TW588044B - Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone and salts thereof - Google Patents

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588044 A7 B7 五、發明説明（，） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種供製備如化學式I之（3 -氛 1 Η —吲哚—7 一基）【4 一 （ 4 —氟苯乙基）哌嗪—1 一基】甲酮

Η 及其鹽，以及合成時之中間體的方法。 該化合物（3 -氯基一 1 Η - D引噪一 7 -基）【4 一 (4 一氟苯乙基）哌嗪一；[一基】一甲酮及相對應之生理 學上可接受鹽顯著地對5 - Η 丁 2 a受體具有選擇性親和力 。特定言之，彼等是選擇性5 - Η T 2 A拮抗劑。 經濟部智慧坷產局員工消費合作社印製 在臨床上，5 - Η 丁 2 a拮抗劑展現了沒有副作^或最 小ΐ!ΐ作·用的抗精神病活力，並且相對地被視爲具有些微副 作用的抗精神病藥。除此之外，彼等可周來治療歸因於5 -羥色胺神經系統傳遞障礙的神經學上疾病，例如，沮喪 、焦慮、恐慌症、強迫觀念及強迫行爲之疾病、疼痛、睡 眠障礙、失眠，飮食疾病如厭食症，暴食症，視某些引起 上癮之物質如L SD和MDMA而定的上癮行爲、心與血 管疾病如各種狹心症、雷諾氏徵候群、間歇性跛行症、心 與周圍血管痙攣、全身肌肉無力、心律不整以及血栓症， 此乃Ί1Γ爲該等物質可抑制血小板聚集。當與傳統或非典型 精神分裂藥物組合時，因精神分裂藥物所引起的副作用也 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2】0X29*7公釐） -4 - 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 588044 : Α7 Β7 五、發明説明（2) 可被抑制。由於可·.使眼壓減小的緣故，彼等物質也可用在 青光眼的治療上。舉例之，因e「g 〇 v a I i η中毒所引起的中毒 徵侯群也可藉使用彼等物質來抑制。 所以’該等物質可用作爲人類藥劑的有效成份以及獸 醫藥物。再者，彼等也可用作爲製備更進一步之醫藥有效 成t的中間體。 ，:. 二既然（3 -氰基—1H -吲哚一 7 -基）【4 — ( 4 -氟苯乙基）哌嗪- 1 -基〕-甲酮及其鹽非常有希望作 爲藥劑，所以其製備就十分令人感興趣。 因此，本發明之目的係發現一有關5 - Η 丁 2 A受體捨 抗劑之新穎又有效的合成變體。 所以，本發明係關於一種供製備如化學式I之（3 -氰基一 1 Η —吲哚—7 -基）【4 一 （ 4 —氟苯乙基）哌 嗪一 1 一基】甲酮

Η 及其鹽之方法，其特徵爲 C 1 )使化學式I I之吲哚酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - 588044 . A7 B7 經濟部智慧W產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3)

(甚中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基），·-甲醯化, I raiHr_Ti—^ (2 )令從（1 )中生成之如化學式I I I'之甲醯基酯 Η

III (:其中.R乃如上文所定義） 與羥胺反應以獲致化學式I V之聒衍生物

N

IV 其中_R乃如上文所定義， (3 )將化學式I V之肟轉·化成化學式（V )之氰基吲哚 本紙Jfe尺度適用中國圃家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 588044 A7 _________ B7___ 五、發明説明（5 ) 1— 甲基—丙基、.1 一乙基—2 —甲基丙基、丄，丄，2 -或1 ’ 2 ，2-三甲基丙基，更甚者，可爲三氟甲基或 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五觀乙基。 此外’芳烷基係表示~ ( c Η 2 )。— A r ，其中A r 較佳地是苯基或萘基，而〇可爲〇 ，1或2。特定言之， 方壊基係表示苄基 '苯乙基或萘甲基，更佳地是苄基S。· 一只較佳地係甲基、乙基，更佳的是乙基。 化學式I I之吲哚酯可以商品取得或藉由已知之合成 方法製備。舉例說明之，此製備可由3 一甲基一 2 一硝基 苯甲酸（已商品化）起始，依下列反應來進行： (1 )使3 -甲基—2. —硝基苯甲酸酯化， (2)再與Μ，Ν -二甲基甲醯胺縮醛反應以生成3 一 （ 2- 二甲胺基乙烯基）一2一硝基苯曱酸酯，及 (3 )隨後經鈀催化之閉環反應，即可獲致化學式I之 吲‘酯-。 經濟部智慧財產局員工涓贫合作社印製 特別地，合適之化學式I I吲哚酯是1 Η -吲哚一 7 一羧酸曱酯、1 Η -吲哚—7 —羧酸乙酯、1 Η -吲哚一 7 -殘酸特一戊酯及1 Η - D引噪一 7 -殘酸节基S旨。根據 本發明之合成更佳地係使周1 Η -吲哚- 7 -羧酸乙酯來 進行。 舉例之，合適之Ν ，Ν —二甲基甲醯胺縮醛有Ν，Ν -二甲基甲醯胺雙【2 - C三甲矽烷基）乙基】縮醛、Ν ，Ν 二甲基甲醯胺二苄基縮醛、Ν，Ν -二甲基甲醯胺 二丁基縮醛、Ν，Ν -二甲基甲醯胺二一特一丁基縮醛、 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（hOx2”公釐） 588044 kl _B7_ _ 五、發明説明（6) (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N ，N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N ，N —二甲基甲醯 胺二異丙基縮醛、N，N —二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛、N ，N -二甲基甲醯 胺二丙基縮醛以及N，N -二甲基甲醯胺乙撐縮醛。更佳 的是N，N —二甲基甲醯胺二乙基縮醛及N，N —二甲基 甲胺二甲基縮醛。 ，·· 一經鈀催化之環化反應係以類似於Lei mg「u be「-Bat cho【 Clark R.D.等人之 Heterocycles,1984 年，22 期，195-221 頁；Batcho D.等人之 Organic Synthesis,1985 年，6 3 期 ，214-225頁〕的方法進行。 關於化學式I I化合物之製備，所選擇之反應條件可 從文獻中獲知。然而，也可使用文獻中已知但本文並未詳 述之其中方法（文獻：Houben-Weyl，Methoden der Organ. Chemise 【Methods of Organic Chemistry】，Georg-iHiieme· V e r 1 a g ? S t u 11 g a r t ) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 以化學式I I化合物製成化學式I I I之甲醯基酯（ 其中R具有如上文定義中之任一項）的甲醯化作用係以類 似於 Vilsmeyer-Haack 之方法【Jutz C.等人之 Iminium Salts in Organic chemistry Part 1, New York.，John Wiley & Sons Inc.出版，1976 年，234fi 頁，237 ί i頁】進行。該反應較佳地係在0 ^至5 0 ‘之間的反應 溫度下於質子惰性極性溶劑中進珩，然後再加熱至1 0 0 i 到Π 0 °C。更佳的溶劑是二甲基甲醯胺（D M F )，及 D M F與芳族烴如苯、甲苯或二甲苯，或進一步與醯胺如 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉Α4規格（2】〇Χ 297公嫠） - 9 - 588044 •… ΑΊ — B7 五、發明説明（7) N -甲基吡咯烷酮..（Ν Μ P )之混合液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲醯化作用更佳地係在Ρ〇C 1 3存在下，於D M F中 進行。 特定之’合適之化學式ϊ I I之甲醯基吲哚酯有7 一 甲氧羰基- 3 -吲哚羧醛' 7 -乙氧羰基一 3 —吲哚羧醛 、：Ζ -特一丁氧羰基一 3 -吲哚羧醛及7 -苄氧類^舊- 3 -吗1_躲羧醛。根據本發明之合成更佳地係藉使用7 -乙氧 裁基- 3 -吲哚殘醒來進行。 如前文所述，化學式I I I化合物的肟化作用是在標 準條件下進行（文獻：Kurtz P.，Houben-Weyl，Methoden der 〇「gan. Chemie【Methods of Organic Chemistry 】 ,VIM 卷，Georg-Thieme-Ve「lag，Stuttgart)。 肟化作用更佳地是在〇。至5 0 ^溫度下，最好是室溫 下，於極性質子惰性溶劑，例如D M F、苯、甲苯^二曱 苯寧.Ν ·Μ Ρ中進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 如前文所述，化學式V之氰基吲哚酯的製備係經由酸 處理而進行。舉例之，合適之酸有無機酸，例如鹽酸、硫 酸或磷酸，或是有機酸如甲酸、乙酸、對一甲苯一磺酸或 甲磺酸。該反應更佳地係在2 0 c與1 〇 〇。間之溫度，特 定地是在5 0 °C下於高沸點質子惰性溶劑，如d M F或 Ν Μ Ρ，或彼等與質子惰性溶劑之混合液中進行。 在本發明方法之特定具體實施例中，步驟（1 )至（ 3 )係依類似於Liebsche「J.等人之z. Chem.l 9 8 3年 ’ 23期，214 - 215·頁的一鍋法（one-p〇t)當場進 本紙ft尺度適用中國國家樣準（CNS ) AA洗格（210X297公釐） -10- 588044 A7 B7 五、發明説明（8) 行，並沒有將中間體分離。此一鍋法與逐步驟合成法比較 時可獲致較高的產量。 (許先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 以化學式V化合物製成3 -氰基一 1 Η —吲哚一 7 -羧酸的皂化作用，是在標準條件下進行（文獻4〇1^6^ Weyl,Methoden der Organ, C h e m i e【M e t h o d s of 〇 r g a n i c Chemistry】，G e o rg-T h i e m e - Ve r I a g，S t u 11 g a「t )。 ——更佳的，皂化作用係在室溫下於甲醇中藉使用K〇Η 來進行。 除了化學皂化作用外，酯的裂解也可藉助於酯酶以酶 催化方式進行。舉例之，合適之酯酶有S · ρ'芽孢桿菌酯 酶 '嗜熱脂肪芽孢桿菌酯酶、解脂肪念珠菌酯酶、meihe] 毛霉酯酶 '馬肝酯酶、酵母菌酯酶、豬肝酯酶、 Thermoanaerobium brockii酯酶及豬肝酯酶異酶1 。這些 酯酶也可以固定形式使用。舉例之，商品化固定型^_靡酶有 固^於· Eupe「git®C或環氧丙烷—丙烯酸樹脂珠子上之豬肝 酉旨酶（P L E )。酶催化反應較佳的是在緩衝水溶液系統 中進行，但是其他溶劑，特別是醇類如乙醇也可存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 3 —氰基一 1H—吲哚一 7 -羧酸與1 一【2 — (4 一氟苯基）乙基】哌嗪或彼之鹽，特別是與1 一【2 - （ 4 -氟苯基）乙基】哌嗪二氫氯化物的反應，係藉由文獻 中已知的有關於胺之醯化反應的方法【Houben-Wey丨，l.c.， 15/1 1卷，1至8 0 6頁（1974年）】來進行。 然而·，·也可行的是，使該等化合物在惰性溶劑中反應。合 適之溶劑實例有烴類，如苯、甲苯及二甲苯；酮類如丙酮 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) M说格（210X29*?公釐） -11 - 588044 B7 五、發明説明（9

、丁酮；醇類，如甲醇、乙醇、異丙P 共n 及正一]醇；醚類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，如四氫映喃（T H F )及二嗜烷；酿胺類，％二甲基甲 酿胺（D M F )或Ν -甲基卩比略院s ;膳類，如乙睛—，若 需要也可周這些溶劑相互間的混合液或與水之混合物。添 加酸黏合劑，㈣鹼或鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳 酸氫鹽，或是該等鹼或鹼土金屬（較佳地鉀、鈉或巧弓）之 另妹^勺弱酸鹽·’或者添加有機鹼，如三乙胺 '二甲基苯胺 、吡啶或鸣啉，或是加入過量的哌嗪衍生物都是有利的。 端視所用之條件而定，反應溫度係在約〇 ϋ到丨5 〇〔，之間 ，普通是2〇0到1 3 0 0之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印敦 同時，也可行的是，使用3 -氰基一 ：l η — D引噪一 7 -羧酸之衍生物來替代此酸，較佳地是3 一氰基一丨Η 一 〇引哚- 7 -羧酸之預活化羧酸、或相對應之醯基鹵、對稱 或混合之酐或是活化酯。用於典型醯化反應中使裁$活化 之牲一形式自由基乃描述於文獻裡（舉例之，在標準著述 中，如 Houben-Weyl, Methoden de「 orgnische 门 Chemie 【Methods of Organic Chemistry 】3 Georg-Thieme-VeMag，Stuttga「t )。舉例說明之，活化酯較有利地是藉由 添加Η 0‘ B t或N -羥基琥珀醯亞胺而當場製成. 1 - 2 - （ 4 -氟苯基）乙基】哌嗪或彼之鹽係已 知的，並可藉熟諳此藝者已知之慣用方法製備。舉例之， 此製備之說明係揭示於德國專利D E 2 8 5 5 7 0 3案 號。：· _ 所得之化學式I之鹼可使用酸而轉化成相關聯之酸加 本紙張尺度適用中囷國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 12- 588044 A7 ___B7_ 五、發明説明（ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 成鹽。供此一反應用之合適酸係那些可獲致生理學上可接 受鹽的酸。因此，可行的是使用無機酸，例如硫酸、氫鹵 酸如鹽酸，溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸或胺基磺酸，進而 可使用有機酸，詳述之有脂族' 脂環族 '芳脂族、芳族' 或雜環族之一元或多元羧酸 '磺酸或硫酸，例如甲酸、乙 酸上丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二·庚二 酸t反式丁烯二酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯 甲酸 '水楊酸、2 -苯基丙酸、檸檬酸、.葡萄酸、抗壞血 酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、甲—或乙—磺酸、乙二磺酸、2 -羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一-或二—磺 酸及月桂基硫酸。 在較佳之具體實施例中，鹽形成作用係在丙酮/水爲 5 : 1至4 : 1間之比例的溶劑混合物中藉周鹽酸（3 7 % )使之沉澱而進行。如此即可生成3 -氰基一 1= Η - 吲^一 7 -基）【4 一 （4 一氟苯乙基）哌嗪—1 一基】 一甲酮，氫氯化物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 在本發明方法之另一具體實施例中，化學式V之氰基 吲哚酯無需事先皂化成3 一氰基一 1 Η 一吲哚一 7 -羧酸 ，便可經由化學或生化胺基分解作周而直接與1 -【2 -(4 -氟苯基）乙基】哌嗪或相對應之鹽反應。 舉例之，化學胺基分解作用可藉M e n g e「F . Μ .等人於 J· Am. Chem. Soc.1 969 年’9 1 期，5346 — 9 頁之 方法-進行。生化胺基分解作用可藉在脂酶或抗體存在下令 化學式V化合物與1 一【2 - （ 4 一氟苯基）乙基】哌嗅 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐〉 -13 - 588044 ,： Α7 Β7 五、發明説明（j 或相對應鹽類之一反應而進行。舉例之，生化胺基分解作 用可藉 Gotor V.等人於 Bioorg. Med. Chem. 1999 年 7 期 ,2 1 89-2 1 97頁之方法進行。 所以，同樣地，本發明係關於一種供製備如化學式I 之（3 —氰基—1 Η —吲哚—7 -基）【4 — ( 4 —氟苯 乙基）哌嗪—1 —基】甲酮 —·'

CN Η 及其鹽之方法，其特徵爲 (1 )使化學式I I之吲哚酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ (其中RI表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基） 甲醯化， (2 )令從（1 )中生成之如化學式I I I之甲醯基酯 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨0X29*7公釐） -14- 588044 A7 _B7 五、發明説明（j Η

(其^ R乃如上文所定義） 與羥胺反應以獲致化學式I V之肟衍生物 OH - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

^紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ^ 15- 588044 A7 B7 i、發明説明（d (4)藉使用1 一.【2 — (4 —氟苯基）乙基】哌嗪或其 _類之一，使化學式（V )之酯轉化成如化學式丨之化合 物，以及 (5 )經由酸處理將所得之化學式I之鹼轉化爲彼之鹽類 之—° “在如本發明方法之另一具體實施例中，化合物y 一氰 基二—ί Η -吲哚- 7 -羧酸可如前文所述般藉使化學式I I之吲哚酯鹵化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

而生成如化學.式V I之化合物

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絰濟部智慧財產局員工消費合作钍印奴 其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基 且 H a .I · 表示 C 1 、B r 或 I ， 接著再氰化。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -16- 588044 A7 ____ B7 ______ 五、發明説明（j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上文所述，化學式I I化合物之鹵化作用係在標準 條件下（文獻·· Houben-Weyl， Methoclen der Organ, Chemie [ Mehtods of Organic chemistry 】，Georg麵 Thieme-Verlag，Stuttgart )或類似於 Heterocycles， 1986 年，24 期，2879 - 85 頁；ibid . 1 g 8 9 年，2 9 期，1 6 6 3 - 7 頁；J. Am.v.Chem. 5〇(1_1985年，107期，2 943 — 5頁；」.〇「9· Chem. 1993 年，58 期，20 58 — 60 頁，或 J. Chem. S〇c. Perkin Trans. 1 ， 1 9 8 9 年，2 0 〇 9 - 1 5頁進行。同樣地，在吲哚3 -位置上之溴化或碘化 作用也可依類似於Bocchi等人之Synthesis 1 9 8 2年 ，1096 — 10 97頁來進行。 供鹵化之合適溶劑的實例有烴類，如苯、甲苯及二甲 苯；鹵化烴，如二氯甲烷及氯仿；酮類，如丙酮及;,1酮； 醇類，·如甲醇、乙醇、異丙醇及正- 丁醇；醚類，如四氫 呋喃（T H F )及二鸣烷：醯胺；如二甲基甲醯胺（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 D M F )及Ν -曱基吡咯烷酬；腈，如乙腈，若需要則有 這些溶劑互相間之混合物。 舉例之，根據本發明經鹵化所製備之化合物，有3 -氯基—1 Η —吲哚一 7 -羧酸甲酯、3 —溴基一 1 Η - D引 哄—7 -按酸甲酯' 3—碑基一 1 Η - π引哄—7 —殘酸甲 酉旨、3 —氯基一 1 Η -吲哚一7 -羧酸乙酯、3 —溴基— 1 Η ·-吲哚—7 —羧酸乙酯、3 —碘基一 1Η -吲哄一 7 一羧酸乙酯、3 -氯基一 Ι Η —吲哚一 7 -羧酸特一 丁酉旨 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐)~" -17 - 588044 Α7 Β7 五、發明説明（j 、3 -溴基一 1 Η -吲哚—7 -羧酸特一丁 |旨、3 —碘基 —1 Η -吲哚一 7 -羧酸特—丁酯、3 -氯基〜丄Η 一间 哚—7 -羧酸苄酯、3 -溴基一 1 Η —吲哚一 7 —较酸节 基國及3 -碘基一 1 Η -吲哚—7 -羧酸苄酯。根據本發 明，特別合適地是使用3 -溴基-1 Η -吲哚〜7 竣酸 乙g|或3 —碘基一 1Η —吲哚一 7 —羧酸乙酯。 、·- 學式V I化合物中鹵基被氰基取代之取代作用係依 類似於 Cassar L .等人之 Adv · Chem . Ser . χ g 7 .4 年，132期，252-73頁中用鎳催化的方法進行， 或類似於 Sakamoto T.等人之 J. Chem. Soc^Perkin Trans. 1，1999 年，16 期，2323-2326 頁，或 Chatani N.等人之 J.〇「g. Chem. 1 9 8 6 年， 5 1期’ 47 1 4 — 1 6頁中用鈀催化之方法進行。 該氰基更佳地係經由鈀催化作用而導入。 所.以，本發明同樣地係關於一種供製備如化學式I之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 -氣基一 1 Η - D引噪一 7 -基） 基）_卩秦一 1 一基】甲酮 4 (4 一第本乙 經濟部智楚財產局員工消費合作社印紫

CN Η 及其鹽·之方法，其特徵爲 (1 )使化學式I I之吲哚酯 本紙張尺度適用中國國家樣芈（CNS > A4此格（2丨〇x 297公嫠） -18- 588044 kl B7 五、發明説明（β

(其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基）一·' 鹵化—，- (2 )使從（1 )中生成之如化學式v I之.酯中的鹵基 (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hal

經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 (其中R乃如上文所定義） ·，> 轉化爲.氰基，並在同一時間將該酯皂化成3 -氰基-1 Η 一吲哚一 7 —羧酸， (3)令3 -氰基—1Η —吲哚—7 -羧酸與1— [2 -(4 -氟苯基）乙基】哌嗪或彼之鹽反應以生成化學式I 之化合物‘.，以及 (4 )經由酸處理將所得之化學式I之鹼轉化爲彼之鹽類 之一。 本發明之另一方向係關於化學式I V之化合物 本紙張尺度適用中國國家梂準（CMS ) Α4坑格（2丨0X297公釐） ^ 19- 588044 A7 B7 五、發明説明（j 尸Η Ν

IV (其_中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基） 及其鹽。 烷基或芳烷基具有如前文所定義中之任一項。 化學式I V之化合物可以兩種異構物形態發生，t 學式I V a和化學式I V b之化合物。通式i ν表示 化學式I V a和化學式I V b之個別異構物以及彼等 > 卢 合物。 (請先閱磺背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ K1

IVa

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!Vb 其中R如上文所定義中之任一項。 較佳的化學式I V之化合物有 3 -羥亞胺基一 1 Η —吲哚一 7 -羧酸甲酯， —3 ·-羥亞胺基—1 Η -吲哚一 7 -羧酸乙酯， 3 -羥亞胺基- 1 Η -吲哚一 7 -羧酸特一丁酯以及 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -20- 588044 Α7 ____ Β7 五、發明説明（^ 3 -羥亞胺基一 1 Η -吲哚一 7 —羧酸苄酯，其中ζ -和Ε -兩種形態及其混合物都涵蓋在內。 更佳的化學式I V之化合物係 (Ζ ) 3 -羥亞胺基一 1 Η -吲哚—7 -羧酸乙酯， (£) 3-羥亞胺基一1Η-吲哚一7-羧酸乙酯及 Ε Ζ Ζ混合物。 -·· 一此學式I V化合物之鹽可藉由前文中有關化學式I化 合物的方法製備。 如前文所說明，化學式I V之化合物係合成（3 -氰 基一 1 Η -吲哚一 7 -基）【4 一 （ 4 一氟苯乙基·）哌嗓 - 1 -基】甲酮及其鹽的重要中間體。 本發明之另一方向係關於化學式v之化合物

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基） 及其鹽。 烷基或芳烷基具有如前文所定義中之任一項。 較佳的化學式V之化合物有 3 -氰基一 1 Η -吲哚一 7 -羧酸甲酯， -3 —氰基一 1 Η -吲哚一 7 -羧酸乙酯， 3 -氰基一 1 Η -吲哚一 7 -羧酸特一丁酯以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4优格（210X297公釐） -21 - 以及彼等之 588044 五、發明説明（y 3 一 m基—1. H —吲哚一 7 -羧酸苄酯， 鹽。 根據本發明方法，更佳地係藉使用3 -氰基-1 H _ 吲哚一 7 一羧酸乙酯來進行。 t子式V化合物之鹽可藉由前文所述中有關化學式： 化食物的方法製備。 _ t J□前文所說明，化學式v之化合物係合自（3 一氰$ 1 Η —吲哚一 7 一基）【4 一 （ 4 一氟苯乙基）哌嗪_ 1一基】甲酮及其鹽的重要中間體。 同樣地’本發明係關於化合物（3 -氰基一 1 Η - D 哚一7-羧酸及其鹽。 本發明之另一方向係關於化學式V I之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hal

VI 經濟部智楚財產局員工消費合作社印髮 (其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基 且 H a 1 表示 Cl、Br 或 I) 及其鹽。 烷基或芳烷基具有如前文所定義中之任一項。 _較隹的化學式V I之化合物有 3 -溴基一 1 Η -吲哚=7 -羧酸甲酯， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨〇Χ：297公釐） -22- 588044 五、發明説明（2(^ 鹽 〜溴基一 Η〜吲哚〜7 -羧酸乙酯’ 溴基 1 Η -吲哚〜7 —羧酸特一 丁酯及 溴基1 Η -吲哚〜了 —羧酸苄酯， 碘基iH —吲哚〜7—羧酸甲酯， 3 —碘基—1 H —吲哚 3 - 基 一 1 η —3 ~~ 基— D引哚 Η — D引 1¾ -羧酸乙酯， -羧酸特一 丁酯及 V. · 7 -羧酸苄酯，以及彼等之 根據本發明$ t 方法，更k地係藉使用3 一溴基 吲哚—7 -羧酸乙酷或 乙酯來進行 一 1 Η 碘基一1Η-吲哚一7-羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化—式V I化合物之鹽可藉由前文所述中有關化學式 I化合物的方法製備。 如前文所說明，化學式v !之化合物係合成（』—氰 基·7ΐ.Η -吲哚一7 一基）【4一（4 一氟苯乙基）哌嗪 - 1 一基】甲酮及其鹽的重要中間體。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 f 合 作 社 印 製 即使無需進一步詳述，也可認定熟諳此藝者將能在最 覓廣的範圍內利用上文之說明，所以那些較佳之具體實施 例應全然‘.視爲敘述性的揭示，絕不當作任何方面的限制。 所有前文及下文之溫度資料都是以t:表示。在下列實 施例中，’’已知之處理”乃意謂若需要可添加水，若需要 時，可調整混合物p Η在2至1 0之間，端視終產物的成 份而定；混合物是用醋酸乙酯或二氯甲烷萃取，再分離相 層，用硫酸鈉乾燥有機層並蒸發’藉在矽膠上層析及/或 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4说格（21〇X 297公嫠） -23- 588044 Α7 Β7 五、發明説明（ 結晶法純化產物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施仿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 588044 A7 B7 五、發明説明（ 歓基π弓| π朵一 7 —孩酸甲酷，m . p . 2 1 2 i 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 4 · 3 -氰基_噪—7 —殘酸 將4 . 5克（0 . 022莫耳）3 -氰基吲哚—7 - 殘酸甲酯懸浮於1 0 0毫升甲醇中，並在室溫下加入3〇 毫我氫氧化鈉溶液（重量比3 2 % )於3 0毫升水中之溶 液^攪拌至過夜後可得一實質澄淸的溶液，接著過濾並蒸 發。將水加入此殘留物中直到形成澄淸溶液，藉由冰冷卻 並使用濃縮鹽酸δ周整此混合物至ρ η = 2。抽吸擔、出白色 結晶並於減壓下乾燥2小時，則可獲得4克3 -氰基吲哚 -7 —羧酸（9 7 · 7 % 理論値）m . ρ · 3 1 7 · 5 — 1 * 5 * 7 一丨4 一【2 - （4 一氟苯基）乙基，哌嗪 —1 一巍基丨一11"1一[1引哄—3—腈 經濟部智慧財產局員工消贷合作社印紫 將5克（0 · 0 2 7莫耳）3 -氰基吲哚一 7 -羧酸 溶解於4 0毫升熱N -甲基毗咯烷_中，使此溶液冷卻至 4 〇 1 ，再加入7. 6克（〇.〇27莫耳）N，N —载 基二咪唑·。在室溫下攪拌此混合物持續i小時。隨後倒入 1 一 C 2 - C 4 一氟苯基）乙基）啦嗪二氫氯化物於4〇 毫升N -甲基D比咯院酮之懸浮液。5分鐘後，有一澄淸溶 液形成，稍後有白色結晶沉積。.在室溫下攪拌此混合物至 過夜·。抽吸濾出結晶’淸洗並乾燥後，可得5克作爲游離 鹼且熔點（m · p · ) 1 9· 2 — 1 9 3 . 5 ° 之 7 — { 4 本紙乐尺度適用中.困國家梂準（CNS ) A4说格（2丨0X29*7公釐） -25- 588044 Α7 Β7 五、發明説明（ 一【2 - （ 4 —氟苯基）乙基】哌嗪一 1 —羰基丨—1 η 一吲哚—3 -腈。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 · 6 · 7 —丨4 —【2 - （ 4 一氟苯基）乙基】哌d秦 一 1— _基丨—1Η — 0引哄一 3 —腈，Μ氯化物 二在5 0毫升丙酮中加熱2 . 1克根據1 . 5所-·得之游 離I;並將水加入直到形成一澄淸溶液爲止。然後，攪拌 加入0. 6毫升鹽酸（重量比3 7%)與1 . 2毫升丙酮 之混合液。隨後，在旋轉蒸發器中將此混合物蒸.發至一半 原體積。抽吸濾出沉澱之氫氯化物，以丙酮和乙醚淸洗， 並乾燥之，及可獲得1 . 6克7 -丨4 一【2 - （ 4 一氟 苯基）乙基】哌嗪一 1 一羰基} 一 1 Η -吲哚一 3 -腈， 氫氯化物（6 9 %理論値），分解點範圍3 1 4 -實施例2 : 2.1. 3 -氰基吲哚一 7 -羧酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2 0 - 3 0 反應溫度下藉由冰冷卻將9 · 1克碟 醯氯加入於3 0毫升二甲基甲醯胺中。逐滴加入8克吲哚 - 7 -羧酸甲酯於二申基甲醯胺溶液，在此期間將溫度升 至4 CT 。在1 2 5 °下1小時後，趁溶液還是熱的，將之 逐滴加入於6 . 3克氯化羥銨於4 0毫升二甲基甲醯胺溶 液中·，並在1 2 CK下攪拌此混合物另一 1 5分鐘。將此 混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取，通過中性氧化鋁過遵、 本紙張尺度適用中國國家搮率（CNS ) Α4说格（2】0Χ297公釐） -26- 588044 Α7 Β7 五、發明説明（ 並蒸發，可得4 ..5克熔點範圍在2 1 2 - 2 1 3 . 5、 之3 -氛基卩引哄一 7 -羧酸甲酯（4 8 · 9 %理論値）。 進一步的反應係依類似於實施例1 · 4至1 · 6進行 實施例 1 . 3 -溴基吲哚一 7 -羧酸乙酯 將1 2克吡啶氫溴化物過溴化物加入於5克吲哚一 7 殘酸乙酯於5 0克卩比π定之溶液中。將反應混合物加熱至 0 - 5 0 °並攪拌直到完成轉化作用（約3到1 〇小時 已知之處理後，即可獲得3 -溴基吲哚- 7 -羧酸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯 經濟部智慧財產局員工涓黄合作社印敦 3 ·2·· 3 -氯基D引噪一 7 一殘酸 將7克3 -溴基吲哚- 7 -羧酸乙酯溶解於7 0克 Ν Μ P中，再加入4克C u C N。邊攪拌地，將此混合物 加熱至1 0 0 - 1 4 0 1_ 。3小時後，使此混合物進行已 知之處理_•，即可得到3 -氰基吲哚一 7 -羧酸。 3 -氰基吲哚- 7 -羧酸之進一步反應可類似於實際 例1 · 5至1 . 6進行。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（2】0X297公嫠） -27-

Claims (1)

1. 588044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Μ # 4a 第9 1 1 00688號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換本 民國92年10月6曰修正 1 · 一種供製備如化學式I之（3 —氰基一 1 Η — D引 哚一 7 —基）【4 一（4 一氟苯乙基）哌嗪一 1—基】甲 酮 F -〇

   CN Η 及其鹽之方法，其特徵爲 (1 )使化學式I I之吲哚酯 〇> R—〇/^〇 Η I (其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基） 先於0及5 0 °C間溫度之後加熱到1 0 0至1 3 0 °C之溫 度下進行甲醯化， (2)令從（1)中生成之如化學式I I I之甲醯基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4说格（2】0X297公釐） 588044 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 Η

   III (其中R乃如上文所定義） 與羥胺在0及5 0 t間溫度下反應以獲致化學式 衍生物 OH V之肟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   IV 其中R乃如上文所定義， (3 )將化學式I V之肟在2 0及1 0 0 °C間溫度轉化成 化學式（V )之氰基吲哚酯 CN V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中R具有如上文定義中任一項， (4 )使化學式（V )之酯皂化以獲得3 —氰基一 1 Η -吲哚一 7 —羧酸， (5)將3 -氰基一 1Η -吲哚一 7 -羧酸與1—【2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AOX# ( 2】0Χ297公釐） -2 - 588044 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (4 一氟苯基）乙基】哌嗪或彼之鹽在〇及1 5 0 t間溫 度反應，即可製得化學式I之化合物’以及 (6 )經由酸處理使所得之化學式1之鹼轉化成其鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，步驟（1 )至（3 )係以—鍋（〇ne-pot)合成法進行。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，在步驟（ 4)中，化學式（V)之酯係藉由使用1 一【2 —（4 一 氟苯基）乙基】.哌嗪或彼之鹽類之一進行胺基分解而轉化 成化學式I化合物。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，3 —氰基 一 1 Η —吲哚一 7 -羧酸係藉使如申請專利範圍第1項之 化學式I I之吲哚酯在一溶劑中進行鹵化，該溶劑係選自 烴、鹵化烴、酮、醇、醚、醯胺、腈及其混合物， ----------- (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製得如化學式V I化合物 Hal

   (其中R表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基，且 Hal 表示 Cl、Br—I)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 3 - 588044 A 8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 接著再氰化而製備。 ’ 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任〜項之方法，其 中，R表示乙基。 6 ·如申請專利範圍第1至4項中任〜項之方法，其 中’ 1 一【2 —（4 一氟苯基）乙基】哌嗪係作爲二氫氯 化物。 7 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其 中，該鹼（3 —氰基一 1H —吲哚一 7 —基）【4— (4 -氟苯乙基）哌曉- 1 -基】.甲酮係轉化成彼之氫氯化物 〇 8 · —種如化學式I V之肟衍生物 OH ^----- (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) N

   訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中 R 表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基， 以及其鹽。 9 . 一種如化學式V之氰基吲哚酯 CN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 4 ·

   588044 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 其中 R 表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基， 以及其鹽。 1 0 · —種3 —氰基—1 Ή —吲哚—7 —羧酸化合物 及其鹽。 1 1 . 一種如化學式V I之化合物 Hal 其中 R 表示具1至6個碳原子之烷基或芳烷基，且 Ha 1表示Cl、〜Br或I ， 以及其鹽。 (請先閱部背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0、〆297公釐）