MXPA01010696A

MXPA01010696A - Composicion farmaceutica novedosa.

Info

Publication number: MXPA01010696A
Application number: MXPA01010696A
Authority: MX
Inventors: Paul David James Blackler
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-06-04
Also published as: OA11866A; SK14902001A3; HRP20010770A2; EA004232B1; CO5170422A1; SI1173436T1; BR0009897A; TWI277616B; ATE268770T1; UY26112A1; PE20010050A1; NO320609B1; NO20015104D0; WO2000063205A3; RS50136B; CN1327447A; BG106112A; BG65864B1; KR20010110791A; EP1411055A1

Abstract

Clorhidrato dihidratado de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino- 2,4-diona, caracterizado porque: (i) provee un espectro de radiaciones infrarrojas que contienen picos a 3392, 2739, 1751, 1325 y 713 cm-1 y/o (ii) provee un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRPD) que contiene picos a 9.11, 12.0, 15.7, 16.3 y 19.8 °2 ?.- un procedimiento para preparar dicho compuesto, una composicion farmaceutica que contiene dicho compuesto y el uso del mismo en medicina.

Description

— CO —M —P——O--—S—IC——IÓ—-N—— F -_A—R._M_A__CÉ—UT—ICA_— N__O—VED—OS. _A _ MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa, a un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica y al uso de la composición farmacéutica en medicina. La solicitud de patente europea con número de publicación 0,306,228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidonodiona descritos que tienen actividad hipóglicémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 de EP 0,306,228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (de aquí en adelante denominada "compuesto (I)"). La solicitud de patente internacional, con número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los compuestos de EP 0,306,228 y en particular la sal de ácido maleico. Las solicitudes de patente internacional, con números de publicación WO99 31093, WO99/31094 y WO99/31095 describen cada una hidratos distintos del compuesto (I). Ahora se ha descubierto que el compuesto (I) existe en la forma de un sal de clorhidrato novedosa que es dihidratada. Esta sal de clorhidrato dihidratada (de aquí en adelante referida como "clorhidrato hidratado") es particularmente adecuada para preparación y manejo de volumen. La forma ... ... . ^ JA .Í. - .to.j^^?.^± _^A.,W - ~~?- Í ~. -..— • " *?* <* . 4i. k.t* novedosa se puepe preparar por un procedimiento eficiente, económico y reproducible particularmente adecuado a preparación a gran escala. El clorhidrato hidratado novedoso también tiene propiedades farmacéuticas útiles y en particular está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas. Por consiguiente, la presente invención provee clorhidrato dihidratado de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, caracterizada porque: (i) provee un espectro de radiaciones infrarrojas que contienen picos a 3392, 2739, 1751 , 1325 y 713 crtr1 ; y/o (ii) provee un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que contiene picos a 9.1 , 12.0, 15.7, 16.3 y 19.8 °2 ?. En un aspecto favorecido, el clorhidrato hidratado provee un espectro de infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la figura I. En un aspecto favorecido, el clorhidrato hidratado un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la figura II. El clorhidrato hidratado puede existir en ciertas formas deshidratadas que reversiblemente se convierten al clorhidrato hidratado cuando se ponen en contacto con agua, ya sea en forma líquida o de vapor. La presente invención abarca todas las formas reversiblemente rehidratables. tír****""- - — - "-' '— .. .... .. ^^fc^.,...- .... .., , ,+ ,.., . *,,„^ » Ai?.kt Preferiblemente, se provee la forma hidratada como se caracterizó anteriormente. La presente invención comprende el clorhidrato hidratado aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales. Por lo tanto, en un aspecto se provee el clorhidrato hidratado en forma aislada. En otro aspecto, se provee el clorhidrato hidratado en forma pura. En otro aspecto más, se provee el clorhidrato hidratado en forma cristalina. La invención también provee un procedimiento para preparar un clorhidrato hidratado, caracterizado porque se trata 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-p?ridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona con ácido clorhídrico acuoso y posteriormente el compuesto requerido es recuperado. Adecuadamente, el ácido clorhídrico acuoso se forma mezclando ácido clorhídrico concentrado y agua sobre un solvente orgánico apropiado, tal como etanol desnaturalizado o propan-2-ol, o mezclas de los mismos. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente pero se puede usar cualquier temperatura conveniente que provea el producto requerido. En un aspecto, el clorhidrato hidratado se prepara: (i) tratando 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pihdil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona en propan-2-ol acuoso con ácido clorhídrico acuoso a una J^¿¿!^ , . M+^M*»& », ^ ^ .^ . . ««¿ s»» 4»ft- temperatura elevada, tal como una temperatura en el intervalo de 60°C o 80°C, adecuadamente de 65°C a 75°C, por ejemplo, 75°C; (ii) la solución se enfría hasta temperatura ambiente, por ejemplo 25°C; (iii) la solución se siembra con el clorhidrato hidratado, preferiblemente la temperatura de reacción se reduce más hasta una temperatura en el ihtervalo de 0 a 5°C para completar la cristalización. En el procedimiento antes mencionado, la cantidad total de agua en la mezcla de reacción está preferiblemente en el intervalo de 15% a 50% p/v, 10 adecuadamente de 25% a40% p/v, por ejemplo 27& p/v. Se apreciará que en el procedimiento antes mencionado, el ácido clorhídrico puede ser reemplazado por cualquier fuente de iones de clorhidrato, siempre que la cantidad de agua en la reacción sea adecuada para la formación de clorhidrato hidratado. La cantidad adecuada de agua es generalmente por lo 15 menos un equivalente molar y generalmente un exceso de éste, por ejemplo una cantidad equivalente a la usada en el procedimiento antes mencionado. La recuperación del compuesto requerido comprende la cristalización de un solvente apropiado tal como agua o etanol desnaturalizado acuoso. 20 La cristalización generalmente se lleva a cabo a temperatura baja a ambiente, tal como en el intervalo de 0 a 30°C, por ejemplo 25°C; alternativamente, la cristalización se puede iniciar a una temperatura elevada, tal como en el intervalo de 30 a 60°C, por ejemplo 50°C¡ y después se puede f ?? T" miiir****-*"' »11-' completar dejando que la temperatura del solvente enfríe hasta temperatura ambiente o baja, tal como en el intervalo de 0 a 30°C, por ejemplo 25°C. La cristalización se puede iniciar sembrando con cristales de clorhidrato hidratado pero no es esencial. 5 El compuesto (I) se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos, tal como los que se describen en EP 0,306,228 y WO94/05659. Las descripciones de EP 0,306,228 se incorporan aquí por referencia. Cuando se usa aquí, el término "profilaxis de condiciones asociadas con diabetes mellitus" incluye el tratamiento de condiciones tales 10 como resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, hiperinsulinemia y diabetes gestaciohal. La diabetes mellitus preferiblemente significa diabetes mellitus del tipo II. Las condiciones asociadas con diabetes incluyen hiperglicemia y 15 resistencia a la insulina y obesidad. Otras condiciones asociadas con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis, ciertos trastornos relacionados con la alimentación, en particular la regulación de apetito e ingesta de alimentos en sujetos que padecen trastornos asociados con falta de alimentación, tales como anorexia 20 nerviosa y trastornos asociados con sobrealimentación tal obesidad y anorexia bulimia. Otras condiciones asociadas con diabetes incluyen síndrome de ovario poliquístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides. •dttIMÉM.

Las complicaciones de condiciones asociadas con diabetes mellitus que aquí se abarcan incluyen enfermedad renal, especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de tipo II incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, 5 nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal de etapa final. Como se mencionó antes, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: la presente invención provee el clorhidrato hidratado para usarse como una sustancia terapéutica activa. Muy particularmente, la presente invención provee el clorhidrato 10 hidratado para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma. El clorhidrato hidratado se puede administrar per se o preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende también un 15 vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación del clorhidrato hidratado y dosis del mismo son generalmente como se describe para el compuesto (I) en las publicaciones antes mencionadas. Por consiguiente, la presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato hidratado y un vehículo 20 farmacéuticamente aceptable del mismo. El clorhidrato hidratado normalmente se administra en forma de dosis unitaria.

Ma ?mm El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía adecuada pero por lo general por la vía oral o parenteral. Para dicho uso, el compuesto normalmente se empleará en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración. Las composiciones se preparan mediante mezcla y están adecuadamente adaptadas para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, trociscos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Las composiciones oralmente administrables son preferidas, en particular composiciones orales configuradas ya que son más convenientes para uso general. Las tabletas y cápsulas para administración oral por lo general se presentan en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, llenadores, diluyentes, agentes para formación de tabletas, lubricantes, desintegradores, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Las tabletas pueden ser revestidas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Los llenadores adecuados para usarse incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegradores adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado, llenado, tableteado o similares. Las operaciones de mezclado repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo en todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones son, desde luego, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, p-hidroxi benzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitaria fluidas que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede ser suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando mediante filtro antes de llenar con el mismo un frasco o ampolleta adecuado y sellar. Ventajosamente, los adyuvantes tales como agentes anestésicos, conservadores y reguladores de pH locales también están disueltos en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenarse con la misma el frasco y de eliminarse el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente en la misma forma excepto que el compuesto activo es suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto y esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo. Como es práctica común, las composiciones generalmente irán acompañadas por instrucciones descritas o impresas para usarse en el tratamiento médico en cuestión. Tal como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable. La presente invención también provee un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condición asociada con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, en un humano o mamífero no humano que consiste en administrar una cantidad efectiva, no tóxica, del hidrato a un humano o mamífero no humano que necesita el mismo. Convenientemente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica anteriormente definida, y ésta forma un aspecto particular de la presente invención. Además, el clorhidrato hidratado se puede usar en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas, tales como metformin, inhibidores de alfaglucosidasa, tales como acarbosa, betaagonistas, e insulina tales como aquellas descritas en WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 o WO98/57636. Los otros agentes antidiabéticos, las cantidades de los mismos y métodos de administración son como se describe en las publicaciones anteriormente mencionadas. La formulación del clorhidrato hidratado y dosis del mismo en dichas combinaciones generalmente son como se describe para el compuesto (I) en las publicaciones antes mencionadas. En un aspecto adicional, la presente invención provee el uso de clorhidrato hidratado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas En el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, el clorhidrato hidratado se puede tomar en dosis, tales como las que se describieron en las publicaciones antes mencionadas. No se indican efectos toxicológicos adversos en los tratamientos antes mencionados para los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de alguna manera. Preparación de clorhidrato hidratado de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona: EJEMPL0 1 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona (4 g) se suspendió en agua (25 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (4 ml), formando una solución clara, y después una suspensión espesa. Después de una hora la suspensión se diluyó con agua (10 ml), el producto crudo se filtró y después se lavó con etanol desnaturalizado (20 ml). El producto crudo se agitó en éter dietílico (50 ml), se filtró y se secó a 50°C para dar el compuesto del título (3.1 g, 63%).

EJEMPLO 2 Se suspendió 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pihdil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona (4 g) en etanol desnaturalizado (40 ml), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (4 ml), formando una solución. Se añadió agua (40 ml), y la suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 3 horas. El producto se filtró, se lavó con acetona (2 x 10) y se secó a 50°C para dar el compuesto del título (3.9g, 82%).

EJEMPLO 3 Una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidino-2,4-diona (5.0 g), propan-2-ol (75 ml) y agua (20 ml) se agitó y se calentó hasta 75°C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2.8M, 10.0 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, punto en el cual se observó una solución clara. Después de enfriarse a 25°C se añadieron cristales de siembra de clorhidrato de rosiglitazona dihidratado y la mezcla se enfrió hasta 0-5°C y se agitó durante 2 horas. El producto se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó bajo vacío durante 16 horas para dar el clorhidrato hidratado como un sólido cristalino blanco (4.8 g).

Datos característicos: se generaron los siguientes datos característicos para el clorhidrato hidratado: A Contenido de agua Este se determinó como 8.4% p/p usando un aparato de Karl Fischer (teoría para monohidrato 8.37% p/p).

B Cloro iónico Este se determinó como 8.5% p/p (teoría para monohidrato 8.26% P P).

C Infrarrojo El espectro de absorción de radiaciones infrarrojas de una dispersión de aceite mineral de clorhidrato hidratado se obtuvo usando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una resolución de 2 cm*1. Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm"1. El espectro obtenido se muestra en la figura I. Las posiciones pico son las siguientes: 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751 , 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251 , 1216, 1 179, 1 152, 1 138, 1 110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985, 953, 931 , 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 y 508 cm"1.

D. Difracción de rayos X de polvo (XRPD) El patrón de XRPD del clorhidrato hidratado se muestra a continuación en la figura II y un resumen de los ángulos de XRPD y las separaciones de retícula calculadas características del clorhidrato hidratado se dan en el cuadro I. Un difractómetro de rayos X de polvo Bruker AXS D8 Advanced (fuente de rayos X de Cu) se usó para generar el patrón de polvo usando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo del tubo Cu Tensión del generador 40 kV Corriente del generador: 40 mA Ángulo de inicio: 2.0°2T Ángulo de terminación: 35.0°2T Tamaño del paso: 0.02°2T Tiempo por paso: 2.5 seg CUADRO 1 Ángulos de difracción de rayos X de polvo y separaciones de retícula calculadas características del clorhidrato hidratado

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Clorhidrato dihidratado de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona, caracterizado porque: (i) provee un espectro de radiaciones infrarrojas que contienen picos a 3392, 2739, 1751 , 1325 y 713 cm-'' ; y/o (ii) provee un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que contiene picos a 9.1 , 1

2.0, 15.7, 16.3 y 19.8 °2 ?. 2 - Un clorhidrato hidratado de conformidad con la reivindicación 1 , caractepzado además porque provee un espectro de infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la figura I.

3.- Un clorhidrato hidratado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque provee un patrón de difración de polvo por rayos X (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la figura II.

4.- Un clorhidrato hidratado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma aislada.

5.- Un clorhidrato hidratado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma pura.

6.- Un clorhidrato hidratado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma cristalina.

7 - Un procedimiento para preparar un hidrato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (compuesto I) se trata con una fuente de contraión de clorhidrato y una cantidad apropiada de agua para la formación del clorhidrato hidratado; y después el compuesto requerido es recuperado.

8.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica, de un hidrato de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9.- El uso del hidrato de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas.