SK284991B6 - Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents
Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284991B6 SK284991B6 SK1490-2001A SK14902001A SK284991B6 SK 284991 B6 SK284991 B6 SK 284991B6 SK 14902001 A SK14902001 A SK 14902001A SK 284991 B6 SK284991 B6 SK 284991B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydrate
- hydrochloride dihydrate
- diabetes mellitus
- pyridyl
- provides
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-diónu, ktorý (i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje píky pri 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm-1; a/alebo (ii) poskytuje röntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje píky pri 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 ° 2théta; spôsob jeho prípravy; farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie v medicíne.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka dihydrátu hydrochloridu 5-[4-[2-(JV-metyl-A/-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška číslo zverejnenia 0,306,228 sa týka niektorých tiazolidíndiónových derivátov opísaných ako zlúčeniny, ktoré majú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu. Zlúčenina z príkladu 30 z EP 0,306,228 je 5-[4-[2-(A'-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ďalej v tomto dokumente tiež označovaný ako „zlúčenina ľ).
Medzinárodná patentová prihláška číslo zverejnenia WO94/05659 opisuje niektoré soli látok EP 0,306,228 a konkrétne soli s kyselinou maleínovou.
Medzinárodné patentové prihlášky číslo zverejnenia WO99/31093, WO99/31094 a WO99/3I095 opisujú zvláštne hydráty zlúčeniny 1.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že zlúčenina I existuje vo forme novej hydrochloridovej soli, ktorá je dihydratovaná. Tento nový dihydrát hydrochloridovej soli (ďalej v tomto dokumente tiež označovaný ako „dihydrát hydrochloridu“) je zvlášť vhodný na hromadnú prípravu a spracovanie. Nová forma sa môže pripraviť pomocou účinného, ekonomického a reprodukovateľného spôsobu zvlášť vhodného na prípravu vo veľkom meradle.
Nový dihydrát hydrochloridu má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a konkrétne sa označuje ako látka užitočná na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Podstatou vynálezu je dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(.V-metyl-7V-(2-pyridyl)-amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, vyznačujúci sa tým, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje piky pri 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm'1; a/alcbo (ii) poskytuje rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý obsahuje piky pri 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 °2θ.
V jednom výhodnom uskutočnení dihydrát hydrochlo- ridu poskytuje infračervené spektrum v podstate v zhode s obrázkom 1, obsahujúci infračervené pikové pozície pri 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706, 1643,1632,
1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297,1265,
1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053,1033,
1010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724,
713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 a 508 cm1.
V jednom výhodnom uskutočnení dihydrát hydrochloridu poskytuje rôntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD) v podstate v zhode s obrázkom 2, obsahujúci piky pri 9.1, 12.0, 15.7, 16.3, 18.2, 18.6, 19.8, 20.9, 21.6, 22.8,
24.1, 24.7, 25.4, 26.0, 27.5, 27.7, 28.7, 31.4, 31.6, 32.1,
33.1,33.6 a 34.6 °20.
Dihydrát hydrochloridu môže existovať v niektorých dehydratovaných formách, ktoré sa reverzibilne konvertujú na dihydrát hydrochloridu, keď sa kontaktujú s vodou, buď v kvapalnej forme alebo vo forme pary. Tento vynález zahrnuje všetky takéto reverzibilne rchydratovateľné formy hydrátu hydrochloridu. Výhodne sa poskytuje hydratovaná forma, ako je charakterizované.
Tento vynález zahrnuje dihydrát hydrochloridu izolovaný v čistej forme alebo keď je zmiešaný s ďalšími materiálmi.
Teda v jednom uskutočnení sa poskytuje dihydrát hydrochloridu v izolovanej forme.
V ďalšom uskutočnení sa poskytuje dihydrát hydrochloridu v čistej forme.
V ešte ďalšom uskutočnení sa poskytuje dihydrát hydrochloridu v kryštalickej forme.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy dihydrátu hydrochloridu, v ktorom sa na 5-[4-[2-(V-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidin-2,4-dión (zlúčenina I) pôsobí kyselinou chlorovodíkovou a potom sa požadovaná zlúčenina oddelí.
Výhodne sa vodný roztok s kyselinou chlorovodíkovou tvorí primiešaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vody alebo vhodného organického rozpúšťadla, ako napríklad denaturovaného etanolu alebo propán-2-olu, alebo ich zmesi.
Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri okolitej teplote, ale môže sa použiť akákoľvek vhodná teplota, ktorá poskytuje požadovaný produkt.
V jednom uskutočnení sa dihydrát hydrochloridu pripravuje spôsobom, v ktorom sa:
(i) na 5-[4-[2-(Aľ-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyljtiazolidín-2,4-dión vo vodnom propán-2-ole pôsobí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu od 60 °C do 80 °C, výhodne 65 °C až 75 °C, napríklad 75 °C;
(ii) tento roztok sa ochladí na okolitú teplotu, napríklad 25 °C;
(iii) roztok sa očkuje dihydrátom hydrochloridu, výhodne sa reakčná teplota ďalej zníži na teplotu v rozsahu od 0 do 5 °C na úplnú kryštalizáciu.
Vo zmienenom spôsobe celkové množstvo vody v reakčnej zmesi je výhodne v rozsahu od 15 % do 50 % (hmotnosť/objem), výhodne 25 % do 40 % (hmotnosť/objem), napríklad 27 % (hmotnosť/objem).
Možno si všimnúť, že v zmienených spôsoboch sa kyselina chlorovodíková môže nahradiť akýmkoľvek vhodným zdrojom hydrochloridových iónov, za predpokladu, že množstvo vody v reakčnej zmesi je vhodné na tvorbu dihydrátu hydrochloridu. Vhodné množstvo vody je všeobecne najmenej dva molové ekvivalenty a všeobecne je to prebytok nad touto hodnotou, napríklad množstvo ekvivalentné množstvu použitému v zmienených spôsoboch.
Oddelenie a získanie požadovanej zlúčeniny všeobecne zahrnuje kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla, napríklad z vody alebo vodného denaturovaného etanolu.
Kryštalizácia sa všeobecne uskutočňuje pri zníženej až okolitej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu od 0 do 30 °C, napríklad 25 °C; alternatívne sa kryštalizácia môže iniciovať pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu od 30 °C do 60 °C, napríklad 50 °C, a potom sa dokončí tak, že sa teplota rozpúšťadla nechá ochladiť na okolitú alebo zníženú teplotu, napríklad na teplotu v rozsahu od 0 do 30 °C, napríklad 25 °C. Kryštalizácia sa môže iniciovať naočkovaním kryštálmi dihydrátu hydrochloridu, ale toto nie je podstatné.
Zlúčenina I sa pripravuje podľa známych postupov, ako napríklad postupov opísaných v EP 0,306,228 a WO94/05659. Zistenia EP 0,306,228 a WO94/05659 sú včlenené v tomto dokumente ako odkaz.
Pri používaní v tomto dokumente pojem „profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus“ zahrnuje liečenie takých stavov, ako je napríklad inzulínová rezistencia, zhoršená glukózová tolerancia, hypcrinzulinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus výhodne znamená diabetes mellitus typu II.
Stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne choroby, zvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy jedenia, konkrétne regulácie chuti do jedla a príjmu potravy u subjektov trpiacich poruchami spojenými s hladovaním, ako napríklad anorexia nervosa, a poruchami spojenými s prejedaním, ako napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú polycystický ovariálny syndróm a steroidmi indukovanú inzulínovú rezistenciu.
Tu začlenené komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus zahrnujú obličkové choroby, zvlášť obličkové choroby spojené s vývojom diabetes typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a konečného štádia obličkových chorôb.
Ako je uvedené, zlúčenina podľa tohto vynálezu má užitočné terapeutické vlastnosti. Tento vynález podľa toho poskytuje dihydrát hydrochloridu ako aktívnu terapeutickú látku.
Konkrétnejšie tento vynález poskytuje dihydrát hydrochloridu na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Dihydrát hydrochloridu sa môže podávať samotný alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok, ktorý tiež obsahuje farmaceutický prijateľný nosič. Príprava dihydrátu hydrochloridu ajeho dávkovanie sú všeobecne také, ako jc opísané pre zlúčeninu I v zmienených publikáciách.
Podľa toho tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje dihydrát hydrochloridu a farmaceutický prijateľný nosič.
Dihydrát hydrochloridu sa normálne podáva v jednotkovej dávkovej forme.
Aktívna látka sa môže podávať pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ale obvykle pomocou orálneho alebo parenterálneho spôsobu. Na takéto použitie bude táto látka normálne používaná vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s farmaceutickým nosičom, zried’ovadlom a/alebo vehikulom, hoci exaktná forma prostriedku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú pomocou zmiešania a sú vhodne upravené na orálne, parenterálne alebo topikálne podávanie a samé osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, piluliek, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzii, čapíkov a transdermálnych zariadení. Orálne podávateľné prostriedky sú výhodné, zvlášť tvarované orálne prostriedky, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle predstavované v jednotkovej dávke a obsahujú konvenčné vehikulá, ako napríklad spojivá, plnivá, zried’ovadlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté pomocou metód dobre známych v danej oblasti techniky.
Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako je napríklad sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodné lubrikanty za hrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Tuhé orálne prostriedky sa môžu pripraviť pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované premiešavacie operácie sa môžu použiť na rozdelenie aktívneho činidla v týchto prostriedkoch pri použití veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú samozrejme v danej oblasti techniky konvenčné.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzii, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu predstavovať suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo ďalšími vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditiva, ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitánmono-oleát alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl- p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a ak je to požadované, konvenčné ochucovacie alebo farbiace činidlá.
Na parenterálne podávanie sa tekuté jednotkové dávkové formy pripravujú tak, že obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina v závislosti od vehikula a koncentrácie sa môže buď suspendovať, alebo rozpustiť. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú pomocou rozpustenia aktívnej zlúčeniny vo vehikule a sterilizovania filtráciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a uzavretím. Výhodne sú adjuvans, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrujúce činidlá, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability sa prostriedok môže po naplnení do liekovky zmraziť a voda sa odstráni za vákua.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že sa aktívna zlúčenina suspenduje vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizuje sa pomocou expozície etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa do kompozície zahrnuje povrchovo aktívna zlúčenina alebo zvlhčovacie činidlo na uľahčenie rovnomerného rozdelenia aktívnej zlúčeniny.
Ako je bežná prax, ľarmaceutické prostriedky budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi o použití pri danom liečení.
V tomto dokumente sa používa pojem „farmaceutický prijateľný“ tak, že zahrnuje zlúčeniny, farmaceutické prostriedky a prísady na humánne aj veterinárne použitie, napríklad pojem „farmaceutický prijateľná soľ“ zahrnuje veterinárne prijateľnú soľ.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií; u človeka alebo iných cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva dihydrátu hydrochloridu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí to potrebujú.
Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako farmaceutický prostriedok definovaný skôr v tomto dokumente a toto tvorí zvláštne uskutočnenie tohto vynálezu.
Okrem toho sa dihydrát hydrochloridu môže použiť v kombinácii s ďalšími antidiabetickými činidlami, ako je napríklad inzulínové sekretagogum, napríklad sulfonylmočoviny, biguanidy, ako je napríklad metformín, inhibítory alfa glukozidázy, ako je napríklad akarbóza, beta agonistické látky a inzulín, ako napríklad činidlá opísané
WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 alebo
WO98/57636. Ďalšie antidiabetické činidlá, ich množstvá a spôsoby podávania, sú opísané v zmienených publikáciách. Príprava dihydrátu hydrochloridu a jeho dávkovanie v týchto prostriedkoch sú všeobecne opísané pre zlúčeninu I v zmienených publikáciách.
Ďalej tento vynález poskytuje použitie dihydrátu hydrochloridu na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií, sa dihydrát hydrochloridu môže brať v dávkach, ako sú napríklad opísané dávky.
Pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu nie sú indikované žiadne toxikologické účinky pri zmienenom liečení.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené infračervené absorpčné spektrum disperzie dihydrátu hydrochloridu v minerálnom oleji.
Na obr. 2 je znázornený rôntgenový práškový difrakčný záznam dihydrátu hydrochloridu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava dihydrátu hydrochloridu 5-[4-[2-(iV-metyl-A’-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu
Príklad 1
5-[4-[2-(V-Metyl-W-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-dión (4 g) sa suspendoval vo vode (25 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), pričom sa vytvoril číry roztok a potom hustá suspenzia. Po 1 hodine sa suspenzia zriedila vodou (10 ml), surový produkt sa odfiltroval a potom premyl denaturovaným etanolom (20 ml). Surový produkt sa premiešaval v dietyléteri (50 ml), odfiltroval sa a vysušil pri 50 °C, čím sa poskytla zlúčenina z názvu tohto príkladu (3,1 g, 63 %).
Príklad 2
5-[4-[2-(/V-Metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidin-2,4-dión (4 g) sa suspendoval v denaturovanom etanole (40 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), pričom sa tvoril roztok. Pridala sa voda (40 ml) a výsledná suspenzia sa ochladila na 0 °C a premiešavala sa počas 3 hodín. Produkt sa odfiltroval, premyl acetónom (2 x 10 ml) a vysušil pri 50 °C, čím sa poskytla zlúčenina z názvu tohto príkladu (3,91 g, 82 %).
Príklad 3
Zmes 5-[4-[2-(A''-metyl-A'-(2-pyridyljamino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu (5,0 g), propán-2-olu (75 ml) a vody (20 ml) sa premiešavala a zahrievala na 75 °C. Pridal sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2,8 mol/1, 10 ml) a zmes sa premiešavala počas 15 minút, pričom sa v tejto chvíli spozoroval číry roztok. Po ochladení na 25 °C sa pridali zárodočné kryštály dihydrátu hydrochloridu rosiglitazónu a zmes sa ochladila na 0 až 5 °C a premiešavala sa počas 2 hodín. Produkt sa oddelil pomocou filtrácie, premyl propán-2-olom (20 ml) a vysušil za vákua počas 16 hodín, čím sa poskytol dihydrát hydrochloridu ako biela kryštalická tuhá látka (4,8 g).
Charakteristické údaje: Nasledujúce charakteristické údaje boli získané pre dihydrát hydrochloridu:
A) Obsah vody
Určil sa ako 8,4 % hmotnostného použitím Karl-Fischerovho prístroja (teoreticky pre dihydrát 8,37 % hmotnostného).
B) Iónový chlór
Určil sa ako 8,5 % hmotnostného (teoreticky pre dihydrát 8,26 % hmotnostného).
C) Infračervené spektrum
Infračervené absorpčné spektrum disperzie dihydrátu hydrochloridu v minerálnom oleji sa získalo použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri 2 cm'1 rozlíšení. Údaje boli digitalizované s 1 cm'1 intervalmi. Získané spektrum je uvedené na obrázku 1. Polohy píkov sú nasledujúce: 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706, 1643, 1632, 1610,
1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251,
1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010,
985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660,
620, 604, 593, 562, 539, 529 a 508 cm'1.
D) Rontgenový práškový difrakčný záznam (XRPD)
XRPD záznam dihydrátu hydrochloridu je uvedený na obrázku 2 a prehľad XRPD uhlov a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre dihydrát hydrochloridu sú dané v tabuľke I.
PWI710 rontgenový práškový difraktometer (Cu rontgenový zdroj) sa použil na generovanie práškového obrazu použitím nasledujúcich podmienok záznamu:
Anóda trubice:Cu
Napätie generátora:40 kV
Prúd generátora:30 mA
Počiatočný uhol: 3,5 °20
Koncový uhol: 35,0 °20
Veľkosť kroku: 0,020 °20
Čas na krok:2,5 s
Tabuľka I
Rôntgenové práškové difrakčné uhly a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre dihydrát hydrochloridu
Difrakčný uhol (°20) | Mriežková vzdialenosť (Angstrômy) |
9,1 | 9,75 |
12,0 | 7,37 |
15,7 | 5,64 |
16,3 | 5,42 |
18,2 | 4,88 |
18,6 | 4,77 |
19,8 | 4,48 |
20,9 | 4,24 |
21,6 | 4,11 |
22,8 | 3,89 |
24,1 | 3,69 |
24,7 | 3,60 |
25,4 | 3,50 |
26,0 | 3,42 |
27,5 | 3,24 |
27,7 | 3,21 |
28,7 | 3,11 |
31,4 | 2,84 |
Difrakčný uhol (°2θ) | Mriežková vzdialenosť (Angstromy) |
31,6 | 2,83 |
32,1 | 2,79 |
33,1 | 2,71 |
33,6 | 2,66 |
34,6 | 2,59 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dihydrát hydrochloridu 5-[4-|2-(A'-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy)benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, vyznačujúci sa tým, že:(i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje piky pri 3392, 2739, 1751,1325 a 713 cm1; a/alebo (ii) poskytuje rontgenový práškový difrakčný - XRPD záznam, ktorý obsahuje piky pri 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 °2θ.
- 2. Dihydrát podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že poskytuje infračervené spektrum, obsahujúce piky pri 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706,1643,1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325,1297,1265, 1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080,1053,1033, 1010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 a 508 cm·'.
- 3. Dihydrát podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyzná í u j ú c i sa tým, že poskytuje rontgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, obsahujúci piky pri 9.1,12.0,15.7,16.3,18.2,18.6,19.8, 20.9,21.6,22.8,24.1, 24.7, 25.4, 26.0, 27.5, 27.7, 28.7, 31.4, 31.6, 32.1, 33.1,33.6 a 34.6 °2θ.
- 4. Dihydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v čistej forme alebo zmiešaný s inými materiálmi.
- 5. Dihydrát podľa nároku 4 v čistej forme.
- 6. Dihydrát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v kryštalickej forme.
- 7. Spôsob prípravy dihydrátu podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa na 5-[4-[2-(A-metyl-V-(2-pyridyl)amino)ctoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión (zlúčenina I) pôsobí zdrojom hydrochloridových protiiónov a najmenej dvomi mólovými ekvivalentmi vody na tvorbu dihydrátu hydrochloridu, ktorý sa potom oddelí.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné netoxické množstvo dihydrátu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 9. Dihydrát podľa nároku 1 na použitie ako aktívna terapeutická látka.
- 10. Dihydrát podľa nároku 1 na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácii, zahrnujúcich obličkové choroby, diabetickú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulámu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečné štádium obličkových chorôb.
- 11. Použitie dihydrátu podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií, zahrnujúcich obličkové choroby, diabetickú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulámu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečné štádium obličkových chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9909041.7A GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
PCT/GB2000/001521 WO2000063205A2 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14902001A3 SK14902001A3 (sk) | 2002-02-05 |
SK284991B6 true SK284991B6 (sk) | 2006-04-06 |
Family
ID=10851901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1490-2001A SK284991B6 (sk) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1173436B1 (sk) |
JP (2) | JP4283449B2 (sk) |
KR (1) | KR100601244B1 (sk) |
CN (2) | CN1327447A (sk) |
AP (1) | AP1562A (sk) |
AR (2) | AR023566A1 (sk) |
AT (1) | ATE268770T1 (sk) |
AU (2) | AU4130900A (sk) |
BG (1) | BG65864B1 (sk) |
BR (1) | BR0009897A (sk) |
CA (1) | CA2382036A1 (sk) |
CO (1) | CO5170422A1 (sk) |
CZ (1) | CZ300653B6 (sk) |
DE (1) | DE60011419T2 (sk) |
DK (1) | DK1173436T3 (sk) |
DZ (1) | DZ3162A1 (sk) |
EA (1) | EA004232B1 (sk) |
EG (1) | EG24063A (sk) |
ES (1) | ES2218146T3 (sk) |
GB (1) | GB9909041D0 (sk) |
HK (1) | HK1045151B (sk) |
HR (1) | HRP20010770B1 (sk) |
HU (1) | HUP0200865A3 (sk) |
IL (1) | IL146078A0 (sk) |
MA (1) | MA26783A1 (sk) |
MX (1) | MXPA01010696A (sk) |
MY (1) | MY126034A (sk) |
NO (1) | NO320609B1 (sk) |
NZ (1) | NZ515166A (sk) |
OA (1) | OA11866A (sk) |
PE (1) | PE20010050A1 (sk) |
PL (1) | PL351135A1 (sk) |
PT (1) | PT1173436E (sk) |
RS (1) | RS50136B (sk) |
SI (1) | SI1173436T1 (sk) |
SK (1) | SK284991B6 (sk) |
TR (1) | TR200103040T2 (sk) |
TW (1) | TWI277616B (sk) |
UA (1) | UA71615C2 (sk) |
UY (1) | UY26112A1 (sk) |
WO (1) | WO2000063205A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200108720B (sk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU2002343050A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione benzenesulfonate; process for its preparation; polymorphs i, ii and iii thereof; and its use as pharmaceutical active ingredient |
GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
CZ296468B6 (cs) * | 2004-06-10 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S. | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
CZ2004844A3 (cs) * | 2004-07-27 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909041.7A patent/GB9909041D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 PE PE2000000361A patent/PE20010050A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 MY MYPI20001654A patent/MY126034A/en unknown
- 2000-04-19 DK DK00920893T patent/DK1173436T3/da active
- 2000-04-19 MX MXPA01010696A patent/MXPA01010696A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001521 patent/WO2000063205A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 CN CN00801941A patent/CN1327447A/zh active Pending
- 2000-04-19 AT AT00920893T patent/ATE268770T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03040T patent/TR200103040T2/xx unknown
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002331A patent/AP1562A/en active
- 2000-04-19 CZ CZ20013759A patent/CZ300653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UY UY26112A patent/UY26112A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR1020017013428A patent/KR100601244B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP00920893A patent/EP1173436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 UA UA2001117792A patent/UA71615C2/uk unknown
- 2000-04-19 PT PT00920893T patent/PT1173436E/pt unknown
- 2000-04-19 EP EP20030079073 patent/EP1411055A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 IL IL14607800A patent/IL146078A0/xx unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612295A patent/JP4283449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 HU HU0200865A patent/HUP0200865A3/hu unknown
- 2000-04-19 DE DE60011419T patent/DE60011419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 NZ NZ515166A patent/NZ515166A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00920893T patent/ES2218146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CO CO00028933A patent/CO5170422A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EG EG20000502A patent/EG24063A/xx active
- 2000-04-19 AR ARP000101868A patent/AR023566A1/es unknown
- 2000-04-19 BR BR0009897-3A patent/BR0009897A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CN CNA2007101400586A patent/CN101134756A/zh active Pending
- 2000-04-19 DZ DZ003162A patent/DZ3162A1/xx active
- 2000-04-19 AR ARP000101863A patent/AR023562A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 PL PL00351135A patent/PL351135A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CA CA002382036A patent/CA2382036A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 RS YUP-815/01A patent/RS50136B/sr unknown
- 2000-04-19 SI SI200030415T patent/SI1173436T1/xx unknown
- 2000-04-19 EA EA200101101A patent/EA004232B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 OA OA1200100268A patent/OA11866A/en unknown
- 2000-04-19 AU AU41309/00A patent/AU4130900A/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 SK SK1490-2001A patent/SK284991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 TW TW089107635A patent/TWI277616B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015104A patent/NO320609B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HR HR20010770A patent/HRP20010770B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26369A patent/MA26783A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108720A patent/ZA200108720B/en unknown
- 2001-11-14 BG BG106112A patent/BG65864B1/bg unknown
-
2002
- 2002-03-20 AU AU27552/02A patent/AU765911B2/en not_active Ceased
- 2002-06-27 HK HK02104803.7A patent/HK1045151B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033834A patent/JP2009143954A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060189659A1 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione maleic acid salt | |
US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
US6806280B1 (en) | Polymorph of 5-[4-[2-(n-methyl-n(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
US6664278B2 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
SK284990B6 (sk) | Monohydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie | |
AU2754902A (en) | Novel pharmaceutical |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110419 |