CZ341899A3 - Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek - Google Patents
Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ341899A3 CZ341899A3 CZ19993418A CZ341899A CZ341899A3 CZ 341899 A3 CZ341899 A3 CZ 341899A3 CZ 19993418 A CZ19993418 A CZ 19993418A CZ 341899 A CZ341899 A CZ 341899A CZ 341899 A3 CZ341899 A3 CZ 341899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- water
- gives
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XEAKAKKNLOUHDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XEAKAKKNLOUHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- MLPSBRLFRKNBKR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MLPSBRLFRKNBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-
ethyl]amino]-4-mitrobenzamidu, který (i) obsahuje vodu
v rozpětí od 1,7 do 2,4 molámích ekvivalentů a/nebo (ii) má
teplotu tání nad 145°C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum
obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342,3076, 1665,
1598,1343, 1330,1216 a 801 cm'1 a/nebo (iv) dává spektrum
nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující
chemické posuny, jakje v podstatě representováno v tabulce I
v popisu a/nebo (v) dává prášková rentgenový refraktogram
(XRPD),jakje v podstatě representováno v tabulce II
v popisu a způsob přípravy takové sloučeniny, farmaceutický
přípravek obsahující takovou sloučeninu a použití takové
sloučeniny v lékařství.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového farmaceutika, způsobu přípravy tohoto farmaceutika a použití tohoto farmaceutika v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 96/13479 zveřejňuje jisté sloučeniny obecného vzorce (A) :
(A) nebo jejich soli nebo solváty, vyznačující se tím, že:
Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém případné substituenty jsou zvoleny z alkylové skupiny, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny, nebo, pokud jsou připojeny na sousedící atomy uhlíku, kterékoli dva substituenty společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit kondenzovaný heterocyklický kruh s 5 nebo 6 atomy, ve kterém 1, 2 nebo 3 z uvedených atomů jsou kyslík nebo dusík,
A představuje alkylénovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován '* · 0 0 • 0 0 ·
0 0 ·
0· · ·· · «
fc * 9-4
nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku,
R, představuje vodík, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, nebo 2 ze skupin R2, R3 a R4představují nitroskupinu, zbývající členové skupiny R2, R3 a R4 představuj í vodík,
X představuje skupinu -CO-NH- a
Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, kde každý atom uhlíku je případně substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku.
Příklad 2 z WO 96/13479 je nesolvátovaná hydrochloridová sůl, hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (dále také označovaný jako hydrochlorid), jehož zveřejněná teplota tání je 141 až 142 °C.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu existuje v nové hydratované formě, která je obzvláště vhodná pro masovou přípravu a zacházení a je také označována jako látka s lepšími vlastnostmi pro přípravky. Tato nová hydratované forma může být připravena účinným, ekonomickým a opakovatelným způsobem, který je obzvláště vhodný pro přípravu ve velkém měřítku.
·« ·· ·· ♦ « · · · · • · · · · * * ··· · · · • · · • · ·« · *· ··
- 3 Nová forma má také užitečné farmaceutické vlastnosti a je považována za vhodný antiarymický přípravek, který má kombinované vlastnosti antiarytmik tříd III a IV, a který tedy vykazuje zlepšený farmakologický profil ve srovnání s čistými antiarytmiky třídy III, obzvláště tím, že vykazuje nízký proarytmický potenciál a že pohotově obnovuje kontrakční funkce ischemického myokardu. Je považován za obzvláště vhodný pro léčení arytmií srdečních síní nebo komor .
V souladu s tím poskytuje předložený vynález hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (dále také označovaný jako sloučenina (I)), vyznačující se tím, že:
(i) obsahuje vodu v rozpětí od 1,7 do 2,4 molárních ekvivalentů a/nebo (ii) má teplota tání nad 145 °C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 a 801 cm'1 a/nebo (iv) dává spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I a/nebo (v) dává práškový rentgenový refraktogram (XRPD) jak je v podstatě representováno v tabulce II.
Vhodně obsahuje sloučenina (I) od 1,8 do 2,3 nebo od •W tí- 4 • *·
0 · * : ς 5.
9 9
099 9 9
9 0
9 9
9 ·
999 999
9 ··
1,9 do 2,1 molárních ekvivalentů vody, obzvláště 2,0 molární ekvivalenty.
Vhodně je teplota tání sloučeniny (I) v rozmezí od 150 do 154 °C, například 150 °C, 151 °C, 152 °C, 153 °C a 154 °C.
V dalším ohledu poskytuje sloučenina (I) infračervené spektrum obsahující vrcholy na 3510, 3342,
| 3307, 3076, 1665, | 1632, 1598, | 1548, | 1520, | 1343, 1330, |
| 1310, 1267, 1240, | 1216, 1162, | 1147, | 1119, | 1105, 1048, |
| 1036, 1025, 981, | 921, 891, 873 | , 854, | 801, | 767, 720, 626, |
| 573, 553 a 500 cm | -1. |
Vhodně poskytuje sloučenina (I) infračervené spektrum v podstatě jak je ilustrováno na obrázku 1.
Vhodně dává sloučenina (I) spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I.
Vhodně dává sloučenina (I) práškový rentgenový refraktogram (XRPD) jak je v podstatě representováno v tabulce II.
Předložený vynález zahrnuje sloučeninu (I) isolovanou v čisté formě nebo přimíchanou k jiným materiálům, například známé bezvodé formě hydrochloridu nebo jakéhokoli jiného materiálu.
Výhodně je sloučenina (I) v krystalické formě.
Vynález také poskytuje způsob přípravy · · · • 99
9.9 · • '5 · • 9 9 9 9 • 99
9 ’ ί «
19 9 • 9 9 9
9 β ·
9 9 ·
999 999
9 hydratovaného hydrochloridu Ν-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu, spočívající v tom, že hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu se hydrátuje za přítomnosti potřebného množství vody.
Vhodné hydratační metody zahrnují konvenční hydratační metody jako je krystalizace, včetně rekrystalizace, hydrochloridu z vody nebo vodného rozpouštědla.
Vhodným vodným rozpouštědlo je vodné organické rozpouštědlo jako je vodný alkanol, například vodný methanol, vodný ethanol a vodný propanol, nebo vodný tetrahydrofuran nebo vodný aceton a jejich směsi.
Vhodné vodné rozpouštědlo obsahuje až 15 % objemových vody, výhodně mezi 2,5 až 10 % objemovými.
Krystalizace a jakákoli rekrystalizace se obecně provádějí při teplotě nízké až teplotě místnosti, vhodně při teplotě místnosti.
Výhodně se krystalizace začíná očkováním krystaly hydratované formy, ale není to nezbytné.
Příhodně se krystalizace provádí tak, že se vodné rozpouštědlo nechá ochladit ze zvýšené teploty, která samozřejmě závisí na povaze rozpouštědla, příkladem je teplota v rozmezí od 50 do 100 °C.
Ve výhodné formě postupu se sloučenina (I) připraví z roztoku hydrochloridu ve vodném ethanolu za zvýšené tep- 6 • * « 1
0 0 • · · · • · 0 « 0 0 «0 • 0 0 * 0 .·> 0 0 0 9 «000
0 «00 ··· 0 0 •0 00 »· loty jako je 60 °C, což dovoluje produktu krystalizovat při ochlazování a potom, pokud je to třeba, se produkt rekrystalizuje z příhodného vodného rozpouštědla, obyčejně vodného ethanolu. Čištění sloučeniny (I) je také možno účinně provádět tak, že se nečistá sloučenina (I) rekrystalizuje použitím této posledně zmíněné procedury.
Alternativní hydratací se hydrochlorid hydratuje v atmosféře vodních par za teploty místnosti nebo, výhodně, za zvýšené teploty, například 40 °C, dokud se nevytvoří sloučenina (I), příhodně se s hydratací pokračuje dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti.
V další hydratací se hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu připraví in šitu ve vodném rozpouštědla a potom se nechá krystalizovat jak je popsáno výše.
Hydrochlorid se připraví podle známých postupů jako jsou zveřejněné v WO 96/13479. Zveřejnění z WO 96/13479 jsou zde zahrnuta prostřednictvím odkazů.
Jak je zde používáno, vodné rozpouštědlo zahrnuje samotná organická rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, které obsahují dostatek vody, aby poskytly produkt s 1,7 až 2,4 molárními ekvivalenty vody (požadovanou úroveň nebo požadované množství vody), obyčejně je úroveň přítomné vody vyšší, než požadovaná úroveň.
Jak je zde používáno, pojem srdeční arytmie se týká jakékoli odchylky od normálního srdečního rytmu včetně, aniž by to výčet omezovalo, sinusové arytmie, předčasných srdečních stahů, srdečního bloku, fibrilací, flutteru, ta• · ·
- 7 chykardie, paroxysmální tachykardie a předčasných komorových stahů.
Jak je zmíněno výše, má sloučenina podle tohoto vynálezu vhodné terapeutické vlastnosti: předložený vynález v souladu s tím poskytuje sloučeninu (I) pro použití jako aktivní terapeutickou látku.
Obzvláště poskytuje předložený vynález sloučeninu (I) pro použití při léčbě a/nebo profylaxi arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je ventrikulární arytmie a také ischemických poruch srdečního rytmu.
Sloučeninu (I) lze podávat jako takovou nebo, výhodně, jako farmaceutický přípravek rovněž obsahující farmaceuticky přijatelný nosič.
V souladu s tím poskytuje předložený vynález také farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu (I) a její farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučenina (I) je normálně podávána v jdnotkové dávkové formě.
Množství účinné při léčbě poruch zde dříve popsaných závisí na takových faktorech jako je účinnost zvolené sloučeniny (I), povaze a závažnosti léčené poruchy a hmotnosti savce. Jednotková dávka však bude normálně obsahovat 0,1 až 500 mg, například 2 až 50 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotkové dávky budou normálně podávány jednou nebo více než jednou za den, například 2, 3, 4, 5 nebo 6 x denně, běžněji 2 až 4 x denně, tak, že celková denní dávka je normálně pro dospělou osobu o
- 8 hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,1 až 2500 mg, běžněji 1 až
1000 mg, například 1 až 200 mg, to jest v rozmezí od okolo
0,02 do asi 3 mg/kg za den, běžněji 0,1 až 3 mg/kg za den, například 0,15 až 2 mg/kg za den.
Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeniny podle vynálezu popsány žádné toxikologické účinky.
V takové léčbě je možno aktivní sloučeninu podávat jakoukoli vhodnou cestou, například orálně, parenterálně nebo topicky. Pro takové použití budou sloučeniny normálně používány ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s humánním nebo veterinárním farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipienciem, ačkoliv přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podáni.
Přípravky se připravují přimícháním a jsou vhodně upraveny pro orální podání, parenterálně nebo topicky a jako takové mohou být ve formě tablet, kapsulí, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstitubilních prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekci a infuzi, čípků a zařízení pro transdermální podávání. Výhodnějé jsou přípravky pro orální podání, obzvláště tvarované přípravky pro orální podání, neboť jsou pro obecné použití příhodnější.
Tablety a kapsule pro orální podání se obyčejně předkládají jako jednotkové dávky a obsahují konvenční excipiencia jako jsou pojivá, plnidla, ředidla, tabletovací látky, mazadla, desintegranty, barviva, ochucovadla a zvlhčovadla. Tablety mohou být potahovány podle způsobů v oboru dobře známých.
• · *1 Ϊ J · ·♦···
J i w fe ♦ ·♦······
·..· ..
- 9 Vhodná plnidla k použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodné desintegranty zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon, a deriváty škrobu jako je sodný glykolat škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearat hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.
Pevné přípravky pro orální podání mohou být připraveny konvenčními metodami míchání, plnění, tabletování nebo podobně. V přípravku, ve kterém jsou použita velká množství plnidla, mohou být použity k distribuci aktivní látky opakované míchací operace.
Takovéto operace jsou samozřejmě v oboru konvenční.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být předloženy jako suché produkty, které se před použitím rekonstituují vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, monooleat sorbitanu nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé tuky), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethanol, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a, pokud je to požadováno, konvenční ochucovadla a barviva.
- 10 Pro parenterální podání jsou připraveny tekuté jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také adjuvancia jako lokální anestetika, konzervancia a pufry. Pro zvýšení stability se po naplnění do nádobky může přípravek zmrazit a voda odstranit pod podtlakem.
Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že aktivní sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo aby se v něm rozpustila a před suspendováním ve sterilním vehikulu se sterilizuje působením ethylenoxidu. Výhodně se do přípravku zahrne surfaktant nebo zvlhčovadlo, aby se usnadnila rovnoměrná distribuce aktivní sloučeniny.
Pro topické podání může být přípravek ve formě transdermálního mazání nebo náplasti pro systémovou aplikaci sloučeniny a mohou být připraveny konvenčním způsobem, například jak je popsáno ve standardních učebnicích jako je Dermatological Formulations - B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Takové přípravky mohou navíc obsahovat další aktivní látky jako jsou antihypertnesiva a diuretika.
Jak je obecnou praxí, přípravky budou obyčejně doprovozeny psanými nebo tištěnými pokyny k použití v dotče9 9 » 99
9 9 9 9 9 φ 9 9 999 999
9 · · .«··««· 9 9 99
-líné medikamentozní léčbě.
Jak je zde používán, pojem farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití: například pojem farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/~ nebo profylaxe arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je komorová arytmie a také ischemické poruchy rytmu u člověka a jiných savců, který zahrnuje podávání efektivního, netoxického množství sloučeniny (I) člověku nebo jinému savci pokud je jí potřeba.
Příhodně může aktivní složka být podána jako farmaceutický přípravek zde výše definovaný, což tvoří zvláštní aspekt předloženého vynálezu.
Při léčbě a/nebo profylaxi arytmie a/nebo ischemických arytmických poruch může být sloučenina (I) užívána v takových dávkách, jako jsou popsané výše.
Podobné dávkovači režimy jsou vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi jiných savců, než je člověk.
Z dalšího hlediska poskytuje předložený vynález použití sloučeniny (I) pro výrobu léku pro léčbu arytmie, obzvláště srdeční arytmie jako je komorová arytmie a také ischemické poruchy rytmu.
Ve výše popsaném dávkovém rozmezí nejsou pro sloučeninu (I) popsány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
• ·
- 12 Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethóxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu
Směs ethanol:voda v poměru 9:1 objemově (7,5 litrů) se přidá k hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (2,44 kg, 4,86 mol). Míchaná suspenze se potom zahřeje na 60 °C, aby se získal čirý roztok. Tento roztok se za horka zfiltruje a potom ochladí na 30 °C na vodní lázni. Malý vzorek se dá stranou a rozetře, aby se navodila krystalizace. Krystaly se přidají k matečnému roztoku a ten se nechá přes noc míchat a krystalizovat za teploty místnosti. Výsledná suspenze se chladí 2 hodiny v ledové lázni. Pevný produkt se zfiltruje, promyje směsí ethanol:voda v poměru 9:1 objemově (1,5 litru), potom ethanolem (750 ml) a vysuší se při 30 až 33 °C ve vakuové sušárně vybavené odsáváním filtrovaného vzduchu na konstantní hmotnost, aby se získal produkt uvedený v záhlaví jako žlutá sraženina.
Příklad 2
Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu
9 9 9
I 9 9 9
9 9
9·9 999 *
- 13 Sušárna obsahující misky s vatou napuštěnou vodou se předehřeje na 40 °C. Do sušárny se vloží hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4nitrobenzamidu (100 g) na volně zakrytou misku a nechá se hydratovat při 40 °C. Když produkt dosáhne konstantní hmotnosti, vyjme se ze sušárny a nechá se volně vystaven na atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá 109,1 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté sraženiny.
Příklad 3
Příprava hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu
Hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (100 g) se suspenduje v lihu denaturovaném methanolem pro průmyslové využití (IMS) (300 ml) a vojdě (34 ml) . Směs se zahřeje, aby se získal roztok. Horký roztok se 30 minut chladí na teplotu místnosti na vodné lázni. Výsledná suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se 1,5 hodiny chladí v ledové lázní. Pevný produkt se zfiltruje a promyje IMS (100 ml) a nechá se volně vystaven na atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá 104,2 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté sraženiny.
Příklad 4
ΒΒ Β·
Β Β Β Β
Příprava hydrátu hydrochloridu Ν-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu
Roztok N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu (211 g) v tetrahydrofuranu (THF, 650 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (62 ml). Reakční teplota vzroste na 50 °C. Směs se ochladí na 25 °C v ledové lázni, potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Suspenze se 2 hodiny chladí v ledové lázni, krystalický produkt se zfiltruje, promyje THF (250 ml) a nechá se volně vystaven atmosféře, aby se jeho teplota vyrovnala teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá sraženina.
Spektroskopická data hydrátu hydrochloridu N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobe nzamidu (A) Nukleární magnetická rezonance (NMR) 13C v pevném stavu
V tabulce I jsou uvedeny chemické posuny 1JC CP-MAS NMR spektra při 90,55 MHz. Vzorky se s minimálním mletím vloží do 4mm rychle otočného rotoru s uhlovým ukazatelem (magie angle spinning - MAS) oxidu zirkoničitého vybaveného uzávěrem Kel-F. Použije se dostatečné množství materiálu (okolo 50 mg), aby se rotor vyplnil těsně pod uzávěr. Žádná další příprava vzorku není potřeba.
Spektra se prováděla při teplotě místnosti na přístroji AMX360 při frekvenci MAS 10 kHz. Spektra byla získána křížovou polarizací (cross polarization - CP) z Hartmann-Hahnových protonů v oblasti 50 kHz. Kontaktní čas • · · • φ· ··· • · · · · ·«· ·· ♦·····* '
- 15 CP byl 1,6 ms, čas opakování byl 15 s. Protony byly rozděleny z dvojic v oblasti 80 kHz během akvizice použitím dvoupulzní fázové modulované (two-pulse phase modulated - TPPM) složené sekvence (150°flip úhel, fázová alternace 7°) . Chemické posuny se externě srovnají se signálem karboxylatu z glycinového testovacího vzorku při 176,4 ppm ve vztahu k TMS a považují se za přesné až do +/- 0,5 ppm.
Tabulka I
Chemické posuny 13C (ppm)
28,8 32,0 38,1 49, 9 52, 3 56, 0 56, 8 109, 9 111,2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5 166,2 (B) Difrakce rentgenových paprsků v prášku (X-Ray Powder Diffraction - XRPD)
Souhrn úhlů XRPD charakteristických pro sloučeninu (I) je uveden v tabulce II. Ke generování spektra byl použit difraktometr rentgenových paprsků v prášku A PW1710 (zdroj rentgenových paprsků Cu) za použití následujících akvizičních podmínek:
Trubicová anoda: Napětí generátoru: Proud v generátoru: Počáteční úhel: Konečný úhel: Velikost kroku:
Čas na krok:
Cu kV 30 mA 3,5 0 2Θ 35,0 ° 2θ 0,005 0,25 s.
• · · ·♦· ···
4
44
- 16 Tabulka II
XRPD difrakční úhly
Difrakční úhel (° 2Θ)
12,78 14,675 16,070 17,765 21,185 23,875 25,430 25,885 26,370
Tabulka II (pokračování)
XRPD difrakční úhly Difrakční úhel (° 2Θ)
27,020 27,455 29, 320 (C) Infračervené spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze v sloučeniny (I) v minerálním oleji se získalo za použití spektrometru Perkin-Elmer 2000 FT-IR při rozlišení 2 cm“1. Data byla vyjádřena číslicovou formou v intervalech 0,5 cm“1. Spektrum je uvedeno na obrázku (I).
Claims (14)
1. Hydratovaný hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu, který (i) obsahuje vodu v rozpětí od 1,7 do 2,4 molárních ekvivalentů a/nebo (ii) má teplotu tání nad 145 °C a/nebo (iii) dává infračervené spektrum obsahující vrcholy na hodnotách 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 a 801 cm 1 a/nebo (iv) dává spektrum nukleární magnetické resonance v pevném stavu obsahující chemické posuny jak je v podstatě representováno v tabulce I a/nebo (v) dává práškový rentgenový refraktogram (XRPD)/jak je v podstatě representováno v tabulce II.
2. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje od 1,8 do 2,3 nebo od 1,9 do 2,1 molárních ekvivalentů vody.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která obsahuje 2,0 molárních ekvivalentů vody.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, která má teplotu tání v rozmezí od 150 do 154 °C.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, která má teplotu tání 150 °C, 151 °C, 152 °C, 153 °C nebo 154 °C.
·»· ···
- 18
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, která má infračervené spektrum obsahující vrcholy na 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330,
1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048,
1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 a 500 cm1.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která dává infračervené spektrum, jaké je v podstatě ilustrováno na obrázku (I).
8. Způsob přípravy hydratovaného hydrochloridu N—[3—[[2—
-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl] -4-nitrobenzamidu vyznačující se tím, že: hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamidu se hydratuje za přítomnosti potřebného množství vody.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že hydrochlorid se krystaluje nebo rekrystaluje z vody nebo vodného rozpouštědla.
10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Sloučenina (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako aktivní terapeutická látka.
12. Sloučenina (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky flflfl · · · • · · fl. · · · • flfl • flfl flfl ·
- 19 přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi arytmie a ischemických poruch rytmu.
13. Použití sloučeniny (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu pro výrobu léku pro léčení arytmie a ischemických poruch rytmu.
14. Způsob léčení a/nebo profylaxi arytmie a ischemických poruch rytmu u člověka nebo jiného savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného, netoxického množství sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo jinému savci při její potřebě.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993418A CZ341899A3 (cs) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993418A CZ341899A3 (cs) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ341899A3 true CZ341899A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5466701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993418A CZ341899A3 (cs) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ341899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-24 CZ CZ19993418A patent/CZ341899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200538447A (en) | Compounds having human immunodeficiency virus protease inhibitor activity and the uses thereof | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| NZ532369A (en) | Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| HRP20000404A2 (en) | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| AU1641592A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| HRP20000405A2 (en) | Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
| AP1205A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agents. | |
| CZ341899A3 (cs) | Nitrobenzamid vhodný jako antiarytmický přípravek | |
| CZ20021189A3 (cs) | Polymorfní N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamid-hydrochlorid | |
| US20030083524A1 (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| MXPA99008872A (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| CN112142673A (zh) | 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN115028585B (zh) | 芳基烷唑类衍生物及其用途 | |
| HK1025089B (en) | Nitro-benzamide useful as anti-arrhythmic agent | |
| WO2001027072A1 (en) | Hydrated n-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propyl] -4-nitro benzamide hydrochloride and its use in pharmaceutical compositions | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |