CZ20021189A3 - Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu jeho přípravy a jeho použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 96/13479 popisuje jisté sloučeniny obecného vzorce (A)

nebo jejich sůl nebo solvát, charakterizované tím, že

Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde případné substituenty jsou zvoleny z alkylu, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny nebo, pokud jsou připojeny na sousedící atomy uhlíku, jakékoli dva substituenty dohromady s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, mohou tvořit kondenzovaný heterocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy, kde 1, 2 nebo 3 z uvedených atomů jsou atom kyslíku nebo dusíku,

A představuje n-alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně

-2substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 aě atomy uhlíku,

Rx představuje atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo cykloalkyl, jeden nebo dva ze skupin R₂, R3 a R« představují nitroskupinu, zbývající členové ze skupin R₂, R3 a R₄ představují atom vodíku,

X představuje část -CO-NH- a

Z představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.

Příklad 2 dokumentu WO 96/13479 je hydrochloridová sůl, N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid (zde dále také označován jako „hydrochlorid), jehož popsaná teplota tání je 141 až 142 °C.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid existuje v nové polymorfní formě, kterážto forma je obzvláště vhodná pro přípravu a zpracování ve velkém a také má lepší vlastnosti pro formulování. Tato nová polymorfní forma může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.

Tato nová polymorfní forma také má užitečné farmaceutické vlastnosti a je považována za užitečné antiarytmické činidlo, které má kombinované antiarytmické vlastnosti třídy III a třídy IV, čímž vykazuje zlepšený farmakologicky profil ve srovnání s čistými antiarytmickými činidly třídy III, obzvláště vykazuje nízký proarytmický potenciál, přičemž rychle obnovuje kontraktilní funkci ischemického myokardia. Považuje se za obzvláště užitečnou k léčení komorových nebo sinových srdečních arytmií.

Předlužený vynález tudíž poskytuje ncvon polymorfní formu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu (zde dále označovanou jako „sloučenina (I)), která je charakterizována tím, že:

i) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu, které obsahuje chemické posuny tak, jak jsou v podstatě představeny v tabulce 1 a/nebo ii) poskytuje vzor rentgenové difrakce v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je představen v tabulce 2 a/nebo iii) poskytuje infračervené spektrum v podstatě takové, jak je ilustrována na obr. 1.

Předložený vynález zahrnuje sloučeninu (I) isolovanou v čištěné formě nebo v nečisté formě, jako když je smísena s jinými materiály, například známou formou hydrochloridu nebo jiným materiálem.

Výhodně je sloučenina (I) v čištěné formě, obzvláště krystalické formě.

-4*···

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy N- [3- [ [2-(3, 4-dimethoxyfenyl} ethyl] amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid se krystaluje z acetonitrilu a poté se z produktu acetonitril odstraní.

Výhodně se acetonitril odstraní sušením, vhodně ve vakuu.

Krystaly se výhodně suší při zvýšené teplotě, například při teplotě 60 °C a vyšší po prodlouženou dobu, obvykle déle než 12 hodin, například 36 hodin.

Krystalizace a jakákoli rekrystalizace se obecně provádějí při nízké teplotě až teplotě místnosti, vhodně při teplotě místnosti.

Vhodně se hydrochlorid rozpustí v acetonitrilu při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Příhodně se krystalizace započne tím, že se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti.

Ve výhodné formě způsobu se sloučenina (I) připraví z roztoku hydrochloridu v acetonitrilu při zvýšené teplotě, jako je teplota 60 °C, produkt se nechá krystalovat při ochlazování a poté se výsledný produkt vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Vyčištění sloučeniny (I) se také vhodně provede rekrystalizací nečisté sloučeniny (I) za použití tohoto posledně zmíněného postupu.

-5• »·»· 0* ·· 0* *0 • · 0 0 0 ♦ 0·· * 0 0 · · 00 00 • 0 00 00 000 0 0 • 0 0000 000 •00 0 00 0« 00 000

Hydrochlorid se připraví podle známých postupů, jako jsou postupy popsané ve WO 96/13479. Poznatky dokumentu WO 96/13479 jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Jak je zde používán, pojem „srdeční arytmie se týká jakékoli odchylky od normálního rytmu srdečního tepu, včetně sinusové arytmie, předčasných kontrakcí, srdeční blokády, fibrilace, flutteru, tachykardie, paroxysmální tachykardie a předčasných kontrakcí síní, výčet tím však není omezen.

Jak je uvedeno výše,· slnnňfinÍna podle tohoto vynálezu má užitečné terapeutické vlastnosti. Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeninu (I) pro použití jako aktivní léčivé látky.

Více specificky tento vynález poskytuje sloučeninu (I) pro použití při léčení a/nebo profylaxi arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je síňová arytmie a také ischemické poruchy srdečního rytmu.

Sloučenina (I) může být podávána sama o sobě nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.

Předložený vynález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu (I) a její farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučenina (I) se obvykle podává v jednotkové dávkové formě.

-6• toto · ·* toto toto ·* • to * · · to · · • · · · ·· · to · • ·· «· to · · to · • *··· · to >

• toto to· ······

Množství účinné k léčení poruchy zde výše popsané závisí na takových faktorech, jako je účinnost zvolené sloučeniny (I), povaha a závažnost léčených poruch a hmotnost savce. Jednotková dávka však bude obvykle obsahovat od 0,1 do 500 mg, například od 2 do 50 mg, sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotková dávka bude obvykle podávána jednou nebo vícekrát než jednou denně, například 2-, 3-, 4, 5- nebo 6-krát denně, obvykleji 2- až 4-krát denně, tak, že celková denní dávka je obvykle v rozmezí, pro dospělého o hmotnosti 70 kg od 0,1 do 2500 mg, obvykleji od 1 do 1000 mg, například od 1 do 200 mg, tj. v rozmezí od asi 0,02 do asi 3 mg/kg za don, obvykleji od 0,1 do 3 mg/kg za den, například od 0,15 do 2 mg mg/kg za den.

Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeninu podle tohoto vynálezu popsány žádné toxikologické účinky.

Při takovém léčeni může být aktivní sloučenina podávána jakoukoli vhodnou cestou, např. orální, parenterální nebo topickou cestou. Pro takové použití se sloučenina normálně použije ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s humánním nebo veterinárním farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podání.

Prostředky se připravují smísením a jsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo topické podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, injektabilních a infundabilních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Výhodné jsou prostředky k orálnímu podání, obzvláště

-7• 994 · 94 *9 4» 4b • · « * ♦ · 4 · 4 4 • · · 4 · 4 4 « · 4 · 4 · · 4 · · * · * • 4 4 · 4 · 4 · ·

444 4 49 44 444444 tvarované orální prostředky, jelikož jsou pro obecné použití příhodnější.

Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle předkládány v jednotkové dávce a obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, óesintegranty, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být potaženy podle v oboru dobře známých způsobů.

Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol,

-ζ -! „ A _Λ xJ _Λ V. vs _L d ÍS. l_ UJ Z, C4. O. J zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako sodný glykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsíran sodný.

Tuhé orální prostředky mohou být připraveny obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované operace míšení mohou být použity k distribuci aktivního činidla v těch prostředcích, které využívají velká množství plnidel. Takové operace jsou v oboru samozřejmě obvyklé.

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla,

-8··9 · ·♦ «» ·· 9· • · 9 9 1 9 * « • · · 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 ··· ··· 9 99 99 99 9··· například lecitin, sorbitanmonooelát nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé tuky), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethyalkoholu; konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a, pokud je to žádoucí, obvyklé příchutě nebo barviva.

Pro parenterální podání se připraví kapalné jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na

TraM Vn1n a r-cn t rn r ί ηυ7Λ. hllď Π Η ΓΑΛ7 A ΤΊ n^t^íD ' k. -s* * ' ~ ~ ~ —· _L- rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připraví rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také pomocné látky, jako jsou lokální anestetikum, konzervancia a pufrovací činidla. K posílení stability může být prostředek po naplnění do skleničky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze jsou připravovány v zásadě stejným způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je místo rozpuštění ve vehikulu suspendována a před suspendací ve sterilním vehikulu je sterilizována vystavením ethylenoxidu. K usnadnění rovnoměrné distribuce aktivní sloučeniny se do prostředku výhodně přidá surfaktant nebo zvlhčovadlo.

Pro topické podání může prostředek být ve formě transdermálního mazání nebo náplasti pro systémové podání sloučeniny a může se připravit obvyklým způsobem, například podle popisu ve standardních učebnicích, jako je „Dermatological Formulations - B. W. Barry (Drugs and

-9• fcfcfcfc ·· fcfc fcfc ·· • fc fc fcfcfc fcfcfcfc • fc fcfc fcfcfc fcfc fc • · fcfc·*···· fc • fc fcfcfc* fcfcfc • fcfc fc fcfc fcfc fc* fcfcfcfc

Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Navíc takovéto prostředky mohou obsahovat další aktivní činidla, jako jsou antihypertenzní činidla nebo diuretika.

Podle obvyklé praxe budou prostředky obyčejně doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny týkajícími se užití k lékařskému ošetření.

Jak je zde povříváno, pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je síňová arytmie, a také ischemických poruch srdečního rytmu u člověka a savce, kterým není člověk, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství sloučeniny (I) člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.

Příhodně se aktivní složka může podávat jako farmaceutický prostředek zde výše definovaný, což tvoří obzvláštní aspekt předloženého vynálezu.

Při léčení a/nebo profylaxi arytmie a/nebo ischemických poruch srdečního rytmu může být sloučenina (I) užívána v dávkách, jako jsou dávky popsané výše.

»00* 00 00 00 »· • 0 0 · 0 · « 4

00000 <0 ·

0 0 0 0 00» 000 0 00 00 00 00*0

Podobné dávkové režimy jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi savců, kterými není člověk.

V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny (I) pro výrobu léčiva k léčení arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je sinová arytmie, a také ischemických poruch srdečního rytmu.

Při podávání sloučeniny (I) ve výše uvedených dávkových rozmezích nejsou uváděny žádné nežádoucí toxikologické účinky.

Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava nové polymorfní formy N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu (sloučeniny (I) )

Hydrochlorid se připraví podle popisu v příkladu 2 dokumentu WO 96/13479. 173 g surového hydrochloridu se rozpustí při teplotě zpětného toku v 1,3 litru acetonitrilu.

Roztok se poté nechá ochladit na teplotu místnosti během 2 hodin, během nichž dojde ke krystalizací. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí acetonitrilem (1 litr), vysouší ve vakuu (66,65 Pa) při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin a poté po další dobu 24 hodin za stejných ©·»· •9 «9

Μ · · « Β · * « t • · ·*«·« « * « • · · · · · · · · ·· · «4 ·· ·»·«·« podmínek {66,65 Pa, 60 °C) k získání 125,6 g sloučeniny (I), teplota tání 156 °C, která při HPLC vykazuje hlavní pík 99,8 % s hlavní nečistotou nižší než 0,1 %. Celkový výtěžek {syntéza a čištění) je 59,9 %.

Spektroskopická data

-IIA) NMR v tuhém stavu

V tabulce MAS NMR spektra při rdi—\ 1 ΓκΊ^- 2Í ^mí^C'l^-rOS'tÍ ³ jsou uvedeny chemické posuny ¹³C CP90,55 MHz. Data se zaznamenají při fι?θkv€?nci lⁿ kHz Π3 spektrometru Bruker

AMX360WB.

Tabulka 1

Chemický posun ¹³C (ppm)

28,8 33,4 36,0

126,3 127,9 131,7

49,1 54,6 57,6 107,2 112,7 120,5

137,3 146,8 148,9 164,5

B)

Rentgenová difrakce v prášku (XPRD)

Přehled charakteristik úhlů rentgenové difrakce v prášku (XPRD) sloučeniny (I) je uveden v tabulce 2.

K vytvoření spektra se použije rentgenový práškový difraktometr PW1710 (zdrojem rentgenového záření je měď) za použití následujících podmínek získávání:

Trubková anoda: Cu

Napětí generátoru: 40 kV

Proud generátoru: 30 mA

-12·<··

Výchozí úhel: 3,5 °2θ

Konečný úhel: 35,0 °2θ

Velikost kroku: 0,005 °2Θ Čas na krok: 0,25 s

Tabulka 2

Úhly rentgenové difrakce v prášku

Difrakční úhel (°2Θ)

8,7

14,4

18,0

20.7

22,2

22.7 23, 9

24.3 24,9 26, 6 28,1 29,2

30.8

31.4 32,0 34,0

C} Infračervené spektrum

Infračervené spektrum disperze sloučeniny (I) v minerálním oleji se získá za použití spektrometru PerkinElmer PE2000 při rozlišení 2 cm^-1. Je znázorněno na obr. 1.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nová polymorfní forma N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, která:

   i) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu, které obsahuje chemické posuny tak, jak jsou v podstatě představeny v tabulce 1 a/nebo ii) poskytuje vzor rentgenové difřakce v prášku (XPRD) »- v podstatě takový, jak je představen v tabulce 2 a/nebo * ί -5 -i \ nneVutn-í& i nf r^řprvpTip .qnfikt.rum v oodstatě takové, iak je ilustrováno na obr. 1.
2. 2. Nový polymorf podle nároku 1 v čištěné formě.
3. 3. Způsob přípravy nové polymorfní formy N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, vyznačující se tím, ze

   N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid se krystaluje z acetonitrilu a poté se z produktu acetonitril odstraní.
4. 4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že se acetonitril odstraní sušením.
5. 5. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 4vyznačuj ιοί se t í m, že konečný produkt se vysouší při zvýšené / teplotě po delší dobu.
6. 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že nová polymorfní forma se připraví z roztoku N— [3— [[2—(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-144« 4 4·· 4 4 4 4 r 4··»· 00 * * 0 0 0 00 0·· 0 · • 0 0000 000 φ00 0 40 00 00 0000

   -nitrobenzamid-hydrochioridu v acetonitrilu při teplotě 60 °C, produkt se nechá krystalovat při ochlazování a poté se výsledný produkt vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C.
7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje novou polymorfní formu podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.
8. 8. Předložený vynález tudíž poskytuje novou polymorfní » formu podle nároku 1 k použití jako aktivní léčivou látku.

   f
9. 9, Nová polymcrfηí fnrms podle nároku 1 pro použití při léčení a/nebo profylaxi srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu.
10. 10. Způsob léčení a/nebo profylaxe srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu u člověka nebo savce, kterým není člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství nové polymorfní formy podle nároku 1 člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.
11. 11. Použití nové polymorfní formy podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu.