JP4215195B2 - (3−シアノ−1h−インドール−7−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)−メタノンおよびこの塩の製造方法 - Google Patents
(3−シアノ−1h−インドール−7−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)−メタノンおよびこの塩の製造方法 Download PDFInfo
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Description
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンおよびこの塩は、医薬として極めて高度に有望であるため、この製造は、極めて高い関心を集めている。
従って、本発明の目的は、5−HT2Aレセプターアンタゴニストについての新規であり、合成の有効な変法を見出すことにあった。
(1)式II
Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式IV
で表されるオキシム誘導体を得、
(5)前記3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸を、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンまたはこの塩と反応させて、式Iで表される化合物を得、
(6)式Iで表される得られた塩基を、その塩の1種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
アルキル基は、好ましくは、1、2、3または4個の炭素原子を有し、従って、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらにトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
Rは、好ましくは、メチルまたはエチルであり、特に好ましくはエチルである。
(1)3−メチル−2−ニトロ安息香酸のエステル化、
(2)N,N−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させて、3−(2−ジメチルアミノビニル)−2−ニトロ安息香酸エステルを得る反応、および
(3)式IIで表されるインドールエステルを得るための、その後のパラジウム触媒環閉塞反応
により、実施することができる。
特に好ましいのは、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。
選択される反応条件は、文献から知られている。しかし、ここでは一層詳細には説明しない、式IIで表される化合物の製造のための、文献から知られている他の方法を用いることも、可能である(文献:Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie[有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。
式IIIで表される好適なホルミルインドールエステルは、特に、7−メトキシカルボニル−3−インドールカルボキサルデヒド、7−エトキシカルボニル−3−インドールカルボキサルデヒド、7−tert−ブトキシカルボニル−3−インドールカルボキサルデヒドおよび7−ベンジルオキシカルボニル−3−インドールカルボキサルデヒドである。本発明の合成を、特に好ましくは、7−エトキシカルボニル−3−インドールカルボキサルデヒドを用いて実施する。
前記オキシム化は、特に好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはNMP中で、0℃〜50℃の温度、特に室温で実施する。
前記方法の特定の態様において、段階(1)〜(3)を、インサイチュ(in situ)で、即ちLiebscher J. et al, Z. Chem. 1983, 23, 214-215と同様にして、ワンポット(one-pot)方法で、中間体を単離せずに実施する。ワンポット方法により、段階的合成と比較して、良好な収量が得られる。
鹸化を、特に好ましくは、KOHを用いて、メタノール中で室温で実施する。
酵素反応を、好ましくは、水性緩衝液系中で実施するが、他の溶媒、特にアルコール、例えばエタノールもまた、存在することができる。
活性化されたエステルは、有利には、インサイチュで、例えばHOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより生成する。
本発明の方法のさらなる態様において、式Vで表されるシアノインドールエステルは、3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸の1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンまたは対応する塩での前の鹸化を伴わずに、化学的または生化学的アミノ分解により直接反応させることができる。
生化学的アミノ分解は、例えば、式Vで表される化合物の、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンまたは対応する塩の1種との、リパーゼまたは抗体の存在下での反応により実施することができる。生化学的アミノ分解は、例えば、Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189-2197の方法により実施することができる。
(1)式II
Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式IV
で表されるオキシム誘導体を得、
(5)式Iで表される得られた塩基を、この塩の1種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Halは、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物を得、続いてシアノ化することにより製造することができる。
インドールの3位における臭素化またはヨウ素化は、同様に、Bocchi et al. Synthesis 1982, 1096-1097と同様にして実施することができる。
シアノ基は、特に好ましくは、パラジウム触媒を用いて導入する。
(1)式II
Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをハロゲン化し、
で表されるエステルのハロゲン基を、シアノ基に変換し、エステルを、同時に3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸に鹸化し、
(4)式Iで表される得られた塩基を、この塩の1種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の1つを有する。
3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸メチル、
3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸エチル、
3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸tert−ブチルおよび
3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸ベンジルであり、ここで、Z形態およびE形態の両方並びにこれらの混合物が、含まれる。
式IVで表される特に好ましい化合物は、
(Z)−3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸エチル、
(E)−3−ヒドロキシイミノ−1H−インドール−7−カルボン酸エチルおよびE/Z混合物である。
式IVで表される化合物の塩を、式Iで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の1つを有する。
3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸メチル、
3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸エチル、
3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸tert−ブチルおよび
3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸ベンジル並びにこの塩である。
式Vで表される化合物の塩は、式Iで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
本発明は、同様に、化合物3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸およびその塩に関する。
Halは、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびその塩に関する。
アルキルおよびアリールアルキルは、前に示した意味の1つを有する。
3−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸メチル、
3−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸エチル、
3−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸tert−ブチルおよび
3−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸ベンジル、
3−ヨード−1H−インドール−7−カルボン酸メチル、
3−ヨード−1H−インドール−7−カルボン酸エチル、
3−ヨード−1H−インドール−7−カルボン酸tert−ブチルおよび
3−ヨード−1H−インドール−7−カルボン酸ベンジル並びにその塩である。
式VIで表される化合物の塩は、式Iで表される化合物について前に記載した方法により、製造することができる。
さらなる詳細を伴わなくても、当業者は、前述の記載を、最も広い範囲において用いることができることが推測される。従って、好ましい態様は、単に記載的開示であると見なされるべきであり、これは、絶対に、いずれの方法によっても限定的であると見なされるべきではない。
1.1.3−ホルミルインドール−7−カルボン酸メチル
2.9mlのオキシ塩化リンを、7mlのN,N−ジメチルホルムアミドに、窒素雰囲気中でゆっくりと加えた(ホルミル化溶液)。5g(0.029mol)のインドール−7−カルボン酸メチルを、7mlのDMFに溶解し、ホルミル化溶液にゆっくりと加え、この間温度は、30℃より高く上昇しなかった。次に、混合物を、100℃に1時間にわたり加温した。冷却後、混合物を、水中に注入し、水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、沈殿した結晶を、吸引により濾別した。融点154℃。収量5.3g(理論値の89.9%)。
5gの3−ホルミルインドール−7−カルボン酸メチル(0.024mol)を、0.03molのヒドロキシルアンモニウム塩酸塩をジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加えた。反応混合物を、125℃において1時間加熱し、これに慣用の精製操作を施し、5.1gの3−(ヒドロキシイミノメチル)インドール−7−カルボン酸メチルを得た。
5gの3−(ヒドロキシイミノメチル)インドール−7−カルボン酸メチルを、20mlのトルエン中に懸濁させ、1mlの塩化スルホニルを加え、混合物を、1時間還流させた。蒸発および酢酸エチルでの抽出により、4.5gのシアノインドール−7−カルボン酸メチルを得た。融点212℃。
4.5g(0.022mol)のシアノインドール−7−カルボン酸メチルを、100mlのメタノール中に懸濁させ、30mlの水酸化ナトリウム溶液(w=32%)を30mlの水に溶解した溶液を、室温で加えた。一晩の攪拌により、事質的に透明な溶液が得られ、これを濾過し、蒸発させた。水を、透明な溶液が生成するまで残留物に加え、混合物を、濃塩酸を用いて、氷冷しながらpH=2に調整した。白色結晶を、吸引しながら濾別し、減圧下で2時間乾燥し、4gの3−シアノインドール−7−カルボン酸を得た(理論値の97.7%);融点317.5〜318.5℃。
5g(0.027mol)の3−シアノインドール−7−カルボン酸を、40mlの高温N−メチルピロリドンに溶解し、溶液を、40℃に冷却し、7.6g(0.027mol)のN,N−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を、さらに1時間、室温でかきまぜた。1−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン二塩酸塩を40mlのN−メチルピロリドンに懸濁させた懸濁液を、その後注入した。5分後、透明な溶液が形成し、直後に白色結晶が沈殿した。混合物を、室温で一晩かきまぜた。結晶を、吸引しながら濾別し、洗浄および乾燥し、5gの7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボニル}−1H−インドール−3−カルボニトリルを、192.0〜193.5℃の融点(m.p.)を有する遊離塩基として得た。
1.5に従って得られた2.1gの遊離塩基を、50mlのアセトン中で加熱し、水を、透明な溶液が形成するまで加えた。次に、0.6mlの塩酸(w=37%)および1.2mlのアセトンの混合物を、かきまぜて注入した。混合物を、その後半分の容積に、回転蒸発器中で蒸発させた。沈殿した塩酸塩を、吸引しながら濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、1.6gの7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボニル}−1H−インドール−3−カルボニトリル塩酸塩(理論値の69%)を得た。分解範囲314〜319℃。
2.1.3−シアノインドール−7−カルボン酸メチル
9,1gの塩化ホスホリルを、30mlのジメチルホルムアミドに、氷冷しながら、20〜30℃の反応温度において加えた。8gのメチルインドール−7−カルボン酸メチルをジメチルホルムアミドに溶解した溶液を滴下し、この間に温度は、40℃に上昇した。125℃で1時間後、溶液を、高温が保たれている間に、6.3gの塩化ヒドロキシルアンモニウムを40mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に滴下し、混合物を、120℃においてさらに15分間かきまぜた。混合物を、水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、中性酸化アルミニウムを通して濾過し、蒸発させ、212〜213.5℃の溶融範囲を有する4.5gの3−シアノインドール−7−カルボン酸メチルが得られた(理論値の48.9%)。
さらなる反応を、例1.4.〜1.6.と同様にして実施した。
3.1.3−ブロモインドール−7−カルボン酸エチル
12gのピリジン臭化水素酸塩過臭素化物(perbromide)を、5gのインドール−7−カルボン酸エチルを50gのピリジンに溶解した溶液に加えた。反応混合物を、30〜50℃に加温し、変換が完了するまでかきまぜた(約3〜10時間)。
慣用の精製操作により、3−ブロモインドール−7−カルボン酸エチルを得た
7gの3−ブロモインドール−7−カルボン酸エチルを、70gのNMPに溶解し、4gのCuCNを加えた。混合物を、かきまぜながら100〜140℃に加熱した。3時間後、混合物に、慣用の精製操作を施し、3−シアノインドール−7−カルボン酸を得た。
3−シアノインドール−7−カルボン酸のさらなる反応を、例1.5.〜1.6.と同様にして実施した。
Claims (11)
- 式I
(1)式II
Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはアリールアルキルである、
で表されるインドールエステルをホルミル化し、
(2)(1)から生成した式III
で表されるホルミルエステルを、ヒドロキシルアミンと反応させて、式IV
で表されるオキシム誘導体を得、
(3)式IVで表されるオキシムを、式V
で表されるシアノインドールエステルに変換し、
(4)式Vで表されるエステルを鹸化して、3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸を得、
(5)前記3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸を、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンまたはこの塩と反応させて、式Iで表される化合物を得、
(6)式Iで表される得られた塩基を、その塩の1種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 段階(1)〜(3)を、ワンポット合成として実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階(4)において、式Vで表されるエステルを、式Iで表される化合物に、1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンまたはその塩の1種を用いたアミノ分解により変換することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- Rがエチルであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジンを、二塩酸塩として用いることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 塩基(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンを、その塩酸塩に変換することを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 3−シアノ−1H−インドール−7−カルボン酸およびその塩。
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