JP4530664B2 - ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 - Google Patents
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4530664B2 JP4530664B2 JP2003556017A JP2003556017A JP4530664B2 JP 4530664 B2 JP4530664 B2 JP 4530664B2 JP 2003556017 A JP2003556017 A JP 2003556017A JP 2003556017 A JP2003556017 A JP 2003556017A JP 4530664 B2 JP4530664 B2 JP 4530664B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- thieno
- piperazinyl
- benzodiazepine
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、保存の周囲条件で色が安定している、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（式１の化合物）の結晶形Ｉ、およびその製造方法に関する。２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは、一般には「オランザピン」（国際一般名称）として知られており、抗精神病薬として使用されている。
本発明は、保存の周囲条件で色が安定している、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（式１の化合物）の結晶形Ｉ、およびその製造方法に関する。２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは、一般には「オランザピン」（国際一般名称）として知られており、抗精神病薬として使用されている。
発明の背景
米国特許第５，２２９，３８２号（以下、’３８２特許と称する。）は、Ｎ−メチルピペラジンを４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩と反応させることによる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩の製造を開示している。この特許の方法で得られる無水の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを、本明細書ではＩ形と呼ぶ。Ｉ型は準安定性で、静置時に変色するので、医薬製剤における商業的利用には適していないことが報告されている。
米国特許第５，２２９，３８２号（以下、’３８２特許と称する。）は、Ｎ−メチルピペラジンを４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩と反応させることによる、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩の製造を開示している。この特許の方法で得られる無水の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを、本明細書ではＩ形と呼ぶ。Ｉ型は準安定性で、静置時に変色するので、医薬製剤における商業的利用には適していないことが報告されている。
米国特許第５，７３６，５４１号（以下、’５４１特許と称する。）は、実質的に純粋で、溶媒和物がなく、無水で、医薬上エレガントな、オランザピンの新規な結晶形（ＩＩ形）を請求している。この新規な結晶形は、Ｉ形や、水、アクリロニトリル等の溶媒和物による不純物がなく、満足な色安定性を有する。’５４１特許は、ｄ（面間隔）値：１０．２６８９， ８．５７７， ７．４７２１， ７．１２５， ６．１４５９， ６．０７１， ５．４８４９， ５．２１８１， ５．１２５１， ４．９８７４， ４．７６６５， ４．７１５８， ４．４７８７， ４．３３０７， ４．２２９４， ４．１４１， ３．９８７３， ３．７２０６， ３．５６４５， ３．５３６６， ３．３８２８， ３．２５１６，３．１３４， ３．０８４８， ３．０６３８， ３．０１１１， ２．８７３９， ２．８１０２， ２．７２１７， ２．６４３２， ２．６００７によって示される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するオランザピンのＩＩ形を提供している。
さらに、この特許では、’３８２特許で開示される方法で得られる多形を、ｄ（面間隔）値：９．９４６３， ８．５５７９， ８．２４４５， ６．８８６２， ６．３７８７， ６．２４３９， ５．５８９５， ５．３０５５， ４．９８１５， ４．８３３３， ４．７２５５， ４．６２８６， ４．５３３， ４．４６２４， ４．２９１５， ４．２３４６， ４．０８５５， ３．８２５４， ３．７４８９， ３．６９８３， ３．５８１７， ３．５０６４， ３．３３９２， ３．２８０６， ３．２１３８， ３．１１１８， ３．０５０７， ２．９４８， ２．８１７２， ２．７５８９， ２．６５９７， ２．６３３６， ２．５９５６によって示される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するＩ形と呼んでいる。
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形について、この特許で言及している命名を、本明細書では採用する。
’５４１特許で開示される方法は、メタノール反応混合物に水を加え、固形分を濾過することによって、テクニカルグレードのオランザピン（すなわち、約５％未満、好ましくは１％未満の望ましくない関連物質を含んでいるオランザピン）を得ることからなる。得られたテクニカルグレードのオランザピンは、望ましくない結晶形Ｉや溶媒和物（水、アルコール、酢酸エチル、アクリロニトリル等）がない、実質的に純粋なＩＩ形として、無水酢酸エチルから結晶化される。
米国特許第５，７０３，２３２号（以下、’２３２特許と称する。）は、オランザピンの低級アルコール溶媒和物に関し、そして、実質的に以下のｄ（面間隔）値１０．２６８９， ８．５７７， ７．４７２１， ７．１２５， ６．１４５９， ６．０７１， ５．４８４９， ５．２１８１， ５．１２５１， ４．９８７４， ４．７６６５， ４．７１５８， ４．４７８７， ４．３３０７， ４．２２９４， ４．１４１， ３．０８７３， ３．７２０６， ３．５６４５， ３．５３６６， ３．３８２８， ３．２５１６， ３．１３４， ３．０８４８， ３．０６３８， ３．０１１１， ２．８７３９， ２．８１０２， ２．７２１７， ２．６４３２， ２．６００７を有する典型的なＸ線回折パターンを示す無水オランザピンの結晶形を製造するための、そのような低級アルコール溶媒和物の使用方法に関する。この特許では、この結晶形をＩ形と呼んでおり、’５４１特許で採用される命名とは逆になっている。’５４１特許の方法が、メタノール反応混合物に過剰の水を加えて「テクニカルグレードのオランザピン」を析出させているのとは対照的に、’２３２特許の方法は、Ｃ１−Ｃ３アルコールを加えることと、冷却によって「アルカノール溶媒和物」を単離することを包含している。オランザピンの無水の結晶形は、適切な溶媒からアルカノール溶媒和物を再結晶化することにより製造される。しかし、この特許は、ｄ（面間隔）値９．９４４６， ８．５２７２， ８．１９４９， ６．８６３７， ６．３５１０， ５．４６５３， ４．８２７８， ４．７１２１， ４．５２９５， ４．２２３９， ４．０７８８， ３．８２３０， ３．７５２５， ３．６９０９， ３．４９９５， ３．３３９３， ３．１０５１， ２．９４５１， ２．８１８２， ２．７５８９， ２．５９２５， ２．３３６９， ２．０２５１， １．９１８３によって示される典型的なＸ線粉末回折パターンと；およそ１４５６ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１、６６２ｃｍ−１および６０４ｃｍ−１の赤外吸収バンドとを有し、そして、周囲条件で保存した時に色が安定している、無水オランザピンの結晶形を開示していないし、また、２回以上の繰り返しの結晶化工程を採用するその製造方法も開示していない。
以上の各特許は、周囲条件で保存した時に色が安定している無水オランザピンの結晶形Ｉも、２回以上の繰り返しの結晶化工程を採用するその製造方法も開示していない。
国際公開第９８／１２１９９号は、オランザピン二水和物に関している。二水和物Ｂ、ＤおよびＥは、ＩＩ形を製造するための中間体として請求されている。これらの二水和物を約２７時間−３０時間乾燥して、オランザピンのＩＩ形を得る。
先行技術は、Ｉ形のオランザピンが保存時や空気にさらされた時に変色するので、医薬上好適でないことを示唆している。’３８２特許によって製造されるＩ形のオランザピンから望ましくない色を除くために、チャコール処理のような方法を行っても成果はなかった。今までのところ、周囲条件で保存した時に色が安定している無水オランザピンの結晶形Ｉは知られていない。
発明の目的
本発明の目的は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、および保存の周囲条件で色が安定しているＩ形の製造方法を提供することである。本発明で得られる安定形は、結晶化の溶媒がなく、色や結晶形が安定している等の望ましい性質を有するため、医薬製剤に適している。
本発明の目的は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、および保存の周囲条件で色が安定しているＩ形の製造方法を提供することである。本発明で得られる安定形は、結晶化の溶媒がなく、色や結晶形が安定している等の望ましい性質を有するため、医薬製剤に適している。
発明の要旨
本発明は、周囲条件で保存した時に色が安定している、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉを提供する。
本発明は、周囲条件で保存した時に色が安定している、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉを提供する。
この２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉは、およそ９．９４，８．５３， ８．１９， ６．８６，６．３５， ５．４７， ４．８３，４．７１， ４．５３， ４．２２，４．０８， ３．８２， ３．７５，３．６９， ３．５０， ３．３４，３．１１， ２．９４， ２．８２，２．７６， ２．５９， ２．３４，２．０３， １．９２のｄ（面間隔）値のＸ線粉末回折ピークにより特徴づけられ、かつ周囲条件で保存した時に色が安定している、より具体的には、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１ヶ月間保存した時に色の変化を示さない。
この２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉは、ＫＢｒ法を用いた赤外スペクトルの測定において、およそ１４５６ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１、６６２ｃｍ−１および６０４ｃｍ−１の赤外吸収バンドを示すことにより特徴づけられ、かつ周囲条件で保存した時に色が安定している。
本発明はまた、少なくとも２回の、１種以上の有機溶媒からの繰り返しの結晶化工程を包含する、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの製造方法も提供するものであり、
当該結晶化工程では、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを当該有機溶媒に溶解し、結晶化させ；さらに、少なくとも１回の工程において、溶液を固体吸着材で処理し、濾過することによって精製し；そして、最後の工程において、結晶物を乾燥させる。
当該結晶化工程では、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを当該有機溶媒に溶解し、結晶化させ；さらに、少なくとも１回の工程において、溶液を固体吸着材で処理し、濾過することによって精製し；そして、最後の工程において、結晶物を乾燥させる。
発明の詳細な説明
本発明による２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉは、ｄ（面間隔）値９．９４４６， ８．５２７２， ８．１９４９， ６．８６３７， ６．３５１０， ５．４６５３， ４．８２７８， ４．７１２１， ４．５２９５， ４．２２３９， ４．０７８８， ３．８２３０， ３．７５２５， ３．６９０９， ３．４９９５， ３．３３９３， ３．１０５１， ２．９４５１， ２．８１８２， ２．７５８９， ２．５９２５， ２．３３６９， ２．０２５１， １．９１８３によって示される典型的なＸ線粉末回折パターンと；およそ１４５６ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１、６６２ｃｍ−１および６０４ｃｍ−１の赤外吸収バンドとを有し、そして、色が安定している。本発明による結晶形Ｉは、約１５℃−３５℃、相対湿度約４０％−９０％のような保存の周囲条件で、色、赤外線スペクトルおよびＸ線回折図が変化しない。本発明による結晶形Ｉは、保存条件を加速しても安定しており、例えば、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月間または７５℃−８０℃で２５日間という加速条件で保存した時、色、赤外線スペクトルおよびＸ線回折図に変化が認められない。
本発明による２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉは、ｄ（面間隔）値９．９４４６， ８．５２７２， ８．１９４９， ６．８６３７， ６．３５１０， ５．４６５３， ４．８２７８， ４．７１２１， ４．５２９５， ４．２２３９， ４．０７８８， ３．８２３０， ３．７５２５， ３．６９０９， ３．４９９５， ３．３３９３， ３．１０５１， ２．９４５１， ２．８１８２， ２．７５８９， ２．５９２５， ２．３３６９， ２．０２５１， １．９１８３によって示される典型的なＸ線粉末回折パターンと；およそ１４５６ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１、６６２ｃｍ−１および６０４ｃｍ−１の赤外吸収バンドとを有し、そして、色が安定している。本発明による結晶形Ｉは、約１５℃−３５℃、相対湿度約４０％−９０％のような保存の周囲条件で、色、赤外線スペクトルおよびＸ線回折図が変化しない。本発明による結晶形Ｉは、保存条件を加速しても安定しており、例えば、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月間または７５℃−８０℃で２５日間という加速条件で保存した時、色、赤外線スペクトルおよびＸ線回折図に変化が認められない。
本発明による結晶形Ｉは、少なくとも２回の、１種以上の有機溶媒からの繰り返しの結晶化工程を包含する方法により製造されるものであり、この結晶化工程は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを当該有機溶媒に溶解し、結晶化させることによって行われ；ここで、少なくとも１回の工程において、溶液を固体吸着材で処理し、濾過することによって精製し；そして、最後の工程において、結晶物を乾燥させる。
本発明の一実施態様によれば、有機溶媒は、脂肪族炭化水素、環状炭化水素、芳香族炭化水素、アルカノール類、エステル類、ケトン類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類等からなる群より選択される。
本発明の好ましい実施態様では、溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルカノールから選択されるアルカノール、またはその水との混合物である。より好ましくは、アルカノールはエタノールである。
本発明によれば、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの有機溶媒溶液は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン１ｇを、溶媒５容量部−２５容量部（より好ましくは１０容量部−２０容量部、最も好ましくは１５容量部）中で攪拌または加熱することにより調製される。この溶液を静置して結晶化させる。結晶化を補助するため、溶液を冷却することが好ましい。
本発明の一実施態様によれば、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの溶解は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを含有する有機溶媒を加熱することにより行ってもよい。有機溶媒は、約４０℃を超える温度まで加熱することが好ましく、還流温度まで加熱することが最も好ましい。
本発明の特に好ましい実施態様では、方法は２工程の結晶化を包含し、第１工程で用いられる有機溶媒はエタノールと水の混合物であり、第２工程で用いられる溶媒は無水エタノールである。本発明によれば、使用するエタノールと水の混合物は、９７：３−９０：１０（容量部）（好ましくは９５：５−９２：８、最も好ましくは９５：５）の比としてもよい。この特定の実施態様では、テクニカルグレードの２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを、４０℃−８０℃（好ましくは７７℃−７８℃）の温度で、９０％−９７％（好ましくは９３％−９５％）の水性エタノールに溶解して、透明溶液を得る。この透明溶液を、４０℃−８０℃（好ましくは還流温度）で、固体吸着材で処理し、濾過し、そして、濾液を６０℃−６５℃（好ましくは８−１０℃）まで冷却して、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶を得る。第２工程では、これらの結晶を４０℃−８０℃（好ましくは７７℃−７８℃）の温度で無水エタノールに溶解して、透明溶液を得る。次いで、結晶化を誘発するため、急激な結晶化を誘発する急速な冷却か、結晶形Ｉの種付けまたは種付けなしの緩やかな冷却のいずれかで、この溶液を冷却する。濾過した結晶は、１０％−３０％の溶媒を含有しており（以下、湿結晶と称する）、これを乾燥に供してもよい。
本発明の一実施態様によると、固体吸着材は、中性アルミナ、アルカリ性アルミナ、シリカ、フーラーズアース、活性炭等から選択してもよい。最も好ましい固体吸着材は活性炭である。
本発明の方法における最後の、即ち、最終的（決定的）な結晶化工程は、種結晶の存在下または非存在下で行ってもよい。
本発明の一実施態様によれば、結晶化は、冷蔵、種付け、または反応容器のガラスをこすることによって、あるいは冷却および他の一般的技術とによって行われ、冷却および／または種付けが好ましい。
本発明の好ましい実施態様によれば、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの有機溶媒溶液を冷却することによって、結晶化が起こる。ここで、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉで種付してもよい。結晶形Ｉでの種付けは、最初の結晶化が今にも始まろうとしている段階より前、すなわち、約３５℃−７０℃（好ましくは約５５℃−７０℃）の温度で行われる。
本発明の別の実施態様によれば、最後の、即ち、最終的（決定的）な結晶化工程では、溶液は、氷浴中または冷蔵下、あるいは溶液に液体窒素を加えることにより、冷却してもよい。結晶化させるため、溶液は、室温より低い温度（好ましくは約８℃−１０℃）まで冷却することが好ましい。溶液は、結晶化させるのに十分な時間、例えば、１５分−８時間冷却してもよい。この冷却操作は、還流温度を１時間−３時間かけて約５５℃−６０℃まで下げ、続いて１時間−３時間かけて約３０℃−３５℃まで冷却し、最後に１時間−３時間かけて８℃−１０℃まで冷却するように行うことがより好ましい。
本発明によれば、最終的（決定的）な結晶化工程以外の、第１結晶化工程または任意の中間の結晶化工程の終了時では、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶が得られる。単離時のこれらの湿結晶は、１０％−３０％（ｗ／ｖ）の溶媒を含有してもよい。湿結晶は、そのまま次の結晶化工程または最終的（決定的）な結晶化工程で用いてもよく、あるいは雰囲気条件下、５０℃未満の温度で乾燥させることもできる。
本発明によれば、最後の、即ち、最終的（決定的）な結晶化工程では、真空下もしくは非真空下、および／または不活性条件下で、流動層乾燥技術、トレイ乾燥技術および回転乾燥技術のような種々の乾燥技術を採用して、生成物を乾燥してもよい。減圧下での回転手段を備えた乾燥機が好ましい。回転乾燥技術の好適な例としては、ロータコーン乾燥機や水平回転真空乾燥機が挙げられる。
本発明の一実施態様によれば、最後の、即ち、最終的（決定的）な結晶化工程では、生成物は、約２５℃−５５℃（好ましくは約３０℃−５０℃、最も好ましくは約４５℃−５０℃）の温度で乾燥する。
本発明の別の実施態様はまた、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉと、医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物も提供する。
本発明は、好ましくは、精神障害の治療で使用するための２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉと、医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
このような組成物は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ（特に２ｍｇ−２０ｍｇ）と、医薬上許容される担体とを混合することによって調製してもよい。通常、この組成物は、経口投与用に適合するが、他の投与形態（例えば、非経口投与、舌下投与または経皮投与）に適合してもよい。
この組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、経皮投与パッチ、再構成可能な粉末または液剤（経口または無菌非経口の溶液または懸濁液等）の形態としてもよい。
一貫した投与を行うため、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ましい。
経口投与用の単位投与の表示形態は、錠剤やカプセルとしてもよく、慣用の賦形剤（シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ラクトース、砂糖、メイズスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等の充填剤；ステアリン酸マグネシウム等の打錠用潤滑剤；スターチ、ポリビニルピロリドン、ナトリウムスターチグリコレート、微結晶性セルロース等の崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウム等の医薬上許容される湿潤剤）を含有していてもよい。
これらの組成物は、関係する一日の投与に適切な量の単位剤形であることが好ましい。
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの単位投与量を含む好適な投与量には、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇが含まれる。
治療に際して、薬剤は１日に１回−６回投与してもよいが、１日に１回または２回の投与が最も好ましい。
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの特定の投与量は、１日当り、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇである。２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの単位投与量を含む好適な投与量には、参考書や上記の刊行物に記述または言及されるような、これらの化合物の公知の投与量が含まれる。このように、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉの典型的な一日の投与量は、２ｍｇ−２０ｍｇの範囲（例えば、１日当り１０ｍｇ）である。
固形の経口組成物は、当業者に知られている慣用の混合方法、充填方法または打錠方法によって調製してもよい。多量の充填剤を用いる場合、組成物全体に渡って活性成分を分散させるため、混合操作を繰り返し行ってもよい。そのような操作が業界の慣行であるのは言うまでもない。錠剤は、通常の製剤作業で良く知られている方法によってコーティングしてもよい。
経口液剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは、使用前に、水または他の適切なビヒクルで再構成する乾燥品として提供してもよい。このような液剤は慣用の添加剤を含有していてもよい。そのような添加剤としては、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい。例えば、アーモンド油、分留ココナッツオイル、エステル油（グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、エチルアルコールのエステル等）；保存剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸）が挙げられ、望むなら、慣用の香料または色素も挙げられる。
非経口投与の場合、液体の単位剤形は、化合物と無菌ビヒクルを用いて調製され、使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させたり溶解させたりすることができる。溶液を調製する際は、化合物を注射用水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填して封止する前に、滅菌濾過してもよい。有利なことには、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤をビビクルに溶解させることができる。安定性を高めるため、この組成物は、バイアルに充填して真空で水分を除去した後、冷凍することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％−９９重量％（好ましくは１０重量％−６０重量％）の活性物質を含有してもよい。
望むなら、組成物をパックの形態とし、手書きまたは印刷による使用説明書を添えてもよい。
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、本発明はこの記述に限定されるものではない。
実施例
実施例
「テクニカルグレード」の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンからの、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの「湿結晶」の製造：
２リットルの三口丸底フラスコに、水性アルコール（９５％）１．８リットルを３０±２℃で仕込む。このフラスコに、テクニカルグレードの２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン１００ｇを加え、攪拌を始める。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得る。この内容物を７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。７７℃−７８℃で活性炭２ｇを加え、フラスコの内容物を３０分間攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃で、ブフナー漏斗を通してハイフロベッド上に濾過する。濾液を集め、清浄な乾いた２リットルの三口丸底フラスコに仕込む。フラスコの内容物を２８±２℃まで冷却し、その後、氷水浴を使用してさらに１０℃まで冷却し、８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した水性アルコール（９５％）で生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥して、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶８５ｇ（収率８５％ｗ／ｗ）を得る。
２リットルの三口丸底フラスコに、水性アルコール（９５％）１．８リットルを３０±２℃で仕込む。このフラスコに、テクニカルグレードの２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン１００ｇを加え、攪拌を始める。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得る。この内容物を７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。７７℃−７８℃で活性炭２ｇを加え、フラスコの内容物を３０分間攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃で、ブフナー漏斗を通してハイフロベッド上に濾過する。濾液を集め、清浄な乾いた２リットルの三口丸底フラスコに仕込む。フラスコの内容物を２８±２℃まで冷却し、その後、氷水浴を使用してさらに１０℃まで冷却し、８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した水性アルコール（９５％）で生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥して、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶８５ｇ（収率８５％ｗ／ｗ）を得る。
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの「湿結晶」からの、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン「Ｉ形」の製造：
方法１
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶８５ｇと無水エタノール１．２７５リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。このフラスコの内容物を５５℃−５７℃まで冷却する。フラスコの内容物をさらに３０℃−３４℃まで冷却し、その後、１０℃まで冷却する。この内容物を８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形５６ｇ（収率６５．９％）を得る。
方法１
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶８５ｇと無水エタノール１．２７５リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。このフラスコの内容物を５５℃−５７℃まで冷却する。フラスコの内容物をさらに３０℃−３４℃まで冷却し、その後、１０℃まで冷却する。この内容物を８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形５６ｇ（収率６５．９％）を得る。
この生成物を、保存の周囲条件（すなわち、室温）で１ヶ月間、並びに、（ａ）４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月間および（ｂ）７５℃−８０℃で２５日間のような加速した保存条件で保存したとき、色、赤外スペクトル（ＫＢｒ）およびＸ線回折図に変化は認められなかった。
方法２
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶５０ｇと無水エタノール０．７５リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。油浴を取り外し、フラスコを５５℃−５７℃まで徐々に冷却する。５５℃−５７℃まで冷却する工程中、この溶液に、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンのＩ形にて、５℃おきに、その種が溶解しなくなるまで種付けする。フラスコの内容物を３０℃−３４℃までさらに冷却し、その後、１０℃まで冷却する。この内容物を８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形３３ｇ（収率６６％ｗ／ｗ）を得る。
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶５０ｇと無水エタノール０．７５リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。油浴を取り外し、フラスコを５５℃−５７℃まで徐々に冷却する。５５℃−５７℃まで冷却する工程中、この溶液に、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンのＩ形にて、５℃おきに、その種が溶解しなくなるまで種付けする。フラスコの内容物を３０℃−３４℃までさらに冷却し、その後、１０℃まで冷却する。この内容物を８℃−１０℃で３０分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形３３ｇ（収率６６％ｗ／ｗ）を得る。
方法３
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶２０ｇと無水エタノール０．３リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。油浴を取り外し、液体窒素１．０リットルを注入して急冷し、５分−１０分かけて１０℃まで急却する。このフラスコの内容物を８℃−１０℃で１５分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形１４．１２ｇ（収率７０．６％ｗ／ｗ）を得る。
２リットルの三口丸底フラスコに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶２０ｇと無水エタノール０．３リットルを仕込み、３０±２℃で攪拌する。フラスコの内容物を７７℃−７８℃まで徐々に加熱して透明溶液を得、その後、７７℃−７８℃で１５分間攪拌する。油浴を取り外し、液体窒素１．０リットルを注入して急冷し、５分−１０分かけて１０℃まで急却する。このフラスコの内容物を８℃−１０℃で１５分間攪拌する。固形生成物を濾過し、冷蔵した無水アルコールで生成物ケークを洗浄し、吸引乾燥する。生成物を真空下４７℃−５０℃で、回転蒸発器上で一定重量となるまで乾燥して、Ｉ形１４．１２ｇ（収率７０．６％ｗ／ｗ）を得る。
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの湿結晶５０ｇを４５℃−５０℃で乾燥して、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの粗結晶を得る。
実施例１、２および３で製造された、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形を、１．５４１λの銅Ｘ線源を用いて、Ｘ線粉末回折分析に供した。
Claims (18)
- ９．９４， ８．５３， ８．１９， ６．８６， ６．３５，５．４７， ４．８３， ４．７１，４．５３， ４．２２， ４．０８，３．８２， ３．７５， ３．６９，３．５０， ３．３４， ３．１１，２．９４， ２．８２， ２．７６，２．５９， ２．３４， ２．０３，１．９２のｄ（面間隔）値のＸ線粉末回折ピークにより特徴づけられ、且つ、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１ヶ月間保存した時に色の変化を示さないことを特徴とする２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ。
- ＫＢｒ法を用いた赤外スペクトルの測定において、１４５６ｃｍ−１、１３６５ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、７５７ｃｍ−１、６６２ｃｍ−１および６０４ｃｍ−１に赤外吸収バンドを示すことを特徴とする請求項１に記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ。
- ９．９４， ８．５３， ８．１９， ６．８６， ６．３５， ５．４７， ４．８３， ４．７１， ４．５３， ４．２２， ４．０８， ３．８２， ３．７５， ３．６９， ３．５０， ３．３４， ３．１１， ２．９４， ２．８２， ２．７６， ２．５９， ２．３４， ２．０３， １．９２のｄ（面間隔）値のＸ線粉末回折ピークにより特徴づけられ、且つ、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１ヶ月間保存した時に色の変化を示さない、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉを製造するための製造方法であって、
２回の１種以上の有機溶媒からの繰り返しの結晶化工程を含み、
最初の前記結晶化工程において、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンをＣ １ −Ｃ ４ アルカノールから選択されるアルカノールと水との混合物に溶解し、得られた溶液を冷却し、濾過することによって湿結晶を得、
２回目の前記結晶化工程において、最初の前記結晶化工程で得た湿結晶を、Ｃ １ −Ｃ ４ アルカノールから選択されるアルカノールに溶解し、得られた溶液を冷却して固体生成物を得、この固体生成物を濾過し、乾燥させて前記結晶形Ｉを得、
少なくとも１回の前記結晶化工程の中に、溶液を固体吸着材で処理し、濾過することによって精製することを含む
ことを特徴とする製造方法。 - 前記混合物におけるＣ１−Ｃ４アルカノール：水の比が、９７：３〜９５：５（容量部）である、請求項３に記載の製造方法。
- Ｃ１−Ｃ４アルカノールがエタノールである、請求項３又は４に記載の製造方法。
- 前記結晶化工程における溶解が４０℃を超える温度まで加熱することによって行われる、請求項３〜５のいずれか１つに記載の製造方法。
- 加熱が溶媒の還流温度で行われる、請求項６に記載の製造方法。
- 結晶化が冷却および／または種付けにより引き起こされる、請求項３に記載の製造方法。
- ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの前記結晶形Ｉが種結晶として、冷却中に加えられる、請求項８に記載の製造方法。
- 種結晶が３５℃−７０℃の温度まで冷却される間に加えられる、請求項９に記載の製造方法。
- 種結晶が５５℃−７０℃の温度まで冷却される間に加えられる、請求項１０に記載の製造方法。
- 溶液が８℃−１０℃まで冷却される、請求項８に記載の製造方法。
- 前記固体吸着材が、アルミナ、シリカ、フーラーズアースおよび活性炭から選択される、請求項３に記載の製造方法。
- １回目の前記結晶化工程で用いられる前記有機溶媒がエタノールと水の混合物であり、２回目の前記結晶化工程で用いられる前記有機溶媒が無水エタノールである、請求項３に記載の製造方法。
- 乾燥が、真空下もしくは非真空下で、および／または不活性条件下で、２５℃−５５℃で行われる、請求項３に記載の製造方法。
- 乾燥が回転真空乾燥機にて４５℃−５０℃で行われる、請求項１５に記載の製造方法。
- 請求項１又は２に記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉと、医薬上許容される担体とを混合することによって調製された、固形の医薬組成物。
- 請求項１又は２に記載の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉと、医薬上許容される担体とを混合することによって調製された、精神障害の治療に使用するための固形の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1211MU2001 | 2001-12-24 | ||
| PCT/IN2002/000241 WO2003055438A2 (en) | 2001-12-24 | 2002-12-23 | Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005513144A JP2005513144A (ja) | 2005-05-12 |
| JP4530664B2 true JP4530664B2 (ja) | 2010-08-25 |
Family
ID=11097337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003556017A Expired - Fee Related JP4530664B2 (ja) | 2001-12-24 | 2002-12-23 | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906062B2 (ja) |
| EP (2) | EP2108651A1 (ja) |
| JP (1) | JP4530664B2 (ja) |
| AU (1) | AU2002367119A1 (ja) |
| BE (1) | BE1015037A6 (ja) |
| CA (1) | CA2471341C (ja) |
| CH (1) | CH695862A5 (ja) |
| WO (1) | WO2003055438A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4530664B2 (ja) * | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
| SI1513846T1 (sl) | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
| SI21303A (sl) * | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| EP1575962A1 (en) * | 2002-12-24 | 2005-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| AR047460A1 (es) * | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Proceso para la fabricacion de acetato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (acetato de olanzapina) |
| ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| US7829700B2 (en) | 2004-09-06 | 2010-11-09 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| WO2006102176A2 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing crystalline form i of olanzapine |
| ES2279715B1 (es) | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US20100317849A1 (en) * | 2006-03-14 | 2010-12-16 | Dinesh Panchasara | Process For Producing Pure And Stable Form Of 2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinyl) -10H-Thieno[2,3-B] [1,5] Benzodiazepine |
| JP2009530267A (ja) * | 2006-03-14 | 2009-08-27 | ジュビラント・オルガノシス・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの純粋かつ安定な形態の製造方法 |
| WO2007138376A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing olanzapine form i |
| EP2185566A2 (en) * | 2007-05-15 | 2010-05-19 | Generics Ýuk¨Limited | Process for the purification of olanzapine |
| EP2292624A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| JP6085900B2 (ja) * | 2012-04-02 | 2017-03-01 | 大日本印刷株式会社 | オランザピンの製造方法 |
| CN103910747B (zh) * | 2014-04-24 | 2016-03-23 | 东南大学 | 一种奥氮平药物晶型f及其制备方法 |
| CN106265571A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种奥氮平片剂的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5631250A (en) | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| ZA978515B (en) | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| CA2304472A1 (en) | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Pierre Van Tran | Method for treating sexual dysfunction |
| PT1246827E (pt) * | 1999-12-28 | 2005-08-31 | Cipla Ltd | Novas formas polimerficas da olanzapina |
| JP4530664B2 (ja) * | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 |
-
2002
- 2002-12-23 JP JP2003556017A patent/JP4530664B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 CH CH02198/02A patent/CH695862A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 WO PCT/IN2002/000241 patent/WO2003055438A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-23 US US10/326,397 patent/US6906062B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 CA CA2471341A patent/CA2471341C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 EP EP08102628A patent/EP2108651A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-23 AU AU2002367119A patent/AU2002367119A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 EP EP02805871A patent/EP1470130A2/en not_active Ceased
- 2002-12-24 BE BE2002/0744A patent/BE1015037A6/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2471341C (en) | 2012-01-24 |
| US6906062B2 (en) | 2005-06-14 |
| WO2003055438A2 (en) | 2003-07-10 |
| EP2108651A1 (en) | 2009-10-14 |
| US20030125322A1 (en) | 2003-07-03 |
| CA2471341A1 (en) | 2003-07-10 |
| JP2005513144A (ja) | 2005-05-12 |
| WO2003055438A3 (en) | 2003-08-14 |
| CH695862A5 (fr) | 2006-09-29 |
| BE1015037A6 (fr) | 2004-08-03 |
| AU2002367119A1 (en) | 2003-07-15 |
| EP1470130A2 (en) | 2004-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4530664B2 (ja) | ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの結晶形Ｉ、この結晶形Ｉの製造方法、及び医薬組成物 | |
| US20090247532A1 (en) | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| US6706710B2 (en) | Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
| KR20090082399A (ko) | 벤조티오펜 화합물의 결정형 및 그의 제조방법 | |
| JP2006524219A (ja) | オランザピン・塩酸塩の新規な多形体 | |
| CN112538123B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
| US11926583B2 (en) | Stabilized 1, 25-dihydroxyvitamin D2 and method of making same | |
| JP2018199718A (ja) | ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法 | |
| CA2447808A1 (en) | A process for preparing paroxetine hci which limits formation of pink colored compounds | |
| WO2015001568A2 (en) | Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2954956B2 (ja) | 結晶（５ｒ，６ｓ）‐２‐カルバモイルオキシメチル‐６‐［（１ｒ）‐ヒドロキシエチル］‐２‐ペネム‐カルボン酸及びその医薬処方物 | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| CN117480170A (zh) | 用于合成缬苯那嗪的方法 | |
| TW201609788A (zh) | 類固醇樣化合物之多晶型形式以及其製備方法及用途 | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| KR20070094230A (ko) | 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물 | |
| CZ20021189A3 (cs) | Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid | |
| WO2008110338A1 (en) | Polymorph of desvenlafaxine succinate | |
| AU2002347383A1 (en) | A process for preparing paroxetine HC1 which limits formation of pink colored compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072 Effective date: 20050201 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080715 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081014 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081021 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081112 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090210 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090507 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090514 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090608 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090901 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091225 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100212 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100212 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100309 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100511 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100608 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130618 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |