TWI277616B - 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, hydrochloride, dihydrate, its preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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1277616 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) ⑴提供含有3392, 2739, 1751，1325及713^波峰 的紅外線光譜；及^/或 (11)提供含有在 9·1，12.0，15·7，16·3 及 19.8。2Θ 波峰之Χ—射線粉末繞射（XRPD)圖。 於一喜愛的方面，該氫氯酸鹽水合物提供實質上如圖 I中之紅外線光譜。 於-喜愛的方面，該氫氯酸鹽水合物提供實質上如圖 II中之X-射線粉末繞射（XRPD)。 該氫氯酸鹽水合物可以某種脫水型式存在，當其與水 接觸時可逆的轉化為氫氯酸鹽水合物，以液態或以蒸氣型 式。本發明包括所有此等可逆的氫氣酸鹽水合物之可再水 化的型式。較好的，纟係提供如前所特性化之水合物型 式。 本發明包含以純型式分離之氫氯酸鹽水合物或為摻和 時可含有其他物質。 因此，於一方面言，本發明提供分離型式之氫氯酸鹽 水合物。 於另一方面言，本發明提供純型式之氫氣酸鹽水合 物。 於另一方面言，本發明提供結晶型式之氫氯酸鹽水合 物。 本發明亦提供一種製備氫氯酸鹽水合物的方法，其特 點在於將5-[4-[2-(Ν-甲基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基] 噻唑烷-2,4-二酮(化合物〗)用含水氫氯酸處理且之後回收所 -4· 本紙張尺度關家鮮(CNS)A4規格(210 χ 297公釐7 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝-----r---訂---------線 » 1277616

五、發明說明（3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 要的化合物。 適當的，該含水氫氯酸係藉著將濃氫氯酸與水或適當 的有機溶劑，例如變性乙醇或丙·2_醇，或其混合物摻和而 形成。 適虽的，該反應係在周遭溫度時進行，但可使用任何 可生成所要產物的方便溫度。 一方面，氫氯酸鹽水合物係如下製備： ⑴將5-[4-[2-(Ν-甲基-Ν-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻 唑烷-2,4-二酮於含水丙-2-醇中在昇高溫度，例如由6〇〇c 至80C之溫度範圍間，宜為65。〇至75〇c，例如，75〇c 時’用含水氫氣酸處理； (ii) 將溶液冷卻至周遭溫度，例如，25°C ; (iii) 將溶液植入氫氯酸鹽水合物，宜將反應溫度再降低至 由〇至5它之溫度範圍間以完成結晶作用。 於上述製法中，反應混合物中之水分總含量宜為由15 %至50%重量/體積，宜為25%至40%重量/體積，例 如’ 27%重量/體積。 如果反應中水份含量適合於氫氯酸鹽水合物之形成， 上述製法中氫氯酸可以被任何適當的氫氯化物離子來源取 代。通常水份之適當含量至少為二莫尊當量且通常超過 之，例如，為上述製法中使用之等量。 所要化合物之回收通常包括由適當洛劑，例如水或含 水變性乙醇中之結晶作用。 氫氯酸鹽水合物之結晶作用通常係在低溫至周遭溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線 1277616 A7 發明說明（4) 度曰例如由〇至3〇c之範圍間，例如25〇c時進行；或者 、、口曰曰作用可在—昇高溫度，例如由3GH 6G°C之範圍 =例如5G°C時開始’减後藉著將溶劑之溫度冷卻至周 遭溫度或低溫，例如由〇至贼，例如25t而完成。該 結晶作用可藉植入氫氯酸鹽水合物結晶而開始，但此舉並 非必要。 化合物(I)係根據已知過程製備，例如那些揭示於砂 〇,3〇6,228 及 W0 94/〇5659 中者。Ερ ο，·，〗”及侧 94/05659中所揭示之内容係合併至本文中作為參考。 本文中“預防伴隨著糖尿病之狀況，，一詞包括治療例 如膜島素抗性，葡萄糖耐受性不良，高膜島素血症及錄 糠尿病。 糖尿病宜指II型糖尿病。 伴Ik者糖尿病之狀況包括高血糖症及騰島素抵抗性及 肥胖症。其他伴隨著糖尿病之狀況包括高a壓，心血管疾 病，尤其是動脈粥樣硬化症，某些進食障礙，特別是在羅 障礙’例如，神經性厭食症，及伴隨 者攝ί過置之障礙，例如，肥胖症及善肌癖厭食症之病患 對^^及攝取食物之調節作用。其他伴隨著糖尿病之狀 況。括夕囊性印巢徵候群及膽固醇誘導之胰島素抵抗性。 伴隨著糖尿病之狀況的併發症包括腎疾病， /、疋恢者11型糖尿病發展之腎疾病，包括糖尿病的腎 病，好球性腎炎，血管球性硬化，腎病徵候群 性腎硬化及腎疾病末期。 木紙張尺度適用中關準（CNS)A4^TilG X 297公釐 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝！ l·! — 訂-----— I — »_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277616 A7 B7 五、發明說明（5 ) 如前所述’本發明之化合物具備有用的治療特性：本 發明因此提供氫氯酸鹽水化合物而用作為活性治療性物 質。 更特別的，本發明係提供氫氯酸鹽水合物以用來治療 及/或預防糠尿病’伴隨著糖尿病之狀況及其某些併發 症。 該氫氯酸鹽水合物可單獨給藥或宜以亦包含製藥上可 接受之載體的醫藥組成物給藥。該氫氣酸鹽水合物之製劑 通常係如同前述公開案中為化合物(I)揭示者。 因此，本發明亦提供一包含氫氯酸鹽水合物及製藥上 為此之可接受載體的醫藥組成物。 該鼠氣酸鹽水合物通常係以單位劑量型式給藥。 該活性化合物可依任何適當的途徑給藥但經常藉口服 或非經腸胃途徑給藥。為了此等用途，該化合物一般係以 合併有製藥載體，稀釋劑及/或赋形劑之醫藥組成物型式 使用，雖然組成物之正確型式自然係依據給藥之模式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 定 而 ▼裝-----r---訂---------線 組成物係藉著摻和而製備且係適用於口服，非麵 腸胃 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 給藥或局部給藥，且因此可以為錠劑，膠囊，口 劑，粉末，顆粒，錠片，糖錠，可重組式粉末，可、、主射及 可灌注之溶液或懸浮液、栓劑及經皮裝置之型式。 '、並 較便於一般使用，以口服給藥組成物較 於其 的口服組成物。 i特別是成型 口服給藥用之錠劑及膠囊通常係以單位劑量呈現 服液體製 且 -7- 本紙張尺度巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1277616

五、發明說明（6) 含有習用賦形劑，例如，黏合劑，充填劑，稀釋劑，成鍵 劑’潤滑劑1散劑，_，香味劑，及潤顏。該錠劑 可根據技藝熟知之方法包埋。 所使用之適田充填劑包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及 八他類似制。適當的崩散劑包括_，聚乙糾略燒綱 及二又氣衍生物例如殿粉乙醇酸鈉。適當的潤滑劑包括， 例如，硬脂酸鎂。適當的㈣上可接受的潤難包 醯硫酸鈉。 固態口服組成物可藉習用之混合、充填、成鍵等方法 製備。可仙重㈣混合操作㈣活性_在使用大 填劑之那些組成物巾充分的分布。當然，此轉作係習知 於已知技藝者。 、口服液態㈣可以為，例如，水性或油㈣浮液，溶 液’乳化液’《’或關，或可以於使用前與水或其他 適當載體重組之乾性產物呈現。此等液態製劑可含有習用 添加劑，例如懸浮劑，例如，山梨糖醇，㈣，曱 素，明膠，經基乙基纖維素，縣甲基纖維素，硬脂酸銘 凝膠或氫化之可倏脂肪，乳化劑，例如，彡卩磷脂，山梨 糖醇酐單油酸酯，或金合歡膠；非水性栽體（立可包含可 食性油類），例如，杏仁油，讀之椰子油，^性醋類， 例如’甘油丙基乙二醇，或乙基醇之_類；防腐劑， 例如’甲基或丙基對㈣苯甲酸8旨或山㈣，且如果想 要，可含有習用香味劑或染劑。 於非經腸胃給藥時，流體單位劑量型式係製成含有本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝-----r I--訂--------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1277616 A7

五、發明說明（7 ) 發明之化合物及-無g載體。根據載體及濃度，該化合物 可為懸浮或溶解。非經腸胃給藥之溶液_般係藉著將活性 化合物溶解於載體及充填劑中，於填充至適當小瓶或安瓶 前殺菌並密封而製備。有利的是，輔助劑，例如，局部麻 醉劑，防腐劑及緩衝劑亦溶解於載體中。為了增進穩定 性，可將組成物於充填至小瓶後凍乾並於真空中移除水 非經腸胃給藥之懸浮液實質上係依相同方式製備，除 了活性化合物係懸浮於載體中而代替了溶解且藉著在懸浮 於無fe載體之如暴露於環氧乙烧而殺菌。有利的是，組成 物中含有表面活性劑或潤濕劑以促進活性化合物之均勻分 佈。 如同慣例，該組成物通常會對所關係之醫藥治療寫出 或印出用法指導。 於本文中製藥上可接受，，一詞包括人類及獸醫用之 化合物，組成物及組成份：例如，“製藥上可接受之鹽” 一詞包括獸醫可接受之鹽。 # 本發明又提供一種用來治療及/或預防人類或非人類 哺乳類之糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其某些併發症之 方法，其包括將有效量，無毒性之水合物給藥至需要之人 類或非人類哺乳類。 方便的，該活性組成份可如同本文於前所定義之醫藥 組成物般給藥，且此構成本發明之一特別的目的。 此外，該氫氯酸鹽水合物可與其他抗糖尿病試劑，例 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --!-ί---- 訂!!! ·*^ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277616 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（8) 如，胰島素促泌素，例如，磺醯脲，雙胍，例如，米甲酸 精（metformin)，α糖苷酶抑制劑，例如，爾卡波斯 (acarbose)，冷激動劑，及例如那些揭示於98/57649， W0 98/57634 ’ W0 98/57635 或 W0 98/57636 中之胰島素 合併使用。其他抗糖尿病試劑，其劑量及給藥之方法如同 於前公開案中提及者。於該組’成中之氫氯酸鹽水合物的製 劑及其劑量一般係如同上述公開案中為化合物⑴所揭示 者。 本發明之另一目的提供氫氯酸鹽水合物於製備一種用 來治療及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其某些 併發症之醫藥品的用途。 於治療及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其 某些併發症時，該氫氯酸鹽水合物可以例如那些說明於前 述公開案中之劑量投服。 ' ’ 本發明於上述治療中未顯示出不利的毒性效應。 下列實例係闡明本發明而非以任何方式限制之。 5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吼咬基）胺基）乙氧基许基]嗔唾烷 _2, 4-二酮，氫氣酸鹽二水合物之製備 tiLI:將5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基] 苄基]噻唑烷-2, 4-二ig(4克）懸浮於水（25毫升）中，並加 入濃氫氯酸（4毫升），形成一澄清溶液，且然後形成一噥 稠懸浮液。1小時後，㈣浮液用水（1〇 €升）_，將= 產物過濾出來且然後用變性乙醇（2〇毫升）清洗。將粗產物 於二乙醚（50毫升）中授拌，過濾、並於阶乾燥，得到標 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規;χ 297公髮 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _裝-----r---訂---------線 » 1277616 A7 B7 五、發明說明（9) 的化合物（3· 1克，63%)。 實例2 ：將5-[4-[2-(N-甲基-N-（2-吡啶基）胺基）乙氧基] 苄基]噻唑烷-2, 4-二酮（4克）懸浮於變性乙醇（40毫升） 中，並加入濃氫氯酸（4毫升），形成一溶液。將水（40毫 升）加入，並將產生的懸浮液冷卻至0°C並攪拌3小時。將 產物過濾，用丙酮（2X10毫升）清洗並於50°C乾燥，得到 標的化合物（3. 91克，82%)。 實例3 ：將一含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙 氧基]苄基]噻唑烷-2, 4-二酮（5·0克），丙-2-醇（75毫升） 及水（20毫升）之混合物攪拌並加熱至75°C。加入含水氫 氣酸（2. 8M，10毫升）並將混合物攪拌15分鐘，於此時生 成一澄清溶液。冷卻至25 °C後，加入羅斯格塔區 (rosiglitazone)氫氣酸鹽二水合物之種晶，並將混合物冷 卻至0-5°C且攪拌2小時。藉過濾法收集產物，.用丙—2一醇 (20毫升）清洗並於真空中乾燥16小時，得到白色結晶固 體之氫氣酸鹽水合物(4.8克）。 特徵資料：下列特徵資料係為氫氯酸鹽水合物生成者： A. 水份含量 其係以8.4%重量/重量用卡爾費雪(Karl Fischer)裝置 測定（一水合物之理論值為8_37%重量/重量）。 B. 離子性氣 其係以8.5%重量/重量測定（一水合物之理論值為 8.26%重量/重量）。 C. 紅外線 -11· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 項 再 填 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1277616 A7 B7 五、發明說明（1G) 氫氯酸鹽水合物之礦物油分散作用的紅外線吸收光譜 係用尼古拉710FT-IR分光計於2cm·1解析率得到。數據於 lcm·1區間記錄。所獲得之光譜示於圖I。波峰位置如下： 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751，1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251，1216, 1179，1152，1138，1110，1080，1053，1033，1010, 985, 953, 931，909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 及 508cm·1 〇 D· X_射線粉末繞射(XRPD) 下圖II所示為氫氯酸鹽水合物之XRpD圖型且表^所 示為氫氯酸鹽水合物之XRPD角及輯算之晶格間隔特性 之摘要。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 源)依下列給定之條件來產生粉末圖 陽極管： Cu 發生器強度： 40kV 發生器電流： 40mA 起始角： 2.0° 2Θ 終點角： 35.0° 26» 步大小： 0.020° 2θ 每步時間： 2.5秒 型 本紙張尺度適用中國國家標準（cnsI^^721() x 297 .12· 1277616 A7 B7 五、發明說明（u) 表I 氫氣酸鹽水合物之X-射線粉末繞射角及經計算之晶格間 隔特性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繞射角 晶格間隔 (° 2Θ) (埃） 9.1 9.75 12.0 7.37 15.7 5.64 16.3 5.42 18.2 4.88 18.6 4.77 19.8 4.48 20.9 4.24 21.6 4.11 22.8 3.89 24.1 3.69 24.7 3.60 25.4 3.50 26.0 3.42 27.5 3.24 27.7 3.21 28.7 3.11 31.4 2.84 31.6 2.83 32.1 2.79 33.1 2.71 33.6 2.66 34.6 2.59 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝-----r---訂---------線·

Claims (1)

1277616 —- ---- /\ JL· A8 B8 “、口 /十、 C8 D8 修正補充 六、申請專利範圍 專利申請案第89107635號 ROC Patent Appln. No. 89107635 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese Enel. (D (民國93年12月日送呈） (Submitted on December yV, 2004) 1· 一種H4-[2_(N-曱基_N_〇吡啶基)胺基）乙氧基]午基] 噻唑烷-2,4-二酮，氫氯酸鹽二水合物，其特點在於·· ⑴提供含有在 3392, 2739, 1751，1325 及 713cm·1 波 峰的紅外線光譜；及/或 ⑼提供含有在9·1，12.0, 15.7, 16·3及19.8。20波峰 的X-射線粉末繞射(XRPD)圖。 2·如申請專利範圍第1項之水合物，其係提供紅外線光 譜’其含波峰於：3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751， 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251，1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985, 953, 931，909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 及 508cm-1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如申請專利範圍第1項之水合物，其係提供X-射線粉 末繞射(XRPD)圖，其含波峰於：9.1，12.0，15.7，16.3, 18.2, 18.6, 19.8, 20.9, 21.6, 22.8, 24.1，24.7, 25.4, 26.0, 27.5，27.7，28.7，31.4，31·6，32.1，33·1，33.6 及 34.6。20。 4·如申請專利範圍第1項之水合物，其係為單離型式。 5·如申請專利範圍第1項之水合物，其係為純粹型式。 6·如申請專利範圍第1項之水合物，其係為結晶型式。 -14 - 89211b-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1277616 含： DO C8 ___D8_ 六、申請專利範圍 7. 一種製備如申請專利範圍第1項之水合物的方法，其 特點在於：將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物I)用適當的氫氯酸鹽 反離子源及形成氳氯酸鹽水合物之適當量的水來處 理；且之後回收所要的化合物。 8. 一種供治療及/或預防糖尿病之醫藥組成物，其係包 含一有效，無毒性量之如申請專利範圍第1項的水合 物做為活性成份及為其之製藥上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）