CZ296468B6 - Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy - Google Patents
Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296468B6 CZ296468B6 CZ20040712A CZ2004712A CZ296468B6 CZ 296468 B6 CZ296468 B6 CZ 296468B6 CZ 20040712 A CZ20040712 A CZ 20040712A CZ 2004712 A CZ2004712 A CZ 2004712A CZ 296468 B6 CZ296468 B6 CZ 296468B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- phosphoric acid
- rosiglitazone
- formula
- crystalline
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 19
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 3
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 2
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical group [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000722 phosphorus-31 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionemvzorce III vcetne jejích tautomeru a solvátu, také v krystalické forme, zpusob prípravy této soli apouzití pro lécbu hyperglykemie.
Description
(57) Anotace:
Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce
III včetně jejích tautomerů a solvátů, také v krystalické formě, způsob přípravy této soli a použití pro léčbu hyperglykemie.
(m)
Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou fosforečnou (H3PO4), včetně metody její přípravy a fýzikálně-chemických vlastností. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes mellitus druhého typu.
Dosavadní stav techniky
Rosiglitazon, chemicky 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4—dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 94/05659 AI, vzorec Π). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleátu II a jeho hydrátů WO 2000/064893 A2 a WO 2000/064892 A2, WO 2002/026737 AI, WO 99/31095 AI, WO 99/31094 AI a WO 99/31093 AI). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 02/20519 AI, WO 02/20518 AI).
Námi popsané řešení zahrnuje novou sůl rosiglitazonu vzorce I s kyselinou fosforečnou, která překvapivě vykazuje řadu výhodných vlastností u výše popsaných solí dosud nepozorovaných.
Podstata vynálezu
Vynález se týká soli kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, popsané vzorcem III, a způsobu její přípravy. Tento postup umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu vzorce I s kyselinou fosforečnou (H3PO4) s vysokým výtěžkem a v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
Z chemického hlediska je naším produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1, což jest dihydrogenfosfát rosiglitazonu. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci III, III—a, ΙΠ-b a ΠΙ-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec III. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.
-1 CZ 296468 B6
* η,ρο4
(ΙΠ)
Postup výroby podle vynálezu spočívá v reakci 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem, která se provádí v organickém rozpouštědle. Výrobu soli vzorce III je možné s výhodou provést při teplotě blízké teplotě varu použitého rozpouštědla, kdy je zajištěna dobrá rozpustnost výchozí složky vzorce I. Vlastní reakce však může probíhat v širokém intervalu teplot, včetně teplot převyšujících teplotu varu použitého rozpouštědla za atmosférického tlaku. Pro úspěšné provedení reakce je tak možné volit reakční teploty z intervalu 0 až 150 °C. Proces přípravy soli vzorce ΠΙ popisuje rovnice ve schématu 1.
Schéma 1
Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklohexanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech.
U látky podle vynálezu popsané vzorcem III překvapivě nebyla pozorována schopnost chemické reakce s dalším podílem volné báze rosiglitazonu. Bylo totiž experimentálně zjištěno, že při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu vzorce I s jedním ekvivalentem kyseliny fosforečné (H3PO4) nevzniká očekávaná sůl, kterou popisuje vzorec TV, ale ekvimolámí směr soli vzorce III a volné báze rosiglitazonu vzorce I.
Tento efekt nebyl pozorován u žádných dalších solí rosiglitazonu s vícesytnými minerálními kyselinami a má mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.
Například při reakci volné báze rosiglitazonu s kyselinou sírovou se mohou v závislosti na molárních poměrech výchozích složek tvořit dva typy solí (WO 2003/050113 AI, WO 2003/050114),
-2CZ 296468 B6 které popisují vzorce V a VI. Při nepřesném dávkování výchozích komponent tak hrozí nebezpečí vzniku směsí sulfátu obou typů. Při výrobě je pak nutno se vyhnout vzniku těchto vedlejších solí pečlivou kontrolou průběhu procesu, případně překrystalizováním produktu.
Pokud se dále při reakci látky vzorce I s kyselinou fosforečnou použije nadbytek kyseliny fosforečné (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl vzorce III, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu fosforečnou (H3PO4) v poměru 1:1. Nepřichází tedy v úvahu, ani znečištění eventuálními solemi, kde by se k rosiglitazonu vázalo několik molekul kyseliny fosforečné.
Bezprostředně z těchto faktů plyne, že v případě rosiglitazonu fosfátu vzorce ΠΙ lze bez problému dosáhnout chemické čistoty 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, včetně dalších nežádoucích fosfátů, zejména lze získat rosiglitazon fosfát s obsahem méně než 0,1 % fosfátu vzorce IV
Výhodná forma soli vzorce Říje forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli vzorce HL
Krystalická struktura této soli vzorce ΠΙ byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: rentgenová prášková difrakce (XRPD), teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), uhlíková a fosforová nukleárně magnetická rezonanční spektroskopie v tuhém stavu (13C a 31P CP-MAS NMR) a infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR). Výsledky analýz jsou prezentovány v příkladech a na obrázcích.
Krystalická sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem podle vynálezu je charakterizována reflexemi v rentgenovém práškovém difraktogramu 5,3,15,5,21,5, 26,5, 35,6° 20.
Při měření teploty tání je krystalická sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem podle vynálezu charakterizována teplotou tání v teplotním intervalu 170 až 178 °C.
Při diferenční skenovací kalorimetrii je krystalická sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem podle vynálezu charakterizována maximem při 174 až 175°C. V
V infračerveném spektru s Fourierovou transformací technikou KBr tablet je krystalická sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem podle vynálezu charakterizována pásy 1704, 1613, 1241, 1111 cm’1.
-3CZ 296468 B6
Krystalická sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem podle vynálezu je charakterizována signály v uhlíkovém nukleárně magnetickém rezonančním spektru v tuhém stavu 13C CP-MAS NMR 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5 ppm a ve fosfátovém nukleárně magnetickém rezonančním spektru v tuhém stavu 31P CP-MS NMR 2,0 ppm.
Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl vzorce III dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá, a to vzhledem k acidobazickým podmínkám ío v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli vzorce ΙΠ v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli vzorce III lze při teplotě 20 °C beze zbytku rozpustit v 18 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepoda15 řilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu vzorce H připraveného postupem dle WO 94/05659.
Krystalickou formu soli vzorce III podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li 20 jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Důvodem je dobrá reprodukovatelnost postupu jak pro malé, tak velké šarže (příklady 1 a 2), proces dále vede výlučně k definované krystalové modifikaci (DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli vzorce ΙΠ jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické 25 využití.
Popsaný proces opakovaně vede s výtěžky 90 až 95 % ke krystalické soli kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, popsané vzorcem ΙΠ, která měla ve všech případech provedení shodnou a jednoznačně definovanou 30 krystalovou modifikaci, což dokládají výsledky srovnávacích měření XRPD na obr. 1.
Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 100 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné dezintegrace. Velikost částic má mi35 mořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo, jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.
Získanou sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]40 thiazolidin-2,4-dionem, kterou popisuje vzorec ΠΙ, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje rentgenový práškový difraktogram krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravené podle příkladů 1 a 2.
Obr. 2 znázorňuje DSC křivku krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravené 50 podle příkladu 1.
Obr. 3 znázorňuje DSC křivku ekvimolámí směsi krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem a volné báze rosiglitazonu, připravené podle příkladu 3.
-4CZ 296468 B6
Obr. 4 znázorňuje 13C CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravené podle příkladu 1.
Obr. 5 znázorňuje 31P CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravené podle příkladu 1.
Obr. 6 znázorňuje FT-IR spektrum krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravené podle příkladu 1.
Obr. 7 znázorňuje graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru pro krystalickou sůl kyseliny fosforečné s rosiglitazonem, připravenou podle příkladu 1.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl ΙΠ, t.t. 173 až 175 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,81 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1 %. Výtěžek 92 %.
Příklad 2
V 900 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 40 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému roztoku byl přidán roztok 7,2 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 100 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl ΙΠ, t.t. 174 až 175 °C. Výtěžek 91 %.
Příklad 3
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému roztoku byl přidán roztok 0,9 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byl získán krystalický produkt, který byl ekvimolámí směsí soli III a rosiglitazonu I. DSC křivka změřená pro získanou směs I a ΠΙ je ukázána na obr. 3.
Příklad 4
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému roztoku byl přidán roztok 3,6 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 40 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 2,5 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, t.t. 173 až 175 °C. Výtěžek 93 %.
-5CZ 296468 B6
Příklad 5
Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému 5 roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl ΠΙ, t.t. 170 až 173 °C. Výtěžek 98 %.
Příklad 6
Ve 250 ml vroucího izopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K získanému roztoku byl přidán roztok 1,8 ml koncentrované kyseliny fosforečné (85% H3PO4) ve 20 ml 15 izopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout. Po filtraci, promytí filtračního koláče 50 ml izopropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl III, t.t. 172 až 174 °C. Výtěžek 97 %.
Příklad 7 - rozpustnost solí rosiglitazonu
Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon fosfát chemického vzorce ΙΠ, který byl připraven postupem dle příkladu 1. 1 g krystalické soli III byl za míchání a při teplotě 20 °C rozpuštěn beze zbytku během jedné minuty v 18 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stej25 ných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu II připraveného postupem dle WO 94/05659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění 0,lM roztokem kyseliny chlorcvodíkové.
Analytická data (A-G): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu fosfátu chemického vzorce ΙΠ.
A RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difraktogramy krystalických solí rosiglitazonu fosfátu III, které byly připravených dle příkladů 1 a 2 jsou ukázány na obr. 1. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1. Difraktogramy byly změřeny pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CoKa (λ= 1,7903A)
Monochromátor: grafitový
Excitační napětí: 35 kV
Anodový proud: 35 mA
Měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ
Velikost kroku: 0,03 20
Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5 mm
-6CZ 296468 B6
Tabulka 1
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli 5 rosiglitazonu fosfátu ΙΠ
| (°20) | d(A) | (°20) | d(A) |
| 5,3 | 19,21 | 21,5 | 4,78 |
| 9,4 | 10,92 | 24,0 | 4,29 |
| 10,7 | 9,58 | 25,1 | 4,12 |
| 15,5 | 6,62 | 25,8 | 4,00 |
| 16,4 | 6,26 | 26,5 | 3,91 |
| 17,3 | 5,96 | 27,5 | 3,76 |
| 17,9 | 5,75 | 28,2 | 3,68 |
| 20,0 | 5,15 | 31,1 | 3,34 |
| 20,3 | 5,08 | 35,6 | 2,93 |
| 21,1 | 4,87 | 36,4 | 2,86 |
B Teplota tání
Teploty tání krystalických solí rosiglitazonu fosfátu III byly měřeny na Koflerově bloku s rych10 lostí ohřevu vzorku 10 °C (do 150 °C) a 4 °C (nad 150 °C) za minutu. Naměřené hodnoty teplot tání se nalézají v teplotním rozsahu 170 až 178 °C. Typická hodnoty teplot tání jsou uvedeny v příkladech 1-6.
C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznamy byly změřeny na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření byla provedena pro vzorky o navážce 3 až 5 mg látky. Vzorky byly ohřívány v rozsahu teplot 20 až 210 °C s rychlostí ohřevu 10 °C za minutu. Naměřené DSC křivky jsou ukázány na obr. 2 a 3. Krystalická sůl rosiglitazonu fosfátu III vykazuje maximum při teplotě 174 až 175°C.
D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (13C CP-MAS NMR)
NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu fosfátu ΙΠ pro izotop uhlíku 13C bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125,77 MHz technikou CP/MAS s rotací 25 vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 4. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5.
E. Fosforové NMR spektrum v tuhém stavu (31P CP-MAS-NMR)
NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu fosfátu ΠΙ pro izotop fosforu 31P bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 202,46 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 5. Pozice píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm vzhledem k signálu fosforečnanu amonného) je následující: 2,0.
F. Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR)
Infračervené spektrum soli III bylo změřeno technikou KBr tablet na FT-IR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm'1. Získané spektrum je ukázáno na obr. 6. Pozice hlavních píků(vlnočet vyjádřený v jednotkách cm'1) jsou následující: 2942,2746,1704,1613,1512,1241, 1111,956, 772.
G Měření distribuce velikostí částic
Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na obr. 7. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu fosfátu III vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 100 pm s maximem v intervalu 0 až 10 pm (četnost výskytu ca 68 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 pm.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aniino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΠΙ včetně jejich tautomerů a solvátů.
2. Sůl podle nároku 1, přičemž tato sůl obsahuje méně než 0,1 % fosfátu vzorce IV
3. Sůl kyseliny fosforečné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-4ionem podle nároku 1 v krystalické formě.
4. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v rentgenovém práškovém difřaktogramu: 5,3, 15,5, 21,5, 26,5, 35,6 0 20.
5. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována teplotou tání v teplotním intervalu 170 až 178 °C.
6. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována diferenční skenovací kalorimetrií s maximem při 174 až 175 °C.
-8CZ 296468 B6
7. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována pásy v infračerveném spektru s Fourierovou transformací technikou KBr tablet: 1704, 1613, 1241, 1111 cm-1.
8. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována signály v uhlíkovém nukleárně magnetickém rezonančním spektru v tuhém stavu 13C CP-MS NMR: 175,3, 171,6, 156,6, 152,5, 147,0, 134,0, 129,7, 117,9, 113,1, 65,6, 54,9, 50,3, 40,6, 35,5 ppm a ve fosforovém nukleárně magnetickém rezonančním spektru v tuhém stavu 31P CP-MAS NMR: 2,0 ppm.
9. Sůl podle nároků 1 až 8, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.
10. Sůl podle nároku 9, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce III rozpustí v 10 až 20 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10 minut.
11. Způsob přípravy soli kyseliny fosforečné s 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΙΠ, vyznačující se tím, že se 5—[4—[2— (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou fosforečnou nebo jejím roztokem, přičemž reakce se provádí v organickém rozpouštědle.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.
14. Krystalická sůl vyrobitelná podle nároku 13, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 100 μιη, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm.
15. Použití soli podle nároků 1 až 10 nebo 14 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
16. Použití soli podle nároků 1 až 10 nebo 14 pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
7 výkresů
-9CZ 296468 B6
Obr. 1 RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny fosforečné s rosiglitazonem (III) připravené dle PŘÍKLADŮ 1 a 2
Positiair2TlietaI
-10CZ 296468 B6
Obr. 2
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040712A CZ296468B6 (cs) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
| UAA200700258A UA87855C2 (en) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Salt of phosphoric acid with 5-p4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dione and a method of its preparation |
| EP05741667A EP1756100A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Salt of phosphoric acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy] benzy] thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation |
| PCT/CZ2005/000040 WO2005121136A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Salt of phosphoric acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy] benzy] thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation |
| EA200700003A EA010176B1 (ru) | 2004-06-10 | 2005-05-25 | Соль фосфорной кислоты и 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона и способ её получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040712A CZ296468B6 (cs) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004712A3 CZ2004712A3 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ296468B6 true CZ296468B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=34981408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040712A CZ296468B6 (cs) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1756100A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296468B6 (cs) |
| EA (1) | EA010176B1 (cs) |
| UA (1) | UA87855C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005121136A1 (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129872D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2003269483A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-29 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy) phenyl) methyl)- 2,4-thiazolidinedione |
| GB2410948A (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Sandoz Ag | Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone |
-
2004
- 2004-06-10 CZ CZ20040712A patent/CZ296468B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-25 EP EP05741667A patent/EP1756100A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-25 EA EA200700003A patent/EA010176B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-25 WO PCT/CZ2005/000040 patent/WO2005121136A1/en active Application Filing
- 2005-05-25 UA UAA200700258A patent/UA87855C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA010176B1 (ru) | 2008-06-30 |
| CZ2004712A3 (cs) | 2006-01-11 |
| UA87855C2 (en) | 2009-08-25 |
| EA200700003A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EP1756100A1 (en) | 2007-02-28 |
| WO2005121136A1 (en) | 2005-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| US20080319024A1 (en) | Rosiglitazone Phosphate and Polymorphic Forms | |
| US20130079360A1 (en) | Raltegravir salts and crystalline forms thereof | |
| EP2220031A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
| TW201815771A (zh) | 用於製備考布曲鈣(calcobutrol)之改質a之結晶型的方法 | |
| WO2007080362A1 (en) | Pharmaceutically acceptable co-crystalline forms of sildenafil | |
| CZ296468B6 (cs) | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy | |
| EP1771444B1 (en) | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use | |
| CN112390766B (zh) | 一种非布司他a晶型的制备方法 | |
| EP2771312B1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
| WO2022020243A1 (en) | Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine | |
| WO2011085130A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
| CA2646124A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms | |
| CA2566803A1 (en) | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir | |
| EP3357909A1 (en) | Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine | |
| TW202440125A (zh) | 水解磷脂酸合成脢抑制劑化合物的新穎晶形 | |
| WO2010067136A1 (en) | Novel crystalline forms | |
| CN119019375A (zh) | 一种瑞司美替罗新晶型及其制备方法 | |
| CN114805216A (zh) | 奥拉帕利晶型及其制备方法 | |
| CN119874701A (zh) | 一种吉格列汀马来酸盐晶体及其制备方法与应用 | |
| JP2009536208A (ja) | 結晶性（３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンホスフェート | |
| GB2421240A (en) | Phosphoric acid salt of rosiglitazone | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme | |
| SK287324B6 (sk) | Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120610 |