ES2295626T3 - Formulacion farmaceutica de olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica que comprende olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo, que se puede obtener mezclando homogéneamente (a) olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con (b) un monosacárido y/o un oligosacárido y/o una forma reducida u oxidada de los mismos, (c) un polisacárido y opcionalmente uno o más excipientes adicionales, seguido de una compresión directa de la mezcla en comprimidos en ausencia de cualquier disolvente.
Description
Formulación farmacéutica de olanzapina.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene una mezcla homogénea de (a)
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina,
a la que se hace en adelante referencia por su nombre genérico de
olanzapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b)
un monosacárido y/o un oligosacárido, y (c) un polisacárido.
La olanzapina es un antagonista de la dopamina
en los receptores D-1 y D-2 y,
además, posee propiedades antimuscarínicas, anticolinérgicas y
actividades antagonistas en los sitios de receptores
5HT-2. Muestra asimismo actividad antagonista en
los \alpha-receptores noradrenérgicos. El
compuesto es un neuroléptico, con propiedades relajantes,
ansiolíticas o antieméticas, y es útil en el tratamiento de
afecciones psicóticas tales como esquizofrenia, trastornos
esquizofreniformes y manía aguda. A dosis bajas el compuesto está
indicado para utilizarse en el tratamiento de estados de ansiedad
suaves.
Debido a la naturaleza metaestable, sensible a
la humedad de la olanzapina, la formulación actualmente en el
mercado requiere distintas etapas en su preparación tecnológica tal
como la granulación, la compresión, el subrevestimiento y el
revestimiento para asegurar la protección de la sustancia activa de
la humedad y de la luz. Dicho procedimiento tecnológico se demanda
tecnológica y económicamente, por lo tanto existe una necesidad de
desarrollar una formulación estable obtenida mediante un
procedimiento más aceptable tecnológica y económicamente.
Según la presente invención, se proporciona una
formulación con una elevada estabilidad sin la decoloración no
deseada o la escasa uniformidad de dosis. Las formulaciones de la
presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento
tecnológico simple tal como la compresión directa.
En el documento EP 0454436 B1 se informa de que
las composiciones farmacéuticas de la olanzapina se pueden preparar
utilizando técnicas convencionales. El ingrediente activo se puede
mezclar con un vehículo tal como lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio,
alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa,
hidroxibenzoato de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio
o aceite mineral. En un ejemplo específico se proporciona una
formulación preparada mediante granulación y compresión y que
contiene estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y
almidón. Dependiendo del procedimiento de administración, las
composiciones se pueden formular como comprimidos, cápsulas,
soluciones inyectables para su utilización parenteral, suspensiones
o elixires para su utilización oral o supositorios.
El documento EP 0733367 B1 se refiere a una
formulación oral, sólida, estable, que comprende la olanzapina muy
mezclada con un ingrediente para carga, un ligante, un
desintegrante, un ligante seco y un lubricante, después de lo cual
tal formulación oral, sólida, se reviste con un polímero. Se dice
que el revestimiento con ciertos polímeros proporciona uniformidad
y estabilidad física y evita eficazmente el fenómeno de decoloración
no deseada en la formulación. Las condiciones ambientales, las
temperaturas elevadas y la humedad ambiental agravan el problema de
la decoloración, que se cree que molesta particularmente cuando la
formulación del comprimido se administra a un paciente psicótico.
El procedimiento para la preparación de la formulación comprende
las etapas que consisten en granulación húmeda, secado, mezclado con
excipientes adicionales y compresión. En primer lugar, los núcleos
obtenidos se subrevisten con HPMC para evitar un contacto directo
del ingrediente activo con polietilenglicol y se revisten a
continuación con una suspensión de revestimiento. En la descripción
se indica que la olanzapina puede formar una forma de cristal no
deseada en presencia de ciertos disolventes y excipientes, por lo
tanto, se desea preparar la formulación utilizando un procedimiento
que no requiera una disolución de la sustancia de olanzapina. Se
cree que un procedimiento de compresión directa de una mezcla seca
o un procedimiento de granulación seco para la preparación de
formulaciones orales sólidas crea una mayor posibilidad de que
ocurra la pobre uniformidad de dosis. A la luz de la potente
naturaleza de la olanzapina, resulta imprescindible una uniformidad
de dosis consecuente, por lo tanto se utilizó la granulación húmeda
acuosa de elevada cizalladura con secado de lecho fluidizado como el
procedimiento más eficaz para la preparación de formulaciones de
olanzapina orales, estables y farmacéuticamente elegantes. Aunque la
presencia de disolventes puede causar conversiones no deseadas, no
se pudo evitar la utilización de la granulación húmeda. Este
problema se ha solucionado con éxito mediante la presente
invención.
El documento EP 0830858 A1 se refiere a una
formulación que contiene un ingrediente activo revestido. El
revestimiento proporciona una estabilidad física uniforme y evita
eficazmente el fenómeno de la decoloración no deseada en la
formulación. Se afirma que la formulación conocida descrita en la
patente US nº 5.229.382, homóloga a la patente EP 0454436, muestra
la tendencia de la olanzapina a decolorar de forma no deseada. Se
afirmó que la olanzapina experimenta decoloración no deseada cuando
se pone en contacto con ciertos excipientes incluyendo mezclas
pulverulentas.
El documento WO 98/11897 describe una
formulación de olanzapina en una combinación fija con fluoxetina que
comprende celulosa microcristalina, dióxido de silicio y ácido
esteárico. Los componentes se mezclan y se comprimen para conformar
comprimidos.
Según la presente invención se describe una
formulación farmacéutica, que comprende (a) como el ingrediente
activo,
2-metil-4-(4metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) un
monosacárido y/o un oligosacárido, y (c) un polisacárido. Los
componentes (b) y (c) se utilizan como diluyentes para el
ingrediente activo. Las formulaciones de la presente invención
contienen preferentemente asimismo un ligante, un agente
desintegrante y un lubricante. Las formulaciones de la presente
invención se pueden obtener mezclando homogéneamente la olanzapina o
una sal aceptable farmacéuticamente de la misma con un monosacárido
y/o un oligosacárido y/o una forma reducida u oxidada de los mismos,
un polisacárido y opcionalmente uno o más excipientes adicionales,
seguido de una compresión directa de la mezcla en comprimidos en
ausencia de cualquier disolvente. Las formulaciones de la presente
invención presentan la forma de comprimidos. El término
"comprimido" tal como se utiliza en la presente memoria
pretende comprender las formulaciones de dosificación farmacéutica
comprimidas de todas las formas y tamaños. Se prefieren
particularmente los comprimidos no revestidos. Según la presente
invención los comprimidos se preparan mediante compresión directa.
Durante la investigación se descubrió que el fenómeno de la
decoloración está causado probablemente por la formación de
hidratos de olanzapina que presentan un color menos intenso que la
olanzapina. Para evitar la formación de hidratos, el procedimiento
para la fabricación de la formulación farmacéutica se debería llevar
a cabo sin la utilización de disolventes. Se descubrió
inesperadamente por los presentes inventores que las formulaciones
farmacéuticas estables que comprenden olanzapina como el ingrediente
activo, que no muestra ninguna decoloración no deseada y posee una
uniformidad de dosis excelente, se pueden preparar mediante un
procedimiento de compresión directo simple si la olanzapina o una
sal aceptable farmacéuticamente de la misma se mezcla primero de
forma homogénea con ciertos excipientes y se somete a continuación
a una compresión directa. La compresión directa se lleva a cabo en
ausencia de cualquier disolvente. En vista de que los excipientes
utilizados por los presentes inventores se utilizan comúnmente para
la fabricación de comprimidos, resultó totalmente inesperado el
descubrimiento que permitió la producción de formulaciones de
olanzapina estables sin necesidad de un revestimiento o de
granulación húmeda.
La ventaja más obvia de la compresión directa es
la económica. Los ahorros pueden producirse en un número de áreas
incluyendo el tiempo de procesamiento reducido y de este modo los
costes de fabricación reducidos, menos etapas de fabricación y de
piezas de equipo, menos validación de procedimiento, y un consumo de
energía
menor.
menor.
Las ventajas más significativas que se refieren
a la calidad del comprimido son el procesamiento sin ninguna
necesidad de humedad y de calor que resultan inherentes en la
mayoría de procedimientos de granulación húmedos y evitar las
presiones de compactación elevadas implicadas en la producción de
comprimidos mediante compactación de cápsula o compactación con
rodillo. Dicho procedimiento puede mejorar la estabilidad de las
formulaciones de comprimidos que contienen un fármaco sensible a la
humedad y a la presión.
Se ha descubierto inesperadamente que la
utilización de diluyentes particulares, es decir, una mezcla de
componentes (b) y (c), provoca que pueda aplicarse el procedimiento
de compresión directa para la fabricación de comprimidos de
olanzapina que muestran estabilidad de color y uniformidad de
dosis.
El término "compresión directa" se refiere
a un procedimiento, en el que se mezclan los componentes diversos
de un comprimido, se muelen opcionalmente, se tamizan y a
continuación se comprimen en comprimidos. La mezcla de los
compuestos se puede conseguir en una o más etapas. Por ejemplo, el
ingrediente activo se puede mezclar primero con un ligante y esta
mezcla puede a continuación combinarse con una mezcla de otros
ingredientes. El procedimiento completo se lleva a cabo
preferentemente en ausencia de disolvente.
Las sales adecuadas se describen por ejemplo en
el documento EP 0454436 B1. Si no se especifica de otra forma,
todos los porcentajes de la presente memoria son en peso y se basan
en el peso total del comprimido. El ingrediente activo se
distribuye uniformemente en una matriz formada por los otros
ingredientes de la formulación. Los comprimidos no presentan una
estructura en capas y, según se ha indicado anteriormente, están
preferentemente sin revestir.
Las formulaciones de la presente invención
pueden contener formas anhidras de olanzapina, que se describen por
ejemplo en el documento EP 0733635 B1, designadas en el mismo como
Forma I y Forma II; en la patente US nº 6.348.458, designadas en el
mismo como Forma III, Forma IV y Forma V; en el documento US
2002/086993 A1, designadas en el mismo como forma X. La olanzapina
utilizada puede estar asimismo en forma polimórfica A de olanzapina
y en forma de solvatos de olanzapina tales como acetonitrilo/cloruro
de metileno/agua, acetonitrilo/solvatos mezclados con agua, solvato
de 2-propanol, solvato IA de cloruro de metileno,
solvato IB de cloruro de metileno según se describe en la solicitud
de patente SI 200200175 en trámite. También son útiles los hidratos
de olanzapina que se describen en el documento EP 0831098 B1,
designados en el mismo como formas B, D y E; en el documento WO
02/18390 designados en el mismo como monohidrato I y dihidrato I.
También son útiles los solvatos descritos en el documento EP
0733634, designados en el mismo como solvato de monometanol, solvato
de monoetanol y solvato de
mono-1-propanol.
La olanzapina es eficaz en un intervalo de
dosificación amplio, la dosis administrada actual depende del estado
tratado. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se
pueden utilizar las dosificaciones de 0,25 a 50 mg, preferentemente
de 1 a 30 mg y más preferentemente de 1 a 20 mg por día. Una
dosificación diaria única es suficiente normalmente, aunque se
pueden administrar dosis divididas. Un comprimido preferido de la
presente invención comprende de este modo de 0,25 a 50 mg,
preferentemente de 1 a 30 mg y en particular de 1 a 20 mg de
olanzapina (calculada como la base anhidra libre).
El peso preferido de los comprimidos es de 50 a
1.000 mg, más preferentemente de 100 a 500 mg.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden preferentemente de 40 a 80% en peso, más preferentemente
de 45 a 75% en peso y más preferentemente de 50 a 70% en peso del
componente (b); de 10 a 40% en peso, más preferentemente de 15 a
30% en peso y más preferentemente de 15 a 25% en peso del componente
(c). Según una forma de realización preferida de la presente
invención, los comprimidos de la presente invención comprenden
olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como el
único ingrediente farmacéuticamente activo.
El componente (b) es un monosacárido, un
oligosacárido o una mezcla de un monosacárido y un oligosacárido.
Los términos "monosacárido" y "oligosacárido" pretenden
comprender asimismo los derivados de monosacáridos y de
oligosacáridos que son formas reducidas y oxidadas de los mismos,
tales como alcoholes de azúcar, por ejemplo, sorbitol, manitol,
lactitol. Los oligosacáridos son compuestos que comprenden de 2 a 6,
preferentemente de 2 a 3 residuos de monosacáridos. A los
carbohidratos que comprenden más de 6 residuos de monosacáridos se
les hace referencia como polisacáridos.
El componente (b) se selecciona preferentemente
de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa, dextrosa,
sorbitol, manitol, lactitol y mezclas de los mismos. Según una forma
de realización especialmente preferida, el componente (b) es la
lactosa, más preferentemente la alfa-lactosa y más
preferentemente el monohidrato de alfa-lactosa (Ph
EUR./USP-NF/JP). Estos compuestos se pueden utilizar
en forma deshidratada por aspersión.
El componente (c) es un polisacárido,
preferentemente un polisacárido que comprende de 200 a 10.000
residuos de monosacáridos, preferentemente de 500 a 10.000 residuos
de monosacáridos, preferentemente residuos de glucosa. El
componente (c) se selecciona preferentemente de entre el grupo
constituido por almidón, tal como almidón gelatinizado previamente,
celulosa y mezclas de los mismos.
Según una forma de realización particularmente
preferida, el componente (c) es polvo de celulosa (Ph. Eur.).
Aunque se pueden utilizar otras formas de celulosa, no se prefieren
estas formas por lo general. La celulosa microcristalina por
ejemplo es relativamente higroscópica, lo que puede afectar
adversamente la estabilidad del producto acabado. Lo mismo es
cierto para el almidón modificado. Se prefieren los comprimidos que
no contienen celulosa microcristalina.
Los componentes (b) y (c) se utilizan
preferentemente en una proporción de 20 a 30% en peso,
preferentemente 25% en peso del componente (c) y de 70 a 80% en
peso, preferentemente 75% en peso del componente (b), basado en el
peso total de los componentes (b) y (c). Particularmente preferida
es una mezcla de 75% en peso de monohidrato de
alfa-lactosa y 25% en peso de polvo de celulosa
(materia seca).
Los componentes (b) y (c) se utilizan
preferentemente en una forma de mezcla previa, obtenida por ejemplo
mezclando (b) y (c) y opcionalmente agua y deshidratando por
aspersión esta mezcla. La distribución del tamaño de partícula de
los componentes (b) y (c) o la de la forma de mezcla previa de los
componentes (b) y (c) es preferentemente: < 100 \mum: max.
25%; < 200 \mum: max. 65%; < 400 \mum: min. 98%
determinado por manguera de chorro de aire. Para la producción de
los comprimidos de la presente invención se prefiere que el tamaño
de partícula de todos los excipientes sea del mismo grado.
Una forma de mezcla previa de 75% en peso de
monohidrato de alfa-lactosa y 25% en peso de polvo
de celulosa, que se puede utilizar para preparar los comprimidos de
la presente invención, se comercializa como Cellactose®80 por
Meggle GmbH, Wasserburg, Alemania.
En los comprimidos de la presente invención los
componentes (b) y (c) se utilizan como diluyentes. Además de los
componentes (b) y (c), los comprimidos pueden comprender otros
diluyentes tales como fosfato de calcio de calidad d.c. y povidona
(PVP) tal como PVP reticulada.
Las principales ventajas de la utilización
combinada de los componentes (b) y (c) son una elevada uniformidad
de contenido debido a una tendencia de segregación baja, una
compactibilidad excelente que ofrece posibilidades para activos
escasamente comprimibles, una consistencia estable del sistema de
lactosa/celulosa que provoca una dureza de comprimido constante,
una buena fluidez que proporciona una consistencia de peso elevada a
diversas velocidades de formación de comprimido.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener ingredientes adicionales seleccionados de
entre una amplia variedad de excipientes conocidos en la técnica de
la formulación farmacéutica, tales como desintegrantes, ligantes,
lubricantes y deslizantes.
\newpage
Los desintegrantes adecuados son por ejemplo
almidón de maíz, almidón glicolato de sodio, crospovidona,
carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio.
Los ligantes adecuados son almidones, celulosa y
PVP. La celactosa desempeña simultáneamente el papel de un ligante
y de un diluyente y de este modo se puede evitar la utilización de
un ligante adicional si la celactosa se utiliza en los comprimidos
de la presente invención. Los lubricantes y los deslizantes por
ejemplo sílice, anhidra coloidal se utilizan en las formulaciones
de la presente invención de la manera estándar habitual.
Las cantidades de excipientes utilizados en la
formulación son para el diluyente de 20 a 90%, preferentemente de
50 a 85% en peso, para el desintegrante hasta un 15%,
preferentemente hasta un 10% en peso, para el ligante de 5 a 20%,
preferentemente de 5 a 15% en peso, para el lubricante de 0,25 a 5%,
preferentemente de 0,5 a 3% en peso, para el deslizante de 0,1 a
0,5%, preferentemente de 0,2 a 0,5% en peso.
En la forma de realización preferida la
formulación de la presente invención comprende de 70 a 90% en peso
de una forma de mezcla previa de componentes (b) y (c) según se ha
definido anteriormente, de 8 a 12% en peso de un ligante
seleccionado a partir de almidón gelatinizado previamente, de 3 a
10% en peso de un desintegrante seleccionado a partir de almidón de
maíz, de 0,3 a 2% en peso de un lubricante, y de 0,2 a 0,4% en peso
de un deslizante.
En el estado de la técnica se insiste en que,
debido a la potente naturaleza de la olanzapina, resulta
imprescindible una consecuente uniformidad de dosis y que dicha
uniformidad casi se obtiene mediante compresión directa. Se ha
descubierto inesperadamente que, a pesar de la dosis baja del
compuesto activo en el comprimido según la presente invención, se
obtiene una uniformidad de dosis excelente, que se muestra mediante
los resultados analíticos del ensayo de uniformidad de contenido en
el que la desviación estándar relativa (RSD) es de 0,7 a 1%. Esto
se puede atribuir a la buena fluidez de la mezcla comprimida, lo que
proporciona por lo tanto una variación en peso baja, la RSD es
igual a o inferior a 0,8% a velocidades de compresión diversas.
La uniformidad de los comprimidos se determina
según los procedimientos estándares según se ha descrito en
Pharmaceutical Dosage Forms, segunda edición, volumen 2, H. A.
Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (editores), Marcel Dekker,
Inc. Nueva York y Basilea, págs. 321 a 325.
La optimización de la formulación de comprimido
está estrechamente relacionada con la intención de presentar el
procedimiento de preparación del comprimido tan simple como sea
posible y para evitar operaciones laboriosas que puedan exponer
innecesariamente el material que se va a procesar al calor o a un
incremento de humedad. Según la presente invención, se evitó la
utilización de disolventes para la granulación, que pueden causar
conversión a formas polimórficas diversas de hidratos, y, en
consecuencia, se evitaron las condiciones de humedad bajo las que
la olanzapina no resulta estable; además, no se requirió secado
durante el procedimiento, por lo tanto, se evitó la utilización de
temperaturas elevadas que pueden causar decoloración.
Ejemplo
1
Ejemplo de
referencia
Se mezclaron juntos y se molieron la olanzapina,
el almidón gelatinizado previamente y el almidón glicolato de
sodio. La celulosa microcristalina, la sílice, la anhidra coloidal y
el estearato de magnesio se tamizaron, se mezclaron con la mezcla
previa del fármaco y se comprimieron en comprimidos.
Los resultados de estabilidad en las condiciones
de ensayo son:
- \blacktriangleright
- (1 mes, 40ºC/75% de RH, abierto al aire): aumento en el total de los compuestos relacionados de 0,49% a 3,40%.
\newpage
Ejemplo
2
Se mezclaron juntos y se molieron la olanzapina,
el almidón gelatinizado previamente y el almidón glicolato de
sodio. La celactosa, la sílice, anhidra coloidal y el estearato de
magnesio se tamizaron y se mezclaron con la mezcla previa del
fármaco. La mezcla de compresión se comprimió en comprimidos.
Los resultados de estabilidad en las condiciones
de ensayo son:
- \blacktriangleright
- (1 mes, 40ºC/75% de RH, abierto al aire): aumento en el total de los compuestos relacionados de 0,40% a 1,63%.
Ejemplo
3
Se mezclaron juntos y se molieron la olanzapina
y el almidón de maíz. La celactosa, el almidón gelatinizado
previamente y la sílice, anhidra coloidal se tamizaron y se
mezclaron con la mezcla previa del fármaco. El estearato de
magnesio se tamizó y se añadió a la mezcla. La mezcla de compresión
se comprimió en comprimidos.
Los resultados de estabilidad en las condiciones
de ensayo son:
- \blacktriangleright
- (6 meses, 40ºC/75% de RH, A1/lámina OPA): aumento en el total de los compuestos relacionados de 0,10% a 0,35%.
Claims (16)
1. Formulación farmacéutica que comprende
olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
un ingrediente activo, que se puede obtener mezclando homogéneamente
(a) olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
con (b) un monosacárido y/o un oligosacárido y/o una forma reducida
u oxidada de los mismos, (c) un polisacárido y opcionalmente uno o
más excipientes adicionales, seguido de una compresión directa de
la mezcla en comprimidos en ausencia de cualquier disolvente.
2. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende de 40 a 80% en peso del componente
(b).
3. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, que comprende de 10 a 40% en peso del
polisacárido.
4. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además (d) hasta un 15%
en peso de un desintegrante.
5. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además (e) de 5 a 20% en
peso de un ligante.
6. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además (f) de 0,25 a 5%
en peso de un lubricante.
7. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además (g) de 0,1 a 0,5%
en peso de un deslizante.
8. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que el componente (b) se
selecciona de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa,
dextrosa, sorbitol, manitol, lactitol y mezclas de los mismos.
9. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el componente (b) es la lactosa.
10. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la que el polisacárido se selecciona
de entre el grupo constituido por almidón, celulosa y mezclas de los
mismos.
11. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el polisacárido es la celulosa.
12. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que se utiliza una mezcla de 20 a 30% en
peso de celulosa y de 70 a 80% en peso de lactosa como los
componentes (b) y (c).
13. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 12, que comprende:
- de 70 a 90% en peso de una mezcla de 20 a 30% en peso de celulosa y de 70 a 80% en peso de lactosa;
- de 8 a 12% en peso de un ligante;
- de 3 a 10% en peso de un desintegrante;
- de 0,3 a 2% en peso de un lubricante; y
- de 0,2 a 0,4% en peso de un deslizante.
14. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, que comprende olanzapina como el único
ingrediente farmacéuticamente activo.
15. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, que presenta la forma de un comprimido
no revestido.
16. Procedimiento para la preparación de una
formulación oral sólida farmacéuticamente estable, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende la combinación de (a)
olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con
(b) un monosacárido y/o un oligosacárido y/o una forma reducida u
oxidada de los mismos, (c) un polisacárido y opcionalmente uno o
más de los componentes (d) a (g), seguido de una compresión directa
de la mezcla en comprimidos en ausencia de cualquier disolvente.
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