DE10102944A1 - Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen

Info

Publication number
DE10102944A1
DE10102944A1 DE10102944A DE10102944A DE10102944A1 DE 10102944 A1 DE10102944 A1 DE 10102944A1 DE 10102944 A DE10102944 A DE 10102944A DE 10102944 A DE10102944 A DE 10102944A DE 10102944 A1 DE10102944 A1 DE 10102944A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
indole
cyano
salts
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10102944A
Other languages
English (en)
Inventor
Helene Crassier
Henning Boettcher
Uwe Eckert
Andreas Bathe
Steffen Emmert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10102944A priority Critical patent/DE10102944A1/de
Priority to UA2003076931A priority patent/UA74039C2/uk
Priority to AT01273449T priority patent/ATE269849T1/de
Priority to IL15706101A priority patent/IL157061A0/xx
Priority to NZ527779A priority patent/NZ527779A/xx
Priority to CNB018221882A priority patent/CN1213029C/zh
Priority to RU2003124068/04A priority patent/RU2295519C2/ru
Priority to CA002435426A priority patent/CA2435426C/en
Priority to BR0116816-9A priority patent/BR0116816A/pt
Priority to PCT/EP2001/015240 priority patent/WO2002059092A1/en
Priority to DK01273449T priority patent/DK1353906T3/da
Priority to US10/466,991 priority patent/US7312342B2/en
Priority to TR2004/02142T priority patent/TR200402142T4/xx
Priority to JP2002559394A priority patent/JP4215195B2/ja
Priority to EP01273449A priority patent/EP1353906B1/de
Priority to SK1046-2003A priority patent/SK286565B6/sk
Priority to AU2002219220A priority patent/AU2002219220B2/en
Priority to PL364392A priority patent/PL209416B1/pl
Priority to KR1020037009645A priority patent/KR100820763B1/ko
Priority to CZ20032202A priority patent/CZ20032202A3/cs
Priority to PT01273449T priority patent/PT1353906E/pt
Priority to DE60104024T priority patent/DE60104024T2/de
Priority to ES01273449T priority patent/ES2223738T3/es
Priority to MXPA03006534A priority patent/MXPA03006534A/es
Priority to SI200130174T priority patent/SI1353906T1/xx
Priority to HU0401039A priority patent/HUP0401039A3/hu
Priority to TW091100688A priority patent/TW588044B/zh
Priority to MYPI20020201A priority patent/MY126252A/en
Priority to ARP020100222A priority patent/AR032261A1/es
Publication of DE10102944A1 publication Critical patent/DE10102944A1/de
Priority to IL157061A priority patent/IL157061A/en
Priority to EC2003004737A priority patent/ECSP034737A/es
Priority to ZA200306540A priority patent/ZA200306540B/en
Priority to HK04105893A priority patent/HK1063182A1/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
    • C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß ein Idolester der Formel II DOLLAR F1 worin R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, über die Schritte (1) bis (4) nach Anspruch 1 in die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure überführt und diese mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder dessen Salze zum Produkt umsetzt.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano- 1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
und dessen Salzen sowie von Zwischenprodukten der Synthese.
Die Verbindung (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1- yl]-methanon und die korrespondierenden physiologisch unbedenklichen Salze weisen überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT2A- Rezeptoren auf. Sie sind insbesondere selektive 5-HT2A-Antagonisten.
5-HT2A-Antagonisten zeigen klinisch antipsychotische Aktivität ohne oder mit minimalen Nebenwirkungen und sind entsprechend als Antipsychotika mit weniger Nebenwirkungen zu betrachten. Sie können außerdem verwendet werden bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die auf Störungen der serotonergen Transmission zurückzuführen sind, wie Depressionen, Angstzustände, Panik-Erkrankungen, Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorders), Schmerz, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Essstörungen, wie anorexia nervosa, Bulimia, Suchtverhalten, Abhängigkeit von bestimmten Sucht auslösenden Substanzen wie LSD und MDMA, cardiovaskuläre Störungen wie verschiedene Angina-Erkrankungen, Reynauds Syndrom, "intermittent claudication", Herz- oder periphere Gefäßspasmen, Fibromyalgie, Herzarrythmien, thrombotische Erkrankungen, da die Substanzen die Platelet Aggregation hemmen. In Kombination mit klassischen oder atypischen Neuroleptika können die durch die Neuroleptika induzierten Nebenwirkungen unterdückt werden. Wegen der Verminderung des Augendrucks können die Substanzen auch bei der Glaukom-Therapie eingesetzt werden. Toxische Symptome, die durch Vergiftungen mit z. B. Ergovalin hervorgerufen werden, können mit den Substanzen unterdrückt werden.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen­ produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.
Da (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon sowie dessen Salze als Arzneimittel sehr vielversprechend sind, ist die Herstellung von größtem Interesse.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, eine neue und effektive Synthesevariante für die 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zu finden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von (3- Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. ein Indolester der Formel II
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird,
  • 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
    mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird,
  • 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
    worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird,
  • 4. der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
  • 5. die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
  • 6. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
Der Substituent R in den Formeln II bis VI bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Arylalkylgruppe.
Die Alkylgruppe hat vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet daher z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, ferner Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)o-Ar, wobei Ar vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl bedeutet und o 0, 1 oder 2 sein kann. Arylalkyl bedeutet insbesondere Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl; besonders bevorzugt Benzyl.
R ist bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Ethyl.
Die Indolester der Formel II sind kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden. Die Herstellung kann beispielsweise ausgehend von der kommerziell erhältlichen 3-Methyl-2- nitro-benzoesäure durch folgende Umsetzungen erfolgen:
  • 1. Veresterung der 3-Methyl-2-nitro-benzoesäure,
  • 2. Umsetzung mit einem N,N-Dimethylformamid-acetal zu einem 3-(2- Dimethylamino-vinyl)-2-nitro-benzoesäureester und
  • 3. nachfolgender palladiumkatalysierter Ringschlußreaktion zum Indolester der Formel II.
Geeignete Indolester der Formel II sind insbesondere 1H-Indol-7- carbonsäuremethylester, 1H-Indol-7-carbonsäureethylester, 1H-Indol-7- carbonsäure-tert.-butylester oder 1H-Indol-7-carbonsäurebenzylester. Besonders bevorzugt wird 1H-Indol-7-carbonsäureethylester in der erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
Geeignete N,N-Dimethylformamid-acetale sind beispielsweise N,N- Dimethylformamid-bis-[2-(trimethylsilyl)-ethyl]-acetal, N,N- Dimethylformamid-dibenzylacetal, N,N-Dimethylformamid-dibutylacetal, N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal, N,N-Dimethylformamid- diethylacetal, N,N-Dimethylformamid-diisopropylacetal, N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal, N,N-Dimethylformamid- dineopentylacetal, N,N-Dimethylformamid-dipropylacetal oder N,N- Dimethylformamid-ethylenacetal.
Besonders bevorzugt wird N,N-Dimethylformamid-diethylacetal oder N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal eingesetzt.
Die Palladium-katalysierte Ringschlußreaktion erfolgt analog zu der Methode von Leimgruber-Batcho [Clark R. D. et al, Heterocycles, 1984, 22, 195-221, Batcho D. et al, Organic Synthesis, 1985, 63, 214-225].
Die gewählten Reaktionsbedingungen sind literaturbekannt. Es können jedoch auch andere, hier nicht näher erläuterte literaturbekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Die Formylierung einer Verbindung der Formel I) zu einem Formylester der Formel III, worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, erfolgt analog zu der Methode von Vilsmeyer-Haack [Jutz C. et al, Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, S. 234ff, S. 237ff]. Bevorzugt findet die Reaktion in einem aprotisch polaren Lösungsmittel und bei Reaktionstemperaturen zwischen 0° und 50° und Erwärmen auf 100° bis 130°C statt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF) sowie Mischungen von DMF mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder mit weiteren Amiden wie N-Methyl-pyrrolidon (NMP).
Besonders bevorzugt wird die Formylierung in DMF in Gegenwart von POCl3 durchgeführt.
Geeignete Formylindolester der Formel III sind insbesondere 7-Methoxy- carbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7-Ethoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd, 7- tert.-butoxy-carbonyl-3-indolcarboxaldehyd oder 7-Benzyloxy-carbonyl-3- indolcarboxaldehyd. Besonders bevorzugt wird 7-Ethoxy-carbonyl-3- indolcarboxaldehyd in der erfindungsgemäßen Synthese eingesetzt.
Die Oximierung der Verbindungen der Formel III, wie zuvor beschrieben, erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Bd. VIII, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Besonders bevorzugt wird die Oximierung in polar aprotischen Lösungsmitteln, wie DMF, Benzol, Toluol, Xylol oder NMP, bei Temperaturen zwischen 0° und 50°, insbesondere bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Herstellung der Cyanindolester der Formel V, wie zuvor beschrieben erfolgt durch Behandlung mit Säure. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Besonders bevorzugt wird die Reaktion in hochsiedenden aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder NMP oder Mischungen derselben mit aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20° und 100°, insbesondere bei 50°C durchgeführt.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Schritte (1) bis (3) in situ, d. h. in einem Eintopfverfahren analog zu Liebscher J. et al, Z. Chem. 1983, 23, 214-215 durchgeführt, ohne daß die Zwischenprodukte isoliert werden. Das Eintopfverfahren führt zu besseren Ausbeuten im Vergleich zur stufenweisen Synthese.
Die Verseifung der Verbindungen der Formel V zu 3-Cyano-1H-indol-7- carbonsäure erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Besonders bevorzugt wird die Verseifung mit KOH in Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt.
Alternativ zur chemischen Verseifung kann die Esterspaltung auch enzymatisch mit Hilfe von Esterasen erfolgen. Geeignete Esterasen sind beispielsweise Esterase aus Bacillus sp., Esterase aus Bacillus stearothermophilus, Esterase aus Candida lipolytica, Esterase aus Mucor miehei, Esterase aus Pferdeleber, Esterase aus Saccaromyces cerevisiae, Esterase aus Schweineleber, Esterase aus Thermoanaerobium brockii oder auch Esterase-Isoenzym 1 aus Schweineleber. Die Esterasen können auch immobilisiert eingesetzt werden. Käufliche immobilisierte Esterasen sind beispielsweise Esterase aus Schweineleber (PLE) immobilisiert auf Eupergit® C oder auf Oxiran-Acryl-Perlen.
Enzymatische Reaktionen werden vorzugsweise in wässrigen Puffersystemen durchgeführt, wobei jedoch auch andere Lösungsmittel, insbesondere Alkohole wie Ethanol anwesend sein können.
Die Umsetzung der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor- phenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der Salze, insbesondere mit mit 1-[2- (4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin Dihydrochlorid, verläuft nach Methoden, wie sie für die Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind [Houben-Weyl, 1.c., Band 15/II, Seite 1 bis 806 (1974)]. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses Piperazin-Derivates kann günstig sein. Die Reak­ tionstemperatur liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Anstelle der 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure können auch Derivate dieser Säure, vorzugsweise die voraktivierte Carbonsäure, oder ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester der 3-Cyano-1H-indol-7- carbonsäure eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Verbindung 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder deren Salze sind bekannt und können nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine Beschreibung der Herstellung ist beispielsweise in DE 28 55 703 offenbart.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anor­ ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasser­ stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos­ phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Salzbildung in einem Lösungsmittelgemisch von Aceton/Wasser in einem Verhältnis zwischen 5 : 1 und 4 : 1 durch Fällung mit Salzsäure (37%). Es entsteht (3-Cyan-1H- indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Cyanindolester der Formel V ohne vorherige Verseifung zur 3- Cyano-1H-indol-7-carbonsäure direkt mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder einem korrespondierenden Salz durch chemische oder biochemische Aminolyse umgesetzt werden.
Die chemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von Menger F. M. et al, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5346-9 stattfinden. Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin oder einem der korrespondierenden Salze in Gegenwart einer Lipase oder einem Antikörper erfolgen.
Die biochemische Aminolyse kann beispielsweise nach der Methode von Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189-2197 erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. ein Indolester der Formel II
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, formyliert wird,
  • 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
    mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird,
  • 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
    worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird,
  • 4. der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I überführt wird und
  • 5. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Verbindung 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch Halogenierung eines Indolesters der Formel II
wie zuvor beschrieben zu einer Verbindung der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt werden.
Die Halogenierung der Verbindungen der Formel II, wie zuvor beschrieben, erfolgt unter Standardbedingungen (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) oder analog zu Heterocycles, 1986, 24, 2879-85, ibid. 1989, 29, 1663-7; J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2943-5; J. Org. Chem. 1993, 58, 2058-60 oder J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009-15.
Die Bromierung oder Iodierung in der 3-Position des Indols kann ebenfalls analog zu Bocchi et al. Synthesis 1982, 1096-1097 durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich für die Halogenierung z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylform­ amid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Durch Halogenierung erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind beispielsweise 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Brom-1H- indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester, 3-Chlor-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Brom-1H-indol-7- carbonsäureethylester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester, 3-Chlor- 1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure- tert.-butyl-ester, 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester, 3-Chlor-1H- indol-7-carbonsäurebenzylylester, 3-Brom-1H-indol-7- carbonsäurebenzylester oder 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester. Besonders geeignet ist erfindungsgemäß die Verwendung von 3-Brom-1H- indol-7-carbonsäureethylester oder 3-Iod-1H-indol-7- carbonsäureethylester.
Die Substitution der Halogengruppe der Verbindungen der Formel VI durch die Cyanogruppe erfolgt analog zu der Methode nach Cassar L. et al, Adv. Chem. Ser. 1974, 132, 252-73 Nickel-katalysiert oder analog zu der Methode nach Sakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 16, 2323-2326 oder Chatani N. et al, J. Org. Chem. 1986, 51, 4714-16 Palladium-katalysiert.
Besonders bevorzugt wird die Cyanogruppe Palladium-katalysiert eingeführt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I,
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. ein Indolester der Formel II
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, halogeniert wird,
  • 2. die Halogengruppe des aus (1) entstehenden Esters der Formel VI
    worin R und Hal eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
    in eine Cyanogruppe überführt wird, wobei gleichzeitig der Ester zur 3- Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
  • 3. die 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
  • 4. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel IV
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Verbindungen der Formel IV können in zwei isomeren Formen auftreten, Verbindungen der Formel IVa und IVb. Die allgemeine Formel IV umfaßt sowohl die einzelnen Isomere der Formeln IVa und IVb sowie Mischungen davon.
worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester, wobei sowohl die Z- als auch E-Form sowie Mischungen derselben Formen mit eingeschlossen sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
(Z)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
(E)-3-Hydroxyimino-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder E/Z- Mischungen.
Ein Salz der Verbindungen der Formel IV kann nach den wie zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]- methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel V
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet, und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
Besonders bevorzugt wird 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäureethylester im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Salz der Verbindungen der Formel V kann nach den wie zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]- methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verbindung 3-Cyano-1H-indol- 7-carbonsäure und deren Salze.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
Alkyl und Arylalkyl haben eine der zuvor angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Brom-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäuremethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester,
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäure-tert.-butylester oder
3-Iod-1H-indol-7-carbonsäurebenzylester oder dessen Salze.
Besonders bevorzugt wird 3-Brom-1H-indol-7-carbonsäureethylester oder 3-Iod-1H-indol-7-carbonsäureethylester im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Salz der Verbindungen der Formel VI kann nach den wie zuvor für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI sind wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]- methanon und dessen Salzen, wie zuvor beschrieben.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Alle vorstehenden und nachfolgenden Temperaturangaben werden in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Beispiel 1 1.1. 3-Formyl-indol-7-carbonsäuremethylester
2,9 ml Phosphoroxychlorid wird langsam zu 7 ml N,N-Dimethylformamid in einer Stickstoffatmosphäre gegeben (Formylierungslösung). 5 g (0,029 mol) Indol-7-carbonsäuremethylester werden in 7 ml DMF gelöst und langsam zu der Formylierungslösung gegeben, wobei die Temperatur nicht über 30 Grad steigt. Danach wird eine Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Erkalten wird auf Wasser gegossen mit Natronlauge neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. F. 154°. Ausbeute 5,3 g (89,9% der Theorie).
1.2. 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester
5 g 3-Formyl-indol-7-carbonsäuremethylester (0,024 mol) werden zu einer Lösung von 0,03 mol Hydroxylammoniumhydrochlorid in Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion wird eine Stunde auf 125° erhitzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 5,1 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7- carbonsäuremethylester.
1.3. 3-Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester
5 g 3-(Hydroxyimino-methyl)-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 20 ml Toluol suspendiert und nach Zugabe von 1 ml Sulfonylchlorid eine Stunde im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen und Extraktion mit Essigester werden 4,5 g Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester erhalten, F. 212°.
1.4. 3-Cyano-indol-7-carbonsäure
4,5 g (0,022 mol) Cyan-indol-7-carbonsäuremethylester werden in 100 ml Methanol suspendiert und eine Lösung aus 30 ml Natronlauge (w = 32%) in 30 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Beim Rühren über Nacht entsteht eine fast klare Lösung, die filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt bis eine klare Lösung entsteht und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH = 2 eingestellt. Die weißen Kristalle werden abgesaugt und 2 Std. im Vakuum getrocknet. Man erhält 4 g 3-Cyano-indol-7-carbonsäure (97,7% der Theorie); F. 317,5-318,5°.
1.5. 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3- carbonitril
5 g (0,027 mol) 3-Cyano-indol-7-carbonsäure werden in 40 ml N- Methylpyrrolidon heiß gelöst, die Lösung auf 40° abgekühlt und mit 7,6 g (0,027 mol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wurde eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend eine Suspension von 1-(2-(4- Fluorphenyl)-ethyl)-piperazin Dihydrochlorid in 40 ml N-Methylpyrrolidon zugegossen. Nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung, kurz darauf fallen weiße Kristalle aus. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es werden 5 g 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril als freie Base mit einem Schmelzpunkt (F.) von 192,0-193,5° erhalten.
Die chemische Bezeichnung 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1- carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril und (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon ist synonym.
1.6. 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3- carbonitril, Hydrochlorid
2,1 g der nach 1.5 erhaltenen freie Base werden in 50 ml Aceton erhitzt und bis zur klaren Lösung mit Wasser versetzt. Dann wird ein Gemisch aus 0,6 ml Salzsäure (w = 37%) und 1,2 ml Aceton eingerührt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer auf das halbe Volumen eingeengt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g 7-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]- piperazin-1-carbonyl}-1H-indol-3-carbonitril, Hydrochlorid (69% der Theorie), Zersetzungsbereich 314-319°.
Beispiel 2 2.1. 3-Cyano-indol-7-carbonsäuremethylester
Zu 30 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung bei 20-30° Reaktionstemperatur 9,1 g Phosphorylchlorid gegeben. Eine Lösung von 8 g Indol-7-carbonsäuremethylester in Dimethylformamid wird zugetropft, wobei die Temperatur auf 40° steigt. Nach einer Stunde bei 125° wirde die noch heiße Lösung in eine Lösung von 6,3 g Hydroxylammoniumchlorid in 40 ml Dimethylformamid getropft und 15 Minuten bei 120 C nachgerührt. Nach Gießen auf Wasser, wird mit Essigester extrahiert, über neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingeengt. Man erhält 4,5 g 3-Cyano-indol-7- carbonsäuremethylester mit einem Schmelzbereich von 212-213,5° (48,9% der Theorie).
Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 1.4. bis 1.6.
Beispiel 3 3.1. 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 5 g Indol-7-carbonsäureethylester in 50 g Pyridin werden 12 g Pyridin-hydrobromid-perbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 30-50° erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt (ca. 3 bis 10 h).
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Brom-indol-7- carbonsäureethylester.
3.2. 3-Cyano-indol-7-carbonsäure
7 g 3-Brom-indol-7-carbonsäureethylester werden in 70 g NMP gelöst und mit 4 g CuCN versetzt. Unter Rühren wird auf 100-140°C erwärmt. Nach 3 h wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-Cyano-indol-7-carbonsäure.
Die weitere Umsetzung der 3-Cyano-indol-7-carbonsäure verläuft analog zu Beispiel 1.5. bis 1.6.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon der Formel I
und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
  • 1. ein Indolester der Formel II
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
    formyliert wird,
  • 2. der aus (1) entstehende Formylester der Formel III
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat,
    mit Hydroxylamin zu einem Oxim-Derivat der Formel IV
    worin R eine zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird,
  • 3. das Oxim der Formel IV in einen Cyanindolester der Formel V
    worin R eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, überführt wird,
  • 4. der Ester der Formel V zur 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure verseift wird,
  • 5. die 3-Cyano-1H-indol-7-Carbonsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)- ethyl]-piperazin oder dessen Salzen zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird und
  • 6. die erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (1) bis (3) als Eintopfsynthese geführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (4) der Ester der Formel V durch Aminolyse mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)- ethyl]-piperazin oder einem der Salze in die Verbindung der Formel I überführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure durch Halogenierung eines Indolesters der Formel II
gemäß Anspruch 1 zu einer Verbindung der Formel VI
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und nachfolgender Cyanierung hergestellt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Ethyl ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin als Dihydrochlorid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base (3-Cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon in ihr Hydrochlorid überführt wird.
8. Oximderivate der Formel IV
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
9. Cyanindolester der Formel V
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl bedeutet,
und dessen Salze.
10. 3-Cyano-1H-indol-7-carbonsäure und deren Salze.
11. Verbindungen der Formel VI
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder Arylalkyl und
Hal Cl, Br oder I bedeutet,
und dessen Salze.
DE10102944A 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen Withdrawn DE10102944A1 (de)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen
CNB018221882A CN1213029C (zh) 2001-01-23 2001-12-21 一种5－ht2a受体拮抗剂及其盐的制备方法
KR1020037009645A KR100820763B1 (ko) 2001-01-23 2001-12-21 （３-시아노-１ｈ-인돌-７-일）（４-（４-플루오로펜에틸）피페라진-１-일）-메타논 및 이의 염의 제조 방법
IL15706101A IL157061A0 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
NZ527779A NZ527779A (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
PL364392A PL209416B1 (pl) 2001-01-23 2001-12-21 Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu
RU2003124068/04A RU2295519C2 (ru) 2001-01-23 2001-12-21 Способ получения (3-циано-1h-индол-7-ил)[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил] метанона и его солей
CA002435426A CA2435426C (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
AT01273449T ATE269849T1 (de) 2001-01-23 2001-12-21 Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)pip razin-1-yl)methanon und dessen salzen
PCT/EP2001/015240 WO2002059092A1 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
CZ20032202A CZ20032202A3 (cs) 2001-01-23 2001-12-21 Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí
US10/466,991 US7312342B2 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
TR2004/02142T TR200402142T4 (tr) 2001-01-23 2001-12-21 (3-siyano-1H-indol-7-il) [4-(4-florofenetil)piperazin-1-il]-metanon ve bunların tuzlarının hazırlanması için işlem
JP2002559394A JP4215195B2 (ja) 2001-01-23 2001-12-21 （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）−メタノンおよびこの塩の製造方法
EP01273449A EP1353906B1 (de) 2001-01-23 2001-12-21 Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen
SK1046-2003A SK286565B6 (sk) 2001-01-23 2001-12-21 Spôsob prípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[(4-(4-fluórfenetyl)- piperazin-1-yl)]metanónu a jeho solí
AU2002219220A AU2002219220B2 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
UA2003076931A UA74039C2 (en) 2001-01-23 2001-12-21 A process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof
BR0116816-9A BR0116816A (pt) 2001-01-23 2001-12-21 Processo para a preparação de (3-ciano-1h-indol-7-il)(4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il)-metanona e sais desta
DK01273449T DK1353906T3 (da) 2001-01-23 2001-12-21 Fremgangsmåde til fremstilling af (3-cyano-1H-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenetyl)piperazin-1-yl)-methanon og salte deraf
PT01273449T PT1353906E (pt) 2001-01-23 2001-12-21 Processo para a preparacao de (3-ciano-1h-indolo-7-il) (4-(4-fluorofenetil)piperazina-1-il)metanona e respectivos sais
DE60104024T DE60104024T2 (de) 2001-01-23 2001-12-21 Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen
ES01273449T ES2223738T3 (es) 2001-01-23 2001-12-21 Procedimiento para lapreparacion de (3-ciano-1h-indo 7 il)(4-(4-fluorefenetil) piperazin-4-il)metanona y sales de la misma.
MXPA03006534A MXPA03006534A (es) 2001-01-23 2001-12-21 Metodo para obtener (3-ciano-1h-indol-7-il)-(4(4- fluorfenetil)-piperazin-1-il)-metanona y sus sales.
SI200130174T SI1353906T1 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
HU0401039A HUP0401039A3 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof
TW091100688A TW588044B (en) 2001-01-23 2002-01-17 Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone and salts thereof
MYPI20020201A MY126252A (en) 2001-01-23 2002-01-18 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) [4-(4-fluorophenethyl) piperazin-1-yl] methanone and salts thereof
ARP020100222A AR032261A1 (es) 2001-01-23 2002-01-23 Metodo para obtener (3-cian-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorfenetil)-piperazin-1-il]-metanona y sus sales
IL157061A IL157061A (en) 2001-01-23 2003-07-22 Process and intermediates for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl) (4-(4-fluorophenethyl)piperazin -1-yl)-methanone and salts thereof
EC2003004737A ECSP034737A (es) 2001-01-23 2003-08-19 Metodo para obtener (3-ciano-1h-indol1-7-il)-(4-(4-fluorfenetil)-piperazin-1-il)-metanona y sus sales
ZA200306540A ZA200306540B (en) 2001-01-23 2003-08-21 Process for the preparation of (3-cyano-1H-iondol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]-methanone and salts thereof.
HK04105893A HK1063182A1 (en) 2001-01-23 2004-08-09 A process for the preparation of 5-ht2a receptor antagonists and salts thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10102944A1 true DE10102944A1 (de) 2002-07-25

Family

ID=7671481

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10102944A Withdrawn DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen
DE60104024T Expired - Lifetime DE60104024T2 (de) 2001-01-23 2001-12-21 Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60104024T Expired - Lifetime DE60104024T2 (de) 2001-01-23 2001-12-21 Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7312342B2 (de)
EP (1) EP1353906B1 (de)
JP (1) JP4215195B2 (de)
KR (1) KR100820763B1 (de)
CN (1) CN1213029C (de)
AR (1) AR032261A1 (de)
AT (1) ATE269849T1 (de)
AU (1) AU2002219220B2 (de)
BR (1) BR0116816A (de)
CA (1) CA2435426C (de)
CZ (1) CZ20032202A3 (de)
DE (2) DE10102944A1 (de)
DK (1) DK1353906T3 (de)
EC (1) ECSP034737A (de)
ES (1) ES2223738T3 (de)
HK (1) HK1063182A1 (de)
HU (1) HUP0401039A3 (de)
IL (2) IL157061A0 (de)
MX (1) MXPA03006534A (de)
MY (1) MY126252A (de)
NZ (1) NZ527779A (de)
PL (1) PL209416B1 (de)
PT (1) PT1353906E (de)
RU (1) RU2295519C2 (de)
SK (1) SK286565B6 (de)
TR (1) TR200402142T4 (de)
TW (1) TW588044B (de)
UA (1) UA74039C2 (de)
WO (1) WO2002059092A1 (de)
ZA (1) ZA200306540B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004032932A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafstörungen

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004047517A1 (de) 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
CN101437793B (zh) * 2006-05-05 2012-08-22 默克专利股份有限公司 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐
ES2388000T3 (es) * 2006-05-05 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalino
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004032932A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063723A1 (en) 2004-04-01
UA74039C2 (en) 2005-10-17
TR200402142T4 (tr) 2004-10-21
IL157061A (en) 2009-09-01
TW588044B (en) 2004-05-21
ZA200306540B (en) 2004-09-02
ATE269849T1 (de) 2004-07-15
DE60104024D1 (de) 2004-07-29
KR100820763B1 (ko) 2008-04-10
ECSP034737A (es) 2003-09-24
JP4215195B2 (ja) 2009-01-28
CN1487923A (zh) 2004-04-07
AR032261A1 (es) 2003-10-29
MY126252A (en) 2006-09-29
PL209416B1 (pl) 2011-08-31
AU2002219220B2 (en) 2007-01-11
NZ527779A (en) 2004-12-24
DE60104024T2 (de) 2005-07-07
CZ20032202A3 (cs) 2004-01-14
HK1063182A1 (en) 2004-12-17
IL157061A0 (en) 2004-02-08
ES2223738T3 (es) 2005-03-01
EP1353906B1 (de) 2004-06-23
WO2002059092A1 (en) 2002-08-01
SK286565B6 (sk) 2009-01-07
RU2003124068A (ru) 2005-01-10
DK1353906T3 (da) 2004-10-11
HUP0401039A3 (en) 2008-05-28
PL364392A1 (en) 2004-12-13
RU2295519C2 (ru) 2007-03-20
US7312342B2 (en) 2007-12-25
PT1353906E (pt) 2004-11-30
JP2004519466A (ja) 2004-07-02
CN1213029C (zh) 2005-08-03
EP1353906A1 (de) 2003-10-22
KR20030068590A (ko) 2003-08-21
BR0116816A (pt) 2004-01-27
CA2435426A1 (en) 2002-08-01
SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
CA2435426C (en) 2009-10-27
MXPA03006534A (es) 2003-09-22
HUP0401039A2 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3856340T2 (de) Verfahren zur Herstellung alpha, alpha-disubstituierter Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
DE69230449T2 (de) N-substituierte Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4220781A (en) Process for preparing 2-alkyl nicotinoids
DE60104024T2 (de) Verfahren zur herstellung von (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorphenethyl)piperazin-1-yl)methanon und dessen salzen
DE68924308T2 (de) Pyridazinon-Derivate.
NO162421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav.
DE1695961A1 (de) Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung
NO152786B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
US4387098A (en) Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives useful as anxiolytics
EP1194426B1 (de) Benzofuranderivate
AU2002219220A1 (en) Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
JP3219946B2 (ja) 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
DE69706502T2 (de) Substituierte 7,12-Dioxabenzo(a)anthracenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1933599A1 (de) Chinolinderivate
US6132286A (en) Preparation of 1,2,5,6-tetra-hydro-3-carboalkoxypridines such as arecoline and salts of 1,2,5,6-tetrahydro-3-carboalkoxypridines and arecoline hydrobromide
NO158676B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater.
NO812963L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner
DE3316928A1 (de) Piperazinone
NO784208L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzocycloheptapyridiner
CA1255316A (en) 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as anti-rheumatic agents as well as intermediates and their production process
HU188224B (en) Process for preparing anthranyloyl-oxy-alkanoates
NO160613B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazino(4,3-c)-isokinolinderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee