PL209416B1 - Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu - Google Patents

Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu

Info

Publication number
PL209416B1
PL209416B1 PL364392A PL36439201A PL209416B1 PL 209416 B1 PL209416 B1 PL 209416B1 PL 364392 A PL364392 A PL 364392A PL 36439201 A PL36439201 A PL 36439201A PL 209416 B1 PL209416 B1 PL 209416B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
indole
cyano
carboxylate
ethyl
Prior art date
Application number
PL364392A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364392A1 (pl
Inventor
Heléne Crassier
Uwe Eckert
Henning Böttcher
Andreas Bathe
Steffen Emmert
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL364392A1 publication Critical patent/PL364392A1/pl
Publication of PL209416B1 publication Critical patent/PL209416B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
    • C07D201/02—Preparation of lactams
    • C07D201/04—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement
    • C07D201/06—Preparation of lactams from or via oximes by Beckmann rearrangement from ketones by simultaneous oxime formation and rearrangement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I i jego soli oraz cyjanoindoloestry o wzorze V i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, będące związkami pośrednimi takiego sposobu.
Związek (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon i odpowiednie fizjologicznie tolerowane sole wykazują selektywne powinowactwo do receptorów 5-HT2A. Są one zwłaszcza selektywnymi antagonistami 5-HT2A.
Antagoniści 5-HT2A wykazują kliniczną aktywność antypsychotyczną przy braku lub przy minimalnych skutkach ubocznych i są odpowiednie jako leki antypsychotyczne wywołujące bardzo niewiele skutków ubocznych. Ponadto, mogą być one stosowane w terapii zaburzeń neurologicznych przypisywanych zaburzeniom procesów przekaźnictwa serotoninergicznego, jak depresja, stany lękowe, napady paniki, nerwica natręctw (ang. obsesive-compulsive disorders - OCD), ból, zaburzenia snu, bezsenność, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu, jak jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa), bulimia, nałogi, uzależnienie od pewnych substancji wywołujących nałogi, jak LSD i MDMA, zaburzenia układu krążenia, jak różne zaburzenia dusznicowe, syndrom Raynaud'sa, chromanie przestankowe, sercowe lub obwodowe kurcze naczyń, fibromyalgia, arytmia serca i choroby zakrzepowe, ponieważ substancje te inhibitują agregację płytek krwi. W kombinacji z klasycznymi lub nietypowymi neuroleptykami, skutki uboczne wywołane neuroleptykami mogą być tłumione. Dzięki redukcji ciśnienia ocznego, substancje te mogą być również stosowane w terapii jaskry. Substancjami tymi można również tłumić objawy toksyczne wywołane zatruciem, na przykład ergowaliną.
Związki te mogą zatem być stosowane jako składniki aktywne leków w medycynie i weterynarii. Mogą być one ponadto stosowane jako półprodukty w wytwarzaniu kolejnych składników aktywnych farmaceutycznie.
Ponieważ (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon oraz jego sole są bardzo obiecujące jako leki, ich wytwarzanie cieszy się bardzo dużym zainteresowaniem.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluoroenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I oraz jego soli, charakteryzujący się tym, że:
1) ester indolowy o wzorze II, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, jest formylowany dając ester formylowy o wzorze III, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej,
2) ester formylowy o wzorze III reaguje z hydroksyloaminą dając pochodną oksymu o wzorze IV, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, a następnie
3) oksym o wzorze IV jest przekształcany w cyjanoester indolowy o wzorze V, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej,
4) ester o wzorze V zmydla się otrzymując kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, który
5) reagując z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jej solą daje związek o wzorze I i opcjonalnie
6) otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w jedną ze swoich soli pod wpływem kwasu.
W korzystnej realizacji sposobu wedł ug wynalazku etapy od 1) do 3) przeprowadza się w warunkach in situ jako syntezę jednonaczyniową (ang. one-pot process), analogicznie do Liebscher J. et al., Z. Chem. 1983, 23, 214-215, bez wyizolowania półproduktów. Sposób jednonaczyniowy daje lepsze wydajności w porównaniu z syntezami etapowymi.
Grupa alkilowa podstawnika R może zawierać 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla i oznacza na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl lub tert-butyl, ponadto również pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl.
Podstawnik R we wzorach II do V oznacza korzystnie etyl.
Etap 1
Indoloestry o wzorze II są dostępne na rynku lub mogą być otrzymane znanymi metodami syntezy. Można je otrzymać, na przykład, wychodząc z kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego, który jest dostępny na rynku, za pomocą następujących reakcji:
(1) estryfikacji kwasu 3-metylo-2-nitrobenzoesowego, (2) reakcji z acetalem N,N-dimetyloformamidu otrzymując 3-(2-dimetyloaminowinylo)-2-nitrobenzoesan oraz (3) reakcji zamknięcia pierścienia katalizowanej palladem dla otrzymania estru indolowego o wzorze II.
PL 209 416 B1
Odpowiednimi acetalami N,N-dimetyloformamidu są, na przykład, bis[2-(trimetylosililo)etylo]acetal N,N-dimetyloformamidu, dibenzyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dibutyloacetal N,N-dimetyloformamidu, di-tert-butyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dietyloacetal N,N-dimetyloformamidu, diizopropyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dineopentyloacetal N,N-dimetyloformamidu, dipropyloacetal N,N-dimetyloformamidu i etylenoacetal N,N-dimetyloformamidu.
Reakcja katalizowania palladem zachodzi analogicznie do sposobu Leimgruber-Batcho [Clark R. D. et al., Heterocycles 1984, 22, 195-221, Batcho D. et al., Organic Synthesis, 1985, 63, 214-225].
Odpowiednimi indoloestrami o wzorze II są na przykład 1H-indolo-7-karboksylan metylu, 1H-indolo-7-karboksylan etylu, 1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu.
Wybrane warunki otrzymywania związków o wzorze II są znane z literatury. Do otrzymywania związków o wzorze II można również zastosować inne sposoby znane z literatury, których nie opisano tu szczegółowo (lit: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Formylowanie związku o wzorze II do utworzenia estru formylowego o wzorze III, w którym R ma jedno ze znaczeń podanych wyżej, zachodzi analogicznie do sposobu Vilsmeyer-Haack [Jutz C. et al., Iminium Salts in Organic Chemistry Part I, New York, John Wiley & Sons Inc., 1976, ss. 234 ff, ss. 237 ff]. Reakcję można prowadzić w aprotycznym polarnym rozpuszczalniku i w temperaturach reakcji pomiędzy 0°C i 50°C i z ogrzewaniem od 100°C do 130°C. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki to dimetyloformamid (DMF) i mieszaniny DMF z aromatycznymi węglowodorami, takimi jak benzen, toluen lub ksylen, lub z amidami, takimi jak N-metylopirolidon (NMP).
Formylowanie może też zachodzić w DMF w obecności POCI3.
Odpowiednimi formyloindoloestrami o wzorze III są na przykład 7-metoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd, 7-etoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd, 7-tert-butoksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd i 7-benzyloksykarbonylo-3-indolokarboksyaldehyd.
Etap 2
Oksymowanie związków o wzorze III, jak opisano powyżej, zachodzi w standardowych warunkach (lit.: Kurtz P., Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Tom VIII, Georg-Thieme-Verlag. Stuttgart).
Oksymowanie może zachodzić w polarnych aprotycznych rozpuszczalnikach, takich jak DMF, benzen, toluen, ksylen lub NMP, w temperaturach pomiędzy 0°C i 50°C, szczególnie w temperaturze pokojowej.
Etap 3
Otrzymywanie cyjanoindoloestrów o wzorze V, jak opisano powyżej, zachodzi pod wpływem kwasu. Odpowiednimi kwasami są, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, lub kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy. Reakcję można prowadzić w wysokowrzących rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak DMF lub NMP, lub ich mieszaninach z rozpuszczalnikami aprotycznymi, w temperaturach pomiędzy 20°C i 100°C, szczególnie w 50°C.
Wykorzystywane w tym etapie związki o wzorze IV mogą występować w dwóch postaciach izomerycznych, związków o wzorach IVa i IVb. Wzór ogólny IV obejmuje indywidualne izomery o wzorach IVa i IVb, jak również ich mieszaniny, w których R ma jedno ze znaczeń opisanych powyżej.
Przykładowymi związkami o wzorze IV w sposobie według wynalazku są:
3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan metylu,
3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan etylu,
3-hydroksyimino-1H-in-dolo-7-karboksylan tert-butylu, wraz z ich formami i mieszaninami Z i E; w tym takie, jak na przykład:
(Z)-3-hydroksyimino-1H-indolo-7-karboksylan etylu, (E)-3-hydroksyimino-1 H-indolo-7-karboksylan etylu.
Sól związków o wzorze IV można otrzymać sposobami analogicznymi do sposobu otrzymywania związków o wzorze I.
Etap 4
Zmydlanie związków o wzorze V dla otrzymania kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego zachodzi w standardowych warunkach (lit.: Houben-Weyl. Methoden der Organ. Chemie [Methods of
Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
PL 209 416 B1
Zmydlanie można przykładowo zrealizować za pomocą KOH w metanolu w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, do zmydlania chemicznego, rozszczepianie estrów można również prowadzić enzymatycznie z dodatkiem esterazy. Odpowiednimi esterazami są, na przykład, esteraza Bacillus sp., esteraza Bacillus stearothermophilus, esteraza Candida lipolytica, esteraza Mucor miehei, esteraza końskiej wątroby, esteraza Saccaromyces cerevisiae, esteraza wątroby wieprzowej, esteraza Thermoanaerobium brockii i izoenzym 1 esterazy wątroby wieprzowej. Esterazy mogą być również stosowane w postaci unieruchomionej na nośniku. Dostępne esterazy unieruchomione na nośniku to na przykład esteraza wątroby wieprzowej (pig's liver esterase - PLE) unieruchomiona na Eupergit® C lub na perełkach oksirano-akrylowych (polimeryzacja perełkowo/suspensyjna).
Reakcje enzymatyczne można prowadzić na przykład w wodnych układach buforowych, ale mogą być również obecne inne rozpuszczalniki, szczególnie alkohole, takie jak etanol.
Zamiast kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego, możliwe jest zastosowanie pochodnych tego kwasu na przykład preaktywowanego kwasu karboksylowego lub odpowiedniego halogenku kwasu karboksylowego, symetrycznego, lub mieszanego bezwodnika, lub aktywnego estru kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego.
Rodniki tego typu do aktywacji grupy karboksylowej w typowych reakcjach acylowania opisano w literaturze (na przykład w klasycznych podręcznikach, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag. Stuttgart).
Aktywowane estry można tworzyć in situ, na przykład przez dodanie HOBt lub N-hydroksysukcynoimidu.
Cyjanoester indolowy o wzorze V może również reagować bezpośrednio, bez wstępnego zmydlania do kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub odpowiednią solą w wyniku chemicznej lub biochemicznej aminolizy. Chemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, sposobem Menger F. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5346-9.
Biochemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, poprzez reakcję związku o wzorze V z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jedną z odpowiednich soli w obecności lipazy lub przeciwciała.
Biochemiczną aminolizę można przeprowadzić, na przykład, sposobem Gotor V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2189-2197.
Etap 5
Związek 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna oraz jego sole są znane i mogą być otrzymane tradycyjnymi sposobami, które są znane w tej dziedzinie. Sposób otrzymywania przedstawiony jest na przykład w opisie patentowym DE nr 2 855 703.
W korzystnej realizacji sposobu według wynalazku 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna jest stosowana w etapie 5) w postaci dichlorowodorku.
Reakcja kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jedną z jej soli, szczególnie z dichlorowodorkiem 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyny zachodzi sposobami znanymi z literatury dla acylowania amin [Houben-Weyl, l.c, tom 15/11, strony 1 do 806 (1974)]. Możliwe jest jednak przeprowadzenie reakcji związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są węglowodory, jak benzen, toluen i ksylen; ketony, jak aceton i butanon; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-butanol; etery, jak tetrahydrofuran (THF) i dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle, jak acetonitryl, jeśli właściwe również mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Dodatek substancji wiążących kwasy, na przykład wodorotlenków, węglanów lub biwęglanów metali alkalicznych, lub metali ziem alkalicznych, lub innych soli słabych kwasów metali alkalicznych, lub metali ziem alkalicznych, takich jak na przykład potas, sód lub wapń, lub dodatek zasady organicznej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina, lub nadmiar pochodnych piperazyny poprawia przebieg reakcji. W zależności od warunków reakcji, temperatury reakcji wynoszą pomiędzy około 0 a 150°C, normalnie pomiędzy 20 a 130°C.
Etap 6
Otrzymana zasada o wzorze I może być przekształcona za pomocą kwasu w odpowiednią kwaśną sól addycyjną. Do takiej reakcji wykorzystywane są przede wszystkim takie kwasy, które tworzą fizjologicznie tolerowane sole. Do reakcji mogą być stosowane kwasy nieorganiczne, jak na przykład kwas siarkowy, halogenowodory, jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe, jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas amidosulfonowy, dalej ponadto kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksyloPL 209 416 B1 we, sulfonowe lub siarkowe, na przykład mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i -disulfonowy lub laurylosiarkowy.
W korzystnej realizacji sposobu według wynalazku, zasada (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon jest przekształcana w swój chlorowodorek. Tworzenie soli zachodzi w mieszaninie rozpuszczalników aceton/woda w stosunku pomiędzy 5:1 i 4:1 przez wytrącenie za pomocą kwasu solnego (37%). Uzyskuje się chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu.
Istotą wynalazku są także, stanowiące cenne związki pośrednie w sposobie według wynalazku, cyjanoindoloestry o wzorze V, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Przykładowe związki o wzorze V mogą stanowić:
3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan metylu,
3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan etylu,
3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz jego sole.
Sól związków o wzorze V można otrzymać sposobami analogicznymi do sposobu opisanego powyżej dla związków o wzorze I.
Istotą wynalazku jest także związek kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy otrzymywany w etapie 4 sposobu według wynalazku.
Alternatywnie, kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy można również otrzymać w wyniku halogenowania indoloestru o wzorze II, jak opisano powyżej tworząc związek o wzorze VI, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla lub aryloalkil oraz Hal oznacza Cl, Br lub I, a następnie poprzez cyjanowanie.
Halogenowanie związków o wzorze II, jak opisano powyżej, przeprowadza się w warunkach standardowych (lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) lub analogicznie do Heterocycles, 1986, 24, 2879-85, ibid. 1989, 29,1663-7; J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2943-5; J. Org. Chem. 1993, 58, 2058-60, lub J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009-15.
Bromowanie lub jodowanie w 3-pozycji indolu można przeprowadzać analogicznie, jak opisano w Bocchi et al., Synthesis 1982, 1096-1097.
Przykładami odpowiednich rozpuszczalników do reakcji halogenowania są węglowodory, jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, jak dichlorometan i chloroform; ketony, jak aceton i butanon; alkohole, jak metanol, etanol, izopropanol i n-butanol; etery, jak tetrahydrofuran (THF) i dioksan; amidy, jak dimetyloformamid (DMF) i N-metylopirolidon; nitryle, jak acetonitryl i właściwe mieszaniny tych rozpuszczalników.
Związkami otrzymanymi w wyniku halogenowania są, na przykład, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-bromo-1 H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan metylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan etylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu, 3-chloro-1H-indolo-7-karboksylan benzylu, 3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu i 3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu.
Podstawienie grupy halogenowej związków o wzorze VI przez grupę cyjanową zachodzi sposobem analogicznym do Cassar L. et al., Adv. Chem. Ser. 1974, 132, 252-73, z katalizą niklową lub analogicznie do sposobu Sakamoto T. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 16, 2323-2326 lub Chatani N. et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 4714-16 z katalizą palladową. Grupę cyjanową można przykładowo wprowadzić w reakcji katalizowanej palladem.
Do otrzymania kwasu 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowego według wynalazku można wykorzystać następujące związki o wzorze VI:
3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan metylu,
3-bromo-1H-in-dolo-7-karboksylan etylu,
3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz
3-bromo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu,
3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan metylu,
3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan etylu,
PL 209 416 B1
3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan tert-butylu oraz
3-jodo-1H-indolo-7-karboksylan benzylu, oraz jego sole.
Sól związków o wzorze VI można otrzymać sposobami opisanymi powyżej dla związków o wzorze I.
Tak więc, związki o wzorze VI mogą być w pewien sposób traktowane również jako związki pośrednie w syntezie (3-cyjano-1H-indolo-7-ylo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-ylo]metanonu oraz jego soli, jak opisano powyżej.
Bez wchodzenia w dalsze szczegóły, zakłada się, że znawca techniki będzie w stanie wykorzystać informacje zawarte w niniejszym opisie w najszerszym zakresie. Korzystne realizacje należy zatem uważać za przykładowe, w żadnym przypadku nie stanowiące ograniczenia.
Powyżej i poniżej, wszystkie temperatury podano w °C. W poniższych przykładach „obróbka w zwykły sposób” oznacza: jeśli właściwe, dodaje się wodę, mieszaninę kontroluje się, jeśli właściwe, w zależności od budowy produktu końcowego, aby pH zawierało się pomiędzy 2 i 10, mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu lub dichlorometanem, oddziela się fenyl, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje, produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d 1
1.1. 3-formyloindolo-7-karboksylan metylu
2,9 ml tlenochlorku fosforu dodaje się powoli do 7 ml N,N-dimetyloformamidu w atmosferze azotu (roztwór do formylowania). 5 g (0,029 mol) indolo-7-karboksylanu metylu rozpuszcza się w 7 ml DMF i dodaje się powoli do roztworu do formylowania, przy czym temperatura nie wzrasta powyżej 30°C. Następnie, mieszaninę ogrzewa się do 100°C przez godzinę. Po schłodzeniu, mieszaninę przelewa się do wody i neutralizuje za pomocą roztworu wodorotlenku sodu, a wytrącone kryształy odfiltrowuje się pod próżnią, temperatura topnienia 154°C. Wydajność 5,3 g (89,9% teoretycznej ilości).
1.2. 3-(hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylan metylu g 3-formyloindolo-7-karboksylanu metylu (0,024 mol) dodaje się do roztworu 0,03 mol chlorowodorku hydroksyloamoniowego w dimetyloformamidzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 125°C przez godzinę i poddaje się zwykłej obróbce, otrzymując 5,1 g 3-(hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylanu metylu.
1.3. 3-cyjanoindolo-7-karboksylan metylu g 3-(hydroksyiminometylo)indolo-7-karboksylanu metylu zawiesza się w 20 ml toluenu, dodaje się 1 ml chlorku sulfonylu i całość utrzymuje się pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Odparowanie i ekstrakcja octanem etylu dają 4,5 g cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu, temp. top. 212°C.
1.4. kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy
4,5 g (0,022 mol) cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu zawiesza się w 100 ml metanolu i roztwór 30 ml wodorotlenku sodu (w = 32%) w 30 ml wody dodaje się w temperaturze pokojowej. W wyniku mieszania przez noc otrzymuje się klarowny roztwór, odfiltrowuje się i odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę do utworzenia klarownego roztworu i mieszaninę zakwasza się do pH = 2 za pomocą stężonego kwasu solnego chłodząc lodem. Białe kryształy odfiltrowuje się pod próżnią i suszy się przez 2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4 g kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego (97,7% teoretycznej ilości); temperatura topnienia 317,5-318,5°C.
1.5. 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitryl g (0,027 mol) kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego rozpuszcza się w 40 ml gorą cego N-metylopirolidonu, roztwór schładza się do 40°C i dodaje się 7,6 g (0,027 mol) N,N-karbonylodiimidazolu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Zawiesinę dichlorowodorku 1-(2-(4-fluorofenylo)etylo)piperazyny w 40 ml N-metylopirolidonu wlewa się stopniowo. Po 5 minutach tworzy się klarowny roztwór i wytrącają się białe kryształy. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Kryształy odfiltrowuje się pod próżnią, przemywa się i suszy, otrzymując 5 g 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrylu w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia 192,0-193,5°C.
Nazwy chemiczne 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitryl i (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon są synonimami.
1.6. chlorowodorek 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrylu
2,1 g wolnej zasady otrzymanej zgodnie z 1,5 ogrzewa się w 50 ml acetonu i dodaje się wodę do utworzenia klarownego roztworu. Mieszaninę 0,6 ml kwasu solnego (w = 37%) i 1,2 ml acetonu
PL 209 416 B1 miesza się. Całość stopniowo odparowuje się do połowy objętości na wyparce obrotowej. Wytrącony chlorowodorek odfiltrowuje się pod próżnią, przemywa się acetonem i eterem dietylowym i suszy się, otrzymując 1,6 g chlorowodorku 7-{4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyno-1-karbonylo}-1H-indolo-3-karbonitrilu (69% teoretycznej ilości), zakres rozpadu 314-319°C.
P r z y k ł a d 2
2.1. 3-cyjanoindolo-7-karboksylan metylu
9,1 g chlorku fosforylu dodaje się do 30 ml dimetyloformamidu chłodząc lodem w temperaturze reakcji 20-30°C. Roztwór 8 g indolo-7-karboksylanu metylu w dimetyloformamidzie wkrapla się, podczas gdy temperatura wzrasta do 40°C. Po godzinie w 125°C gorący roztwór wkrapla się do roztworu 6,3 g chlorku hydroksyloamoniowego w 40 ml dimetyloformamidu i całość miesza się w 120°C przez kolejne 15 minut. Mieszaninę przelewa się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, filtruje się przez obojętny tlenek glinu i odparowuje się, otrzymując 4,5 g 3-cyjanoindolo-7-karboksylanu metylu o temperaturze topnienia 212-213,5°C (48,9% teoretycznej ilości).
Kolejną reakcję prowadzi się analogicznie do przykładu 1.4. do 1.6.
P r z y k ł a d 3
3.1. 3-bromoindolo-7-karboksylan etylu g nadbromku bromowodorku pirydyny dodaje się do roztworu 5 g indolo-7-karboksylanu etylu w 50 g pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 30-50°C i miesza do zakończenia konwersji (od około 3 do 10 godzin). W wyniku zwykłej obróbki otrzymuje się 3-bromoindolo-7-karboksylan etylu.
3.2. kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy g 3-bromoindolo-7-karboksylanu etylu rozpuszcza się w 70 g NMP i dodaje się 4 g CuCN. Mieszaninę ogrzewa się do 100-140°C mieszając. Po 3 godzinach, mieszaninę poddaje się zwykłej obróbce, otrzymując kwas 3-cyjanoindolo-7-karboksylowy.
Następnie, analogicznie jak w przykładach 1.5. do 1.6, prowadzi się reakcję kwasu 3-cyjanoindolo-7-karboksylowego.

Claims (7)

1) ester indolowy o wzorze II, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, jest formylowany dając ester formylowy o wzorze III, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej,
1. Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanonu o wzorze I oraz jego soli, znamienny tym, że:
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy od 1) do 3) przeprowadza się jako syntezę jednonaczyniową.
2) ester formylowy o wzorze III reaguje z hydroksyloaminą dając pochodną oksymu o wzorze IV, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej, a następnie
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza etyl.
3) oksym o wzorze IV jest przekształcany w cyjanoester indolowy o wzorze V, w którym R jest takie, jak zdefiniowano powyżej,
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyna jest stosowana w etapie 5) w postaci dichlorowodorku.
4) ester o wzorze V zmydla się otrzymując kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy, który
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że zasada (3-cyjano-1H-indol-7-ilo)-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyn-1-ylo]metanon jest przekształcana w swój chlorowodorek.
5) reagując z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną lub jej solą daje związek o wzorze I i opcjonalnie
6. Cyjanoindoloestry o wzorze V, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
6) otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w jedną ze swoich soli pod wpływem kwasu.
7. Kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy.
PL364392A 2001-01-23 2001-12-21 Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu PL209416B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102944A DE10102944A1 (de) 2001-01-23 2001-01-23 Verfahren zur Herstellung von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und dessen Salzen
PCT/EP2001/015240 WO2002059092A1 (en) 2001-01-23 2001-12-21 Process for the preparation of (3-cyano-1h-indol-7-yl)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl)-methanone and salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364392A1 PL364392A1 (pl) 2004-12-13
PL209416B1 true PL209416B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=7671481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364392A PL209416B1 (pl) 2001-01-23 2001-12-21 Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7312342B2 (pl)
EP (1) EP1353906B1 (pl)
JP (1) JP4215195B2 (pl)
KR (1) KR100820763B1 (pl)
CN (1) CN1213029C (pl)
AR (1) AR032261A1 (pl)
AT (1) ATE269849T1 (pl)
AU (1) AU2002219220B2 (pl)
BR (1) BR0116816A (pl)
CA (1) CA2435426C (pl)
CZ (1) CZ20032202A3 (pl)
DE (2) DE10102944A1 (pl)
DK (1) DK1353906T3 (pl)
EC (1) ECSP034737A (pl)
ES (1) ES2223738T3 (pl)
HK (1) HK1063182A1 (pl)
HU (1) HUP0401039A3 (pl)
IL (2) IL157061A0 (pl)
MX (1) MXPA03006534A (pl)
MY (1) MY126252A (pl)
NZ (1) NZ527779A (pl)
PL (1) PL209416B1 (pl)
PT (1) PT1353906E (pl)
RU (1) RU2295519C2 (pl)
SK (1) SK286565B6 (pl)
TR (1) TR200402142T4 (pl)
TW (1) TW588044B (pl)
UA (1) UA74039C2 (pl)
WO (1) WO2002059092A1 (pl)
ZA (1) ZA200306540B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
WO2007130814A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Merck Patent Gmbh Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate
CN101437793B (zh) * 2006-05-05 2012-08-22 默克专利股份有限公司 结晶的（3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐
CN102816104B (zh) * 2012-08-30 2014-05-21 浙江大学 一种3-氰基吲哚类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401039A2 (hu) 2004-08-30
US7312342B2 (en) 2007-12-25
JP4215195B2 (ja) 2009-01-28
ECSP034737A (es) 2003-09-24
DK1353906T3 (da) 2004-10-11
IL157061A0 (en) 2004-02-08
DE60104024D1 (de) 2004-07-29
IL157061A (en) 2009-09-01
RU2295519C2 (ru) 2007-03-20
AU2002219220B2 (en) 2007-01-11
BR0116816A (pt) 2004-01-27
HK1063182A1 (en) 2004-12-17
MXPA03006534A (es) 2003-09-22
JP2004519466A (ja) 2004-07-02
ES2223738T3 (es) 2005-03-01
CN1213029C (zh) 2005-08-03
AR032261A1 (es) 2003-10-29
HUP0401039A3 (en) 2008-05-28
TW588044B (en) 2004-05-21
EP1353906B1 (en) 2004-06-23
WO2002059092A1 (en) 2002-08-01
CA2435426C (en) 2009-10-27
CA2435426A1 (en) 2002-08-01
UA74039C2 (en) 2005-10-17
ZA200306540B (en) 2004-09-02
CZ20032202A3 (cs) 2004-01-14
PL364392A1 (pl) 2004-12-13
CN1487923A (zh) 2004-04-07
PT1353906E (pt) 2004-11-30
MY126252A (en) 2006-09-29
TR200402142T4 (tr) 2004-10-21
EP1353906A1 (en) 2003-10-22
SK10462003A3 (sk) 2003-12-02
DE10102944A1 (de) 2002-07-25
ATE269849T1 (de) 2004-07-15
DE60104024T2 (de) 2005-07-07
SK286565B6 (sk) 2009-01-07
RU2003124068A (ru) 2005-01-10
US20040063723A1 (en) 2004-04-01
KR20030068590A (ko) 2003-08-21
NZ527779A (en) 2004-12-24
KR100820763B1 (ko) 2008-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4912107A (en) Pyrrolocarbazole derivatives, compositions containing them, and methods for using them
JP7539451B2 (ja) アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス
JP2753659B2 (ja) ピラゾール誘導体
IE870837L (en) Heterocyclic carboxamides.
PL209416B1 (pl) Sposób otrzymywania (3-cyjano-1H- indol-7- ilo) [4-( 4-fluorofenetylo) piperazyn-1- ylo] metanonu i jego soli oraz cyjanoindoloestry i kwas 3-cyjano-1H-indolo-7-karboksylowy będące związkami pośrednimi takiego sposobu
JPH05117272A (ja) ラクタム誘導体の製造法
US4994599A (en) Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
AU2002219220A1 (en) Process for the preparation of (3-cyano-1H-indol-7-YL)(4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-YL)-methanone and salts thereof
SU591149A3 (ru) Способ получени производных триазолоизохинолина
WO2006086921A1 (fr) Procédé de préparation du clopidogrel
EP0101517B1 (en) Novel s-triazole(1,5-a)pyrimidine derivatives
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
JP3479708B2 (ja) 安息香酸誘導体
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
US4549019A (en) Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates
JPH10109988A (ja) テトラヒドロピラゾロピリジンピリダジノン誘導体及びその製造法
JPS63501215A (ja) ３’−ピリジニルアルキルインデン−および３’−ピリジニルアルキルインドール−２−カルボン酸および同族体
US5221742A (en) Process for the preparation of 6-(3,4-dihydro-3-oxo-1,4(2h)-benzoxazin-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
IE912432A1 (en) Imidazopyridine paf antagonists
JPH07252255A (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩
NO160613B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazino(4,3-c)-isokinolinderivater.
NO324982B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av N-(5-(difenylfosfinoylmetyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl)-N-metylmetansulfonamid
JPH05148247A (ja) オキサゾリジン誘導体
JPH07126253A (ja) ３−クロロピラゾール誘導体およびその製造法
JPH0374667B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20041221