CZ20021189A3 - Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid - Google Patents
Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021189A3 CZ20021189A3 CZ20021189A CZ20021189A CZ20021189A3 CZ 20021189 A3 CZ20021189 A3 CZ 20021189A3 CZ 20021189 A CZ20021189 A CZ 20021189A CZ 20021189 A CZ20021189 A CZ 20021189A CZ 20021189 A3 CZ20021189 A3 CZ 20021189A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorphic form
- propyl
- ethyl
- amino
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 3
- YTMSMHJTXDYIKR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YTMSMHJTXDYIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- -1 esintegrants Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu jeho přípravy a jeho použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 96/13479 popisuje jisté sloučeniny obecného vzorce (A)
nebo jejich sůl nebo solvát, charakterizované tím, že
Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde případné substituenty jsou zvoleny z alkylu, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny nebo, pokud jsou připojeny na sousedící atomy uhlíku, jakékoli dva substituenty dohromady s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, mohou tvořit kondenzovaný heterocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy, kde 1, 2 nebo 3 z uvedených atomů jsou atom kyslíku nebo dusíku,
A představuje n-alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně
-2substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 aě atomy uhlíku,
Rx představuje atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo cykloalkyl, jeden nebo dva ze skupin R2, R3 a R« představují nitroskupinu, zbývající členové ze skupin R2, R3 a R4 představují atom vodíku,
X představuje část -CO-NH- a
Z představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Příklad 2 dokumentu WO 96/13479 je hydrochloridová sůl, N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid (zde dále také označován jako „hydrochlorid), jehož popsaná teplota tání je 141 až 142 °C.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid existuje v nové polymorfní formě, kterážto forma je obzvláště vhodná pro přípravu a zpracování ve velkém a také má lepší vlastnosti pro formulování. Tato nová polymorfní forma může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.
Tato nová polymorfní forma také má užitečné farmaceutické vlastnosti a je považována za užitečné antiarytmické činidlo, které má kombinované antiarytmické vlastnosti třídy III a třídy IV, čímž vykazuje zlepšený farmakologicky profil ve srovnání s čistými antiarytmickými činidly třídy III, obzvláště vykazuje nízký proarytmický potenciál, přičemž rychle obnovuje kontraktilní funkci ischemického myokardia. Považuje se za obzvláště užitečnou k léčení komorových nebo sinových srdečních arytmií.
Předlužený vynález tudíž poskytuje ncvon polymorfní formu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu (zde dále označovanou jako „sloučenina (I)), která je charakterizována tím, že:
i) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu, které obsahuje chemické posuny tak, jak jsou v podstatě představeny v tabulce 1 a/nebo ii) poskytuje vzor rentgenové difrakce v prášku (XPRD) v podstatě takový, jak je představen v tabulce 2 a/nebo iii) poskytuje infračervené spektrum v podstatě takové, jak je ilustrována na obr. 1.
Předložený vynález zahrnuje sloučeninu (I) isolovanou v čištěné formě nebo v nečisté formě, jako když je smísena s jinými materiály, například známou formou hydrochloridu nebo jiným materiálem.
Výhodně je sloučenina (I) v čištěné formě, obzvláště krystalické formě.
-4*···
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy N- [3- [ [2-(3, 4-dimethoxyfenyl} ethyl] amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid se krystaluje z acetonitrilu a poté se z produktu acetonitril odstraní.
Výhodně se acetonitril odstraní sušením, vhodně ve vakuu.
Krystaly se výhodně suší při zvýšené teplotě, například při teplotě 60 °C a vyšší po prodlouženou dobu, obvykle déle než 12 hodin, například 36 hodin.
Krystalizace a jakákoli rekrystalizace se obecně provádějí při nízké teplotě až teplotě místnosti, vhodně při teplotě místnosti.
Vhodně se hydrochlorid rozpustí v acetonitrilu při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Příhodně se krystalizace započne tím, že se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti.
Ve výhodné formě způsobu se sloučenina (I) připraví z roztoku hydrochloridu v acetonitrilu při zvýšené teplotě, jako je teplota 60 °C, produkt se nechá krystalovat při ochlazování a poté se výsledný produkt vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Vyčištění sloučeniny (I) se také vhodně provede rekrystalizací nečisté sloučeniny (I) za použití tohoto posledně zmíněného postupu.
-5• »·»· 0* ·· 0* *0 • · 0 0 0 ♦ 0·· * 0 0 · · 00 00 • 0 00 00 000 0 0 • 0 0000 000 •00 0 00 0« 00 000
Hydrochlorid se připraví podle známých postupů, jako jsou postupy popsané ve WO 96/13479. Poznatky dokumentu WO 96/13479 jsou zde zahrnuty formou odkazu.
Jak je zde používán, pojem „srdeční arytmie se týká jakékoli odchylky od normálního rytmu srdečního tepu, včetně sinusové arytmie, předčasných kontrakcí, srdeční blokády, fibrilace, flutteru, tachykardie, paroxysmální tachykardie a předčasných kontrakcí síní, výčet tím však není omezen.
Jak je uvedeno výše,· slnnňfinÍna podle tohoto vynálezu má užitečné terapeutické vlastnosti. Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeninu (I) pro použití jako aktivní léčivé látky.
Více specificky tento vynález poskytuje sloučeninu (I) pro použití při léčení a/nebo profylaxi arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je síňová arytmie a také ischemické poruchy srdečního rytmu.
Sloučenina (I) může být podávána sama o sobě nebo, výhodně, jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
Předložený vynález tudíž také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu (I) a její farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučenina (I) se obvykle podává v jednotkové dávkové formě.
-6• toto · ·* toto toto ·* • to * · · to · · • · · · ·· · to · • ·· «· to · · to · • *··· · to >
• toto to· ······
Množství účinné k léčení poruchy zde výše popsané závisí na takových faktorech, jako je účinnost zvolené sloučeniny (I), povaha a závažnost léčených poruch a hmotnost savce. Jednotková dávka však bude obvykle obsahovat od 0,1 do 500 mg, například od 2 do 50 mg, sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotková dávka bude obvykle podávána jednou nebo vícekrát než jednou denně, například 2-, 3-, 4, 5- nebo 6-krát denně, obvykleji 2- až 4-krát denně, tak, že celková denní dávka je obvykle v rozmezí, pro dospělého o hmotnosti 70 kg od 0,1 do 2500 mg, obvykleji od 1 do 1000 mg, například od 1 do 200 mg, tj. v rozmezí od asi 0,02 do asi 3 mg/kg za don, obvykleji od 0,1 do 3 mg/kg za den, například od 0,15 do 2 mg mg/kg za den.
Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeninu podle tohoto vynálezu popsány žádné toxikologické účinky.
Při takovém léčeni může být aktivní sloučenina podávána jakoukoli vhodnou cestou, např. orální, parenterální nebo topickou cestou. Pro takové použití se sloučenina normálně použije ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s humánním nebo veterinárním farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podání.
Prostředky se připravují smísením a jsou vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo topické podání a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, injektabilních a infundabilních roztoků nebo suspenzí, čípků a transdermálních prostředků. Výhodné jsou prostředky k orálnímu podání, obzvláště
-7• 994 · 94 *9 4» 4b • · « * ♦ · 4 · 4 4 • · · 4 · 4 4 « · 4 · 4 · · 4 · · * · * • 4 4 · 4 · 4 · ·
444 4 49 44 444444 tvarované orální prostředky, jelikož jsou pro obecné použití příhodnější.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle předkládány v jednotkové dávce a obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, mazadla, óesintegranty, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být potaženy podle v oboru dobře známých způsobů.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol,
-ζ -! „ A Λ xJ Λ V. vs _L d ÍS. l_ UJ Z, C4. O. J zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako sodný glykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsíran sodný.
Tuhé orální prostředky mohou být připraveny obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované operace míšení mohou být použity k distribuci aktivního činidla v těch prostředcích, které využívají velká množství plnidel. Takové operace jsou v oboru samozřejmě obvyklé.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla,
-8··9 · ·♦ «» ·· 9· • · 9 9 1 9 * « • · · 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 ··· ··· 9 99 99 99 9··· například lecitin, sorbitanmonooelát nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé tuky), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethyalkoholu; konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a, pokud je to žádoucí, obvyklé příchutě nebo barviva.
Pro parenterální podání se připraví kapalné jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na
TraM Vn1n a r-cn t rn r ί ηυ7Λ. hllď Π Η ΓΑΛ7 A ΤΊ n^t^íD ' k. -s* * ' ~ ~ ~ —· L- rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připraví rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také pomocné látky, jako jsou lokální anestetikum, konzervancia a pufrovací činidla. K posílení stability může být prostředek po naplnění do skleničky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připravovány v zásadě stejným způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je místo rozpuštění ve vehikulu suspendována a před suspendací ve sterilním vehikulu je sterilizována vystavením ethylenoxidu. K usnadnění rovnoměrné distribuce aktivní sloučeniny se do prostředku výhodně přidá surfaktant nebo zvlhčovadlo.
Pro topické podání může prostředek být ve formě transdermálního mazání nebo náplasti pro systémové podání sloučeniny a může se připravit obvyklým způsobem, například podle popisu ve standardních učebnicích, jako je „Dermatological Formulations - B. W. Barry (Drugs and
-9• fcfcfcfc ·· fcfc fcfc ·· • fc fc fcfcfc fcfcfcfc • fc fcfc fcfcfc fcfc fc • · fcfc·*···· fc • fc fcfcfc* fcfcfc • fcfc fc fcfc fcfc fc* fcfcfcfc
Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Navíc takovéto prostředky mohou obsahovat další aktivní činidla, jako jsou antihypertenzní činidla nebo diuretika.
Podle obvyklé praxe budou prostředky obyčejně doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny týkajícími se užití k lékařskému ošetření.
Jak je zde povříváno, pojem „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je síňová arytmie, a také ischemických poruch srdečního rytmu u člověka a savce, kterým není člověk, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství sloučeniny (I) člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.
Příhodně se aktivní složka může podávat jako farmaceutický prostředek zde výše definovaný, což tvoří obzvláštní aspekt předloženého vynálezu.
Při léčení a/nebo profylaxi arytmie a/nebo ischemických poruch srdečního rytmu může být sloučenina (I) užívána v dávkách, jako jsou dávky popsané výše.
»00* 00 00 00 »· • 0 0 · 0 · « 4
00000 <0 ·
0 0 0 0 00» 000 0 00 00 00 00*0
Podobné dávkové režimy jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi savců, kterými není člověk.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny (I) pro výrobu léčiva k léčení arytmie, obzvláště srdeční arytmie, jako je sinová arytmie, a také ischemických poruch srdečního rytmu.
Při podávání sloučeniny (I) ve výše uvedených dávkových rozmezích nejsou uváděny žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava nové polymorfní formy N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu (sloučeniny (I) )
Hydrochlorid se připraví podle popisu v příkladu 2 dokumentu WO 96/13479. 173 g surového hydrochloridu se rozpustí při teplotě zpětného toku v 1,3 litru acetonitrilu.
Roztok se poté nechá ochladit na teplotu místnosti během 2 hodin, během nichž dojde ke krystalizací. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí acetonitrilem (1 litr), vysouší ve vakuu (66,65 Pa) při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin a poté po další dobu 24 hodin za stejných ©·»· •9 «9
Μ · · « Β · * « t • · ·*«·« « * « • · · · · · · · · ·· · «4 ·· ·»·«·« podmínek {66,65 Pa, 60 °C) k získání 125,6 g sloučeniny (I), teplota tání 156 °C, která při HPLC vykazuje hlavní pík 99,8 % s hlavní nečistotou nižší než 0,1 %. Celkový výtěžek {syntéza a čištění) je 59,9 %.
Spektroskopická data
-IIA) NMR v tuhém stavu
V tabulce MAS NMR spektra při rdi—\ 1 ΓκΊ- 2Í míC'l-rOS'tÍ 3 jsou uvedeny chemické posuny 13C CP90,55 MHz. Data se zaznamenají při fι?θkv€?nci ln kHz Π3 spektrometru Bruker
AMX360WB.
Tabulka 1
Chemický posun 13C (ppm)
28,8 33,4 36,0
126,3 127,9 131,7
49,1 54,6 57,6 107,2 112,7 120,5
137,3 146,8 148,9 164,5
B)
Rentgenová difrakce v prášku (XPRD)
Přehled charakteristik úhlů rentgenové difrakce v prášku (XPRD) sloučeniny (I) je uveden v tabulce 2.
K vytvoření spektra se použije rentgenový práškový difraktometr PW1710 (zdrojem rentgenového záření je měď) za použití následujících podmínek získávání:
Trubková anoda: Cu
Napětí generátoru: 40 kV
Proud generátoru: 30 mA
-12·<··
Výchozí úhel: 3,5 °2θ
Konečný úhel: 35,0 °2θ
Velikost kroku: 0,005 °2Θ Čas na krok: 0,25 s
Tabulka 2
Úhly rentgenové difrakce v prášku
Difrakční úhel (°2Θ)
8,7
14,4
18,0
20.7
22,2
22.7 23, 9
24.3 24,9 26, 6 28,1 29,2
30.8
31.4 32,0 34,0
C} Infračervené spektrum
Infračervené spektrum disperze sloučeniny (I) v minerálním oleji se získá za použití spektrometru PerkinElmer PE2000 při rozlišení 2 cm-1. Je znázorněno na obr. 1.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nová polymorfní forma N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, která:i) poskytuje spektrum nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu, které obsahuje chemické posuny tak, jak jsou v podstatě představeny v tabulce 1 a/nebo ii) poskytuje vzor rentgenové difřakce v prášku (XPRD) »- v podstatě takový, jak je představen v tabulce 2 a/nebo * ί -5 -i \ nneVutn-í& i nf r^řprvpTip .qnfikt.rum v oodstatě takové, iak je ilustrováno na obr. 1.
- 2. Nový polymorf podle nároku 1 v čištěné formě.
- 3. Způsob přípravy nové polymorfní formy N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochloridu, vyznačující se tím, zeN-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid se krystaluje z acetonitrilu a poté se z produktu acetonitril odstraní.
- 4. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že se acetonitril odstraní sušením.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 4vyznačuj ιοί se t í m, že konečný produkt se vysouší při zvýšené / teplotě po delší dobu.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že nová polymorfní forma se připraví z roztoku N— [3— [[2—(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-144« 4 4·· 4 4 4 4 r 4··»· 00 * * 0 0 0 00 0·· 0 · • 0 0000 000 φ00 0 40 00 00 0000-nitrobenzamid-hydrochioridu v acetonitrilu při teplotě 60 °C, produkt se nechá krystalovat při ochlazování a poté se výsledný produkt vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C.
- 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje novou polymorfní formu podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Předložený vynález tudíž poskytuje novou polymorfní » formu podle nároku 1 k použití jako aktivní léčivou látku.f
- 9, Nová polymcrfηí fnrms podle nároku 1 pro použití při léčení a/nebo profylaxi srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu.
- 10. Způsob léčení a/nebo profylaxe srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu u člověka nebo savce, kterým není člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství nové polymorfní formy podle nároku 1 člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuje.
- 11. Použití nové polymorfní formy podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení srdeční arytmie nebo ischemických poruch rytmu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923933.7A GB9923933D0 (en) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021189A3 true CZ20021189A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=10862442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021189A CZ20021189A3 (cs) | 1999-10-08 | 2000-10-06 | Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218334A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003511437A (cs) |
| KR (1) | KR20020043618A (cs) |
| CN (1) | CN1384817A (cs) |
| AU (1) | AU7546000A (cs) |
| BR (1) | BR0014591A (cs) |
| CA (1) | CA2386845A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021189A3 (cs) |
| GB (1) | GB9923933D0 (cs) |
| HK (1) | HK1049147A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203582A2 (cs) |
| IL (1) | IL148966A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003516A (cs) |
| NO (1) | NO20021639L (cs) |
| PL (1) | PL354137A1 (cs) |
| TR (1) | TR200200949T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001027071A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202679B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2412306T3 (es) * | 2002-01-09 | 2013-07-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Polimorfos de 4-((4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino)butanoato de sodio |
| CN103923169B (zh) * | 2006-12-06 | 2017-05-24 | 科内图斯医药公司 | (3s)‑3‑[n‑(n’‑(2‑叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基‑5‑(2’,3’,5’,6’‑四氟苯氧基)‑4‑氧代戊酸的结晶形式 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2726267B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| GB9706376D0 (en) * | 1997-03-27 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-10-08 GB GBGB9923933.7A patent/GB9923933D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-06 HU HU0203582A patent/HUP0203582A2/hu unknown
- 2000-10-06 CA CA002386845A patent/CA2386845A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-06 BR BR0014591-2A patent/BR0014591A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 TR TR2002/00949T patent/TR200200949T2/xx unknown
- 2000-10-06 KR KR1020027004451A patent/KR20020043618A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-06 MX MXPA02003516A patent/MXPA02003516A/es unknown
- 2000-10-06 CZ CZ20021189A patent/CZ20021189A3/cs unknown
- 2000-10-06 WO PCT/GB2000/003847 patent/WO2001027071A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 HK HK02109370.9A patent/HK1049147A1/zh unknown
- 2000-10-06 EP EP00964535A patent/EP1218334A1/en not_active Withdrawn
- 2000-10-06 CN CN00813990A patent/CN1384817A/zh active Pending
- 2000-10-06 AU AU75460/00A patent/AU7546000A/en not_active Abandoned
- 2000-10-06 PL PL00354137A patent/PL354137A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 JP JP2001530092A patent/JP2003511437A/ja active Pending
- 2000-10-06 IL IL14896600A patent/IL148966A0/xx unknown
-
2002
- 2002-04-05 NO NO20021639A patent/NO20021639L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 ZA ZA200202679A patent/ZA200202679B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021639D0 (no) | 2002-04-05 |
| BR0014591A (pt) | 2002-06-11 |
| PL354137A1 (en) | 2003-12-29 |
| TR200200949T2 (tr) | 2002-08-21 |
| ZA200202679B (en) | 2003-05-28 |
| EP1218334A1 (en) | 2002-07-03 |
| HUP0203582A2 (en) | 2004-03-01 |
| NO20021639L (no) | 2002-05-30 |
| KR20020043618A (ko) | 2002-06-10 |
| CN1384817A (zh) | 2002-12-11 |
| GB9923933D0 (en) | 1999-12-08 |
| AU7546000A (en) | 2001-04-23 |
| MXPA02003516A (es) | 2004-09-10 |
| IL148966A0 (en) | 2002-11-10 |
| HK1049147A1 (zh) | 2003-05-02 |
| JP2003511437A (ja) | 2003-03-25 |
| CA2386845A1 (en) | 2001-04-19 |
| WO2001027071A1 (en) | 2001-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP7682923B2 (ja) | ゲポチダシンの結晶形態 | |
| ES2218146T3 (es) | Derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. | |
| KR100369958B1 (ko) | 항부정맥제제로서유용한니트로-벤즈아미드 | |
| CZ20021189A3 (cs) | Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid | |
| CZ20013758A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| AP1205A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agents. | |
| EP0719263B1 (en) | Heterocyclic carboxamide derivatives with antiarrhythmic activity | |
| EP1218335A1 (en) | Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitro benzamide hydrochloride and it's use in pharmaceutical compositions | |
| CZ341899A3 (cs) | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| US20010056207A1 (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| HK1025089B (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| MXPA99008872A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent |