SI21303A

SI21303A - Farmacevtska formulacija olanzapina

Info

Publication number: SI21303A
Application number: SI200200255A
Authority: SI
Inventors: Stanka Perc; Ivanka Banko; Ivanka Kolenc
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2004-04-30
Also published as: US20050288276A1; EA008516B1; ES2295626T3; DE60316714D1; RS51488B; UA89349C2; US20110319395A1; EP1558219B1; PT1558219E; CY1107819T1; HRP20050342A2; AU2003269792A1; ATE374600T1; NO20052408D0; PL376413A1; DK1558219T3; EP1558219A1; RS20050292A; EA200500671A1; CA2502582A1

Abstract

Farmacevtska formulacija, ki vsebuje homogeno zmes (a) olanzapina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, kot učinkovine, (b) monosaharida in/ali oligosaharida, (c) polisaharida in opcijsko ostalih pomožnih snovi.ŕ

Description

Farmacevtska formulacija olanzapina

Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko formulacijo, ki vsebuje homogeno zmes (a) 2metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 OH-tieno [2,3 -b] [ 1,5 ] benzodiazepina, v nadaljevanju ga imenujemo z njegovim generičnim imenom olanzapin, ati njegove farmacevtsko sprejemljive soli, (b) monosaharida in/ali oligosaharida in (c) polisaharida.

Tehnično področje

Olanzapin je antagonist dopamina na D-l in D-2 receptorjih, poleg tega ima antimuskarinske antiholinergične lastnosti in antagonistično delovanje na 5HT-2 receptorskih mestih. Ima tudi antagonistično delovanje pri noradrenergičnih α-receptorjih. Spojina je potencialni nevroleptik z relaksacijskimi, anksiolitičnimi ali antiemetičnimi lastnostmi in se uporablja pri zdravljenju psihotičnih stanj, kot so shizofrenija, shizofreniformne bolezni in akutna manija. Pri nižjih odmerkih se spojina uporablja pri zdravljenju stanj blage anksioznosti.

Tehnični problem

Zaradi na vlago občutljive, metastabilne narave olanzapina je potrebno za izdelavo formulacije, ki je trenutno na tržišču, več stopenj pri tehnološki pripravi, kot so granulacija, tabletiranje, pred-oblaganje in končno oblaganje, da se zagotovi zaščita učinkovine pred vlago in svetlobo. Ker je tovrsten tehnološki postopek tehnološko in cenovno zahteven, smo iskali možnosti, da bi razvili stabilno formulacijo, ki bi jo dobili s tehnološko in cenovno bolj sprejemljivim postopkom izdelave.

V predloženem izumu predstavljamo zelo stabilno formulacijo, pri kateri se ne pojavlja neželena sprememba barve ali slaba enakomernost vsebnosti učinkovine. Formulacije v predloženem izumu lahko pripravimo z enostavnim tehnološkim postopkom, kot je direktno tabletiranje.

Stanje tehnike

V EP 454436 BI poročajo, da lahko farmacevtske formulacije olanzapina pripravijo z uporabo običajnih tehnik. Učinkovino lahko pomešajo z nosilcem, kot je laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, škrobi, arabski gumi, kalcijev fosfat, alginati, tragakant, želatina, sirup, metilceluloza, metil- in propilhidroksi benzoat, smukec, magnezijev stearat ali mineralno olje.

V posebnem primeru je opisana formulacija, pripravljena z granulacijo in tabletiranjem, ki vsebuje magnezijev stearat, mikrokristalno celulozo, povidon in škrob. Odvisno od načina doziranja so formulacije lahko tablete, kapsule, injekcijske raztopine za parenteralno uporabo, suspenzije ali eliksirji za peroralno uporabo ali svečke.

EP 733367 BI se nanaša na stabilno trdno oralno formulacijo, ki vsebuje olanzapin, dobro pomešan s polnilom, vezivom, razgrajevalom, suhim vezivom in mazivom, kjer je taka trdna oralna formulacija obložena s polimerom. Za oblaganje z določenimi polimeri je navedeno, da omenjeni postopek zagotavlja enakomernost, fizikalno stabilnost in učinkovito prepreči neželen pojav spremembe barve v formulaciji. Pogoji okolja, zvišane temperature in vlaga, zaostrijo problem spremembe barve, za katerega se smatra, da je posebno moteč, kadar formulacije v obliki tablet jemlje psihotični pacient. Postopek za pripravo formulacije obsega vlažno granulacijo, sušenje, mešanje z dodatnimi pomožnimi snovmi in tabletiranje. Dobljena jedra najprej pod-obložijo s hidroksipropilmetil celulozo (HPMC), da se izognejo direktnemu stiku učinkovine z makrogolom in v nadaljevanju obložijo s suspenzijo za oblaganje. V opisu je poudarjeno, da lahko olanzapin v prisotnosti določenih topil in pomožnih snovi tvori neželeno kristalno obliko, zato je zaželeno, da pripravijo formulacijo z uporabo metode, ki ne zahteva raztapljanja olanzapina. Smatrajo, da je pri postopku direktnega tabletiranja suhe zmesi ali s postopkom suhe granulacije za pripravo trdnih oralnih oblik večja verjetnost, da bo prišlo do slabe enakomernosti vsebnosti učinkovine. Glede na visoko učinkovitost olanzapina, je nujno potrebna konstantna enakomernost vsebnosti učinkovine. Zato uporabljajo vodno vlažno granulacijo v hitrih mešalnikih z vrtinčno slojnim sušenjem kot najbolj učinkovito metodo za pripravo farmacevtskih stabilnih oralnih formulacij, ki vsebujejo olanzapin. Kljub temu, da lahko prisotnost topil povzroči neželene pretvorbe učinkovine, se niso mogli izogniti uporabi vlažne granulacije. Ta problem smo uspešno rešili s predloženim izumom.

EP 830858 Al se nanaša na formulacijo, ld vsebuje obloženo učinkovino. Oblaganje le-te zagotovi enakomerno fizikalno stabilnost in učinkovito prepreči pojav neželene spremembe barve v formulaciji. Navedeno je, da kaže znana formulacija, opisana v US 5229382, ki je ekvivalent EP 454436, tendenco olanzapina, da neželeno spremeni barvo. Navajajo, da olanzapin neželeno spremeni barvo, kadar je v stiku z določenimi ekscipienti, vključno s praškastimi zmesmi.

V WO 98/11897 je opisana formulacija olanzapina v kombinaciji s fluoksetinom, ki vsebuje mikrokristalno celulozo, koloidni silikagel in stearinsko kislino. Surovine pomešajo in stisnejo, da dobijo tablete.

Opis izuma

V skladu s predloženim izumom je opisana farmacevtska formulacija, ki vsebuje (a) kot učinkovino 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol, (b) monosaharid in/ali oligosaharid in (c) polisaharid. Komponenti (b) in (c) služita kot polnilo za učinkovino. Formulacije v predloženem izumu prednostno vsebujejo tudi vezivo, razgrajevalo in mazivo. Formulacije v smislu predloženega izuma so prednostno v obliki tablet. Tukaj uporabljen izraz tableta je mišljen, da le-ta zajema stisnjene farmacevtske formulacije vseh oblik in velikosti. Posebno prednostne so neobložene tablete. V skladu s prednostno izvedbo predloženega izuma tablete pripravimo s postopkom direktnega tabletiranja. V teku naših raziskav smo ugotovili, da pojav spremembe barve verjetno povzroči tvorba hidratov olanzapina, ki imajo manj intenzivno barvo kot sam olanzapin. Za preprečevanje nastanka hidratov je potrebno postopek za pripravo farmacevtske formulacije izvesti brez uporabe topil. Presenetljivo smo ugotovili, da lahko pripravimo stabilne farmacevtske formulacije z olanzapinom, ki ne kažejo neželene spremembe barve in imajo odlično enakomernost vsebnosti učinkovine, z enostavnim postopkom direktnega tabletiranja tako, da olanzapin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol najprej homogeno pomešamo z določenimi pomožnimi snovmi in zmes direktno tabletiramo. Direktno tabletiranje prednostno izvedemo brez uporabe topila. Glede na to, da se pomožne snovi, ki jih uporabljamo, običajno uporabljajo za izdelavo tablet, je bila ugotovitev da omogočajo pripravo stabilnih formulacij z olanzapinom, ne da bi bilo potrebno oblaganje ali vlažna granulacija, popolnoma nepričakovana.

Najbolj očitna prednost direktnega tabletiranja je njegova ekonomičnost. Do prihrankov lahko pride na številnih področjih, vključno s skrajšanim časom izdelave in tako zmanjšanimi stroški dela, manjšim številom tehnoloških stopenj in manj opreme, manjšega obsega validacijskega postopka in manjše porabe energije.

Najbolj pomembna prednost v zvezi s kvaliteto tablet je njihova izdelava, pri kateri nista potrebni vlaga in toplota, kar je neobhodno potrebno pri večini postopkov z vlažno granulacijo. Izognemo se tudi visokim tlakom stiskanja, povezanih s proizvodnjo tablet s stiskanjem ali z valjčnim kompaktoijem. Tak postopek lahko izboljša stabilnost formulacij tablet, ki vsebujejo učinkovino, kije občutljiva na vlago in temperaturo.

Presenetljivo smo ugotovili, da se da z uporabo posebnih polnil, t.j. zmesi komponent (a) in (b), doseči, daje postopek direktnega tabletiranja uporaben za izdelavo tablet olanzapina, pri katerih ni opaziti spremembe barve in pri katerih je zagotovljena enakomernost vsebnosti učinkovine.

Izraz direktno tabletiranje se nanaša na postopek, kjer različne sestavine tablete pomešamo skupaj, po želji zmeljemo, sejemo in nato stisnemo v tablete. Mešanje surovin lahko izvedemo v eni ali več stopnjah. Npr. učinkovino lahko najprej pomešamo z vezivom in to zmes lahko potem kombiniramo z zmesjo drugih sestavin. Celoten postopek prednostno izvedemo brez uporabe topila.

Primerne soli so npr. opisane v EP 0 454 436 BI. Če ni navedeno drugače, so vsi tukajšnji odstotki utežni in se nanašajo na celotno maso tablete. Učinkovino enakomerno porazdelimo z drugimi sestavinami formulacije. Tablete niso razslojene in so, kot je navedeno zgoraj, prednostno neobložene. Formulacije v smislu predloženega izuma lahko vsebujejo brezvodne oblike olanzapina, ki so opisane npr. v EP 0 733 635 BI, tam označene kot oblika I in oblika II; v US 6348458, tam označene kot oblika III, oblika IV, oblika V; v US 2002/0086993 Al, tam označene kot oblika X. Uporabljeni olanzapin je lahko tudi v polimorfni obliki A olanzapina in v obliki solvatov olanzapina, kot so acetonitril/metilen klorid/vodni, acetonitril/vodni mešani solvati, 2-propanolni solvat, metilen kloridni solvat 1A, metilen kloridni solvat IB, kot je opisano v SI patentni prijavi SI 200200175. Uporabni so tudi hidrati olanzapina, ki so opisani npr. v EP 831098 BI, tam označeni kot oblike B, D, E; v WO 02/18390, tam označeni kot monohidrat I in dihidrat I. Uporabni so tudi solvati, opisani v EP 733634, tam označeni kot mono metanolni solvat, mono etanolni solvat, mono l-propanolni solvat

Olanzapin je učinkovit v širokem dozirnem območju, pri čemer je dejanski odmerek, ki ga doziramo, odvisen od stanja, ki ga zdravimo. Npr. pri zdravljenju odraslih lahko uporabimo odmerke od 0,25 do 50 mg, prednostno 1 do 30 mg in najbolj prednostno 1 do 20 mg dnevno. Doziranje enkrat dnevno je običajno zadosti, čeprav lahko dajemo porazdeljene odmerke. Prednostna tableta v smislu izuma tako vsebuje 0,25 do 50 mg, prednostno 1 do 30 mg in zlasti 1 do 20 mg olanzapina (preračunano kot prosta brezvodna baza).

Prednostna masa tablet je 50 do 1000 mg, najbolj prednostno 100 do 500 mg.

Formulacije v smislu izuma prednostno vsebujejo od 40 do 80 ut.%, bolj prednostno od 45 do 75 ut.% in najbolj prednostno od 50 do 70 ut.% komponente (b); 10 do 40 ut.%, bolj prednostno od 15 do 30 ut.% in najbolj prednostno od 15 do 25 ut.% komponente (c). V skladu s prednostno izvedbo vsebujejo tablete v smislu izuma olanzapin ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol kot edino farmacevtsko učinkovino.

Komponenta (b) je monosaharid, oligosaharid ali zmes monosaharida in oligosaharida. Za izraza monosaharid in oligosaharid je mišljeno, da tudi zajemata derivate monosaharidov in oligo saharidov, zlasti njihove reducirane in oksidirane oblike, kot sladkorne alkohole, npr. sorbitol, manitol, laktitol. Oligosaharidi so spojine, ki obsegajo 2 do 6, prednostno 2 ali 3 monosaharidne enote. Ogljikove hidrate, ki obsegajo več kot 6 monosaharidnih enot, imenujemo polisaharide.

Komponento (b) prednostno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo laktoza, saharoza, dekstroza, sorbitol, manitol, laktitol in njihove zmesi. V skladu s posebno prednostno izvedbo je komponenta (b) laktoza, bolj prednostno alfa-laktoza in najbolj prednostno alfa laktoza monohidrat (Ph. EUR./USP-NF/JP). Te spojine lahko uporabimo v obliki, ki je posušena z razprševanjem (spray dried oblika).

Komponenta (c) je polisaharid, prednostno polisaharid, ki vsebuje 200 do 10000 monosaharidnih enot, prednostno 500 do 10000 monosaharidnih enot, prednostno glukoznih enot. Komponento (c) prednostno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo škrob, kot je preželatiniran škrob, celuloze in njihove zmesi.

V skladu s posebno prednostno izvedbo je komponenta (c) uprašena celuloza (Ph. Eur.). Čeprav lahko uporabimo druge oblike celuloze, te oblike običajno niso prednostne. Npr. mikrokristalna celuloza je relativno higroskopna, kar lahko škodljivo vpliva na stabilnost gotovega izdelka. Enako velja za modificiran škrob. Prednostne so tablete, ki ne vsebujejo mikrokristalne celuloze.

Komponenti (b) in (c) prednostno uporabimo v razmerju 20 do 30 ut.%, prednostno 25 ut.% komponente (c) in 70 do 80 ut.%, prednostno 75 ut.% komponente (b), glede na celotno maso komponent (b) in (c). Posebno prednostna je zmes 75 ut.% alfa-laktoze monohidrata in 25 ut.% uprašene celuloze (suha snov).

Komponenti (b) in (c) prednostno uporabimo v predmešani obliki, ki jo pripravimo z mešanjem (b) in (c), na kateri razpršujemo vodo in potem zmes posušimo. Porazdelitev velikosti delcev komponent (b) in (c) ali predmešane oblike komponent (b) in (c) je prednostno, kot sledi: < 100 um: maks. 25 %; < 200 μηι: maks. 65 %; < 400 μπι: min. 98 %, in je določena s sejalno analizo z zračnim tokom. Za pripravo tablet v smislu predloženega izuma je prednostno, daje velikost delcev vseh pomožnih snovi enakega velikostnega razreda.

Predmešano obliko 75 ut.% alfa-laktoze monohidrata in 25 ut.% uprašene celuloze, ki jo lahko uporabimo za pripravo tablet v smislu izuma, prodaja tovarna Meggle GmbH, Wasserburg, Nemčija in je na tržišču komercialno dostopna pod zaščitenim imenom Cellactose®80 (v nadaljevanju celaktoza).

V tabletah v smislu izuma služita komponenti (b) in (c) kot polnili. Poleg komponent (b) in (c) lahko tablete vsebujejo druge pomožne snovi, kot so kalcijev fosfat kvalitete d.c., povidon (PVP), premrežen povidon.

Glavne prednosti kombinirane uporabe komponent (b) in (c) so velika enakomernost vsebnosti učinkovine zaradi nizke tendence segregacije, izvrstna kompaktibilnost, ki nudi možnosti stiskanja slabo stisljivih učinkovin, stabilna konsistenca sistema laktoze/celuloze, ki vodi do konstantne trdnosti tablet in dobra pretočnost zmesi, ki zagotavlja visoko ponovljivost mase tablet pri različnih hitrostih tabletiranja.

Farmacevtske formulacije v predloženem izumu lahko vsebujejo dodatne sestavine, izbrane izmed velike množice v farmacevtski stroki znanih pomožnih snovi, kot so razgrajevala, veziva, maziva in drsila.

Primerna razgrajevala so npr. koruzni škrob, natrijev karboksimetil škrob, premrežen povidon, natrijeva karboksimetilceluloza, natrijeva kroskarmeloza.

Primerna veziva so škrobi, celuloza, povidon (PVP). Celaktoza ima istočasno vlogo veziva in polnila in tako se lahko izognemo uporabi dodatnega veziva, če jo uporabimo v tabletah v smislu izuma. Maziva in drsila, npr. koloidni brezvodni silikagel, uporabimo pri formulacijah v smislu izuma na običajen, standarden način.

Količine pomožnih snovi, uporabljenih v formulaciji, so za polnilo od 20 do 90 %, prednostno od 50 do 85 ut.%, za razgrajevalo do 15 %, prednostno do 10 ut.%, vezivo 5 do 20 %, prednostno 5 do 15 ut.%, mazivo 0,25 do 5 %, prednostno 0,5 do 3 ut.%, drsilo 0,1 do 0,5 %, prednostno 0,2 do 0,5 ut.%.

Prednostno vsebuje formulacija v smislu izuma 70 do 90 ut.% predmešane oblike komponent (b) in (c), kot je definirano zgoraj, 8 do 12 ut.% veziva, prednostno preželatiniran škrob, 3 do 10 ut.% razgrajevala, prednostno koruzni škrob, 0,3 do 2 ut.% maziva in 0,2 do 0,4 ut.% drsila.

V stanju tehnike je poudarjeno, da je zaradi visoke učinkovitosti olanzapina zelo pomembna konstantna enakomernost vsebnosti učinkovine in da se tako enakomernost težko doseže z direktnim tabletiranjem. Nepričakovano smo ugotovili, da kljub nizkemu odmerku učinkovine v tableti v smislu predloženega izuma dosežemo izvrstno enakomernost vsebnosti učinkovine, kar kaže analizni rezultat testa enakomernosti vsebnosti, kjer je relativna standardna deviacija (RDS) 0,7 do 1 %. To se da pripisati dobri pretočnosti zmesi za tabletiranje, ki zagotavlja nizko odstopanje mase, RSD je enak ali manjši kot 0,8 %, pri različnih hitrostih tabletiranja.

Enakomernost vsebnosti učinkovine v tabletah smo določili v skladu s standardnimi postopki, kot je opisano v Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Volume 2, H. A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (Editors), Marcel Dekker, Inc., New York and Bases, str. 321 do 325.

Namen optimizacije formulacije tablet je, da bi bil postopek izdelave kar najbolj enostaven in da bi se izognili težavnim tehnološkim operacijam, ki bi lahko po nepotrebnem izpostavljale vgrajeno učinkovino, toploti ali povišani vlagi, V skladu s predloženim izumom smo se izognili uporabi topil za granuliranje, ki lahko povzročijo pretvorbo olanzapina v različne polimorfne oblike ali v njegove hidrate in se s tem izognili pogojem vlage, pri katerih olanzapin ni stabilen. Poleg tega med postopkom ni potrebno sušenje. Tako smo se izognili uporabi povišanih temperatur, ki bi lahko povzročile spremembo barve.

Spodnji primeri so za ilustracijo in se jih ne sme smatrati kot omejevanje obsega izuma.

Primeri Primer 1

Referenčni primer

olanzapin	10,00 mg
mikrokristalna celuloza	247,00 mg
preželatiniran škrob	30,00 mg
natrijev karboksimetil Škrob	9,00 mg

silikagel, koloidni brezvodni	1,00 mg
magnezijev stearat	3,00 mg

Olanzapin, preželatiniran škrob in natrijev karboksimetil škrob pomešamo skupaj in zmeljemo. Presejemo mikrokristalno celulozo, koloidni brezvodni silikagel in magnezijev stearat, zmešamo s trituratom učinkovine in stisnemo v tablete.

Rezultati stabilnosti pri testnih pogojih:

(1 mesec, 40 °C/75 % RH, na zraku): celokupno povečanje sorodnih spojin od 0,49 % do 3,40 %.

Primer 2

olanzapin	10,00 mg
celaktoza	247,00 mg
preželatiniran škrob	30,00 mg
natrijev karboksimetil Škrob	9,00 mg
silikagel, koloidni brezvodni	1,00 mg
magnezijev stearat	3,00 mg

Olanzapin, preželatiniran škrob in natrijev karboksimetil škrob pomešamo skupaj in zmeljemo. Celaktozo, koloidni brezvodni silikagel in magnezijev stearat presejemo in zmešamo s trituratom učinkovine. Zmes za tabletiranje stisnemo v tablete.

Rezultati stabilnosti pri testnih pogojih:

(1 mesec, 40 °C/75 % RH, na zraku): celokupno povečanje sorodnih spojin od 0,40 % do 1,63 %.

Primer 3

olanzapin	10,00 mg
celaktoza	227,00 mg
preželatiniran škrob	30,00 mg

-1010

koruzni škrob	9,00 mg
silikagel, koloidni brezvodni	1,00 mg
magnezijev stearat	3,00 mg

Olanzapin in koruzni škrob pomešamo skupaj in zmeljemo. Celaktozo, preželatiniran škrob, koloidni brezvodni silikagel presejemo in zmešamo s trituratom učinkovine. Magnezijev stearat presejemo in dodamo k zmesi. Zmes za tabletiranje stisnemo v tablete.

Rezultati stabilnosti pri testnih pogojih:

(6 mesecev, 40 °C/75 % RH, Al/OPA folija): celokupno povečanje sorodnih spojin od 0,10 % do 0,35 %.

Claims

Patentni zahtevki

1. Farmacevtska formulacija, označena s tem, da vsebuje homogeno zmes (a) olanzapina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli kot učinkovine, (b) monosaharida in/ali oligosaharida in (c) polisaharida.
2. Farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da vsebuje 40 do 80 ut.% komponente (b).
3. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 2, označena s tem, da vsebuje 10 do 40 ut.% polisaharida.
4. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da dodatno vsebuje (d) do 15 ut.% razgrajevala.
5. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da dodatno vsebuje (e) 5 do 20 ut.% veziva,
6. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da dodatno vsebuje (f) 0,25 do 5 ut.% maziva.
7. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov I do 6, označena s tem, da dodatno vsebuje (g) 0,1 do 0,5 ut.% drsila.
8. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 7, označena s tem, da komponento (b) izberemo iz skupine, v kateri so laktoza, saharoza, dekstroza, sorbitol, manitol, laktitol in njihove zmesi.
9. Farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, daje komponenta (b) laktoza.
10. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9, označena s tem, da polisaharid izberemo iz skupine, ki vsebuje škrob, celulozo in njihove zmesi.

-1212
11. Farmacevtska formulacija po zahtevku 10, označena s tem, daje polisaharid celuloza.
12. Farmacevtska formulacija po zahtevku 11, označena s tem, da zmes 20 do 30 ut.% celuloze in 70 do 80 ut.% laktoze uporabimo kot komponenti (b) in (c).
13. Farmacevtska formulacija po zahtevku 12, označena s tem, da vsebuje:

70 do 90 ut.% zmesi 20 do 30 ut.% celuloze in 70 do 80 ut.% laktoze;

8 do 12 ut.% veziva;

3 do 10 ut.% razgrajevala;

0,3 do 2 ut.% maziva; in

0,2 do 0,4 ut.% drsila.
14. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 13, označena s tem, da je pripravljena s postopkom direktnega tabletiranja.
15. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 14, označena s tem, da vsebuje olanzapin kot edino farmacevtsko učinkovino.
16. Farmacevtska formulacija po kateremkoli od zahtevkov 1 do 15, označena s tem, daje v obliki neobložene tablete.
17. Postopek za pripravo stabilne farmacevtske trdne oralne formulacije po kateremkoli od zahtevkov 1 do 16 označen s tem, da vsebuje kombinacijo (a) olanzapina ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli z (b) monosaharidom in/ali oligosaharidom, (c) polisaharidom in po izbiri eno ali več od komponent (d) do (g), čemur sledi direktno tabletiranje zmesi v tablete brez uporabe topila.