JP2009536208A - 結晶性(3−シアノ−1h−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート - Google Patents
結晶性(3−シアノ−1h−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート Download PDFInfo
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Abstract
Description
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン(プルバンセリン(pruvanserin))は、抑うつおよび睡眠障害を含む多種の5−HT2A調節障害を処置するのに有用な、高度に選択的な5−HT2Aレセプターアンタゴニストであり、これは、WO 01/007435に記載されている通りである。(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンおよび塩酸塩を製造する方法もまた、当該明細書中に記載されている。さらなる合成方法は、WO 02/059092およびWO 05/009792に記載されている。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート(以下で「ホスフェート塩」)は、従来知られている塩酸塩形態にまさる明確な利点を有する。
本発明のさらなる態様は、形態Iまたは無水物のいずれかを、活性成分として、1種または2種以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態Iの結晶性形態および(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物は、例に記載するように得ることができる。結晶形態および溶媒和物を、特にX線粉末回折法により、および/または固体核磁気共鳴分光法(SSNMR)により、例えば本質的に以下に記載する方法であるがこれには限定されない当該分野において十分知られている手法を用いて、特徴づけすることができる。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンを得るための合成方法は、当該分野において知られている(例えばWO 01/07435、WO 02/059092およびWO 05/009792を参照)。ホスフェート塩を、種々の結晶化方法を用いて結晶化させるか、またはその後再結晶させてもよい。一般的に、(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンを、好適な反応容器に、任意の薬学的に許容し得る溶媒と共に周囲温度で加え、固体が溶解するまで撹拌することができる。固体が溶解しない場合には、混合物を、好適な温度に加熱してもよく、かつ/または追加の溶媒を加えて、均一な溶液を生成してもよい。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン(300.0g、797mmol)および無水エタノール(15L、トルエンで変性)を、オーバーヘッド撹拌(overhead agitation)、加熱マントルおよび凝縮器を備えた22Lのフラスコに加えた。スラリーを約75℃に加熱して、均一な溶液を提供した。1Mの水性リン酸の溶液(877mL、877mmol、1.1当量)を、温度を72℃よりも高く維持しながら10分間にわたり加えた。塩は、約380mLのリン酸溶液を加えた後に沈殿を開始し得る。添加が完了した後に、加熱マントルを取り外し、スラリーを約22℃に放冷した。スラリーを約5℃に冷却し、約2時間撹拌した。混合物を濾過し、ケークを500mLの冷エタノールで3回洗浄した。固体を、真空オーブン中で約50℃にて一晩乾燥して、370g(収率98%)の表題結晶形態を白色固体として得た。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン(1.00g、2.66mmol)および無水エタノール(50mL)を、磁石撹拌棒、加熱マントルおよび凝縮器を備えたフラスコに加えた。スラリーを65℃に加熱して、均一な溶液を提供した。1Mの水性リン酸の溶液(4mL、4mmol、1.5当量)を、温度を60℃よりも高く維持しながら1分間にわたり加えた。添加が完了した後に、加熱マントルを取り外し、溶液を約22℃に放冷した。温度が約53℃に達した際に、沈殿が形成を開始し得る。スラリーを、約22℃にて2.5時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、ケークを5mL、次に10mLのエタノールで洗浄した。固体を、真空オーブン中で50℃にて一晩乾燥して、1.23g(収率98%)の表題結晶形態を白色固体として得た。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン(12.00g、31.9mmol)およびアセトン(300mL)を、オーバーヘッド撹拌、加熱マントルおよび凝縮器を備えた500mLのフラスコに加えた。スラリーを約55℃に加熱して、均一な溶液を提供した。濃(86重量%)リン酸の溶液(4.00g、35.1mmol、1.1当量)を、1分間にわたり加えた。塩は、リン酸を約半分加えた後に沈殿を開始し得る。添加が完了した後に、混合物を、2時間にわたり約55℃に加熱した。加熱マントルを取り外し、スラリーを約22℃に放冷し、次に2時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを30mLのアセトンで2回洗浄した。固体を、真空オーブン中で約50℃にて20時間乾燥して、14.15g(収率93%)の表題結晶形態を白色固体として得た。最初は、このプロセスにより、粘着性であり得る沈殿物が生成し得るが、さらに撹拌することにより粒状になり得る。
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン(1.00g、2.66mmol)、アセトン(10mL)および脱イオン水(1.4mL)を混ぜ合わせ、スラリーを約55℃に加熱して、均一な溶液を提供した。0.28mLの1M水性リン酸、続いて(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態Iの種晶(3.2mg)を、加えた。さらに2.22mLの1M水性リン酸を、45分間にわたり加えた。スラリーを室温に放冷し、次に2時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを3mLの35%(v/v)アセトン/水で2回、次に3mLの15%(v/v)アセトン/水で洗浄した。固体を、真空オーブン中で50℃にて約20時間乾燥して、1.12g(収率89%)の表題結晶形態を白色固体として得た。
3mLの1M水性リン酸(3mmol、1.1当量)および10mLのテトラヒドロフランを、磁石撹拌棒、加熱マントルおよび凝縮器を備えたフラスコに加えた。溶液を、60℃に加熱した。20mLのテトラヒドロフラン中の1.00g(2.66mmol)の(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェートを、高温溶液に滴加した。この添加を、温度を58〜60℃の範囲内に維持しながら、20分にわたり完了することができる。添加が完了した後5分以内に、沈殿が形成し得る。加熱マントルを取り外し、スラリーを周囲温度、即ち約22℃に放冷し、約1.75時間撹拌することができる。固体を濾過し、15mLのテトラヒドロフランで洗浄し、約50℃で16時間真空乾燥して、1.12g(収率89%)の表題結晶形態を白色固体として得た。
反応容器に、酢酸(2mL)とDMSO(約5滴)との混合物で(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート(500mg)を、約25℃で約4日間にわたりスラリーにした。固体生成物を、真空濾過により単離し、風乾して、250mgの表題結晶形態を得ることができる。
逆に、水和物形態Iは、固体を0% RHおよび周囲温度において脱水することにより、無水物に変換され得る。
X線粉末回折パターンを、40kVおよび50mAにおいて作動するCuKα源(λ=1.54056Å)およびKevex固体検出器を備え、1mmの発散および散乱線除去スリット並びに0.1mmの検出器スリットを有するSiemens D−5000X線粉末回折計において、得ることができる。各々の試料を、2θにおいて4°から40°まで、2θにおいて0.02°のステップサイズおよびステップあたり≧3秒の走査速度で走査する。
13Cおよび交差分極/マジック角回転(CP/MAS)NMR(固体NMRまたはSSNMR)スペクトルを、100.578MHzの炭素周波数において作動し、完全な固体アクセサリーおよびChemagnetics 4.0mm T3プローブを備えたVarian Unity Inova(登録商標)400MHz NMR分光計を用いて、得ることができる。13C捕捉パラメーターは、以下の通りである:4.0μsの90°プロトンr.f.パルス幅、62kHzの傾斜振幅交差分極(RAMP−CP)、3.0msの接触時間、60秒のパルス繰り返し時間、70kHzのTPPMデカップリング、8kHzのMAS周波数、50kHzの分光幅および50msの捕捉時間。13C化学シフトを、ヘキサメチルベンゼン(δ=17.3ppm)のメチル炭素共鳴に対して、試料置換により参照する。
無水物は、SSNMRスペクトルを得るのに必要な条件の下では、安定ではない。
Claims (16)
- 結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物。
- 8.1および15.6の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 8.1、15.6および17.4の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 8.1、15.6、17.4および18.5の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 8.1、15.6、17.4、18.5および21.9の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- さらに12.0および12.2の2θ値におけるピークの二重項を含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2、3、4または5のいずれかに記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 84.0〜84.7+/−0.2および166.8〜167.5+/−0.2ppmにおける化学シフトピークを含む固体13C核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項2に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 84.0〜84.7+/−0.2、166.8〜167.5+/−0.2および159.8〜160.7+/−0.2ppmにおける化学シフトピークを含む固体13C核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項2に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート水和物形態I。
- 結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物。
- 8.0および12.5の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物。
- 8.0、12.5および18.3の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物。
- 8.0、12.5、18.3および15.8の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物。
- 8.0、12.5、18.3、15.8および23.3の2θ値におけるピークを含むCuKα放射X線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェート無水物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェートを、活性成分として、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、組成物。
- 約0.1〜500mgの請求項1〜13のいずれかに記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェートを、活性成分として、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、単位剤形での医薬組成物。
- 約5.0〜300mgの請求項1〜13のいずれかに記載の結晶性(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンホスフェートを、活性成分として、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、単位剤形での医薬組成物。
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