ES2223738T3 - Procedimiento para lapreparacion de (3-ciano-1h-indo 7 il)(4-(4-fluorefenetil) piperazin-4-il)metanona y sales de la misma. - Google Patents
Procedimiento para lapreparacion de (3-ciano-1h-indo 7 il)(4-(4-fluorefenetil) piperazin-4-il)metanona y sales de la misma.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (3-ciano-1H-indol-7-il) [4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona de la fórmula I **(Fórmula)** y sales de la misma, caracterizado porque (1) un éster indólico de la fórmula II **(Fórmula)** en la que R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, se formila, (2) el éster formílico de la fórmula III **(Fórmula)** en la que R es como se define previamente, formado a partir de (1) se hace reaccionar con hidroxilamina para dar un derivado de oxima de la fórmula IV **(Fórmula)** en la que R es como se define previamente.
Description
Procedimiento para la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)
(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)metanona
y sales de la misma.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
de la fórmula I,
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y sales de la misma, y de productos
intermedios en la
síntesis.
El compuesto
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)
piperazin-1-il]metanona y las
sales fisiológicamente aceptables correspondientes tienen
sorprendentemente afinidad selectiva para receptores de
5-HT_{2A}. En particular, son antagonistas de
5-HT_{2A} selectivos.
Los antagonistas de 5-HT_{2A}
exhiben actividad clínicamente antipsicótica sin efectos
secundarios o con efectos secundarios mínimos y de forma
correspondiente se consideran antipsicóticos que tienen pocos
efectos secundarios. Además, pueden usarse en el tratamiento de
trastornos neurológicos atribuibles a perturbaciones en la
transmisión serotonérgica, tales como depresión, estados de
ansiedad, enfermedad del pánico, trastornos
obsesivo-compulsivos, dolor, perturbaciones del
sueño, insomnio, trastornos de la alimentación, tales como anorexia
nerviosa, bulimia, comportamiento de adicción, dependencia de
ciertas substancias que provocan adicción, tales como LSD y MDMA,
trastornos cardiovasculares, tales como diversas enfermedades de
angina, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, espasmos
vasculares cardíacos o periféricos, fibromialgia, arritmia cardíaca
y enfermedades trombóticas, ya que la substancia inhibe la
agregación de plaquetas. En combinación con neurolépticos clásicos
o atípicos, los efectos secundarios inducidos por los neurolépticos
pueden suprimirse. Debido a la reducción en la presión ocular, las
substancias también pueden emplearse en la terapia del glaucoma.
Síntomas tóxicos provocados por envenenamiento con, por ejemplo,
ergovalina, pueden suprimirse usando las substancias.
Por lo tanto, los compuestos pueden usarse como
ingredientes activos como medicamento en medicina humana o
veterinaria. Por otra parte, pueden usarse como productos
intermedios para la preparación de otros ingredientes activos como
medicamento.
Puesto que la
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)
piperazin-1-il]metanona y las
sales de la misma son muy prometedoras como medicamentos, la
preparación es de un interés extremadamente alto.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención era encontrar una variante de síntesis nueva y eficaz
para los antagonistas de receptores de
5-HT_{2A}.
Por lo tanto, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)
piperazin-1-il]metanona de la
fórmula I
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y sales de la misma, caracterizado
porque
- (1) un éster indólico de la fórmula II
- en la que
- R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, se formila,
- (2) el éster formílico de la fórmula III
- en la que R es como se define previamente,
- formado a partir de (1) se hace reaccionar con hidroxilamina para dar un derivado de oxima de la fórmula IV
- en la que R es como se define previamente,
- (3) la oxima de la fórmula IV se convierte en un éster cianoindólico de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R tiene uno de los significados indicados previamente,
- (4) el éster de la fórmula V se saponifica para dar ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico,
- (5) el ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico se hace reaccionar con 1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o sales de la misma para dar un compuesto de la fórmula I, y
- (6) la base resultante de la fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
El substituyente R en las fórmulas II a VI es un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
arilalquilo. El grupo alquilo preferiblemente tiene 1, 2, 3 ó 4
átomos de carbono y, por lo tanto, es, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo o terc-butilo, además
también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-
ó 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó
3,3-dimetilbutilo, 1- ó
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo, también
trifluorometilo o pentafluoroetilo.
El arilalquilo es alternativamente
-(CH_{2})_{o}-Ar, donde Ar es
preferiblemente fenilo o naftilo, y o puede ser 0, 1 ó 2. El
arilalquilo es, en particular, bencilo, feniletilo o naftilmetilo,
de forma particularmente preferible bencilo.
R es preferiblemente metilo o etilo, de forma
particularmente preferible etilo.
Los ésteres indólicos de la fórmula II están
disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos
sintéticos conocidos. La preparación puede llevarse a cabo, por
ejemplo, partiendo de ácido
3-metil-2-nitrobenzoico,
que está disponible comercialmente, mediante las siguientes
reacciones:
- (1)
- esterificación de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico,
- (2)
- reacción con un acetal de N,N-dimetilformamida para dar un éster de ácido 3-(2-metilaminovinil)-2-nitrobenzoico, y
- (3)
- reacción de cierre de anillo catalizada por paladio subsiguiente para dar el éster indólico de la fórmula II.
Ésteres indólicos adecuados de la fórmula II son,
en particular,
1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo y
1H-indol-7-carboxilato
de bencilo. La síntesis de acuerdo con la invención se lleva a cabo
de forma particularmente preferible usando
1H-indol-7-carboxilato
de etilo.
Acetales de N,N-dimetilformamida
adecuados son, por ejemplo
bis[2-(trimetilsilil)etil]acetal de
N,N-dimetilformamida, dibencilacetal de
N,N-dimetilformamida, dibutilacetal de
N,N-dimetilformamida,
di-terc-butilacetal de
N,N-dimetilformamida, dietilacetal de
N,N-dimetilformamida, diisopropilacetal de
N,N-dimetilformamida, dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida, dineopentilacetal de
N,N-dimetilformamida, dipropilacetal de
N,N-dimetilformamida y etilenacetal de
N,N-dimetilformamida. Se da particular preferencia
al dietilacetal de N,N-dimetilformamida y el
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida.
La reacción de ciclación catalizada por paladio
se lleva a cabo análogamente al método de
Leimgruber-Batcho [Clark R.D. y otros, Heterocycles,
1984, 22, 195-221, Batcho D. y otros, Organic
Synthesis, 1985, 63, 214-225].
Las condiciones de reacción seleccionadas son
conocidas de la literatura. Sin embargo, también es posible usar
otros procedimientos conocidos de la literatura, que no se explican
con mayor detalle aquí, para la preparación de compuestos de la
fórmula II (lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ.
Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart).
La formilación de un compuesto de la fórmula II
para dar un éster formílico de la fórmula III, en la que R tiene
uno de los significados indicados previamente, se lleva a cabo
análogamente al método de Vilsmeyer-Haack [Jutz C.
y otros, Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, Nueva York, John
Wiley & Sons Inc., 1976, pp. 234 ff, pp. 237 ff]. La reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar aprótico y a
temperaturas de reacción entre 0ºC y 50ºC y con calentamiento hasta
de 100ºC a 130ºC. Disolventes particularmente preferidos son
dimetilformamida (DMF) y mezclas de DMF con hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, o con otras
amidas, tales como N-metilpirrolidona (NMP).
La formilación se lleva a cabo de forma
particularmente preferible en DMF en presencia de POCl_{3}.
Ésteres formilindólicos adecuados de la fórmula
III, son, en particular,
7-metoxicarbonil-3-indolcarboxaldehído,
7-etoxicarbonil-3-indolcarboxaldehído,
7-terc-butoxicarbonil-3-indolcarboxaldehído
y
7-benciloxicarbonil-3-idolcarboxaldehído.
La síntesis de acuerdo con la invención se lleva a cabo de forma
particularmente preferible usando
7-etoxicarbonil-3-indolcarboxaldehído.
La oximación de los compuestos de la fórmula III,
según se describe previamente, se lleva a cabo bajo condiciones
estándar (lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der
Organ. Chemie, Vol. VIII,
Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart).
La oximación se lleva a cabo de forma
particularmente preferible en disolventes apróticos polares, tales
como DMF, benceno, tolueno, xileno o NMP, a temperaturas entre 0ºC
y 50ºC, en particular a temperatura ambiente.
La preparación de los ésteres cianoindólico de la
fórmula V, que se describe previamente, se lleva a cabo mediante
tratamiento con ácido. Ácidos adecuados son, por ejemplo, ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido p-toluenosulfónico o ácido
metanosulfónico. La reacción se lleva a cabo de forma
particularmente preferible en disolventes apróticos de alto punto
de ebullición, tales como DMF o NMP, o mezclas de los mismos con
disolventes apróticos, a temperaturas entre 20ºC y 100ºC, en
particular a 50ºC.
En una modalidad particular del procedimiento,
las etapas (1) a (3) se llevan a cabo in situ, es decir en
un procedimiento de un recipiente análogamente a Liebscher J. y
otros, Z. Chem. 1983, 23, 214-215, sin que se
aíslen los productos intermedios. El procedimiento en un recipiente
da mejores rendimientos en comparación con la síntesis por
etapas.
La saponificación de los compuestos de la fórmula
V para dar ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
se lleva a cabo bajo condiciones estándar (lit.:
Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
La saponificación se lleva a cabo de forma
particularmente preferible usando KOH en metanol a temperatura
ambiente.
Como una alternativa a la saponificación química,
la disociación del éster también puede llevarse a cabo
enzimáticamente con la ayuda de esterasas. Esterasas adecuadas son,
por ejemplo, esterasa de especies de Bacillus, esterasa de
Bacillus stearothermophilus, esterasa de Candida
lipolytica, esterasa de Mucor miehei, esterasa de hígado
de caballo, esterasa de Saccaromyces cerevisiae, esterasa de
hígado de cerdo, esterasa de Thermoanaerobium brockii e
isoenzima 1 de esterasa de hígado de cerdo. Las esterasas también
pueden emplearse en forma inmovilizada. Esterasas inmovilizadas
comerciales son, por ejemplo, esterasa de hígado de cerdo (PLE)
inmovilizada sobre Eupergit® C o sobre cuentas
oxiránicas-acrílicas.
Las reacciones enzimáticas se llevan a cabo
preferiblemente en sistemas tamponadores acuosos, pero también
pueden estar presentes otros disolventes, en particular alcoholes,
tales como etanol.
La reacción del ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
con
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o
una de las sales, en particular con dihidrocloruro de
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina,
se lleva a cabo mediante métodos que son conocidos de la literatura
para la acilación de aminas [Houben-Weyl, 1.c.,
Volumen 15/11, páginas 1 a 806 (1974)]. Sin embargo, también es
posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un
disolvente inerte. Ejemplos de disolventes adecuados son
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno y xileno; cetonas, tales
como acetona y butanona; alcoholes, tales como metanol, etanol,
isopropanol y n-butanol; éteres, tales como
tetrahidrofurano (THF) y dioxano; amidas, tales como
dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona;
nitrilos, tales como acetonitrilo, si se desea también mezclas de
estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede ser favorable
la adición de una agente que se une a los ácidos, por ejemplo un
hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales
alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio o
calcio, o la adición de una base inorgánica, tal como trietilamina,
dimetilanilina, piridina o quinolina, o de un exceso de un derivado
de piperazina. Dependiendo de las condiciones usadas, la
temperatura de reacción está entre aproximadamente 0ºC y 150ºC,
normalmente entre 20ºC y 130ºC.
En lugar del ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico,
también es posible emplear derivados de este ácido, preferiblemente
el ácido carboxílico preactivado, o un haluro de ácido carboxílico
correspondiente, un anhídrido simétrico o mixto o un éster activo
de ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico.
Los radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo
en reacciones de acilación típicas se describen en la literatura
(por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los ésteres activados se forman ventajosamente
in situ, por ejemplo mediante la adición de HOBt o
N-hidroxisuccinimida.
El compuesto
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina y
las sales del mismo son conocidos y pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales que son conocidos para el experto en
la técnica. Una descripción de la preparación se describe, por
ejemplo, en DE 2855703.
Una base resultante de la fórmula I puede
convertirse en la sal de adición de ácido asociada usando un ácido.
Ácidos adecuados para esta reacción son los que dan sales
fisiológicamente aceptables. Así, es posible usar ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos halohídricos, tales
como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales
como ácido ortofosfórico, ácido nítrico o ácido sulfámico, también
ácidos orgánicos, en detalle ácidos carboxílicos, sulfónicos o
sulfúricos monobásicos o polibásicos, alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico,
ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido
metano- o etano-sulfónico, ácido etanodisulfónico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos
naftaleno-mono- y -di-sulfónico y
ácido laurilsulfúrico.
En una modalidad preferida, la formación de la
sal se lleva a cabo en una mezcla de disolventes de acetona/agua en
una relación de entre 5:1 y 4:1 mediante precipitación usando ácido
clorhídrico (37%). Se forma hidrocloruro de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona.
En una modalidad adicional del procedimiento de
acuerdo con la invención, el éster cianoindólico de la fórmula V
puede hacerse reaccionar directamente, sin saponificación previa
hasta ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico,
con
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o
una sal correspondiente mediante aminolisis química o
bioquímica.
La aminolisis química puede llevarse a cabo, por
ejemplo, mediante el método de Menger F. M. y otros, J. Am. Chem.
Soc. 1969, 91, 5346-9.
La aminolisis bioquímica puede llevarse a cabo,
por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V
con
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o
una de las sales correspondientes en presencia de una lipasa o un
anticuerpo. La aminolisis bioquímica puede llevarse a cabo, por
ejemplo, mediante el método de Gotor V. y otros, Bioorg. Med. Chem.
1999, 7, 2189-2197.
Por lo tanto, la invención se refiere asimismo a
un procedimiento para la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)
piperazin-1-il]metanona de la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de la misma, caracterizado
porque
- (1) un éster indólico de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que
- R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, se formila,
- (2) el éster formílico de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R es como se define previamente,
- formado a partir de (1) se hace reaccionar con hidroxilamina para dar un derivado de oxima de la fórmula IV
- en la que R es como se define previamente,
- (3) la oxima de la fórmula IV se convierte en un éster cianoindólico de la fórmula V
- en la que R tiene uno de los significados indicados previamente,
- (4) el éster de la fórmula V se convierte en el compuesto de la fórmula I mediante aminolisis usando 1-[2-(4-flurofenil)etil]piperazina o una de las sales, y
- (5) la base resultante de la fórmula II se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
En una modalidad adicional del procedimiento de
acuerdo con la invención, el compuesto ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
puede prepararse mediante la halogenación de un éster indólico de
la fórmula II
según se describe previamente, para
dar un compuesto de la fórmula
VI
en la que R es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo
y
Hal
\hskip5mmes Cl, Br o I,
seguido por
cianación.
La halogenación de los compuestos de la fórmula
II, que se describe previamente, se lleva a cabo bajo condiciones
estándar (lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ.
Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) o análogamente a Heterocycles, 1986, 24,
2879-85, ibid. 1989, 29, 1663-7; J.
Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2943-5; J. Org. Chem.
1993, 58, 2058-60 o J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1989, 2009-15.
La bromación o la yodación en la posición 3 del
indol puede llevarse a cabo asimismo análogamente a Bocchi y otros,
Synthesis 1982, 1096-1097.
Ejemplos de disolventes adecuados para la
halogenación son hidrocarburos, tales como benceno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y
cloroformo; cetonas, tales como acetona y butanona; alcoholes,
tales como metanol, etanol, isopropanol y n-butanol;
éteres, tales como tetrahidrofurano (THF) y dioxano; amidas, tales
como dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolidona;
nitrilos, tales como acetonitrilo, y, si se desea, mezclas de estos
disolventes entre sí.
Compuestos preparados de acuerdo con la invención
mediante halogenación son, por ejemplo,
3-cloro-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-cloro-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-cloro-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo,
3-cloro-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo y
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo. El uso de
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo o
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo es particularmente adecuado de acuerdo con la
invención.
La substitución del grupo halógeno de los
compuestos de la fórmula VI por el grupo ciano se lleva a cabo
análogamente al método de Cassar L. y otros, Adv. Chem. Ser. 1974,
132, 252-73, con catálisis con níquel, o
análogamente al método de Sakamoto T. y otros, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1999, 16, 2323-2326 o Chatani N. y
otros, J. Org. Chem. 1986, 51, 4714-16, con
catálisis con paladio.
El grupo ciano se introduce de forma
particularmente preferible con catálisis por paladio.
Por lo tanto, la invención se refiere asimismo a
un procedimiento para la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)
piperazin-1-il]metanona de la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales de la misma, caracterizado
porque
- (1) un éster indólico de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, se halogena,
- (2) el grupo halógeno del éster de la fórmula VI
- en la que R y Hal son como se definen previamente,
- formado a partir de (1) se convierte en un grupo ciano, saponificándose al mismo tiempo el éster hasta ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico,
- (3) el ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico se hace reaccionar con 1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o sales de la misma para dar el compuesto de la fórmula I, y
- (4) la base resultante de la fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
compuestos de la fórmula IV
en la que R es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, y sales de los
mismos.
Alquilo y arilalquilo tienen uno de los
significados indicados previamente.
Los compuestos de la fórmula IV pueden
presentarse en dos formas isómeras, los compuestos de las fórmulas
IVa y IVb. La fórmula general IV cubre los isómeros individuales de
las fórmulas IVa y Ivb así como mezclas de los mismos.
en las que R tiene uno de los
significados indicados
previamente.
Compuestos preferidos de la fórmula IV son
3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo y
3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo, donde se incluyen las fórmulas tanto Z como E y mezclas
de estas.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula IV son
(Z)-3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
(E)-3-hidroxiimino-1H-indol-7-carboxilato
de etilo y mezclas E/Z.
Una sal de los compuestos de la fórmula IV puede
prepararse mediante los métodos descritos previamente para
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula IV son productos
intermedios valiosos en la síntesis de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
y sales de la misma, según se describe previamente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
compuestos de la fórmula V
en la que R es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, y sales de los
mismos.
Alquilo y arilalquilo tienen uno de los
significados indicados previamente.
Compuestos preferidos de la fórmula V son
3-ciano-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-ciano-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-ciano-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo y
3-ciano-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo, y sales de los mismos.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
lleva a cabo de forma particularmente preferible usando
3-ciano-1H-indol-7-carboxilato
de etilo.
Una sal de los compuestos de la fórmula V puede
prepararse mediante los métodos descritos previamente para
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula V son productos
intermedios valiosos en la síntesis de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
y las sales de la misma, según se describe previamente.
La invención se refiere asimismo al compuesto
ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
y sales del mismo.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
compuestos de la fórmula VI
en la que R es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo,
y
Hal
\hskip0.5cmes Cl, Br o I
y sales de los
mismos.
Alquilo y arilalquilo tienen uno de los
significados indicados previamente.
Compuestos preferidos de la fórmula VI son
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo y
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de metilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo,
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de terc-butilo y
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de bencilo, y sales de los mismos.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
lleva a cabo de forma particularmente preferible usando
3-bromo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo o
3-yodo-1H-indol-7-carboxilato
de etilo.
Una sal de los compuestos de la fórmula VI puede
prepararse mediante los métodos descritos previamente para
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula VI son productos
intermedios valiosos en la síntesis de
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
y sales de la misma, según se describe previamente.
Incluso sin detalles adicionales, se supone que
un experto en la técnica será capaz de utilizar la descripción
previa en el alcance más amplio. Por lo tanto, las modalidades
preferidas deben considerarse meramente una divulgación descriptiva
que no se considera en absoluto limitativa de ningún modo.
Todos los datos de temperatura previos y
ulteriores se dan en ºC. En los siguientes ejemplos, "tratamiento
convencional" significa que se añade agua si es necesario. La
mezcla se ajusta, si es necesario, hasta un pH de entre 2 y 10,
dependiendo de la constitución del producto final. La mezcla se
extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan,
la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora y el
producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
y/o cristalización.
Se añaden lentamente 2,9 ml de oxicloruro de
fósforo a 7 ml de N,N-dimetilformamida en una
atmósfera de nitrógeno (solución de formilación). Se disuelven 5 g
(0,029 moles) de indol-7-carboxilato
de metilo en 7 ml de DMF y se añaden lentamente a la solución de
formilación, durante lo cual la temperatura no asciende por encima
de 30ºC. La mezcla se calienta a continuación a 100ºC durante 1
hora. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua y se
neutraliza usando solución de hidróxido sódico y los cristales
depositados se separan por filtración con succión. p.f. 154º.
Rendimiento 5,3 g (89,9% de la teoría).
Se añaden 5 g de
3-formilindol-7-carboxilato
de metilo (0,024 moles) a una solución de 0,03 moles de
hidrocloruro de hidroxilamonio en dimetilformamida. La mezcla de
reacción se calienta a 125º durante 1 hora y se somete a tratamiento
convencional, dando 5,1 g de
3-(hidroxiiminometil)indol-7-carboxilato
de metilo.
Se suspenden 5 g de
3-(hidroxiiminometil)indol-7-carboxilato
de metilo en 20 ml de tolueno, se añade 1 ml de cloruro de
sulfonilo y la mezcla se somete a reflujo durante 1 hora. La
evaporación y la extracción con acetato de etilo da 4,5 g de
cianoindol-7-carboxilato de metilo,
p.f. 212º.
Se suspenden 4,5 g (0,022 moles) de
cianoindol-7-carboxilato de metilo
en 100 ml de metanol y se añade una solución de 30 ml de solución
de hidróxido sódico (p = 32%) en 30 ml de agua a temperatura
ambiente. La agitación durante la noche da una solución
virtualmente transparente, que se filtra y se evapora. Se añade agua
al residuo hasta que se forma una solución transparente y la mezcla
se ajusta hasta pH = 2 usando ácido clorhídrico concentrado con
enfriamiento con hielo. Los cristales blancos se separan por
filtración con succión y se secan durante 2 horas bajo presión
reducida, dando 4 g de ácido
3-cianoindol-7-carboxílico
(97,7% de la teoría); p.f. 317,5-318,5º.
Se disuelven 5 g (0,027 moles) de ácido
3-cianoindol-7-carboxílico
en 40 ml de N-metilpirrolidona caliente, la
solución se enfría hasta 40º y se añaden 7,6 g (0,027 moles) de
N,N-carbonildiimidazol. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora más. Una suspensión de
dihidrocloruro de
1-(2-(4-fluorofenil)etil)piperazina en
40 ml de N-metilpirrolidona se vierte
subsiguientemente. Después de 5 minutos, se forma una solución
transparente y justo después se depositan cristales blancos. La
mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Los
cristales se separan por filtración con succión, se lavan y se
secan, dando 5 g de
7-{4-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazin-1-carbonil}-1H-indol-3-carbonitrilo
como la base libre que tiene un punto de fusión (p.f.) de
192,0-193,5º.
Los nombres químicos
7-{4-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazin-1-carbonil}-1H-indol-3-carbonitrilo
y
(3-ciano-1H-indol-7-il)[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
son sinónimos.
Se calientan 2,1 g de la base libre obtenida de
acuerdo con 1.5 en 50 ml de acetona y se añade agua hasta que se
forma una solución transparente. Una mezcla de 0,6 ml de ácido
clorhídrico (p = 37%) y 1,2 ml de acetona se agita a continuación.
La mezcla se evapora subsiguientemente hasta la mitad del volumen
en un evaporador giratorio. El hidrocloruro precipitado se separa
por filtración con succión, se lava con acetona y éter dietílico y
se seca, dando 1,6 g de hidrocloruro de
7-{4-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazin-1-carbonil}-1H-indol-3-carbonitrilo
(69% de la teoría), intervalo de descomposición
314-319º.
Se añaden 9,1 g de cloruro de fosforilo a 30 ml
de dimetilformamida con enfriamiento con hielo a una temperatura de
reacción de 20-30º. Se añade gota a gota una
solución de 8 g de
indol-7-carboxilato de metilo en
dimetilformamida, durante lo cual la temperatura asciende hasta
40º. Después de 1 hora a 125º, la solución se añade gota a gota
mientras todavía está caliente a una solución de 6,3 g de cloruro
de hidroxilamonio en 40 ml de dimetilformamida y la mezcla se agita
a 120º durante 15 minutos más. La mezcla se vierte en agua, se
extrae con acetato de etilo, se filtra a través de óxido de
aluminio neutro y se evapora, dando 4,5 g de
3-cianoindol-7-carboxilato
de metilo que tiene un intervalo de fusión de
212-213,5º (48,9% de la teoría). La reacción
adicional se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.4. a 1.6.
Se añaden 12 g de perbromuro de hidrobromuro de
piridina a una solución de 5 g de
indol-7-carboxilato de etilo en 50 g
de piridina. La mezcla de reacción se calienta hasta
30-50º y se agita hasta que la conversión es
completa (de aproximadamente 3 a 10 horas).
El tratamiento convencional da
3-bromoindol-7-carboxilato
de etilo.
Se disuelven 7 g de
3-bromoindol-7-carboxilato
de etilo en 70 g de NMP y se añaden 4 g de CuCN. La mezcla se
calienta hasta 100-140ºC con agitación. Después de
3 horas, la mezcla se somete a tratamiento convencional, dando ácido
3-cianoindol-7-carboxílico.
La reacción adicional del ácido
3-cianoindol-7-carboxílico
se lleva a cabo análogamente al Ejemplo 1.5. a 1.6.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de
(3-ciano-1H-indol-7-il)
[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
de la fórmula I
y sales de la misma,
caracterizado
porque
- (1) un éster indólico de la fórmula II
- en la que
- R es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, se formila,
- (2) el éster formílico de la fórmula III
- en la que R es como se define previamente,
- formado a partir de (1) se hace reaccionar con hidroxilamina para dar un derivado de oxima de la fórmula IV
- en la que R es como se define previamente,
- (3) la oxima de la fórmula IV se convierte en un éster cianoindólico de la fórmula V
- en la que R tiene uno de los significados indicados previamente,
- (4) el éster de la fórmula V se saponifica para dar ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico,
- (5) el ácido 3-ciano-1H-indol-7-carboxílico se hace reaccionar con 1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o sales de la misma para dar un compuesto de la fórmula I, y
- (6) la base resultante de la fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque las etapas (1) a (3) se llevan a
cabo como una síntesis en un recipiente.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque en la etapa (4) el éster de la
fórmula V se convierte en el compuesto de la fórmula I mediante
aminolisis usando
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina o
una de las sales.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque se prepara ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
mediante la halogenación de un éster indólico de la fórmula II
de acuerdo con la reivindicación 1,
para dar un compuesto de la fórmula
VI
en la que R es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo
y
Hal
\hskip0.5cmes Cl, Br o I,
seguido por
cianación.
5. Procedimiento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R es etilo.
6. Procedimiento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se emplea
1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperazina
como el dihidrocloruro.
7. Procedimiento de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la base
(3-ciano-1H-indol-7-il)
[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
se convierte en su hidrocloruro.
8. Derivados de oxima de la fórmula IV
en la
que
R es un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, y sales de los
mismos.
9. Ésteres cianoindólicos de la fórmula V
en la
que
R es un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, y sales de los
mismos.
10. Ácido
3-ciano-1H-indol-7-carboxílico
y sales del mismo.
11. Compuestos de la fórmula VI
en la
que
R es un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o arilalquilo,
y
Hal es Cl, Br o
I,
y sales de los
mismos.
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