CZ20032202A3 - Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí - Google Patents

Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí Download PDF

Info

Publication number
CZ20032202A3
CZ20032202A3 CZ20032202A CZ20032202A CZ20032202A3 CZ 20032202 A3 CZ20032202 A3 CZ 20032202A3 CZ 20032202 A CZ20032202 A CZ 20032202A CZ 20032202 A CZ20032202 A CZ 20032202A CZ 20032202 A3 CZ20032202 A3 CZ 20032202A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
indole
cyano
ethyl
carboxylate
Prior art date
Application number
CZ20032202A
Other languages
English (en)
Inventor
Heléne Crassier
Uwe Eckert
Henning Böttcher
Andreas Bathe
Steffen Emmert
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20032202A3 publication Critical patent/CZ20032202A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
    • C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy (3-kyano-lH-indol-7-yD[ 4-(4-f1uorfenethy1)piperaziη-1-yl3methanonu vzorce I
C I) a jeho solí a meziproduktů pro tuto přípravu.
Dosavadní stav techniky ' ( 3-Kyano-1H-indol-7-yl)E4-C 4-fluorfenethy1)piperazin-1-yl3 methanon a jeho odpovídající fyziologicky přijatelné soli mají překvapivě selektivní afinitu pro 5-HTsa receptory. Zvláště jsou selektivními 5-HT2ft antagonisty.
Antagonisty 5-HT2A vykazují klinicky antipsychotickou aktivitu s žádnými nebo s minimálními vedlejšími účinky a jsou proto antipsychotiky majícími málo vedlejších účinků. Kromě toho se mohou používat pro ošetřování neurologických nemocí připisovaných rozrušení serotonergické transmise, jako jsou deprese, stavy úzkosti, panické stavy, nutkavé chování, bolest, poruchy spánku, nespavost, poruchy přijímání potravy, jako je anorexie nervosa a bulimie, návykové chování, závislost na určitých látkách způsobujících návyk, jako jsou LSD a MDMA, pro ošetřování kardiovaskulárních poruch, jako jsou různé chorobné angíny, Reynaudsúv syndrom, bolesti v lýtkových svalech při chůzi, srdeční nebo periferní vaskuolární spasma, • · · · f ibromyalgi e, srdeční arytífiíe a pro ošetřování trombol i ckých nemocí, jelikož sloučeniny podle vynálezu brání agregaci krevních destiček, V kombinaci s klasickými nebo s atypickými neuroleptiky Mohou být vedlejší účinky potlačeny. V důsledku snižování očního tlaku se aóhou sloučeniny podle vynálezu používat také v terapii glaukomu. Za použití sloučenin podle vynálezu se mohou potlačovat otravné symptomy například ergovalinu
Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou používat jako / léčivě účinné látky v'> humánní a ve veterinární medicíně. Mohou se také používat jakožto meziprodukty pro přípravu dalších léčivě účinných látek.
Jelikož jsou (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl linethanon a jeho soli velmi vysoce slibné jako medikamenty, věnuje se způsobu jejich přípravy mimořádně velká pozornost.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout novou a účinnou variantu způsobu přípravy 5-ΗΤ2» receptorových antagonistů.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy C3-kyano~1H-indol-7-yl)[4-<4-fluorfenethyl )piperaziη-1-yl]methanonu vzorce I
a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že (1) se formyluje indolester obecného vzorce II < I) • · · · • · · ·
( II) kde znamená R alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku nebo ary1a1ky1ovou skupinu, (2). forfflylester obecného vzorce III
O ( III) kde R má shora uvedený význam, vytvořený způsobem podle odstavce (1) se nechává reagovat s hydroxylamineiti za získání derivátu oximu obecného vzorce IV,
CIV) kde R má shora uvedený význam, (3) oxiffl obecného vzorce IV se konvertuje na kyanindolester o. becného vzorce V
kde R má shora uvedený význam, (-4) ester obecného vzorce V se zmýdelňuje za získání 3-kyan-lHindol-7-karboxylové kyseliny, (5) 3-kyan-1H-indol-7-karboxylová kyselina se nechává reagovat s 1 - [2-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazinem nebo s jeho solí za získání sloučeniny vzorce I a (6) získaná zásada vzorce I se převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou.
Substituent R v obecném vzorci II aš VI znamená a1kýlovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu.
Alkylová skupina má s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a je to tedy například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-,
1.2- nebo 2, 2-dimethylpropylová, 1 - ethylpropylová,, hexylová,
1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2.3- nebo 3, 3-dimethylbuty1ová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl - 1-methyl propylová, 1-ethyl-2-methylpropýlová, 1,1,2- nebo 1,2, 2-tri methylpropylová dále trif1uormethy1ová nebo penta£luorethylová skupina.
Arylalkylovou skupinou je alternativně skupina -(CHa>o-Ar, kde znamená Ar s výhodu skupinu fenylovou nebo naftylovou a o může znamenat O, 1 nebo 2. Arylalkylovou skupinou je zvláště skupina benzylová, fenylethylová nebo naftylmethylová, zvláště s výhodou skupina benzylová.
Symbol R znamená s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou a především skupinu ethylovou.
Indol estery obecného vzorce II jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby syntézy. Způsob přípravy se může například provádět za použití jako výchozí látky kyseliny 3-methyl-2-nitrobenzoové, která je obchodně dostupná, za provedení následujících reakcí: (1) esterifikace kyseliny 3-methyl-2-nitrobenzoové, (2) reakce s N, N-di methyl f ormami dacetal e»i za získání esteru kyseliny 3-(2-dimethylaminovinyl-2-nitrobenzoové, (3) uzavření kruhu v přítomnosti palladiového katalyzátoru za získání índolesteru obecného vzorce II.
Vhodné indolestery obecného vzorce II jsou zvláště methyl - 1H- indol -7-karboxyl át, ethyl-1H-indol-7-karboxylát, tercbutyl - 1H-indol-7-karboxyl át, a benzyl-1H-indol-7-karboxylát. Syntéza podle vynálezu se s výhodou provádí za použití ethyl-1H-indol-7-karboxylátu.
Vhodnými N, N-dimethyl formám i dače tály jsou například N, lidi methyl formám i dbi s[2-(trimethylsilyl)ethyl3acetal, N,N-dimethyl formám i ddibenzy láce ta 1 , N,N-dimethylformámiddibutylacetal, N,N-dimethylformamiddi-terc-butylacetal, N,N-dimethylformamiddiethylacetal, N,N-dimethylformamiddiisopropylacetal, N, N-dimethyl formamiddimethylacetal, N,N-dimethylformamiddineopentylacetal, N, N-dimethylformamiddipropýlacetal a N,N-dimethylformamidethylenacetal.
Především jsou výhodné N,N-dimethylformamiddiethylacetal a N,N-dimethylformamiddimethylacetal.
Cyklizačí reakce v přítomnosti palladiového katalyzátoru se provádí obdpobně jako popsal Leimgruber-Batcho [Clark R.D.
• a kol., Heterocycles 22, str. 195 až 221, 1984; Batcho D. a kol., Organic Synthesis 63, str. 214 až 225, 19851.
Volené reakční podmínky jsou známy z literatury. Je však také možno používat jiné způsoby známé z literatury, které zde nejsou blíže objasněny, pro přípravu sloučenin obecného vzorce II (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of ·
• · · ·
Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Formyláce sloučenin obecného vzorce II k získání formy1esteru obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, se provádí obdobným způsobem, jako popsal Vílsmeyer-Haack [Jutz C. a kol., Iminium Salts in Organic Chemistry, část I, New York, John Wiley & Sons, lne., od str. 234, 237, 19761. Reakce se s výhodou provádí v aprotickém polárním rozpouštědle a při o
reakční teplotě v rozmezí O aš 50 C a za zahřívání na teplotu o
v rozmezí 1OO aš 130 C. Zvláště výhodnými rozpouštwdly jsou dimethylformamid (DMF) a směsi dimethylformamidu s aromatickými uhlovodíky, jako jsou například benzen, toluen nebo xylen nebo směsi amidů jako N-methylpyrrolidonu (NMP).
Formylace se zvláště s výhodou provádí v dimethylformaidu v přítomnosti oxychloridu fosforečného.
Vhodnými formylindolestery obecného vzorce III jsou zvláště
7-methoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd, 7-ethoxykarbonyl-3-indol karboxaldehyd, 7-terc-butoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd a 7-benzyloxykarbonyl-3-indolkarboxaldehyd. Způsob přípravy podle vynálezu se především výhodně provádějí za použití 7-ethoxykarbonyl-3-indolkarboxaldehydu.
Oximace sloučenin obecného vzorce III, jak shora uvedeno, se provádí za o sobě známých podmínek (Kurtz P. , Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry 3 , svazek VIII, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Oximace se zvláště s výhodou provádí v aprotickém polárním rozpouštědle, jako DMF, benzen, toluen, xylen nebo NMP, o
při reakční teplotě v rozmezí 0 až 50 C, zvláště při teplotě místnost i.
Příprava kyanindolesteru obecného vzorce V, shora popsaná, se provádí zpracováním kyselinou. Vhodnými kyselinymi jsou • « · · • ·«·· · · · ♦ ·· ·_· · ······ · *-«··· · ··· · · · • · · · · · • · ·· · · · · například kyseliny anorganické, jako chlorovodíková, sírová a fosforečná kyselina nebo kyseliny organické jako mravenčí, octová, p-toluensulfonová nebo methansu1fonová kyselina. Reakce se zvláště s výhodou provádí ve vysoko vroucím aprotickém rozpouštědle, jako je DMF nebo NMP nebo v jejích směsi s aprotickými rozpouštědly, při teplotě v rozmezí 20 až 100 C, zvláště při teplotě 50 C.
Podle zvláštního provedení způsobu podle vynálezu se stupně (1) aě (3) provádějí in sítu, to je obdobně jako popsal Liebscher a kol. (Z. Chem. 23, str. 214 aš 215, 1983) bez izolace meziproduktů. Způsob, prováděný v jedné nádobě, poskytuje lepší výtěžky ve srovnání se syntézou prováděnou postupně.
Zmýdelnění sloučenin obecného vzorce V k získání 3-kyan-1H-indol-7-karboxylové kyseliny se provádí za o sobě známých podmínek (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Zmýdelnění se zvláště s výhodou provádí za použití hydroxidu draselného v methanolu při teplotě místnosti.
Jako alternativa k chemickému zmýdelnění se štěpení esteru může provádět také enzymatikcy za použití esteráz. Jakožto vhodné esterázy se příkladně uvádějí Bacillus sp. esteráza, Bacillus stearothermophi1us esteráza, Candida lipolytica esteráza, Mucor miehei esteráza, esteráza koňských jater, Saccharomyces cerevisiae esteráza, esteráza vepřových jater, Thermoanaerobium brockii esteráza a isoenzym 1 esteráza vepřových jater. Esterázy se také mohou používat v imobilizované formě. Jako obchodní imobilizované esterázy se uvádějí příkladně esteráza vepřových jater (PLE) imobi1izovaná na EupergituR C nebo na oxiran-akrylových kuličkách.
Enzymatické reakce se s výhodou provádějí ve vodných pufrovaných systémech, mohou však být obsažena í jiná rozpouštědla, zvláště alkoholy jako ethanol.
Reakce 3-kyan-1H-indol-7-karboxy1ové kyseliny s 1-(2-(4-fluorfenyl)ethylJpipera2inem nebo s některou 2 jeho solí, zvláště s 1-[2-(4-f1uorfeny1)ethy1]piperazindihydrochloridem, se provádí způsoby známými z literatury pro acylaci aminů [Houben-Weyl, I.c., svazek 15/11, str.l aš 806, 19741. Je však také mošně nechávat reagovat sloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí uhlovíky jako benzen, toluen a xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol a n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) a dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetoni trii, popřípadě směsí těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Přísada činidel vázajících kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako triethylaminu, dimethylani1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu může být příznivá. V závislosti na použitých podmínkách je reakční teplota v rozmezí přibližně O aš 150 C, zpravidla v rozmezí 20 aš 130 C.
Místo 3-kyan-1H-indol-7-karboxylové kyseliny je také mošno používat derivátů této kyseliny, s výhodou předaktivované karboxylové kyseliny, nebo odpovídajícího halogenidu karboxylové kyseliny, symetrického nebo směsného anhydridu nebo aktivního esteru 3-kyan-1H-indol-7-karboxylové kyseliny. Radikály tohoto typu pro aktivaci karboxylové skupiny v typických acyladních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) .
Aktivované estery se s výhopdou vytvářejí in šitu, na• « · · *· příklad přísadou HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.
-C2-(4-Fluorfenyl)ethyl lpiperazin a jeho soli jsou známé sloučeniny a mohou se připravovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru. Způsob jejich přípravy je popsán například v německém patentovém spise číslo DE 2855703.
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkove kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, ali cyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikot inová, isonikot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxy©thansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Podle výhodného provední se vytváření solí provádí v rozpouštědlové směsi aceton/voda v poměru 5=1 až 4U srážením za použití kyseliny chlorovodíkové (37%). Vytváří se 3-kyano-lH- indol-7-yl)[4-(4-fluorfenyl)ethyl)piperazin-1 - yl 1methanonhydrochlor i d.
Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu se nechává reagovat kyanindolester obecného vzorce V přímo bez předchozího zmýdelnění 3-kyan-1H-indol-7-karboxy1ové kyseliny s l-[2-(4-f1uorfenyl)ethyl 1piperazinem nebo s odpovídající solí chemickou nebo biochemickou aminolýzou.
««· ·
Chemická aminolýza se může provádět například způsobem, který popsal Henger F.M. a kol. (J. Am. Chem. Soc. 91, str. 5346 aě 5349, 1969).
Biochemická aminolýza se může provádět například reakcí sloučeniny obecného vzorce V s 1-[2-( 4-f1uorfenyl)ethyl 3piperazinem nebo s odpovídající solí v přítomnosti lipázy nebo protilátky. Biochemická aminolýza se může provádět například způsobem, který popsal Gotor V. a kol. (Bioorg. Med. Chem. 7,
I str. 2189 až 2197, 1999).
Vynález se také týká způsobu přípravy (3-kyano-lH-indol-7-yl) I 4-( 4-fluorfenethyl)piperaziη-1-yl3methanonu vzorce I
H.
a jeho solí, který spočívá v tom, še (1) se formyluje indolester obecného vzorce II
< II) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 aá 6 atomy uhlíku nebo ary1alkylovou skupinu, (2) formylester obecného vzorce III
( III) ·*♦* • « • » « ·
kde R má shora uvedený význam, vytvořený způsobem podle odstavce (1) se nechává reagovat s hydroxylaminem za získání derivátu oximu obecného vzorce IV,
kde R má shora uvedený význam, (3) oxim obecného vzorce IV se konvertuje na kyanindolester obecného vzorce V
kde R má shora uvedený význam, (4) ester obecného vzorce V se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce I aminolýzou za použití i-[2-( 4-fluorfeny11 ethyl lpiperazinu nebo jeho solí a (5) získaná zásada vzorce I se převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou.
Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu se 3-kyan- 1H-indol-7-karboxylová kyselina může připravovat halogenací
- i:
indol esteru obecného vzorce II
obecného vzorce VI (VI) kde znamená ’
R alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a
Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s následnou kyanací.
Halogenace sloučenin obecného vzorce II, jak shora uvedeno, se provádí za standardních podmínek (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ÍMethods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) nebo jako je popsáno v další lite-
24, str . 2879 aš 2885, 1986; tamtéš : 29.
1989; J. Am. Chem. Soc. 107, str. 2943 aš
Chem. 58, str. 2058 aš 2060, 1993; nebo J,
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 2009 aš 2015, 1989).
Brómování nebo jodování v poloze 3 indolu se podobně může provádět podobným způsobem, jako popsal Bocchi a kol. (Synthesis, str. 1096 aš 1097, 1982).
Jakožto příklady vhodných rozpouštědel pro halogenaci se uvádějí uhlovíky jako benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol a • · · · · · · ·· ·· ·· * » n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) a dioxan,' amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methy1pyrrolidon; nitrily jako acetonitril a popřípadě vzájemné směsi těchto rozpouštědel .
Jakožto sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu halogenací se příkladně uvádějí methyl-3-chlor-1H-indol-7-karboxylát, methyl-3-brom-1H-indol-7-karboxylát, methyl-3-jod-lH- indol-7-karboxylát, ethyl-3-chlor-1H-indol-7-karboxylát, ethyl -3-brom- TH- indol -7ýkarboxylát, ethyl -3- jod- 1H- indol -7-karboxylát, terc-butyl-3-chlor-1H-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-brom-1H-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-jod-1H-indol-7karboxylát, benzyl-3-chlor-1H-indol-7-karboxylát, benzyl-3brom-1H-indol-7-karboxylát a benzyl-3-jod-1H-indol-7-karboxylát. Použití 3-brom-1H-indol-7-karboxyl átu nebo ethyl-3-jod-1H-indol-7-karboxylátů je zvláště vhodné pro provádění způsobu podle vynálezu.
Náhrada halogenové skupiny sloučenin obecného vzorce VI kyanoskupinou se provádí obdobně jako popsal Cassar L. a kol. (Adv. Chem. Ser. 132, str. 252 až 273, 1974) v přítomnosti niklového katlyzátoru nebo podobně jako popsal Sakamoto T. a kol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 2323 až 2326, 1999) nebo Chatani N. a kol. (J. Org. Chem. 51, str. 4714 aě 4716, 1986) v přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Kyanoskupina se zvláště s výhodou 2avádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Vynález se také týká způsobu přípravy (3-kyano-1H-indol -7-y1) í4-(4-f1uorfenethy1)piperazin-1-yl]methanonu vzorce I
F
• « a jeho solí, který spočívá v tom, še (1) se halogenuje indol ester obecného vzorce II
( II) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, (2) halogenová skupina esteru obecného vzorce VI
(VI) kde R a Hal má shora uvedený význam, vytvořeného způsobem podle odstavce (1) se převádí na kyanoskupinu za současného zmýdelnění esteru 3-kyano-lH-indol-7-karboxylové kyseliny, (3) 3-kyano-1H-indol-7-karboxylová kyselina se nechává reagovat s 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl 3piperazinem nebo s jeho solí za získání sloučeniny vzorce I a (4) získaná zásada vzorce I se převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IV
OH
N
( IV) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 arylalkylovou skupinii ‘a jejích solí. skupina mají shora uvedený význam.
aš 6 atomy uhlíku nebo Alkylová a arylalkylová
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být ve dvou stereoizomerních formách jako sloučenina obecného vzorce IVa a obecného vzorce IVb. Obecný vzorec IV zahrnuje jednotlivé izomery obecného vzorce IVa a IVb jakoš také jejich směsi ' OH
IVb
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou methyl-3-hydroxyi mino-1H-indol-7-karboxylát, ethyl-3-hydroxyimino-1H-indol-7-karboxylát, terč-butyl-3-hydroxyirai no-ÍH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-hydroxy im ino-1H-i ndol-7-karboxylát, přičemž jsou zahrnuty Z- a E-formy a jejich směsi.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou ethyl(Z)-3-hydroxyimino-1H-indol-7-karboxylát, ethy1(E)- 3-hydroxyimi no-1H-indo1 - 7-karboxy1át a E/Z směsí.
Soli sloučenin obecného vzorce IV se mohou připravovat způsoby shora popsanými pro sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou hodnotnými meziprodukty • · · · pro přípravu (3-kyano-1H-indol-7-yl)Γ4-(4-f1uorfenethyl)piperazin- 1 -yl ]0iethanonu a jeho solí, jak shora popsáno.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce V
kde znamená R alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a jejích solí. Alkylová a arylalkylová skupina mají shora uvedený význam.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce V jsou methyl-3-kyan-1H-indol-7-karboxylát, ethyl-3-kyan-1H-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-kyan-1H-indol-7-karboxylát, benzyl-3-kyan-1H-indol-7-karboxylát, a jejich soli.
Způsob podle vynálezu se zvláště výhodně provádí za pouěití ethyl-3-kyan-1H-indol-7-karboxylátu.
Soli sloučenin obecného vzorce V se připravují způsoby uvedenými pro přípravu solí obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu (3-kyano-!H-indol-7-yl)[4-(4-f1uorfenethy1)piperazin- 1-yl1methanonu a jeho solí, jak shora popsáno.
Vynález 1 i ny a její ch se také týká 3-kyan-1H-indol-7-karboxylové kysesol í .
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce
VI
( VI) kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a
Hal atom chloru, bromu nebo jodu, a jej i ch solí.
A1kýlová a arylalkýlová skupina mají shora uvedený význam.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce VI jsou methyl-3-brom-lH-indol-7-karboxylát, ethyl-3-brom-ÍH-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-brom-ÍH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-brom-1H-indol-7-karboxylát, methyl-3-jod-1H-indol-7-karboxylát, ethyl-3-jod-1H-indol-7-karboxylát, terc-butyl-3-jod-ÍH-indol-7-karboxylát, benzyl-3-jod-1H-indol-7-karboxylát a jejich soli.
Způsob podle vynálezu se zvláště výhodně provádí za použití ethyl-3-brom-1H-indol-7-karboxylátu nebo ethyl-3-jod-lH- indo1 -7-karboxy1átu.
Soli sloučenin obecného vzorce VI se připravují způsoby uvedenýffli pro přípravu solí obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou hodnotnými meziprodukty pro přípravu (3-kyano-lH-indol-7-yl)[4~(4-fluorfenethyl)piperaziη-1-yl]methanonu a jeho solí, jak shora popsáno,
I bez uvádění dalších podrobností se předpokládá, že pracovník v oboru je schopen využít v nejširší míře shora uvedeného rozsahu. Výhodná provádění vynálezu jsou míněna pouze pro objasnění a nejsou míněna žádným způsobem jako omezení vynálezu.
Všechny teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech • · · · praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává se voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
1.1. Methyl-3-formylindol-7-karboxylát
Přidá se 2,9 ml oxychloridu fosforečného pomalu do 7 ml N,N-dimethylformámidu v prostředí dusíku (formylační roztok). Rozpustí se 5 g (0,029 mol) methyl indol-7-karboxylátu v 7 ml dimethylformaidu a přidá se pomalu do formylačního roztoku, β
přičemž teplota nesmí překročit 30 C. Směs se zahříváním udre žuje na teplotě 1OO C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se směs vlije do vody, neutralizuje se roztokem hydroxidu sodného a vytvořené krystaly se odfiltrují za odsávání. Teplota tání produktu je 154 C. Získá se 5,3 g (88,9 % teorie).
1.2. Methyl - 3- ( hydroxyiminomethyl)i ndol-7-karboxylát
Přidá se 5 g (0,024 mol) methyl-3-formylindol-7-karboxylátu do roztoku 0,03 mol hydroxylamoniumhydrochloridu v dimethylformamidu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 125 β
C po dobu jedné hodiny a zpracuje se obvyklým způsobem za získání 5,1 g methyl-3-(hydroxyiminomethyl)indol-7-karboxylátu
1.3. Methyl -3-kyanindo1-7-karboxylát
Suspenduje se 5 g methyl-3-(hydroxyiminomethyl)indol-7-karboxylátu ve 20 ml toluenu, přidá se 1 ml sulfony1chloridu • ···· · · ·· ·* ···· • · · · · · · ·· · • ··· · ··· · · · a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Odpařením směsi a extrakcí ethy1acetátem se získá 4,5 g methylO
-3-kyanindol-7~karboxylátu o teplotě tání 212 C.
1.4. 3-Kyanindol-7-karboxylová kyselina
Suspenduje se 4,5 g (0,022 mol) methyl-3-kyanindol-7-karboxylátu ve 100 ml methanolu a přidá se roztok 30 ml hydroxidu sodného (hmotnostně 32%) ve 30 ml vody při teplotě místnosti. Míchá se přes noc za získání prakticky čirého roztoku, který se zfiltruje a odpaří. Do zbytku se přidává voda aš do vytvoření čirého roztoku a hodnota pH směsi se nastaví na 2 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem. Bílé krystaly se odfiltrují za odsávání a suší se dvě hodiny za sníženého tlaku, čímž se získají 4 g 3-kyanindol-7-karboxylové kyseliny (97,7 % teorie) o teplotě tání 317,5 aš 318,5 C
1.5. 7-(4-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl lpiperaziη-1 -karbony1)-lH-indo1 - 3-karbon i tr i 1
Rozpustí se 5 g (0,027 mol) 3-kyanindol-7-karboxylové kyseliny ve 40 ml horkého N-methylpyrrolidonu, roztok se ochladí na teplotu 40 C a přidá se 7,6 g (0,027 mol) N,N-karbonyldi imidazolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu další jedné hodiny. Následně se přilije suspenze 1 - ( 2-( 4-f1uorfenyl)ethyl)piperazindihydrochloridu ve 40 ml N-methylpyrrolidonu. Po pěti minutách se vytvoří čirý roztok a ihned potom se vyloučí bílé krystaly. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Kraystaly se odfiltrují za odsávání, promyjí se a vysuší, čímž se získá 5 g 7-í4-(2-(4-f1uorfeny1)ethy1] piperazin-1 - karbonyl )-1H-i ndol - 3-karboni tr i 1 u jakožto volná zásada o teplotě tání 192,0 až 193,5 C.
Chemické názvy 7-(4-(2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-lkarbony1)-1H-indol-3-karbonitri 1 a (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-( 4-f1uorfenethyl)piperazi η- 1 -yl]methanon jsou synonyma.
1.6. 7-(4-[2-(4-Fluorfenyl)ethylJpiperazin-1-karbonyl)-1H- indol-3-karboni triIhydrochlorid
Zahřívá se 2, i g volné zásady, získané podle odstavce
1.5 v 50 ml acetonu a přidává se voda až do vytvoření čirého roztoku. Vmíchá se směs 0,6 ml kyseliny chlorovodíkové (hmotnostně 37%) a 1,2 ml acetonu. Směs se následně odpaří na polovinu svého objemu na rotační odparce. Vysrážený hydrochlorid se odfiltruje za odsávání, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se, čímž se získá 1,6 g 7-{4-C2-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperaz i η-1 -karbonyl}-1H-indol-3-karbon i trilhydrochlor i du (69 % teoprie) za rozkladu při teplotě 314 až 319 C.
Příklad 2
2.1 Methyl-3-kyanindol-7-karboxylát
Přidá se 9, 1 g fosforylchloridu do 30 ml dimethylformamidu o
za chlazení ledem při reakčni teplotě v rozmezí 20 až 30 C. Po kapkách se přidá roztok 8 g methyl indol-7-karboxylátu v dio methy1formamidu, přičemž teplota stoupne na 40 C. Směs se o
udržuje jednu hodinu na teplotě 125 C a pak se přidá po kapkách do stále horkého r02toku 6,3 g hydroxylamoníumchloridu ve 40 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě 120 C po dobu dalších 15 minut. Směs se vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, zfiltruje se přes neutrální oxid hlinitý a odpaří se, čímž se získá 4,5 g methy1-3-kyanindol-7-karboxylátu o teplotě tání 212 až 213,5 °C (48,9 % teorie).
Další reakce se provádějí podobně jako podle příkladu 1.4 až 1.6.
···· ·· ·· · · ··»· » ··*··· t • · · · ··· · * · • ···· ····
Příklad 3
3.1. Ethyl - 3-brom indol-7-kařboxylát
Přidá se 12 g pyridinhydrobromidperbromidu do roztoku 5 g ethyl indol-7-karboxylátu v 50 g pyridinu. Reakční směs se oo hřeje na teplotu v rozmezí 30 až 50 C a míchá se až do ukončení konverze (po dobu přibližně 3 až 1O hodin). Obvyklým zpracováním se získá ethyl-3-bromindol-7-karboxylát.
3.2. 3-Kyanindol-7-karboxylová kyselina
Rozpust i se 7 g ethyl-3-bromindol-7-karboxylátu v 70 g NMP a přidají se 4 g kyanidu měďného. Směs se zahřeje na teplotu β
v rozmezí 100 až 140 C za míchání. Po třech hodinách se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 3-kyanindol-7-karboxylová kyselina.
Další reakce 3-kyanindol-7-karboxylové kyseliny se provádějí podobně, jako je popsáno v příkladu 1.5 až 1.6.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy <3-kyano-íH-indol - 7-yl) [ 4-( 4-f1uorfenethyl)piperazin-1-ylmethanonu vzorce I a jeho solí, vyznačuj ící se tím, že (1) se formyluje indolester obecného vzorce II kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, (2) formylester obecného vzorce III
    H ( III) kde R má shora uvedený význam, vytvořený způsobem podle odstavce (1) se nechává reagovat s hydroxylaminem za získání derivátu oximu obecného vzorce IV, kde R má shora uvedený význam, <3) oxi, obecného vzorce IV se konvertuje na kyanindolester obecného vzorce V ' kde R má shora uvedený význam, (4) ester obecného vzorce V se zmýdelňuje za získání 3-kyan-1Hindol-7-karboxylové kyseliny, (5) 3-kyan-1H-indol-7-karboxylová kyselina se nechává reagovat s 1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl 3piperazinem nebo s jeho solí za získání sloučeniny vzorce I a (6) získaná zásada vzorce I se převádí na svoji sul zpracováním kyselinou.
  2. 2. Způsob podle nároku i, vyznačující se t í m, Se se stupeň (1) až (3) provádí v jedné nádobě.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, še se ve stupni (4) převádí ester obecného vzorce V na sloučeninu vzorce I aminolýzou za použití 1-12-(4-f1uorfeny1)ethy13píperazinu nebo jeho solí.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se 3-kyan-1H-indol-7-karboxylová kyselina připravuje halogenaci indolesteru obecného vzorce II podle nároku 1 za 2ískáni sloučeniny obecného vzorce VI (VI) kde znamená
    R alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a
    Hal atom chloru, bromu nebo jodu, následovanou kyanací.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 aš 4, vyznačující se tím, še R znamená ethylovou skupinu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 aš 5, vyznačující se tím, še se 1-[2-( 4-fluorfenyl)ethyllpiperazin poušívá ve formě dihydroch1oridu.
  7. 7. Způsob podle nároku 1 aš 6, vyznačující se tím, še se (3-kyan-1H-indol-7-yl)[4-(4-f1uorfeny1)piperazin-1-yl]methanon převádí na svůj hydrochlorid.
  8. 8. Derivát oximu obecného vzorce IV ( IV) • · * · ♦ % * · « · · · · 9 · • ♦ » a»·· · · · • ♦»· · ··· « « · • a a a a a a • a aa a a aa kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a jeho soli.
  9. 9. Estery kyanindolu obecného vzorce V kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a jeho soli.
  10. 10. 3-Kyan-1H-indol-7-karboxylová kyselina a její soli.
  11. 11. Sloučeniny obecného vzorce VI (VI) kde znamená R alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhliku nebo arylalkylovou skupinu a jejich soli.
CZ20032202A 2001-01-23 2001-12-21 Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí CZ20032202A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032202A3 true CZ20032202A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=7671481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032202A CZ20032202A3 (cs) 2001-01-23 2001-12-21 Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7312342B2 (cs)
EP (1) EP1353906B1 (cs)
JP (1) JP4215195B2 (cs)
KR (1) KR100820763B1 (cs)
CN (1) CN1213029C (cs)
AR (1) AR032261A1 (cs)
AT (1) ATE269849T1 (cs)
AU (1) AU2002219220B2 (cs)
BR (1) BR0116816A (cs)
CA (1) CA2435426C (cs)
CZ (1) CZ20032202A3 (cs)
DE (2) DE10102944A1 (cs)
DK (1) DK1353906T3 (cs)
EC (1) ECSP034737A (cs)
ES (1) ES2223738T3 (cs)
HK (1) HK1063182A1 (cs)
HU (1) HUP0401039A3 (cs)
IL (2) IL157061A0 (cs)
MX (1) MXPA03006534A (cs)
MY (1) MY126252A (cs)
NZ (1) NZ527779A (cs)
PL (1) PL209416B1 (cs)
PT (1) PT1353906E (cs)
RU (1) RU2295519C2 (cs)
SK (1) SK286565B6 (cs)
TR (1) TR200402142T4 (cs)
TW (1) TW588044B (cs)
UA (1) UA74039C2 (cs)
WO (1) WO2002059092A1 (cs)
ZA (1) ZA200306540B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
DE102004047517A1 (de) 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
CN101437793B (zh) * 2006-05-05 2012-08-22 默克专利股份有限公司 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐
ES2388000T3 (es) * 2006-05-05 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalino
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063723A1 (en) 2004-04-01
UA74039C2 (en) 2005-10-17
TR200402142T4 (tr) 2004-10-21
IL157061A (en) 2009-09-01
TW588044B (en) 2004-05-21
ZA200306540B (en) 2004-09-02
ATE269849T1 (de) 2004-07-15
DE60104024D1 (de) 2004-07-29
KR100820763B1 (ko) 2008-04-10
ECSP034737A (es) 2003-09-24
JP4215195B2 (ja) 2009-01-28
CN1487923A (zh) 2004-04-07
AR032261A1 (es) 2003-10-29
MY126252A (en) 2006-09-29
PL209416B1 (pl) 2011-08-31
AU2002219220B2 (en) 2007-01-11
DE10102944A1 (de) 2002-07-25
NZ527779A (en) 2004-12-24
DE60104024T2 (de) 2005-07-07
HK1063182A1 (en) 2004-12-17
IL157061A0 (en) 2004-02-08
ES2223738T3 (es) 2005-03-01
EP1353906B1 (en) 2004-06-23
WO2002059092A1 (en) 2002-08-01
SK286565B6 (sk) 2009-01-07
RU2003124068A (ru) 2005-01-10
DK1353906T3 (da) 2004-10-11
HUP0401039A3 (en) 2008-05-28
PL364392A1 (en) 2004-12-13
RU2295519C2 (ru) 2007-03-20
US7312342B2 (en) 2007-12-25
PT1353906E (pt) 2004-11-30
JP2004519466A (ja) 2004-07-02
CN1213029C (zh) 2005-08-03
EP1353906A1 (en) 2003-10-22
KR20030068590A (ko) 2003-08-21
BR0116816A (pt) 2004-01-27
CA2435426A1 (en) 2002-08-01
SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
CA2435426C (en) 2009-10-27
MXPA03006534A (es) 2003-09-22
HUP0401039A2 (hu) 2004-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7456182B2 (en) Phenylpiperazines
WO2000059912A1 (fr) Composes de thienopyrimidine et leurs sels, et procede de preparation desdits composes et sels
JP2003505458A (ja) Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体
IL179371A (en) 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitors
JP4191826B2 (ja) 新規なピペラジン及びピペリジン化合物
FI85478B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat.
CZ20032202A3 (cs) Způsob přípravy (3-kyano-1H-indol-7-yl)[4-(4-fluorfenethyl)-piperazin-1-yl]methanonu a jeho solí
US4994599A (en) Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
AU2002219220A1 (en) Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
TW200404059A (en) Process for preparing a pharmaceutically active compound
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
JP4511484B2 (ja) インドール誘導体の製造方法
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
EP0658554A1 (en) N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists
ZA200610345B (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
JP2007537226A (ja) アルキルオキシンドールのピペラジン誘導体
JP3842556B2 (ja) インドール誘導体の製造方法
JPH07252255A (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩
JPH03223265A (ja) 環状ジアミン誘導体
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
TW200829592A (en) Fluoro derivative of quinolin-2(1H)-one, process for the preparation thereof and use thereof as synthesis intermediate