ES2590128T3 - Procedimiento para la producción de sales de metanosulfonato de ralfinamida o sus enantiómeros R - Google Patents

Procedimiento para la producción de sales de metanosulfonato de ralfinamida o sus enantiómeros R Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la producción y/o la purificación de la sal del compuesto (S)-2-[4-(2- fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida ralfinamida (Ia),**Fórmula** ralfinamida (Ia) o el enantiómero R respectivo (I'a), con ácido metanosulfónico en forma del polimorfo anhidro cristalino identificado como forma A, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) que presenta unos picos esencialmente característicos expresados en grados 2q a: 6,93; 7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01; 27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, en el que el contenido de cada una de las impurezas que presentan un efecto genotóxico, que consisten en uno o más metanosulfonato(s) de alquilo (C1-C5), es inferior a 0,05 ppm, y de cada uno de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, que consisten en uno o más alcanol(es) (C1-C5) o éster(es) de los mismos con ácido(s) alcanoico(s) inferior(es), es inferior a 6 ppm, caracterizado por que: (i) la sal se produce o purifica mediante cristalización a partir de una disolución en un disolvente seleccionado de entre: a) agua, b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, y c) acetona, una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, o una mezcla de las mismas; o (ii) la sal sólida que contiene una cantidad indeseada de las impurezas que presentan un efecto genotóxico y/o de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, se suspende con un disolvente seleccionado de entre: (a) agua, (b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, y (c) acetona, una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, o una mezcla de las mismas; o (iii) la sal sólida, que contiene una cantidad indeseada de las impurezas que presentan un efecto genotóxico y/o de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, se expone a una corriente de aire que presenta un grado elevado de humedad relativa a una temperatura y durante un tiempo suficiente para permitir la eliminación de dichas impurezas anteriores que presentan un efecto genotóxico y/o de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas; y (iv) cuando la forma cristalina resultante de la sal así obtenida es la forma de pseudopolimorfo hemihidratado cristalino identificada como forma H, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta unos picos esencialmente característicos expresados en grados 2q a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; o una mezcla de la misma con la forma A de polimorfo anhidro cristalino, (v) dicha forma H de pseudopolimorfo hemihidratado, o dicha mezcla anterior de la misma, se convierte completamente en la forma A de polimorfo anhidro cristalino mediante eliminación del agua de cristalización al calentar.

Description

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residuales y por trazas de metanosulfonatos de alquilo genotóxicos (véanse los Ejemplos 18 y 19). Se ha encontrado que la cantidad de disolventes residuales (isopropanol o acetato de etilo) y contaminantes genotóxicos tales como metanosulfonato de metilo (MMS), metanosulfonato de etilo (EMS) y metanosulfonato de isopropilo (IMS) es menor que los límites prescritos por las Autoridades Reguladoras (por ejemplo, EMEA Guidelines on the Limits of Genotoxic Impurities, EMEA/CHMP/QWP/251334/2006; EMEA “Note for Guidance on Impurities: Residual Solvents” CPMP/ICH/283/95).
A pesar de lo anterior, merece la pena señalar que el aumento de escala de los métodos conocidos para la producción comercial puede conducir a un incremento de la cantidad de las impurezas genotóxicas debido a diferentes condiciones experimentales para la reacción, el aislamiento y el secado de la sal. Además, el nivel de impurezas genotóxicas puede variar durante el tiempo, dependiendo de la cantidad de disolvente residual y del ácido metanosulfónico localmente libre. Además, la presencia potencial de estas impurezas genotóxicas obliga a los fabricantes de la sal a comprobar, en diferentes fases del procedimiento y almacenamiento de los productos, las cantidades de tales impurezas. Esto es un control muy caro y engorroso debido al número de análisis requeridos, debido también a la sofisticación de los métodos.
A partir de lo anterior, e incluso incrementando la rigurosidad de las recomendaciones emitidas por las Autoridades Reguladoras, es de interés principal proporcionar un nuevo procedimiento para la producción de metanosulfonato de ralfinamida y su enantiómero R respectivo que permita mejoras adicionales tanto del perfil toxicológico como de los aspectos económicos de la producción de estos fármacos, con lo cual las sales de metanosulfonato de ralfinamida (Ia) y el enantiómero R respectivo (I’a) se obtienen en forma sólida que está sustancialmente libre de impurezas que tienen efectos genotóxicos y de disolventes residuales, tales como alcanoles inferiores y acetatos de alquilo inferiores, conocidos como precursores potenciales de los mismos.
Según esta invención, se proporciona un nuevo procedimiento que permite la producción a gran escala y/o la purificación de la sal de metanosulfonato de ralfinamida (Ia), o el enantiómero R respectivo (I’a), con rendimientos elevados que está sustancialmente libre de impurezas que tienen efecto genotóxico, tales como MMS, EMS e IMS, y disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas debido a su reactividad frente al ácido metanosulfónico para formar los ésteres respectivos.
El procedimiento de formación y/o purificación de las sales de esta invención, cuando se aplica a lotes de ralfinamida y su enantiómero R, que se producen según los métodos descritos en los documentos WO 2007/147491 y WO 2009/074478, permite obtener la sal de metanosulfonato de las sustancias nombradas anteriormente que, además de tener el grado esperado de pureza elevada con respecto a los subproductos bis-bencilados que interaccionan con los citocromos del sistema de CYP 450, están sustancialmente libres de impurezas que tienen efecto genotóxico y de disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas.
Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción y/o purificación de la sal del compuesto (S)-2[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, es decir, ralfinamida (Ia),
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ralfinamida (Ia)
o el enantiómero R respectivo (I’a), con ácido metanosulfónico con rendimientos elevados y pureza enantiomérica y química muy elevada en forma del polimorfo anhidro cristalino identificado como forma A, que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) que tiene picos esencialmente característicos expresados en grados 2θ a:
6,93; 7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01; 27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66;
en el que dicha sal está sustancialmente libre de impurezas que tienen efecto genotóxico y disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, caracterizado por que:
(i) la sal se produce o purifica mediante cristalización en una disolución en un disolvente seleccionado de:
a) agua, b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, y c) acetona, una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono o una mezcla de las mismas; o
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se ha seleccionado el cristal). Esta conversión se hace posible mediante diferentes programas de ordenador usando los parámetros cristalográficos determinados habitualmente en el experimento de SCXRD. Esto se ha hecho mediante el software POWDER CELL (W. Kraus y G. Nolze, J. Appl. Cryst. (1996) 29: 301), y los resultados se presentan gráficamente en la figura 4 en comparación con el patrón experimental registrado para una muestra típica de la forma A (polvo). La concordancia total de las posiciones de los picos calculadas y experimentales indica claramente que los resultados del análisis de SCXRD son representativos de la forma A.
El análisis de Karl Fischer (KF) de los cristales de la forma A obtenidos como se describe anteriormente muestra un contenido de 0,1% (p/p) de agua, consistente con la ausencia de pérdida de peso de TGA (figura 11), y de este modo con la naturaleza anhidra de los cristales. La calorimetría de barrido diferencial (DSC) (figura 11) muestra una endotermia a 243,1 ± 0,2ºC (ΔH = 132,1 ± 4,5 J/g).
Los cristales se caracterizan mediante espectros de resonancia magnética nuclear con giro en el ángulo mágico y polarización cruzada (RMN CP/MAS) del estado sólido (M.R.M. Palermo de Aguiar, A.L. Gemal y R. Aguiar da Silva San Gil. Quimica nova, 22(4), 1999).
Las anisotropías en los campos locales de los protones ensanchan los espectros de RMN de CP/MAS 1H de esta forma A de tal manera que las líneas espectrales no se pudieron resolver y no fueron significativas.
Por el contrario, el espectro de RMN de CP/MAS 13C está bien definido en la parte alifática, en la que hay señales estrechas de resonancias para MeC-13 (16,6 ppm), C-15 (39,0 ppm), C-12 (50,8 ppm), C-13 (57,0 ppm) y C-7 (63,5 ppm), mientras que las señales de los carbonos aromáticos son bastante anchas, con una anchura de línea de hasta 800 Hz. Además, las resonancias de los carbonos cuaternarios aromáticos C-11, C-4 y C-8 se encuentran en 158,1, 158,2 y 170,0 ppm, respectivamente, y el carbono amídico muestra tres señales anchas a 193,0, 197,0 y 203,0 ppm.
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La estructura cristalina del metanosulfonato de ralfinamida obtenido mediante concentración lenta por evaporación de una disolución acuosa de la sal se ha identificado convencionalmente como polimorfo de forma A.
El PXRD de la sal de metanosulfonato del enantiómero R de ralfinamida obtenida según el mismo procedimiento descrito anteriormente es consistente con los determinados en el polimorfo de forma A de metanosulfonato de ralfinamida.
El análisis de PXRD realizado sobre muestras de metanosulfonato de ralfinamida y el enantiómero R respectivo preparado según los métodos de la técnica anterior (documentos WO 2006/027052, WO 2007/147491 y WO 2009/074478) confirma que estas muestras presentan los mismos parámetros característicos que las sales de metanosulfonato obtenidas según el procedimiento descrito anteriormente y, por lo tanto, se les puede asignar la estructura de polimorfo de forma A. Según un aspecto adicional de esta invención, se ha encontrado que se puede obtener en gran cantidad una nueva forma pseudopolimorfa cristalina, identificada como forma H hemihidratada, de metanosulfonato de ralfinamida, así como el enantiómero R respectivo, mediante cristalización de la sal en agua en presencia de cristales de siembra de la forma H o mediante reacción de la base libre respectiva con ácido metanosulfónico en agua (“formación de sal”) seguido de la cristalización de la sal, en el medio de salificación, promovida por la adición de cristales de siembra de la forma H.
La forma H del pseudopolimorfo hemihidratado, que no contiene disolventes residuales de alcanoles inferiores así como tampoco impurezas de alquilsulfonatos inferiores genotóxicas, es útil per se debido a sus propiedades farmacéuticas típicas y debido a que se puede convertir cuantitativamente, mediante eliminación de agua al calentarlo, en la forma A correspondiente, que a su vez está libre de disolventes y de impurezas genotóxicas. La conversión de la forma H del pseudopolimorfo hemihidratado en la forma A del polimorfo anhidro mediante eliminación del agua de cristalización se puede llevar a cabo mediante calentamiento a 95ºC-120ºC, preferiblemente a 98ºC-102ºC, a presión reducida hasta peso constante. Como ejemplo, operando a una presión de 20 mmHg (2666 Pa) y a una temperatura de 110ºC, la conversión de la forma H en cristales de la forma A está terminada en alrededor de cuatro horas.
Los cristales de la forma H también se pueden usar como semillas para inducir la formación de cristales de la forma H en disoluciones acuosas saturadas de la sal de metanosulfonato de ralfinamida o su enantiómero R.
Los procedimientos de formación y cristalización en agua se pueden llevar a cabo según los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica, en los que el agua se usa como disolvente en la formación o cristalización de
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El perfil fisicoquímico del pseudopolimorfo hemihidratado de metanosulfonato de ralfinamida (forma H), en comparación con el del compuesto anhidro (forma A), muestra ventajas significativas en el diseño y desarrollo de las formas de dosificación sólidas. Se resumen como sigue:
-mayor estabilidad en condiciones húmedas o hidratadas,
-compresibilidad y consolidación durante la formación del comprimido,
-menor porosidad intrapartículas, y
-velocidad de disolución más lenta.
La adsorción de agua de la forma A de ralfinamida cuando se expone a condiciones húmedas o hidratadas señala claramente que la aplicación de procedimientos húmedos, tales como la granulación en húmedo y el revestimiento con película acuosa, o la simple exposición a una humedad elevada, debería de evitarse o limitarse cuidadosamente si la sustancia farmacéutica anhidra debe mantenerse en el producto farmacéutico acabado. El uso de la sustancia farmacéutica hidratada permite evitar los problemas de la absorción del agua y recristalización. Específicamente, la forma H hidratada permite el uso de la granulación en húmedo, que es un procedimiento robusto con las ventajas de
(i) impartir capacidad de fluidez a la formulación, (ii) reducir problemas de elasticidad, (iii) mejorar la humectabilidad cuando la superficie del comprimido se reviste con polímeros hidrófilos, y (iv) reducir la unión potencial del fármaco con excipientes debido a segregación (Dilip M. Parikh (ed.), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Marcel Dekker, Nueva York 1997).
El agua presente en el compuesto hidratado es también útil para operaciones tecnológicas en la fabricación de una forma de dosificación final tal como los comprimidos. La incorporación de moléculas de agua cambia la energía libre de superficie y determina el llenado de los vacíos intrapartículas, reduciendo la porosidad de las partículas. Como resultado del incremento de la fuerza de compresión durante la formación del comprimido, se genera un calor de fricción considerable en los puntos de contacto, y la presencia de agua actúa como un agente que facilita la consolidación del comprimido en los puntos de contacto de las partículas. El efecto final es un proceso de compresión más fácil.
El revestimiento con película implica la aplicación de una película de polímero a la superficie del comprimido con un incremento insignificante del tamaño del comprimido. El revestimiento de los comprimidos se puede diseñar para hacer más fácil la ingesta de la forma de dosificación, así como para enmascarar el sabor desagradable de la sustancia farmacéutica. Puesto que ha crecido la presión normativa relacionada con la salud, con la seguridad y con la protección medioambiental, se hace obligatorio el uso de disoluciones acuosas. Durante las etapas iniciales del procedimiento de revestimiento con película acuosa, las gotitas acuosas impactan sobre la superficie no revestida y penetran simultáneamente en los comprimidos. El agua que penetra en el interior no interacciona con la sustancia activa debido a que la forma hemihidratada es una forma pseudopolimórfica bien definida (James W. McGinity (ed.) -Aqueous Polymeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms -Marcel Dekker, Nueva York 1997).
Además, el producto acabado que contiene el fármaco hemihidratado empaquetado en blísters o botellas y almacenado en condiciones calientes y húmedas no cambia el contenido de agua durante todo el período de caducidad.
Otro factor importante es que, cuando las partículas se someten a fricción intensa como operaciones de molienda o mezclamiento, la presencia de agua en las partículas reduce la posibilidad de cualquier efecto electrostático adverso al proporcionar un baño conductor para la disipación de las cargas. La ventaja resultante de la forma H del pseudopolimorfo hemihidratado de metanosulfonato de ralfinamida (y de su enantiómero R) es un desarrollo más fácil de la formulación sólida oral.
La velocidad de disolución intrínseca es característica de cada compuesto sólido en un disolvente dado bajo condiciones hidrodinámicas fijas. El conocimiento de este valor ayuda a predecir si la absorción estaría limitada por la velocidad de disolución. La medida de la velocidad de disolución intrínseca (IDR) de las formas A y H de metanosulfonato de ralfinamida se llevó a cabo según el Capítulo General <1087> de la USP.
A continuación se muestran los resultados de la medida de IDR:
Metanosulfonato de ralfinamida
Velocidad de disolución intrínseca (mg.cm-2.min-1 )
Form A anhidra
1,527 ± 0,265
Form H hemihidratada
0,857 ± 0,012
Puesto que la IDR de la forma H hemihidratada es menor que la de la forma A, esta característica es útil para diseñar un sistema de suministro de fármaco modificado tal como liberación prolongada o extendida del fármaco (Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft y Michael S. Roberts (ed.), Modified Release Drug Delivery Technology, Marcel Dekker, Nueva York 2003).
Generalmente, los enfoques básicos para una formulación de liberación sostenida son:
15
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imagen15
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H
Desplazamiento químico (ppm) Multiplicidad Constante de acoplamiento (Hz)
1
7,43 Multiplete
2
7,25 Triplete 7,0
3
7,57 Dt 7,0, 1,1
6
7,19 Dd 7,0; 6,0
7
5,21 Singlete
9
7,08 Parte A de un sistema AB 8,7
10
7,48 Parte B de un sistema AB 8,7
12
4,04; 4,16 Sistema AB 12,0
13
3,88 Cuartete 7,0
15
2,51 Singlete
CH3-CH
1,55 Doblete 7,0
CONH2
6,15; 6,70 Singlete
5 RMN de CP/MAS de estado sólido (Ejemplo 21): el espectro de RMN de CP/MAS 1H de estado sólido de metanosulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, forma H, muestra una señal ancha entre 2,00 y 7,50 ppm, y una señal aguda a 1,76 ppm.
10 El espectro de RMN de CP/MAS 13C de metanosulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, forma H, muestra las siguientes resonancias, desplazamiento químico en ppm, descritas aquí más abajo en la Tabla
2. En la figura 10 se da a conocer el espectro completo.
Tabla 2 -13C CP/MAS, desplazamientos químicos (ppm) 15
C-1; C-2; C-3; C-5; C-6
C-4 C-7 C-8 Señal de C no atribuida
121,6; 124,1; 126,9; 129,0; 129,7
156,7 61,2 169,1 83,0; 84,0; 85,0
C-9
C-10 C-11 C-12 C-13 C-14 C-15 Me-C-13
111,3 133,1 97,0 113,2 116,6
44,6 49,3 51,9 54,0 56,7 57,4 182,0 185,5 189,0 193,9 196,45 199,2 201,0 202,0 205,0 39,05 13,5 40,2
Análisis de PXRD: en la siguiente Tabla 3 se da a conocer el patrón de PXRD observado (figura 5) de la forma H del pseudopolimorfo hemihidratado determinado usando el instrumento y las condiciones descritas en el Ejemplo 22. Los valores 2θ están de acuerdo con los parámetros cristalográficos calculados usando los datos del análisis de
20 SCXRD.
Tabla 3 – Patrones de PXRD observados (obs) y calculados (calc) para la forma H
h
k l 2θ Intensidad rel.
(obs)
(calc.)
0
0
1 4,09 4,103 6,9
0
1 1 7,09 7,111 2,1
0
1 2 10,06 10,062 0,4
0
2 0 11,64 11,627 16,0
0
0
3 12,34 12,329 8,0
1
1
0 16,334
1
1
-1 16,38 16,427 48,0
0
0
4 16,464
18
imagen17
imagen18
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imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
Ejemplo 9
Síntesis de forma A de metanosulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida mediante salificación de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida con ácido metanosulfónico en acetona, 5 comparación con el producto obtenido según un método de la técnica anterior y su purificación mediante suspensión en acetona
a) Síntesis en acetona
10 Una suspensión de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (127,6 kg, 422,03 moles; pureza según HPLC 99,4 (% de área); relación enantiomérica S:R = 99,8:02, Ejemplo 26A del documento WO 2009/074478; disolventes residuales: tolueno 300 ppm y metanol 50 ppm, (Ejemplo 18); metanosulfonatos de alquilo menores que 0,05 ppm (LOD), (Ejemplo 19), preparada como en el Ejemplo 2a del documento WO 2009/074478, en acetona (800 kg), se calienta en nitrógeno y agitación mecánica hasta reflujo a 58 +/-3ºC, y se mantiene en estas condiciones
15 hasta una disolución transparente. La disolución se filtra a través de un filtro de GAF, y el filtro se lava con 20 kg de acetona. Se añade ácido metanosulfónico (40,8 kg, 424,5 moles) a la disolución caliente (58 +/-3ºC) durante no menos de 30 min., conduciendo a la precipitación inmediata de un compuesto sólido. El embudo de goteo se lava con 30 kg de acetona, y la suspensión se agita durante 60 minutos a 56 +/-3ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta 20 +/-3ºC durante dos horas, y después se agita a la misma temperatura durante 2 horas. El producto
20 insoluble se aísla mediante filtración y se lava con acetona (85 kg). El producto húmedo se seca a 40 +/-2ºC a vacío (alrededor de 20 mbares) durante 16 horas para proporcionar metanosulfonato de (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (Forma A 165,8 kg; rendimiento de 98,6%).
Pureza según HPLC: 99,8 (% de área) (Ejemplo 25A del documento WO 2009/074478);
25 HPLC relación enantiomérica: S:R = 99,5:0,5 (Ejemplo 26A del documento WO 2009/074478); K.F.: contenido de agua 0,1% en peso (Ejemplo 17); Disolventes residuales: tolueno y metanol menores que 6 ppm (LOD), acetona 1.023 ppm (Ejemplo 18); Metanosulfonatos de alquilo: MMS, EMS e IMS menores que 0,05 ppm (LOD) (Ejemplo 19); DSC: pico de fusión endotérmico a 243,1 ± 0,2ºC (ΔH = 132,1±4,5J/g), (Ejemplo 20);
30 TGA: el producto no pierde peso hasta 240ºC. La pérdida de peso por encima de esta temperatura es debida a descomposición de la sustancia (Ejemplo 20);
RMN de alta resolución (Ejemplo 21): el espectro de RMN 1H en CD3CN de metanosulfonato de (S)-2-[4-(2
35 fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, forma A, es totalmente consistente con la estructura dada, y se encuentra que es idéntico al de la forma H (Ejemplo 1a). En la siguiente Tabla 10, se dan a conocer los datos de RMN para todos los protones.
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H
Desplazamiento químico (ppm) Multiplicidad Constante de acoplamiento (Hz)
1
7,43 Multiplete
2
7,25 Triplete 7,0
3
7,57 Dt 7,0, 1,1
6
7,19 Dd 7,0; 6,0
7
5,21 Singlete
9
7,08 Parte A de un sistema AB 8,7
10
7,48 Parte B de un sistema AB 8,7
12
4,04; 4,16 Sistema AB
12
13
3,88 Cuartete 7,0
15
2,51 Singlete
CH3-CH
1,55 Doblete 7,0
CONH2
6,15;6,70 Singlete
RMN de CP/MAS de estado sólido (Ejemplo 21): el espectro de CP/MAS de 1H de estado sólido de la forma A de 45 metanosulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida muestra dos señales anchas, la primera a 1,00-1,50 ppm y la segunda entre 2,00 y 6,00 ppm.
28
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Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la producción y/o la purificación de la sal del compuesto (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida ralfinamida (Ia),
    imagen1
    ralfinamida (Ia)
    o el enantiómero R respectivo (I’a), con ácido metanosulfónico en forma del polimorfo anhidro cristalino identificado
    10 como forma A, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X (PXRD) que presenta unos picos esencialmente característicos expresados en grados 2θ a:
    6,93; 7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01; 27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 15 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66,
    en el que el contenido de cada una de las impurezas que presentan un efecto genotóxico, que consisten en uno o más metanosulfonato(s) de alquilo (C1-C5), es inferior a 0,05 ppm, y de cada uno de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, que consisten en uno o más alcanol(es) (C1-C5) o éster(es)
    20 de los mismos con ácido(s) alcanoico(s) inferior(es), es inferior a 6 ppm, caracterizado por que:
    (i) la sal se produce o purifica mediante cristalización a partir de una disolución en un disolvente seleccionado de entre:
    25 a) agua, b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, y c) acetona, una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, o una mezcla de las mismas; o
    (ii) la sal sólida que contiene una cantidad indeseada de las impurezas que presentan un efecto genotóxico y/o
    30 de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, se suspende con un disolvente seleccionado de entre:
    (a) agua,
    (b) una mezcla de agua con acetona o una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, y 35 (c) acetona, una cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, o una mezcla de las mismas; o
    (iii) la sal sólida, que contiene una cantidad indeseada de las impurezas que presentan un efecto genotóxico y/o de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas, se expone a una corriente de aire que presenta un grado elevado de humedad relativa a una temperatura y durante un tiempo
    40 suficiente para permitir la eliminación de dichas impurezas anteriores que presentan un efecto genotóxico y/o de los disolventes residuales conocidos como precursores potenciales de las mismas; y
    (iv) cuando la forma cristalina resultante de la sal así obtenida es la forma de pseudopolimorfo hemihidratado
    cristalino identificada como forma H, que presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta 45 unos picos esencialmente característicos expresados en grados 2θ a:
    4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50;
    50
    o una mezcla de la misma con la forma A de polimorfo anhidro cristalino,
    (v) dicha forma H de pseudopolimorfo hemihidratado, o dicha mezcla anterior de la misma, se convierte
    completamente en la forma A de polimorfo anhidro cristalino mediante eliminación del agua de cristalización 55 al calentar.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que:
    40
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
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