CZ300653B6 - Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents
Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300653B6 CZ300653B6 CZ20013759A CZ20013759A CZ300653B6 CZ 300653 B6 CZ300653 B6 CZ 300653B6 CZ 20013759 A CZ20013759 A CZ 20013759A CZ 20013759 A CZ20013759 A CZ 20013759A CZ 300653 B6 CZ300653 B6 CZ 300653B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- hydrochloride
- provides
- methyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- BJVZAEBQBHAHMU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BJVZAEBQBHAHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTIMBGMQDTCIK-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione dihydrate hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.S1C(NC(C1)=O)=O MBTIMBGMQDTCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid charakteristický tím, že: (i) poskytuje infracervené spektrum, které obsahuje vrcholy pri 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm.sup.-1.n.; a/nebo (ii) poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD) obsahující vrcholy pri 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 .degree.2.theta., zpusob prípravy, použití této slouceniny v medicíne a farmaceutický prostredek s obsahem této slouceniny, pro lécení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavu spojených s diabetes mellitus a jejich jistých komplikací.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového dihydrátu 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolídín-2,4-dion-hydrochloridu, způsobu jeho přípravy a použití v medicíně a také farmaceutického prostředku s obsahem této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Evropská přihláška vynálezu EP 0 306 228 se týká určitých nalezených derivátů thiazolidindionu, které vykazují hypoglykemícké a hypolipidemické účinky. Sloučeninou z příkladu 30 z ΕΡ0 306 228 je 5-{4-[2-<N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (zde také označovaný jako „sloučenina I“ nebo „sloučenina (I)“).
Mezinárodní přihláška vynálezu WO 94/05659 popisuje jisté soli sloučenin z EP 0 306 228 a zejména soli kyseliny maleinové.
Mezinárodní přihlášky vynálezu WO 99/31093, WO 99/31094 a WO 99/31095 popisují každá odlišné hydráty sloučeniny I.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina I může existovat ve formě nové hydrochloridové soli, kterou je dihydrát. Tento nový dihydrát hydrochloridové soli (zde také zkráceně označovaný jako „hydrochlorid hydrát“ nebo jako „hydrát“) je zvláště vhodný pro přípravu a manipulaci ve větším množství. Nová forma může být připravena efektivním, ekonomickým a reprodukováte 1 ným způsobem, zvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.
Nový hydrochlorid hydrát má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zvláště se zdá být užitečný pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)ethoxylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, charakterizovaný tím, že:
poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm’1; a/nebo poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD) obsahující vrcholy při 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 al9,8°20.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy svrchu popsaného hydrátu, popsaného hydrátu, jehož podstata spočívá vtom, že 5-{4-[2-(N-methyl-N—(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion neboli sloučenina I se zpracuje s vhodným zdrojem hydrochloridových proti iontů a přiměřeným množstvím vody pro vytvoření hydrochlorid hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné, netoxické množství svrchu popsaného hydrátu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 1 CZ 300653 B6
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž svrchu popsaný hydrát pro použití jako aktivní léčivá látka.
Předmětem tohoto vynálezu je konečné svrchu popsaný hydrát pro použití pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených sdiabetes mellitus a jejich jistých komplikací, které zahrnují ledvinovou chorobu, diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomelurální sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečného stadia renální choroby, popřípadě pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených sdiabetes mellitus a jejich jistých komplikací, které zahrnují ledvinovou chorobu, diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulámí sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečného stadia renální choroby.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které mají přispět k objasnění předmětného vynálezu a údaje srovnávací.
V jednom výhodném aspektu vynález poskytuje hydrochlorid hydrát, který má infračervené spektrum v podstatě shodné s obr. 1.
V dalším výhodném aspektu vynálezu poskytuje hydrochlorid hydrát, která má práškový rentgenový difraktogram (XRPD) v podstatě shodný s obr. 2.
Hydrochlorid hydrát může existovat vjistých dehydrovaných formách, které se vratně přemění na hydrochlorid hydrát, když se dostanou do styku s vodou, jež je buď ve formě kapaliny, nebo ve formě páry.
Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid hydrát izolovaný v čisté formě nebo ve směsi s jinými látkami.
Tak je v jednom aspektu poskytován hydrochlorid hydrát v čisté formě.
V ještě dalším aspektu je hydrochlorid hydrát poskytován v krystalické formě.
Ve zvláštním provedení tento vynález poskytuje způsob přípravy hydrochlorid hydrátu, který spočívá v tom, že 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4—dion (sloučenina I) je zpracován s vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté je získána požadovaná sloučenina.
Výhodně je vodná kyselina chlorovodíková vytvářena smícháním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vody nebo odpovídajícího organického rozpouštědla, jako je denaturovaný ethanol nebo propan?ol nebo jejich směsi.
Výhodně je reakce prováděna při teplotě místnosti, ale může být použita jakákoliv vhodná teplota, která poskytuje požadovaný produkt.
V jednom aspektu je hydrochlorid hydrát připraven:
(i) zpracováním 5~{4-[2-fN-mcthyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l}thiazolidin-2,4-dionu ve vodném propan-2-olu svodnou kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě, jako jsou teploty v rozsahu od 60 do 80 °C, vhodně od 65 do 75 °C, například 75 °C;
(ii) ochlazením roztoku na teplotu místnosti, například 25 °C;
(iii) zaočkováním roztoku hydrochlorid hydrátem, výhodně je reakční teplota k dokončení krystalizace dále snížena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C.
Při výše uvedeném způsobu jev reakční směsi celkové množství vody výhodně v rozmezí od 15 do 50 % hmotnost/objem, vhodně od 25 do 40 % hmotnost/objem, například 27 % hmotnost/objem.
-2CZ 300653 B6
Bude oceněno, že při výše uvedených způsobech může být kyselina chlorovodíková nahrazena jakýmkoliv vhodným zdrojem chlorovodíkových iontů, za předpokladu, že množství vody v reakční směsi je vhodné pro tvorbu hydrochlorid hydrátu. Vhodným množstvím vody je obecně nejméně dva molární ekvivalenty a obecně toto množství přesahuje, například množství ekvivalentů, které je použito při výše uvedených způsobech.
Získání požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, jako je voda nebo vodný denaturovaný ethanol.
Krystalizace je obecně prováděna při teplotě nižší než teplota místnosti, jako jsou teploty v rozsahu od 0 do 30 °C například 25 °C; alternativně může být krystalizace iniciována při zvýšené teplotě, jakojsou v rozmezí od 30 do 60 °C, například 50 °C, a pak dokončena tím, že se ponechá teplota rozpouštědla ochladit se na teplotu místnosti nebo nižší, jako jsou teploty v rozmezí od 0 do 30 °C, například 25 °C. Krystalizace může být iniciována zaoěkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale není to nezbytné.
Sloučenina I je připravena podle známých způsobů, jako jsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Údaje z EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty v odkazech.
Když je zde používán výraz „prevence stavů spojených s cukrovkou“ zahrnuje léčení stavů jako jsou resistence vůči inzulínu, porucha snášenlivosti glukózy, hyperinzulinémie a těhotenská cukrovka.
Cukrovka přednostně znamená typ II cukrovky.
Stavy spojené s cukrovkou zahrnují hyperglykémii a rezistenci vůči inzulínu a obezitu. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, zvláště aterosklerózu, jisté poruchy přijímání potravy, zvláště snížení chuti a příjmu potravy u pacientů, trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchy spojené s přejídáním, jako jsou obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidy vyvolanou re si stene i vůči inzulínu.
Komplikace stavů spojených s cukrovkou zde zahrnuté obsahují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s vývojem typu II cukrovky, včetně diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomerulámí sklerózy, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stadium nemoci ledvin.
Jak je uvedeno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má užitečné léčebné vlastnosti. Tento vynález tudíž předkládá hydrochlorid hydrát pro použití jako aktivní léčivou látku.
Podrobněji poskytuje předkládaný vynález hydrochlorid hydrát pro použití při léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistých komplikací.
Hydrochlorid hydrát může být podáván jako takový nebo výhodně jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Tvorba hydrochlorid hydrátu je obecně taková, jak je popsáno pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
Tudíž poskytuje předkládaný vynález také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrochlorid hydrát je normálně podáván ve formě jednotkové dávky.
Aktivní sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, ale obvykle orálním nebo parenterálním způsobem. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě
-3 CZ 300653 B6 farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Prostředky jsou připravovány mícháním ajsou vhodně upravené pro podávání ústy, parenterálně nebo lokálně a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných orálních prostředků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a zařízení pro podávání přes pokožku. Upřednostňovány jsou ústně podávané prostředky, zvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou výhodnější pro obecné použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle předkládány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla a tabletovací činidla, mazadla, činidla napomáhající rozpadu, barviva, příchuti a zvlhčovadla. Tablety mohou být povlékané podle metod dobře známých v oboru.
Plniva vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná činidla napomáhající rozpadu zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natřiumglykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.
Pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobnými. K rozptýlení aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velké množství plniv, mohou být použity opakované operace míchání. Takové operace jsou zajisté v oboru běžné.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspenzní činidla, jako je například sorbitol, sirup, methyl celulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxy methy leelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan monooleátu nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (které mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou glycerinové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- nebo pro pyl-p-hyd roxy benzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to žádoucí běžné příchuti nebo barviva.
Pro parenterální podávání, jsou připraveny formy kapalných jednotkových dávek obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována, nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a zatavením. Výhodně jsou také ve vehikulu rozpuštěny adjuvans, jako jsou místní anestetikum, konzervační a pufrovací činidla. K zesílení stability může být po naplnění do lékovky prostředek zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, s tím rozdílem, že aktivní sloučenina je suspendována ve vehikulu místo, aby byla rozpuštěna a sterilizována vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je pro usnadnění rovnoměrné distribuce aktivní sloučeniny v prostředku obsaženo povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo.
Jak je běžnou praxí, bude prostředek obvykle doprovázen psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití při dotyčném lékařském ošetření.
-4CZ 300653 B6
Jak je používán zde výraz „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro lidské tak veterinární použití: například výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství hydrátu člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.
Obvykle může být aktivní složka podávána jako zde dříve popsaný farmaceutický prostředek, a to tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.
Navíc může být hydroehlorid hydrát použit v kombinaci s jinými antidiabetickými činidly, jako jsou produkty inzulínové sekrece, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako jsou metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza, beta-agonisté a inzulín, jak jsou popsány ve WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 nebo WO 98/57636. Ostatní antidiabetická činidla, jejichž množství a způsoby podávání jsou taková jak je popsáno ve výše uvedených publikacích. Formulace hydroehlorid hydrátu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou obecně jak je uvedeno pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.
V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití hydroehlorid hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou ajejích jistými komplikacemi.
Při léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi může být hydroehlorid hydrát brán v dávkách, jako jsou dávky popsané ve výše uvedených publikacích.
Pří výše uvedených léčbách nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu pozorovány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
Následující příklady vysvětlují tento vynález, ale v žádném směru ho neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Př í prava d i hydrátu 5- {4-[2-(N-methy l-N-(2-py r idy 1 )am in o)ethoxy] benzy 1} th i azo lidi n-2,4dion-hydrochloridu
Příklad 1: 5-{4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazo1idin-2,4-dion (4 g) se suspenduje ve vodě (25 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml), vytvoří se čirý roztok a pak hustá suspenze. Po 1 hodině se suspenze zředí vodou (10 ml) a surový produkt se filtruje a pak promyje denaturovaným ethanolem (20 ml). Surový produkt se rozmíchá v diethyletheru (50 ml), filtruje se a suší při 50 °C, což umožní získání sloučeniny z názvu (3,1 g, 63 %).
Příklad 2: 5-{4-[2—(N-Methyl-N—(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thia/.olidin-2.4—dion (4 g) se suspenduje v denaturovaném ethanolu (40 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml) za vzniku roztoku. Přidá se voda (40 ml) a výsledná suspenze se ochladí na 0 °C a míchá po 3 hodiny. Produkt se filtruje, promyje acetonem (2x 10 ml) a suší při 50 °C, což umožní získání sloučeniny z názvu (3,91 g, 82 %).
-5 CZ 300653 B6
Příklad 3: Směs 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridy1)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (5,0 g), propan 2 olu (75 ml) a vody (20 ml) se míchá a zahřívá na 75 °C. Přidá se vodná kyselina chlorovodíková (2,8M, 10 ml) a směs se míchá po dobu 15 minut, přičemž v tomto okamžiku se pozoruje vytvoření čirého roztoku. Po ochlazení na 25 °C se přidají zárodečné krystaly dihydrátu rosiglitazon-hydrochloridu a směs se ochladí na 0 až 5 °C a míchá po 2 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a suší za vakua po dobu 16 hodin, čímž se získá hydrochloríd hydrát jako bílá krystalická pevná látka (4,8 g).
Hodnoty charakteristických veličin:
Pro hydrochloríd hydrát se zjistí následující hodnoty charakteristických veličin:
A Obsah vody
Ten se stanoví za použití Karl-Fischerova přístroje jako 8,4 % hmotnost/hmotnost (teorie pro dihydrát stanoví 8,37 % hmotnost/hmotnost).
B Iontový chlor
Ten se stanoví jako 8,5 % hmotnost/hmotnost (teorie pro dihydrát stanoví 8,26 %).
C Infračervené spektrum
Infračervené absorpční spektrum disperze hydrochloríd hydrátu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet 710 FT—IR (pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací) při rozlišení 2 cm“1. Data se digitalizují v intervalech 1 cm”'. Získané spektrum je zobrazené na obr. 1. Polohy vrcholů jsou následující: 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985,953,931,909, 827, 822,812, 769, 739, 724,713,660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 a 508 cm1.
D Prášková difrakce rentgenového záření (XRPD)
Práškový rentgenový difraktogram hydrochloríd hydrátu je zobrazen na obr. 2 a souhrn úhlů práškové difrakce rentgenového záření a vypočtené charakteristické veličiny mezirovinné vzdálenosti hydrochloríd hydrátu udává tabulka I.
Rentgenový práškový difraktometr Bruker AXS D8 Adiance (s Cu jako zdrojem rentgenových paprsků) se používá k vytvoření difraktogramu při použití následujících podmínek sejmutí spektra:
Anodová trubice: Cu
Generátorové napětí: 40 kV
Generátorový proud: 40 mA
Počáteční úhel: 2,0 °20
Konečný úhel: 35,0 °20
Velikost kroku: 0,02 °20
Čas trvání kroku: 2,5 s
-6CZ 300653 B6
Tabulka 1
Úhly práškové rentgenové difrakce a vypočítané mez i rovin né vzdálenosti charakteristické pro hydrochlorid hydrát
| Difrakční úhel | Mezirovinná vzdálenost í |
| (°2Θ) | (nanometry) |
| 9,1 | 0, 975 |
| 12,0 | 0,737 |
| 15, 7 | 0,564 |
| 16,3 | 0,542 |
| 18,2 | 0,488 |
| 18,6 | 0,477 |
| 19, 8 | 0,448 |
| 20,9 | 0, 424 |
| 21, 6 | 0,411 |
| 22,8 | 0,389 |
| 24,1 | 0,369 |
| 24,7 | 0,360 |
| 25,4 | 0,350 |
| 26,0 | 0,342 |
| 27,5 | 0,324 |
| 27,7 | 0,321 |
| 28,7 | 0,311 |
| 31, 4 | 0,284 |
| 31,6 | 0,283 |
| 32,1 | 0,279 |
| 33,1 | 0,271 |
| 33,6 | 0,266 |
| 34,6 | 0,259 |
-7CZ 300653 B6
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidÍn-2,4-dionhydrochloridu, charakterizovaný tím, že:(i) poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm l; a/nebo (ii) poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD) obsahující vrcholy při 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 °20.
- 2. Hydrát podle nároku 1, který poskytuje infračervené spektrum obsahující vrcholy při 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 a 508 cm
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD), který obsahuje vrcholy při 9,1, 12,0, 15,7, 16,3, 18,2, 18,6, 19,8, 20,9, 21,6, 22,8, 24,1, 24,7, 25,4, 26,0, 27,5, 27,7, 28,7, 31,4, 31,6, 32,1,33,1, 33,6 a 34,6 °20.
- 4. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, který je v čisté formě nebo když je smíchán sjinýmí látkami.
- 5. Hydrát podle nároku 4, který je v čisté formě.
- 6. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, který je v krystalické formě.
- 7. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že 5-{4-[2-(Nmethyl—N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzy!}thiazolidin-2,4-dion se zpracuje s vhodným zdrojem hydrochloridových proti iontů a přiměřeným množstvím vody pro vytvoření hydrochlorid hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 ajeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 9. Hydrát podle nároku 1, pro použití jako aktivní léčivá látka.
- 10. Hydrát podle nároku 1, pro použití pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jejich jistých komplikací, které zahrnují ledvinovou chorobu, diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomelurální sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stadium renální choroby.
- 11. Použití hydrátu podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jejich jistých komplikací, které zahrnují ledvinovou chorobu, diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomelurální sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu a konečné stadium renální choroby.2 výkresy-8CZ 300653 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909041.7A GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013759A3 CZ20013759A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ300653B6 true CZ300653B6 (cs) | 2009-07-08 |
Family
ID=10851901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013759A CZ300653B6 (cs) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1173436B1 (cs) |
| JP (2) | JP4283449B2 (cs) |
| KR (1) | KR100601244B1 (cs) |
| CN (2) | CN101134756A (cs) |
| AP (1) | AP1562A (cs) |
| AR (2) | AR023566A1 (cs) |
| AT (1) | ATE268770T1 (cs) |
| AU (2) | AU4130900A (cs) |
| BG (1) | BG65864B1 (cs) |
| BR (1) | BR0009897A (cs) |
| CA (1) | CA2382036A1 (cs) |
| CO (1) | CO5170422A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300653B6 (cs) |
| DE (1) | DE60011419T2 (cs) |
| DK (1) | DK1173436T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3162A1 (cs) |
| EA (1) | EA004232B1 (cs) |
| EG (1) | EG24063A (cs) |
| ES (1) | ES2218146T3 (cs) |
| GB (1) | GB9909041D0 (cs) |
| HK (1) | HK1045151B (cs) |
| HR (1) | HRP20010770B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200865A3 (cs) |
| IL (1) | IL146078A0 (cs) |
| MA (1) | MA26783A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010696A (cs) |
| MY (1) | MY126034A (cs) |
| NO (1) | NO320609B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515166A (cs) |
| OA (1) | OA11866A (cs) |
| PE (1) | PE20010050A1 (cs) |
| PL (1) | PL351135A1 (cs) |
| PT (1) | PT1173436E (cs) |
| RS (1) | RS50136B (cs) |
| SI (1) | SI1173436T1 (cs) |
| SK (1) | SK284991B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103040T2 (cs) |
| TW (1) | TWI277616B (cs) |
| UA (1) | UA71615C2 (cs) |
| UY (1) | UY26112A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000063205A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108720B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CN100390170C (zh) * | 2001-11-21 | 2008-05-28 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮苯磺酸盐，它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CZ296468B6 (cs) * | 2004-06-10 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S. | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
| CZ2004844A3 (cs) * | 2004-07-27 | 2006-03-15 | Zentiva, A. S | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909041.7A patent/GB9909041D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 MY MYPI20001654A patent/MY126034A/en unknown
- 2000-04-18 PE PE2000000361A patent/PE20010050A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002331A patent/AP1562A/en active
- 2000-04-19 BR BR0009897-3A patent/BR0009897A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 IL IL14607800A patent/IL146078A0/xx unknown
- 2000-04-19 HR HR20010770A patent/HRP20010770B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 ES ES00920893T patent/ES2218146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 AT AT00920893T patent/ATE268770T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DZ DZ003162A patent/DZ3162A1/xx active
- 2000-04-19 UY UY26112A patent/UY26112A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR1020017013428A patent/KR100601244B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SK SK1490-2001A patent/SK284991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HK HK02104803.7A patent/HK1045151B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03040T patent/TR200103040T2/xx unknown
- 2000-04-19 PL PL00351135A patent/PL351135A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP00920893A patent/EP1173436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 OA OA1200100268A patent/OA11866A/en unknown
- 2000-04-19 MX MXPA01010696A patent/MXPA01010696A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 CN CNA2007101400586A patent/CN101134756A/zh active Pending
- 2000-04-19 AR ARP000101868A patent/AR023566A1/es unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013759A patent/CZ300653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EA EA200101101A patent/EA004232B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 HU HU0200865A patent/HUP0200865A3/hu unknown
- 2000-04-19 CA CA002382036A patent/CA2382036A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 CN CN00801941A patent/CN1327447A/zh active Pending
- 2000-04-19 PT PT00920893T patent/PT1173436E/pt unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612295A patent/JP4283449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001521 patent/WO2000063205A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 DE DE60011419T patent/DE60011419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 RS YUP-815/01A patent/RS50136B/sr unknown
- 2000-04-19 EG EG20000502A patent/EG24063A/xx active
- 2000-04-19 DK DK00920893T patent/DK1173436T3/da active
- 2000-04-19 EP EP20030079073 patent/EP1411055A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 CO CO00028933A patent/CO5170422A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 UA UA2001117792A patent/UA71615C2/uk unknown
- 2000-04-19 SI SI200030415T patent/SI1173436T1/xx unknown
- 2000-04-19 NZ NZ515166A patent/NZ515166A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AR ARP000101863A patent/AR023562A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 AU AU41309/00A patent/AU4130900A/en not_active Withdrawn
- 2000-04-24 TW TW089107635A patent/TWI277616B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 MA MA26369A patent/MA26783A1/fr unknown
- 2001-10-19 NO NO20015104A patent/NO320609B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 ZA ZA200108720A patent/ZA200108720B/en unknown
- 2001-11-14 BG BG106112A patent/BG65864B1/bg unknown
-
2002
- 2002-03-20 AU AU27552/02A patent/AU765911B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033834A patent/JP2009143954A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cantello B.C.C., et al.: Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1994, str. 3319 (abstrakt), 3321 (levy sl., 1.odst.), 3322 (levy sl., posl. odst.), 3323 (pravy sl., 2. a 3. odst.) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| US20040097553A1 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| CZ20013801A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| US6664278B2 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| JP2004509959A (ja) | ５−’４−’２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩 | |
| HK1065043A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110419 |