KR20020043618A - Ｎ-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태 - Google Patents

Ｎ-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태 Download PDF

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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태, 상기 화합물의 제조 방법, 및 약제에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 다형태 {Polymorphic N-[3-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride}
본 발명은 신규 제약물, 제약물의 제조 방법, 및 약제 있어서 제약물의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO96/13479호에는 화학식 A의 특정 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물이 개시되어 있다.
식 중,
Ar은 치환 또는 비치환된 아릴을 나타내고, 이 때 임의의 치환기는 알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 치환기는 인접 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 (이중, 1, 2 또는 3개의 원자는 산소 또는 질소임)를 형성할 수 있고,
A는 각 탄소가 1 또는 2개의 C1-6알킬기에 의해 임의로 치환된 C1-4n-알킬렌기를 나타내고,
R1은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬을 나타내고,
R2, R3및 R4기 중 1 또는 2개는 질소를 나타내고, 나머지 R2, R3및 R4기는 수소를 나타내고,
X는 -CO-NH- 잔기를 나타내고,
Z는 각 탄소가 1 또는 2개의 C1-6알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-4n-알킬렌기를 나타낸다.
WO96/13479호의 실시예 2는 개시된 융점이 141-2℃인 히드로클로라이드염인 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드 (이후, "상기 히드로클로라이드"로도 지칭함)에 관한 것이다.
본 발명에서는, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드가 벌크 제조 및 취급에 특히 적합하고 또한 우수한 제제 특성을 갖는 것으로 나타난 신규 다형태로 존재하는 것이 발견되었다. 이 신규 다형태는 대규모 제조에 특히 적합한 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법으로 제조될 수 있다.
신규 다형태는 또한 유용한 제약학적 특성을 가지고, III 부류/IV 부류의 항부정맥 특성이 합해진 유용한 항부정맥제로 고려되며, 따라서 III 부류의 항부정맥제 단독에 비해 개선된 약리학적 프로파일을 나타내고, 특히 부정맥 징후 잠재성이 낮고, 허혈성 심근의 수축 기능을 즉시 복원시킨다. 심방 또는 심실 심부정맥의치료에 특히 유용한 것으로 고려된다.
따라서, 본 발명은
(i) 실질적으로 표 I에 나타낸 바와 같은 화학적 시프트를 갖는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고,
(ii) 실질적으로 표 II에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하고(하거나),
(iii) 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 적외선 스펙트럼을 제공하는 것
을 특징으로 하는, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 신규 다형태를 제공한다.
본 발명은 정제된 형태 또는 비정제된 형태, 예컨대 다른 물질과 혼합된 형태, 예를 들어 상기 히드로클로라이드 또는 임의의 다른 물질의 공지된 형태로 단리된 화합물 I을 포함한다.
바람직하게는, 화합물 I은 정제된 형태, 특히 결정형이다.
본 발명은 또한 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드를 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후, 생성물로부터 아세토니트릴을 제거하는 것을 특징으로 하는, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 신규 다형태를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 아세토니트릴은 건조, 적합하게는 진공 건조에 의해 제거된다.
결정은 바람직하게는 승온, 예를 들어 60℃에서 장시간에 걸쳐, 보통 12시간 초과, 예를 들어 36시간 동안 건조시킨다.
결정화 및 임의의 재결정화는 일반적으로 저온 내지 주위 온도, 적합하게는 주위 온도에서 수행한다.
적합하게는, 상기 히드로클로라이드를 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴에 용해시킨다. 편리하게는, 결정화는 주위 온도로 용액을 냉각시킴으로써 개시한다.
바람직한 형태의 방법은, 화합물 I을 아세토니트릴 중의 상기 히드로클로라이드의 용액으로부터 제조하고, 생성물을 냉각시키면서 결정화시킨 후, 얻은 생성물을 60℃에서 진공 건조시킴으로써 제조하는 것이다. 화합물 I의 정제는 또한 적합하게는 마지막으로 언급한 절차를 이용하여 비정제된 화합물 I을 재결정화시킴으로써 수행한다.
상기 히드로클로라이드는 공지된 방법, 예컨대 WO96/13479호에 개시된 방법에 따라 제조한다. WO96/13479호에 개시된 것은 참고 문헌으로 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "심부정맥"이란 동부정맥, 조기 심박동, 심차단, 세동, 조동, 빈맥, 발작성 빈맥 및 심장 조기 수축을 비롯한, 이로 한정되지 않는 심박동의 정상 리듬으로부터 임의의 변화를 말한다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용되는 화합물 I을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 부정맥, 특히 심부정맥, 예컨대 심실 부정맥, 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 화합물 I을 제공한다.
화합물 I은 그 자체로, 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체 또한 포함하는 제약 조성물로서 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화합물 I 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화합물 I은 보통 단위 투여량 형태로 투여된다.
상기 기재한 질병을 치료하기 위한 유효량은 선택된 화합물 I의 효능, 처치할 질병의 특성 및 중증도, 및 포유류의 체중과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 0.1 내지 500 mg, 예를 들어 2 내지 50 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 단위 투여량은 총 1일 투여량이 일반적으로 70 kg의 성인에 대하여 0.1 내지 2500 mg, 보다 일반적으로는 1 내지 1000 mg, 예를 들어 1 내지 200 mg의 범위가 되도록, 즉 대략 0.02 내지 3 mg/kg/1일, 보다 일반적으로 0.1 내지 3 mg/kg/1일, 예를 들어 0.15 내지 2 mg/kg/1일이 되도록, 일반적으로 하루에 1회 또는 그 이상, 예를 들어 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회, 보다 일반적으로는 하루에 2 내지 4회 투여될 것이다.
상기 기재된 투여량 범위에서, 본 발명의 화합물은 독성 효과를 나타내지 않는 것으로 나타났다.
이러한 처치에서, 활성 화합물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 이러한 용도를 위해서는 화합물은, 비록조성물의 정확한 형태는 투여 방식에 따라 당연히 달라지겠지만 일반적으로 인간 또는 수의학적 제약상 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 회합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이다.
조성물은 혼합물로서 제조되고, 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합하게 적용되고, 예컨대 정제, 캡슐제, 경구용 액상 제제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 파스틸제, 재구성 분말제, 주사 및 주입 용액제 또는 현탁제, 좌약 및 경피용 기구 형태일 수 있다. 경구 투여용 조성물이 바람직하고, 특히 성형된 경구용 조성물이 일반적으로 사용하기에 보다 편리하기 때문에 특히 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 보통 단위 투여량으로 만들어지고, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕괴제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유한다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하기에 적합한 충전제로는 셀룰로즈, 만니톨, 락토즈 및 다른 유사 제제가 포함된다. 적합한 붕괴제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예컨대 전분 글리콜산나트륨이 포함된다. 적합한 윤활제로는 예를 들어 스테아르산마그네슘이 포함된다. 적합한 제약상 허용가능한 습윤제로는 라우릴황산나트륨이 포함된다.
경구용 고상 조성물은 블렌딩, 충전, 타정 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 대량의 충전제를 사용하는 이들 조성물을 통해 활성제를 분포시키기 위해서는 반복적인 블렌딩 작업을 이용할 수 있다. 물론 상기 작업은 당업계에 통상적인 것이다.
경구용 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 일릭서 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 식용 경화유; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용유도 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르 (예, 글리신의 에스테르), 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 경우에 따라 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 함유하는 유체 단위 투여량 형태를 제조한다. 비히클 및 농도에 따라 화합물은 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 일반적으로 활성 화합물을 비히클에 용해시키고 여과 살균한 후 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉함으로써 제조한다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제 또한 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증강시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 후 냉동시킬 수 있다.
비경구 현탁제는 활성 화합물을 용해시키는 대신에 비히클에 현탁시키고, 무균 비히클에서 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 살균시키는 것을 제외하고는 거의 동일한 방식으로 제조한다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 활성 화합물의 균일 분포를 촉진시킨다.
국소 투여의 경우에는, 조성물은 화합물의 전신 전달을 위해 경피용 연고 또는 패치 형태일 수 있으며, 통상적인 방식, 예를 들어 ['Dermatological Formulations' - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker)] 또는 [Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books)]와 같은 표준 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 항고혈압제 및 이뇨제와 같은 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
일반적으로 실시하는 바와 같이, 조성물에는 보통 해당하는 의료적 치료 용도에 대한 서면의 또는 인쇄된 지시서가 동반될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "제약상 허용가능한"은 인간 및 수의학적 용도 모두를 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 용어 "제약상 허용가능한 염"은 수의학상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 부정맥, 특히 심부정맥, 예컨대 심실 부정맥, 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 무독성이고 유효한 양의 화합물 I을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간이 아닌 포유류에서 상기 질병의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
편리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물로서 투여될 수 있고, 이는 본 발명의 특별한 측면을 이룬다.
부정맥 및(또는) 허혈성 부정맥 장애의 치료 및(또는) 예방에 있어서, 화합물 I은 상기 기재된 바와 같은 투여량을 취할 수 있다.
유사한 투여량 섭생법이 인간이 아닌 포유류의 치료 및(또는) 예방에 적합하다.
또다른 측면으로, 본 발명은 부정맥, 특히 심부정맥, 예컨대 심실 부정맥, 및 허혈성 리듬 장애의 치료를 위한 약제 제조에 있어서 화합물 I의 용도를 제공한다.
화합물 I을 상기 언급한 투여량 범위로 투여할 때, 독성 부작용이 없는 것으로 나타났다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
<실시예 1>
Ｎ-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 신규 다형태의 제조
상기 히드로클로라이드는 WO96/13479호의 실시예 2에 개시된 바와 같이 제조하였다. 미정제 히드로클로라이드 173 g을 환류하에 아세토니트릴 1.3 ℓ에 용해시켰다.
다음, 이 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 이 시간 동안 결정화가 일어났다. 생성된 결정을 여과해 내고, 아세토니트릴 (1 ℓ)로 세척하고, 진공 (0.5 Torr)하에 60℃에서 12시간 동안 건조시킨 다음, 동일한 조건 (0.5 Torr, 60℃)하에 24시간 더 건조시켜, 화합물 I 125.6 g을 수득하였다 (융점: 156℃, HPLC에서 주불순물이 0.1％ 미만인 99.8％의 주피크를 나타냄, 총 수율 (합성 + 정제) 59.9％).
스펙트럼 데이타
(A) 고체 상태 NMR
90.55 MHz13C CP-MAS NMR 스펙트럼 화학적 시프트를 표 I에 나타내었다. 데이타는 주위 온도 및 10 kHz 스피닝 주파수에서 브루커 (Bruker) AMX360WB 분광기 상에서 기록하였다.
(B) X-선 분말 회절 (XRPD)
화합물 I의 XRPD 각 특성을 표 II에 요약하였다.
PW1710 X-선 분말 회절기 (Cu X-선원)을 이용하여 하기 획득 조건하에 스펙트럼을 발생시켰다.
튜브 양극:Cu
발생 전압:40 kV
발생 전류:30 mA
출발각:3.5 °2θ
종료각:35.0 °2θ
간격 크기:0.005 °2θ
간격 당 시간:0.25 초
(C) 적외선 스펙트럼
화합물 I의 광유 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) PE2000 분광기를 이용하여 2 ㎝-1의 해상도에서 얻었다.

Claims (12)

  1. (i) 실질적으로 표 I에 나타낸 바와 같은 화학적 시프트를 갖는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고,
    (ii) 실질적으로 표 II에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하고(하거나),
    (iii) 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 적외선 스펙트럼을 제공하는 것
    을 특징으로 하는, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 신규 다형태.
  2. 제1항에 있어서, 정제된 형태인 신규 다형태.
  3. N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드를 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후, 생성물로부터 아세토니트릴을 제거하는 것을 특징으로 하는, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 신규 다형태의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 아세토니트릴을 건조에 의해 제거하는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 최종 생성물을 장시간에 걸쳐 승온에서 건조시키는 것인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 신규 다형태를 60℃에서 아세토니트릴 중 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 히드로클로라이드의 용액으로부터 제조하고, 생성물을 냉각시키면서 결정화시킨 후, 얻은 생성물을 60℃에서 진공 건조시키는 것인 방법.
  7. 제1항에 따른 신규 다형태 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 활성 치료 물질로서 사용되는 신규 다형태.
  9. 제1항에 있어서, 심부정맥 또는 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 신규 다형태.
  10. (삭제)
  11. 심부정맥 또는 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유류에게 무독성이고 유효한 양의 제1항에 따른 신규 다형태를 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간이 아닌 포유류에서 심부정맥 또는 허혈성리듬 장애의 치료 및(또는) 예방 방법.
  12. 심부정맥 또는 허혈성 리듬 장애 치료용 약제 제조에 있어서, 제1항에 따른 신규 다형태의 용도.
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