje (10% m/v). Vlažna smeša se granuliše istovremenim dejstvom mešalice i seckalice u toku 2-5 minuta. Dobijena navlažena masa se propusti kroz sito od 2,0 mm i osuši 0,5-1 čas u pećnici sa plehovima ili na sušilici sa fluidizovanom trakom na 40°- 60°C. Nakon sušenja i prosejavanja kroz sito od 710 u,m pomoću pogodnog aparata (npr. oscilirajućeg granulatora), granulatu se doda koloidni silicijum dioksid i magnezijum starat, nakon čega se mešaju 5 minuta. Granulat koji je podmazan lubrikansom se komprimuje u tablete pomoću rotorne prese opremljene odgovarajućim kružnim kalupima. Alternativno, granulacija može da se izvede supstitucijom vezivnog sredstva PVP hidroksipropiImetilcelulozom (HPMC).
Primer 15
Pobijanje obloženih tableta koje sadrže 40 i 80 mg forme H ( S)- 2-[ 4-( 2-fluorberiziloksi) benzilamino1propanamid metansulfonata pomoću vodenog rastvora za film
oblaganje
Tablete dobijene kao u primeru 14 oblažu se uobičajenom vodenom film oblogom primenom odgovarajućih posuda ili fluidizovanih nosača. Film obloga ima sledeći sastav (po tableti od 40 mg i 80 mg): hidroksipropi 1 metilceluloza 6 cps (HPMC) 6,0 mg i 12,0 mg; polietilenglikol 6000 (PEG 6000) 0,6 mg i 1,2 mg, titanijum dioksid 0,9 mg i 1,8 mg, redom. Za 1 kg neobloženih tableta pripremi se rastvor za oblaganje prema sledećoj proceduri: hidroksipropilmetilceluloza 6cps, 28g se meša u približno 150g tople prečišćene vode. Uz mućkanje se doda hladna prečišćena voda. 290 g. Nakon potpunog rastvaranja hidroksipropil metilceluloze, rastvor se ostavi da se ohladi na sobnoj temperaturi i pritisku. U rastvor se doda PEG 6000,2,8 g i disperguje. Potom se doda titanijum oksid, 4,3 g, koji se disperguje u rastvoru HPMC/ PEG 6000.
Neobložene tablete se stave u perforirani pleh za oblaganje. Rastvor za oblaganje se nanosi pomoću vazdušne atomizirajuće prskalice; 7,5 mg i 15,0 mg čvrstih supstanci u film oblozi nanese se na svaku tabletu od 40 i 80 mg, redom.
Primer 16
Pobijanje sistema za produženo dopremanje leka koji sadrže 80, 160 i 320 mg ( S)- 2-[ 4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino] propanamid metansulfonata forme H
a) Dobijanje sistema za produženo dopremanje leka pomoću matriksa koji bubre
Monolitni matriksni sistem sadrži ralfinamid metansulfonat forme H, različite količine
polimera (hidroksipropilmetilceluloze i poliakrilne kiseline) i dodatne sastojke kao što su sredstva koja olakšavaju klizanje, lubrikansi i razblaživači. Cilj dopremanja leka je produženo otpuštanje leka do oko 80% u toku 12 ili 24 časa.
Formulacija tableta sa produženim otpuštanjem je sledeća: ralfinamid metansulfonat, forma H, 107,8 mg (što je ekvivalent 80 mg slobodne baze), 215,6 mg (ekvivalent 160 mg slobodne baze) i 431,2 mg (ekvivalent 320 mg slobodne baze), Metocel 4KM ili K15M ili K100M 64 mg, 128 mg i 246 mg, Karbopol 971 PNF 48 mg, 96 mg i 192 mg, magnezijum stearat 14 mg, 28 mg i 56 mg i silicijum dioksid 6 mg, 12 mg i 24 mg, redom. Sprašena smeša se meša u blenderu 10 minuta. Magnezijum stearat se proseje i doda prethodno izmešanom prahu, te se meša dodatnih 5 minuta. Nakon toga, konačna smeša se komprimuje u tablete pomoću odgovarajuće prese za tabletiranje.
b)Dobijanje sistema sa produženim otpuštanjem leka oblaganjem peleta:
Obloženi višečestični sistem se sastoji od peleta obloženih film oblogom koja kontroliše
dopremanje leka. One se pune u kapsule ili kesice. Pobijanje obloženih peleta sprovodi se na sledeći način:
- Proizvodnja peleta putem
(i) tehnologije ekstruzije i sferonizacije: forma H ralfinamid metansulfonata 107,8 mg (ekvivalent 80 mg slobodne baze), 215,6 mg (ekvivalent 160 mg slobodne baze) i 431,2 mg (ekvivalent 320 ng slobodne baze), mikrokristalna celuloza u odnosu 1:1 do 1:9 u odnosu na dozu leka, ili (ii) oblaganja šećernih sfera rastvorom (ili disperzijom) koja sadrži formu H ralfinamid metansulfonata, vezivno sredstvo (PVP ili HPMC 3-7%) i sredstva za poboljšanje klizanja/sredstva protiv lepljenja (koloidni silicijum/talk. 0,l-0,5%/3-7%). Pobitak na masi usled oblaganja inertnih čestica ovim materijalom je od 20 do 90%, m/m. - Oblaganje peleta film oblogom pomoću vodene disperzije polimera kao što je etilceluloza (Akvakout) ili akrilna smola (Eudragit RS i RL) 10, 20 i 80 mg, trietilcitrata 2, 4 i 8 mg i titanijum dioksida 0,9, 1,8 i 3,6 mg, redom.
- Punjenje tvrdih kapsula ili kesica obloženim peletama.
Alternativno, obložene pelete se sabijaju u tablete pomoću mikrokristalne celuloze kao sredstva za zaštitu od stresa kompresije.
Primer 17
Određivanje sadržaja vode po Karl F i seru
Sadržaj vode se određuje kolorimetrijskom Karl Fišerovom titracijom prema USP
<921> Method Ic, Ph. Eur.2.5.32.
Primer 18
Određivanje sadržaja rezidualnih rastvarača gasnom hromatografijom isparenja iznad
tečnosti ( HS- GC)
Postupak iz Evropske farmakopeje 6.0, modifikovan za koncentraciju referentnog i ispitivanog rastvora, koristi se za određivanje sadržaja toluena. metanola. acetona i 2-propanola u čvrstim metansulfonatnim solima ralfinamida i njegovog R-enantiomera.
Ovo određivane se vrši prema sledećim uslovima:
Referentni rastvor:
Precizno odmeriti oko 100 mg svakog rastvarača u volumetrijski sud od 100 ml, rastvoriti i razblažiti do potrebne zapremine razblaživačem; razblažiti 1,0 ml ovog rastvora do 100 ml razblaživačem, kako bi se dobio rastvor koji sadrži oko 0,01 mg/ml svakog rastvarača (oko 250 ppm).
Ispitivani rastvor:
U bočicu od 20 ml za skupljanje isparenja iznad tečnosti precizno odmeriti oko 200 mg ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera koje je potrebno ispitati i rastvoriti ga pomoću 5 ml razblaživača (konc. 40 mg/ml).
Hromatografski uslovi:
Hromatografska procedura se sprovodi pomoću:
Kolone: fuzionisana silikonska kapilarna kolona OVG43 (6% policijanopropilfenilsiloksan - 94% polidimetilsiloksan) dugačka 30 m, 0,53 mm unutrašnji prečnik, debljina filma 3,00 mm ili ekvivalentna; - Nosilac (helijum) pri protoku 35 cm/s; - Ubrizgavanje: podeljeni program rada, odnos podele 1:5; -Temperatura brizgalice 140°C; - Temperaturni program: 0-20 min izotermalni na 40°C, 20-40 min linearni od 40°C do 240°C pri brzini od 10°C/min. 40-60 min izotermalni na 240°C;
- Detektor: FID na 250°C
- Tempearatura uravnotežavanja prostora iznad tečnosti: 105°C; - Vreme uravnotežavanja: 45 min; - Temperatura prenosne linije: 110°C; - Vreme primene pritiska: 30 sekundi; - Zapremina za ubrizgavanje 1 ml;
- Razblaživač: N,N-dimetilformamid.
Procedura:
Ubrizgavanje slepe probe (razblaživača), tri puta referentnog rastvora i jednom ispitivanog rastvora, te snimanje hromatograma. U referentnim hromato gram ima, potvrditi da: relativna standardna devijacija površina ispod maksimuma rastvarača u tri ponovka referentnog rastvora ne prelazi 20%.
Izračunati sadržaj svakog rastvarača u ispitivanom uzorku ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera pomoću računanja eksternog standarda.
Tabela koja sledi predstavlja granične vrednosti za detekciju i kvantitativno određivanje:
Primer 19
Određivanje alkil metansulfonata ( MMS/ EMS/ IMS) pomoću GC/ MS u ( S) ili ( R)- 2- f4-( 2- fluorbenziloksi) benzilamino1propanamid metansulfonatu forme H i forme A
Postupak se koristi za određivanje sadržaja metil metansulfonata (MMS), etilmetansulfonata (EMS) i izopropil metansulfonata (IMS) u uzorku ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera.
Prisustvo rezidualnih alkoholnih rastvora može da doprinese količini odgovarajućeg alkil metansulfonata detektovanog u uzorku ralfinamid metansulfonata (i njegovog R enantiomera).
Ovo određivane se vrši prema sledećim uslovima:
Koncentrovani (štok) referentni rastvor:
Precizno odmeriti oko 50 mg MMS, EMS i IMS referentnog jedinjenja u volumetrijski sud od 50 ml, rastvoriti i razblažiti do potrebne zapremine razblaživačem; razblažiti 1 ml ovog rastvora do 50 ml razblaživačem (štok rastvor 1) kako bi se dobio rastvor koji sadrži MMS, EMS i IMS u koncentraciji od oko 20 ug/ml (oko 500 ppm); razblažiti 1,0 ml štok rastvora do 10 ml razblaživačem (štok rastvor 2) kako bi se dobio rastvor koji sadrži MMS, EMS i IMS u koncentraciji od oko 2 ug/ml (oko 50 ppm).
Referentni rastvor:
Razblažiti 50 ul štok rastvora 2 razblaživačem u volumetrijskom sudu od 5 ml do potrebne zapremine.
Ispitivani rastvor:
Precizno odmeriti oko 195-205 mg ispitivanog proizvoda u volumetrijski sud od 5 ml, rastvoriti i razblažiti do potrebne zapremine razblaživačem.
Hromatografski uslovi:
Hromatografska procedura se sprovodi pomoću:
- Kolone: fuzionisane kapilarne silikonske kolone DB-35-MS (35% fenil-metil polisiloksan) dužine 60m, unutrašnjeg prečnika 0.25 mm, debljine filma 0,25 mm ili ekvivalentne; - Nosilac (helijum) pri protoku 1,0 ml/min; - Ubrizgavanje: podeljeni program rada, odnos podele 5:1; - Temperatura brizgalice 160°C; - Zapremina za ubrizgavanje 2 ml;
- Razblaživač: N,N-dimetilformamid.
- Temperaturni program: 0-4 min izotermalni na 50°C, 4-28 min linearni od 50°C do 170°C pri brzini od 5°C/min; 28-30 min izotermalni na 170°C, 30-32,75 min linearni od 170°C do 280°C pri brzini od 40°C/min, 32,75-34,75 min izotermalni na 280°C;
- Detektor: Četvorostruki maseni spektrometar
- Temperatura jonskog izvora: 230°C; - Temperatura prenosne linije za MS: 280°C;
- Selektivne mase: 79, 80, 109, 123
Procedura:
Ubrizgati jednom šlepu probu, pet puta referentni rastvor od 0,5 ppm i konačno jednom ispitivane rastvore i beležiti hromatograme. U referentnim hromatogramima, potvrditi da je relativna standardna devijacija površina ispod maksimuma za MMS, EMS i IMS u pet ponovaka referentnog rastvora od 0,5 ppm NMT 10%.
Izračunati sadržaj MMS, EMS i IMS u ispitivanom uzorku ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera pomoću računanja eksternog standarda.
Vređnost za granične vrednosti kvantitativnog određivanja (LOQ) za MMS. EMS i IMS je 0,1 ppm, u masi. Vrednost za granicu detekcije (LOD) je 0,05 ppm u masi.
Primer 20
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija ( DSC)
Podaci se prikupljaju preko DSC2010 kalorimetra (TA Instruments, New Castle, DE, SAD), između sobne temperature i 280°C uz barbotiranje azotom pri brzini od 70 ml/min i brzini skeniranja od 10 °C/min; prelazi su izvršeni na uzorcima od 2,3 mg u nehermetički zatvorenom aluminijumskom tiglu.
Termogravimetrijska analiza ( TGA)
Podaci se prikupljaju preko TG2050 termovage (TA Instruments, New Castle, DE, SAD), između sobne temperature i 280°C uz barbotiranje azotom pri brzini od 100 ml/min i brzini skeniranja od 10 °C/min; prelazi su izvršeni na uzorcima od 15-20 mg.
Kod forme A nije uočen nikakav gubitak mase do 240°C. Značajan gubitak mase iznad ove temperature posledica je razlaganja leka. Forma H kristalisana iz vode pokazuje dehidratacionu endotermu na oko 95+/- 2.1°C (videti DSC podatke iznad) koju prati gubitak mase od 2,14%. K.F. titracija potvrđuje vrednost za sadržaj vode od 2,2 u masenim %, što približno odgovara molarnom odnosu voda : (S) ili (R)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamid metansulfonat od 1 : 2.
Primer 21
Spektri nuklearne magnetne rezonance ( NMR) visoke rezolucije sa unakrsnom
polarizacijom Čvrstog stanja ( CP) i rotacijom magičnog ugla ( MAS)
NMR spektri visoke rezolucije
'H NMR su snimljeni u CD3CN kao rastvaraču, na spektrometru Bruker Avance 500, na radnoj frekvenci od 500,15 MHz (IH). Eksperimenti se izvode na sobnoj temperaturi (27 C°) i uz upotrebu TMS kao reference.
Spektri CP čvrstog stanja MAS NMR
NMR spektri čvrstog stanja dobijeni su na frekvenciji od 500,15 ('H) i 125,62 (<l3>C) na spektrometru Bruker Avance 500 opremljenom širokopojasnom sondom sa rotacijom magičnog ugla (MAS) od 4 mm (brzina rotacije vr do 15 kHz). MAS spektri su snimljeni sa čvrstim uzorcima (obično 0,15 g); svaki uzorak se pakuje u MAS rotor od 4 mm (zapremina uzorka 50 ul) koji se rotira brzinom do 9 kHz (pri većim brzinama rotacije ne otkrivaju se nikakve karakteristike spektara) i na temperaturi od 300°K. Za<l3>C NMR spektre, za snimanje se koriste postupci unakrsne polarizacije (CP) varijabilne amplitude, 10000 prelaza i odlaganje od 2,0 s. Karakteristični pulsevi sekvenci Brukerovog softvera su "zero memorv go" (zg) i "cross polarization" (cp) "avance" (av).
Primer 22
PXRE> analiza
PXRD profili se beleže pomoću difraktometra Thermo ARL X'tra koji radi u teta-teta BraggBrentano geometriji, opremljenog Peltijeovim hlađenim detektorom čvrstog stanja Si(Li) pomoću Cu Ka zračenja( k= 1,54178 A) generisanog na 40KV i 30 mA. Digitalizovani profili se skupljaju u opsegu od 3-40° 29 u koracima od 0,02° i 2 sekunde po koraku.

Claims (33)

1. Proces za dobijanje i(li) prečišćavanje soli jedinjenja (S)-2-[4-(2- fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida ralfinamida (Ia), ili odgovarajućeg R-enantiomera (I'a) sa metansulfonskom kiselinom u obliku kristalnog anhidrovanog polimorfa koji je identifikovan kao forma A koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 20 na: 6,93;7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17.83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20.69; 21.20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25.8056; 26,01;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, naznačen time što je sadržaj svake od nečistoća sa genotoksičnim dejstvom, koja se sastoji od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkiimetansulfonata, manji od 0,05 ppm i svakog od zaostalih rastvarača koji su poznati kao potencijalni prekursori takvih jedinjenja, a koji se sastoje od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkanola ili estara sa nižim alkanskim kiselinama, manji od 6 ppm. koji se odlikuje time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastovra, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili (ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od: (a) vode, (b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjan je navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; i (iv) kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik identifikovan kao forma H, koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 29 na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12.34; 16,38; 17,00; 17.47; 19,26; 20.11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35: 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ili smeša takve forme sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A, (v) navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
2. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastvora, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; (iv) gde, kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identifikovan kao forma H, koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 26 na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20.11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35.10; 35,39; 35,62; 36,22: 38,91; 39,50; ili smeša navedene kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A; i (v) navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
3. Proces prema patentnim zahtevima 1 ili 2. naznačen time što je(su) navedeni (C1-C5) alkil metansulfonat(i) izabran(i) iz grupe koja se sastoji od metil metansulfonata, etil metansulfonata i izopropil metansulfonata.
4. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3. naznačen time što je(su) navedeni (C1-C5) alkanol(i) izabran(i) iz grupe koja se sastoji od metanola. etanola i izopropanoia.
5. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je(su) navedeni estar(ri) sa niskomolekulskim alkanskim kiselinama acetat(i).
6. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (i) a) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobija u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H kristalizacijom odgovarajuće soli iz vode ili reakcijom odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u vodi, koju sledi kristalizacija, a navedena forma H soli koja se dobija se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
7. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (i) b) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobija u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H ili kao smeša takve forme i kristalne anhidrovane polimorfne forme A kristalizacijom odgovarajuće soli iz smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma ili u reakciji odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u smeši vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma a navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
8. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 6 i 7. naznačen time što se kristalizacija izvodi u prisustvu kristala H forme za zasejavanje.
9. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (ii) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija kristalne anhidrovane polimorfne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji iz (a) vode i (b) smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, gde se dobijeni proizvod sastoji od kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ili njene smeše sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A a navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
10. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (iii) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremena koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostalih rastvarača za koje se zna da su njihovi potencijalni prekursori, gde se dobijeni proizvod sastoji od kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ili njene smeše sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A a navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
11. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (i) a) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u kristalnoj anhidrovanoj polimorfnoj formi A sporim koncentrovanjem uparavanjem rastvora odgovarajuće soli u vodi na sobnoj temperaturi.
12. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (i) c) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u kristalnoj anhidrovanoj polimorfnoj formi A kristalizacijom odgovarajuće soli iz acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeše takvih rastvarača ili u reakciji odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u acetonu, alifatičnom ketonu sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeši takvih rastvarača.
13. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (ii) c) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija kristalne anhidrovane forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeše takvih rastvarača.
14. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prečišćava kristalizacijom koja podrazumeva zagrevanje smeše vode i navedene soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m) do 65°C, dodavanje u rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje, održavanje smeše na temperaturi od 55°C-65°C do jedan čas a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C u toku 2-6 časova kako bi se dobio precipitat kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H navedene soli.
15. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se navedena metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva dodavanje, u suspenziju ili emulziju odgovarajuće slobodne baze, u količini vode koja je dovoljna da gradi konačnu smešu vode i soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m) na oko 70°C-90°C, one količine metansulfonske kiseline koja odgovara 50-70 procenata od stehiometrijski potrebne količine, kako bi se dobio rastvor, a nakon toga, dodavanje stehiometrijski komplementarne količine metansulfonske kiseline ili njenog malog viška ili manjka do 3 molarna %, uz održavanje temperature na oko 60°C-70°C, dodavanje u navedeni rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje na temperaturi od 55°C-65°C a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C kako bi se završila kristalizacija kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H navedene soli.
16. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se navedena metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva dodavanje, na sobnoj temperaturi, slobodne baze ralfinamida ili njegovog R-enantiomera u vodeni rastvor koji sadrži ekvimolekularnu količinu, ili mali višak ili manjak do 3 molarna % metansulfonske kiseline, gde je odnos između vode i kiseline dovoljan da gradi konačnu smešu vode i soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m), zagrevanje smeše do 65"C-70°C, dodavanje u navedeni rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje na 60°C-65°C a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C kako bi se dobila so u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H.
17. Proces prema patentnom zahtevu 7. naznačen time što je rastvarač koji se koristi za kristalizaciju ili dobijanje metansulfonatne soli izabran iz grupe koja se sastoji od smeše vode sa acetonom u odnosu od 5:95 do 30:70 (m/m) i smeše vode i metiletil ketona u odnosu od 5:95 do 25:75 (m/m).
18. Proces prema patentnom zahtevu 12. naznačen time što se kristalna anhidrovana polimofrna forma A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva sporo dodavanje metansulfonske kiseline u rastvor dobijen rastvaranjem odgovarajuće slobodne baze u acetonu, alifatičnom ketonu od 4-5 ugljenikovih atoma ili u smeši takvih rastvarača, u odnosu od 1:3 do 1:10 (m/m) na 50°C-80°C.
19. Proces prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što podrazumeva mešanje serije čvrste soli kristalne anhidrovane polimofrne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera na temperaturi koja se kreće od 10°C do 40°C sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) vode i (b) smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, u količini koja je dovoljna da nagradi suspenziju Čvrstih kristala u navedenom rastvaraču ali nije u stanju da ih u značajnoj meri rastvori na radnoj temperaturi, u toku vremenskog perioda koji zavisi od količine vode koja se koristi i odabrane radne temperature.
20. Proces prema patentnom zahtevu 10. naznačen time što podrazumeva održavanje serije čvrste soli kristalne anhidrovane polimofrne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera u vazdušnoj struji sa relativnom vlažnošću višom od 65% na temperaturi od 5°C do 30°C.
21. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, 14 do 17. 19 i 20 naznačen time što podrazumeva uklanjanje kristalizacione vode iz kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera zagrevanjem navedene soli na 95°C-120°C pod sniženim pritiskom do stalne mase, kako bi se navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H soli prevela u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A soli.
22. Proces prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što se navedena so zagreva do 98°C-102°C.
23. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera naznačena time što pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koji ima suštinski karakteristične maksimume, izražene u stepenima 20, na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35.10; 35.39; 35,62; 36.22; 38,91; 39.50,
24. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što pokazuje sledeće karakteristike: (a) sledeće kristalne parametre dobijene kristalografskom analizom difrakcije X zraka sa pojedinačnog kristala: gde a, b i c definišu dužinu strana jediničnih ćelija; a, p i y definišu relativne uglove stranica ćelija; V definiše zapreminu ćelije; (b) Karl Fišerova analiza pokazuje sadržaj vode od 2,2 u masenim procentima stoje u skladu sa prisustvom jednog mola vode na dva mola ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera; (c) TGA profil pokazuje gubitak mase od 2.14 procenata na 95°C što je u skladu sa prisustvom jednog mola vode na dva mola ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera; (d) DSC profil pokazuje dva endotermna maksimuma: prvi na 95,1±2°C a drugi na 241,3±0,3°C (e) profil<l3>C-CPMAS/NMR čvrstog stanja pokazuje sledeća hemijska pomeranja (ppm): 13,5; 39,05; 40,02; 44,6; 49,3; 51,9; 54,0; 56,7; 57,4; 61.2; 83,0; 84,0; 85,0; 97,0; 111.3; 113,2; 116,6; 121,6; 124.1; 126,9; 129.0; 129.7: 133.1; 156.7; 169.1; 182,0; 185,5; 189,0; 193,9; 196.45; 199,2; 201,0; 202.0; 205.0.
25. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prema bilo kom od patentnih zahteva 23 i 24, za upotrebu kao lek.
26. Farmaceutski preparat nanačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24.
27. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 26. naznačen time što je formulacija sa modifikovanim otpuštanjem.
28. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 27. naznačen time što je tableta ili obložena tableta.
29. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, ralfinamid metansulfonat ili njegov R-enantiomer u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H u količini koja odgovara, redom, 40, 80, 160 i 320 mg slobodne baze.
30. Upotreba kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24 kao intermedijera za dobijanje kristalne anhidrovane polimorfne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera, naznačena time što je sadržaj svake od nečistoća sa genotoksičnim dejstvom, koje se sastoje od jednog ili većeg broja (G-C>) alkilmetansulfonata, niža od 0.05 ppm i svakog od rezidualnih rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, a koji se sastoje od jednog ili većeg broja (Ci-Cs) alkanola ili njihovih estara sa nižom(im) alkanskom(im) kiselinom(ama), niža od 6 ppm.
31. Proces za prevođenje kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24 u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem, naznačen time što se navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H soli podvrgava zagrevanju na 95°C - 120°C pod sniženim pritiskom do postizanja konstantne mase.
32. Proces prema patentnom zahtevu 31 naznačen time što se forma H soli podvrgava zagrevanju na 98°C - 102°C.
33. Proces prema patentnom zahtevu 31 naznačen time što je radna temperatura 110°C a radni sniženi pritisak 2666 Pa (29 mmHg).
RS20160665A 2010-04-27 2011-04-06 Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera RS55084B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10161207 2010-04-27
PCT/EP2011/055309 WO2011134763A1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
EP11714958.3A EP2563355B1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55084B1 true RS55084B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=42634917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160665A RS55084B1 (sr) 2010-04-27 2011-04-06 Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9505708B2 (sr)
EP (1) EP2563355B1 (sr)
JP (3) JP5808392B2 (sr)
KR (1) KR101851118B1 (sr)
CN (2) CN105037188B (sr)
AR (1) AR085171A1 (sr)
AU (1) AU2011246707B2 (sr)
BR (1) BR112012027623B1 (sr)
CA (1) CA2794389C (sr)
CY (1) CY1117879T1 (sr)
DK (1) DK2563355T3 (sr)
EA (1) EA021389B1 (sr)
ES (1) ES2590128T3 (sr)
HR (1) HRP20161077T1 (sr)
HU (1) HUE030504T2 (sr)
IL (1) IL222532A (sr)
LT (1) LT2563355T (sr)
ME (1) ME02509B (sr)
MX (1) MX342697B (sr)
NZ (2) NZ602648A (sr)
PL (1) PL2563355T3 (sr)
PT (1) PT2563355T (sr)
RS (1) RS55084B1 (sr)
SI (1) SI2563355T1 (sr)
SM (1) SMT201600266B (sr)
TW (1) TWI492919B (sr)
WO (1) WO2011134763A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012027623B1 (pt) * 2010-04-27 2021-07-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
CN115368310B (zh) * 2021-05-18 2025-06-27 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
CA2459470C (en) 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
NZ545502A (en) 2003-08-25 2010-04-30 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CN101472880B (zh) * 2006-06-19 2013-04-24 纽朗制药有限公司 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法
JP5315674B2 (ja) * 2007-11-19 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 非水電池用電解液及びこれを用いた非水電池
EA019898B1 (ru) * 2007-12-11 2014-07-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Способ получения 2-[4-(3- или 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов с высокой степенью чистоты
KR101500962B1 (ko) 2007-12-19 2015-03-10 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 정신 장애의 치료에 유용한 알파­아미노아미드 유도체
WO2009109334A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (s)-(+)-2-[4-fluorbenzyloxy)benzylamino]propanamide for use in the treatment of mixed or combined pain
BR112012027623B1 (pt) * 2010-04-27 2021-07-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende

Also Published As

Publication number Publication date
PL2563355T3 (pl) 2016-12-30
NZ700221A (en) 2016-04-29
TW201139344A (en) 2011-11-16
CA2794389C (en) 2016-08-23
HK1213872A1 (zh) 2016-07-15
EP2563355B1 (en) 2016-06-08
HUE030504T2 (en) 2017-05-29
JP2015180664A (ja) 2015-10-15
JP2017197553A (ja) 2017-11-02
JP2013528577A (ja) 2013-07-11
HK1179881A1 (en) 2013-10-11
ES2590128T3 (es) 2016-11-18
MX2012012093A (es) 2012-12-17
CN102858330B (zh) 2015-07-22
IL222532A (en) 2017-09-28
EP2563355A1 (en) 2013-03-06
AU2011246707B2 (en) 2014-11-20
LT2563355T (lt) 2016-09-26
JP5808392B2 (ja) 2015-11-10
KR101851118B1 (ko) 2018-04-23
US9856207B2 (en) 2018-01-02
WO2011134763A1 (en) 2011-11-03
US20130039983A1 (en) 2013-02-14
JP6345154B2 (ja) 2018-06-20
HRP20161077T1 (hr) 2016-10-21
BR112012027623B1 (pt) 2021-07-06
JP6450420B2 (ja) 2019-01-09
CN102858330A (zh) 2013-01-02
SMT201600266B (it) 2016-08-31
CN105037188B (zh) 2017-06-23
IL222532A0 (en) 2012-12-31
AR085171A1 (es) 2013-09-18
EA201291116A1 (ru) 2013-04-30
CY1117879T1 (el) 2017-05-17
CA2794389A1 (en) 2011-11-03
EA021389B1 (ru) 2015-06-30
US20170029365A1 (en) 2017-02-02
MX342697B (es) 2016-10-10
US9505708B2 (en) 2016-11-29
ME02509B (me) 2017-02-20
TWI492919B (zh) 2015-07-21
SI2563355T1 (sl) 2016-10-28
NZ602648A (en) 2014-10-31
PT2563355T (pt) 2016-09-02
KR20130094212A (ko) 2013-08-23
CN105037188A (zh) 2015-11-11
DK2563355T3 (en) 2016-09-12
BR112012027623A2 (pt) 2016-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10280173B2 (en) Ibrutinib solid forms and production process therefor
JP6028016B2 (ja) リナグリプチンベンゾエートの多形体
JP6450420B2 (ja) ラルフィナミドメタンスルホネート塩またはそのｒ−エナンチオマーの製造方法
CN102985090A (zh) 5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-n-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途
EP2990038A1 (en) Solid pharmaceutical composition
US6245917B1 (en) Crystalline sodium phenytoin monohydrate
UA124433C2 (uk) Піридиноїлпіперидин, його застосування для лікування мігрені та фармацевтична композиція на його основі
AU2011246707A1 (en) Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers
CN104961733B (zh) 雷迪帕韦晶型及其制备方法
CN114195693A (zh) 一种酰胺化合物的晶型及其制备方法
EP3569590A1 (en) (r)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form, preparation method therefor, and application thereof
US10717729B2 (en) Thiamine-organic acid salt
JP2026504627A (ja) ピリミジントリアゾール化合物の固体及び共結晶形態
JP2025528904A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
HK1213872B (en) Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
HK1179881B (en) Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
CN104844577A (zh) 埃索美拉唑镁的晶型
EA044390B1 (ru) Полиморфы и твердые формы пиримидиниламино-пиразолового соединения и способы их получения