ES2218146T3 - Derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents
Derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico.Info
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Abstract
El dihidrato de hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, caracterizado porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 3.392, 2.739, 1.751, 1.325 y 713 cm- 1 ; y/o (ii) proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 9, 1, 12, 0, 15, 7, 16, 3 y 19, 8º2 zeta.
Description
Derivado de tiazolidinadiona y su uso como
antidiabético.
Esta invención se refiere a un nuevo fármaco, a
un procedimiento para la preparación del fármaco y al uso del
fármaco en medicina.
La solicitud de patente europea con el número de
publicación 0.306.228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucemiante e hipolipemiante. El compuesto del Ejemplo 30 del
documento EP 0.306.228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo "Compuesto (I)").
La solicitud de patente internacional con el
número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los
compuestos del documento EP 0.306.228 y en particular la sal de
ácido maleico.
Las solicitudes de patentes internacionales con
los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
WO99/31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe
en forma de una nueva sal de hidrocloruro que está dihidratada. Este
nuevo dihidrato de la sal de hidrocloruro (también denominada aquí
en lo sucesivo "Hidrato de Hidrocloruro") es particularmente
adecuado para preparación en masa y manipulación. La nueva forma se
puede preparar por un procedimiento eficiente, económico y
reproducible, particularmente adecuado para preparación a gran
escala.
El nuevo Hidrato de Hidrocloruro también tiene
propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es
útil para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones
de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona dihidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3.392, 2.739, 1.751, 1.325 y 713 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 9,1, 12,0, 15,7,
16,3 y 19,8º2\theta.
En un aspecto favorecido, el Hidrato de
Hidrocloruro proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de
acuerdo con la Figura I, que proporciona posiciones de pico de
infrarrojo a 3.392, 3.139, 3.094, 2.739, 1.758, 1.751, 1.706, 1.643,
1.632, 1.610, 1.583, 1.545, 1.513, 1.412, 1.357, 1.325, 1.297,
1.265, 1.251, 1.216, 1.179, 1.152, 1.138, 1.110, 1.080, 1.053,
1.033, 1.010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713,
660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 y 508 cm^{-1}.
En un aspecto favorecido, el Hidrato de
Hidrocloruro proporciona un modelo de difracción de rayos X a través
de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura II, que
proporciona picos a 9,1, 12,0, 15,7, 16,3, 18,2, 18,6, 19,8, 20,9,
21,6, 22,8, 24,1, 24,7, 25,4, 26,0, 27,5, 27,7, 28,7, 31,4, 31,6,
32,1, 33,1, 33,6 y 34,6º2\theta.
El Hidrato de Hidrocloruro puede existir en
ciertas formas deshidratadas que se convierten reversiblemente en el
Hidrato de Hidrocloruro cuando entran en contacto con agua, ya sea
en forma líquida o de vapor. La presente invención abarca todas las
formas rehidratables reversiblemente del Hidrato de Hidrocloruro.
Preferiblemente, se proporciona la forma hidratada que se ha
caracterizado anteriormente.
La presente invención abarca el Hidrato de
Hidrocloruro aislado en forma pura o cuando está mezclado con otros
materiales.
Así, en un aspecto se proporciona el Hidrato de
Hidrocloruro en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el Hidrato
de Hidrocloruro en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona
el Hidrato de Hidrocloruro en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar Hidrato de Hidrocloruro, caracterizado porque
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) se trata con ácido clorhídrico acuoso y, después de
esto, se recupera el compuesto requerido.
Adecuadamente, el ácido clorhídrico acuoso se
forma mezclando ácido clorhídrico concentrado y agua o un disolvente
orgánico apropiado, tal como etanol desnaturalizado o
propan-2-ol, o mezclas de ellos.
Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente, pero se puede emplear cualquier temperatura
conveniente que proporcione el producto requerido.
En un aspecto, el Hidrato de Hidrocloruro se
prepara de la siguiente manera:
(i) se trata
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
en propan-2-ol acuoso con ácido
clorhídrico acuoso a una temperatura elevada, tal como una
temperatura en el intervalo de 60ºC a 80ºC, adecuadamente 65ºC a
75ºC, por ejemplo 75ºC;
(ii) la solución se enfría a temperatura
ambiente, por ejemplo 25ºC;
(iii) la solución se siembra con el Hidrato de
Hidrocloruro, preferiblemente la temperatura de la reacción se
reduce además a una temperatura en el intervalo de 0 a 5ºC para
completar la cristalización.
En el procedimiento mencionado anteriormente, la
cantidad total de agua en la mezcla de reacción está preferiblemente
en el intervalo de 15% a 50% p/v, adecuadamente 25% a 40% p/v, por
ejemplo 27% p/v.
Se apreciará que en los procedimientos
mencionados anteriormente el ácido clorhídrico puede ser sustituido
por cualquier fuente adecuada de iones hidrocloruro, siempre que la
cantidad de agua en la reacción sea adecuada para la formación del
Hidrato de Hidrocloruro. La cantidad adecuada de agua es
generalmente al menos dos equivalente molares y generalmente un
exceso sobre ésta, por ejemplo una cantidad equivalente a la
utilizada en los procedimientos mencionados anteriormente.
La recuperación del compuesto requerido
generalmente comprende cristalización utilizando un disolvente
apropiado tal como agua o etanol desnaturalizado acuoso.
La cristalización se lleva a cabo generalmente a
temperatura baja o ambiental, tal como en el intervalo de 0 a 30ºC,
por ejemplo 25ºC; alternativamente, la cristalización puede
iniciarse a una temperatura elevada, tal como en el intervalo de
30ºC a 60ºC, por ejemplo 50ºC, y completarse después dejando que la
temperatura del disolvente descienda a la temperatura ambiente o a
baja temperatura, tal como en el intervalo de 0 a 30ºC, por ejemplo
25ºC. La cristalización puede iniciarse por siembra con cristales
del Hidrato de Hidrocloruro, pero esto no es esencial.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0.306.228 y WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"profilaxis de condiciones asociadas con diabetes mellitus"
incluye el tratamiento de condiciones tales como resistencia a
insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y
diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Las condiciones asociadas con diabetes incluyen
hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otras
condiciones asociadas con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos
alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta
de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una
infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y
trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como
obesidad y bulimia. Condiciones adicionales asociadas con diabetes
incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de condiciones asociadas con
diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de
diabetes de tipo II incluyendo nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: Por
consiguiente, la presente invención proporciona el Hidrato de
Hidrocloruro para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona Hidrato de Hidrocloruro para uso en el tratamiento y/o
la profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con
diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas.
El Hidrato de Hidrocloruro se puede administrar
tal cual o, preferiblemente como una composición farmacéutica que
comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
formulación de Hidrato de Hidrocloruro es generalmente la descrita
para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas
anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende Hidrato de
Hidrocloruro y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Normalmente, el Hidrato de Hidrocloruro se
administra en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier ruta adecuada, pero habitualmente por ruta oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo,
diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la
composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, tabletas,
pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, en particular las composiciones orales conformadas, ya
que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos
en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados
incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales
como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados
incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen el
lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado o
similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcladura
para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones
que emplean grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por
ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes
convencionales deseados.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto
de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede
suspenderse, o disolverse. Las soluciones parenterales normalmente
se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y
esterilizando por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla
adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se disuelven adyuvantes
tales como un anestésico local, conservantes y tampones en el
vehículo. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede
congelar después de cargarla en el vial y el agua puede separarse
bajo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo
o humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Como es práctica habitual, las composiciones
normalmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas
para uso en el tratamiento médico interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano o veterinario: por ejemplo, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterináriamente aceptable.
La presente invención proporciona además un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones
de las mismas, en un ser humano u otro animal mamífero, que
comprende administrar una cantidad eficaz y no tóxica del Hidrato de
Hidrocloruro a un ser humano u otro animal mamífero que tenga
necesidad de ello.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede
administrar como una composición farmacéutica definida aquí en lo
que antecede, y esto constituye un aspecto particular de la presente
invención.
Además, el Hidrato de Hidrocloruro se puede
utilizar en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como
secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas,
tales como metformina, inhibidores de
alfa-glucosidasas, tales como acarbosa,
beta-agonistas, e insulina, tales como los descritos
en los documentos WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 o WO98/57636.
Los otros agentes antidiabéticos, sus cantidades y los métodos de
administración son como los descritos en las publicaciones
mencionadas anteriormente. La formulación del Hidrato de
Hidrocloruro y sus dosificaciones en dichas combinaciones son
generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las
publicaciones mencionadas anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de Hidrato de Hidrocloruro para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de las mismas.
En el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de las mismas, el Hidrato de Hidrocloruro se puede
tomar en dosis, tales como las descritas en las publicaciones
mencionadas anteriormente.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la
invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en absoluto.
Se suspendió
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(4 g) en agua (25 ml), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (4
ml), formando una solución clara, y después una suspensión densa.
Después de 1 hora, la suspensión se diluyó con agua (10 ml), el
producto bruto se filtró y después se lavó con etanol
desnaturalizado (20 ml). El producto bruto se agitó en éter
dietílico (50 ml), se filtró y se secó a 50ºC para dar el compuesto
del título (3,1 g, 63%).
Se suspendió
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(4 g) en etanol desnaturalizado (40 ml), y se añadió ácido
clorhídrico concentrado (4 ml), formando una solución. Se añadió
agua (40 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se agitó
durante 3 horas. El producto se filtró, se lavó con acetona (2 x 10
ml) y se secó a 50ºC para dar el compuesto del título (3,91 g,
82%).
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(5,0 g), propan-2-ol (75 ml) y agua
(20 ml) se agitó y se calentó a 75ºC. Se añadió ácido clorhídrico
acuoso (2,8 M, 10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos,
momento en el que se observó una solución clara. Después de enfriar
a 25ºC, se añadieron cristales de siembra de dihidrato de
hidrocloruro de rosiglitazona y la mezcla se enfrió a
0-5ºC y se agitó durante 2 horas. El producto se
recogió por filtración, se lavó con propan-2ol (20
ml) y se secó bajo vacío durante 16 horas para dar el Hidrato de
Hidrocloruro como un sólido cristalino blanco (4,8 g).
Se generaron los siguientes datos caracterizantes
para el Hidrato de Hidrocloruro:
Este dato se determinó como 8,4% p/p utilizando
un aparato Karl Fischer (valor teórico para dihidrato 8,37%
p/p).
Este dato se determinó como 8,5% p/p (valor
teórico para el dihidrato 8,26% p/p).
El espectro de absorción infrarroja de una
dispersión del Hidrato de Hidrocloruro en aceite mineral se obtuvo
utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una
resolución de 2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos
de 1 cm^{-1}. El espectro obtenido se indica en la Figura I. Las
posiciones de los picos son las siguientes: 3.392, 3.139, 3.094,
2.739, 1.758, 1.751, 1.706, 1.643, 1.632, 1.610, 1.583, 1.545,
1.513, 1.412, 1.357, 1.325, 1.297, 1.265, 1.251, 1.216, 1.179,
1.152, 1.138, 1.110, 1.080, 1.053, 1.033, 1.010, 985, 953, 931, 909,
827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529
y 508 cm^{-1}.
El modelo de XRPD del Hidrato de Hidrocloruro se
indica más adelante en la Figura II y, en la Tabla I, se proporciona
un resumen de los ángulos de XRPD y de las distancias reticulares
calculadas características del Hidrato de Hidrocloruro.
Se utilizó un difractómetro de rayos X a través
de polvo, Bruker AXS D8 Advance (fuente de rayos X de Cu) para
generar el modelo utilizando las siguientes condiciones de
adquisición.
Ánodo de tubo: | Cu |
Tensión del generador: | 40 kV |
Corriente del generador: | 40 mA |
Ángulo inicial: | 2,0º2\theta |
Ángulo final: | 35,0º2\theta |
Tamaño del paso: | 0,02º2\theta |
Tiempo por paso: | 2,5 s |
Ángulo de difracción | Distancia reticular |
(^{o}2\theta) | (Angstroms) |
9,1 | 9,75 |
12,0 | 7,37 |
15,7 | 5,64 |
16,3 | 5,42 |
18,2 | 4,88 |
18,6 | 4,77 |
19,8 | 4,48 |
20,9 | 4,24 |
21,6 | 4,11 |
22,8 | 3,89 |
24,1 | 3,69 |
24,7 | 3,60 |
25,4 | 3,50 |
26,0 | 3,42 |
27,5 | 3,24 |
27,7 | 3,21 |
28,7 | 3,11 |
31,4 | 2,84 |
31,6 | 2,83 |
32,1 | 2,79 |
33,1 | 2,71 |
33,6 | 2,66 |
34,6 | 2,59 |
Claims (11)
1. El dihidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3.392, 2.739, 1.751, 1.325 y 713 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 9,1, 12,0, 15,7,
16,3 y 19,8º2\theta.
2. Un hidrato según la reivindicación 1, que
proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 3.392,
3.139, 3.094, 2.739, 1.758, 1.751, 1.706, 1.643, 1.632, 1.610,
1.583, 1.545, 1.513, 1.412, 1.357, 1.325, 1.297, 1.265, 1.251,
1.216, 1.179, 1.152, 1.138, 1.110, 1.080, 1.053, 1.033, 1.010, 985,
953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604,
593, 562, 539, 529 y 508 cm^{-1}.
3. Un hidrato según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que proporciona un modelo de difracción de rayos X
a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 9,1, 12,0, 15,7, 16,3,
18,2, 18,6, 19,8, 20,9, 21,6, 22,8, 24,1, 24,7, 25,4, 26,0, 27,5,
27,7, 28,7, 31,4, 31,6, 32,1, 33,1, 33,6 y 34,6º2\theta.
4. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma pura o mezclado con otros
materiales.
5. Un hidrato según la reivindicación 4, en forma
pura.
6. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en forma cristalina.
7. Un procedimiento para preparar un hidrato
según la reivindicación 1, caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) se trata con una fuente adecuada de iones contrarios
de hidrocloruro y una cantidad apropiada de agua para que se forme
el Hidrato de Hidrocloruro; y, después de esto, se recupera el
compuesto requerido.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz y no tóxica de un hidrato según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
9. Un hidrato según la reivindicación 1, para uso
como una sustancia terapéutica activa.
10. Un hidrato según la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones
de las misma, que consisten en enfermedad renal, nefropatía
diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome
nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
11. El uso del hidrato según la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes
mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, que consisten en
enfermedad renal, nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva y enfermedad renal en fase terminal.
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