JPS63501215A - ３’−ピリジニルアルキルインデン−および３’−ピリジニルアルキルインドール−２−カルボン酸および同族体 - Google Patents

３’−ピリジニルアルキルインデン−および３’−ピリジニルアルキルインドール−２−カルボン酸および同族体

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JPS63501215A JP61505594A JP50559486A JPS63501215A JP S63501215 A JPS63501215 A JP S63501215A JP 61505594 A JP61505594 A JP 61505594A JP 50559486 A JP50559486 A JP 50559486A JP S63501215 A JPS63501215 A JP S63501215A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３′−ピリジニルアルキルインデン−および３′−ピリジニルアルキルインドー ル−２−カルボン酸および同族体 発明の背景 本発明は新規な合成物に関する。さらに詳しくは、本発明はピリジル置換インデ ンおよびインドールに関する。これらの化合物は優れたトロンボキサンＡ２抑制 物質であり、かかる化合物は有用な薬剤である。
ヒト血小板がプロスタグランジンエンドペルオキシド（ＰＧＥ１）をトロンボキ サンＡ２　（Ｔ　Ｘ　Ａ２　）として公知の不安定な前駆凝集性分子に変換する という発見以来、研究者はＴＸＡ２の生物学的活性を選択的に抑制することがで きる化合物を探索し続けてきた。この目的は：よって阻止できる、あるいはある 化合物はレセプターレベルのＴｘＡ２の拮抗物質となり得るという２つの異なる 方法で達成されるであろう。治療剤としては、ＴｘＡ２シンセターゼ抑制物質は かなり有用である。例えば、アール・ボルマン（Ｒ−Ｇｏｒｍａｎ　）、「トロ ンボキサンシンセターゼ抑制物質の生物学的および薬理学的評価」、アドバーン シズ・イン・プロスタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサーチ（Ａｄｖ ａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘ ａｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、６　：　４１７（１９８０）、およびそこに引 用されている文献参照。最も重要なのは選択的にＴＸＡ２　シンセターゼを抑制 する化合物である。
同上。
多数のＴＸ　Ａ２　シンセターゼ抑制物質が公知である。
例えば、米国特許第４１１２２２４号に開示されているビー複素環９，１１−） ！ｊデオキシーＰＧＦ−タイプの化合物；ディ＋ハリスら（Ｄ、　Ｈａｒｒｉｓ 　ｅｔ　ａｌ、　）、アドバーンシズ・イン・プロスタグランジン・アンド・ト ロンボキサン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ ｎ　ａｎｄ　ＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ）６：４３７（１９８０ ）に開示されているＳＱ　８０３８８［１−（３−フェニル−２−プロペニル） −１Ｈ−イミダゾール〕；ティ・ミャモトら（Ｔ、Ｍｉｙａｍｏｔｏ　ｅｔ　ａ ｔ、）、アドバーンシズ・イン・プロスタグランジン・アンド・トロンボキサン ・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａｎｄ　Ｔ ｈｒｏｍｂｏｘａｒＢｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、６：４４３（１９８０）、お よび英国特許出願２０３９９０３　Ａ号に開示されているピリジンおよびその誘 導体（ダーウエント・ファルムドック（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒｍｄｏｃ　）番 号５０１１１Ｃ（１９８０）に抜粋されている）参照。また、エイチ・タイら（ Ｈ，Ｔａｉ　ｅｔ　ａｌ、　）、アドバーンシズ・イン・プロスタグランジン・ アンド・トロンボキサン・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇ ｌａｎｄｉｎロンボキサンシンセターゼ抑制物質として開示されている他の化合 物は、ナトリウムｐ−ベンジル−４（１−オキソ−２−（４−クロロベンジル） −３−フェニルプロピル）フェニルホスフェート、イミダゾール、ノルジヒドロ グアイアレチン酸、および１２Ｌ−ヒドロペルオキシ−５，８，１０，１４−エ イコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）を包含する。しかしながら、前記英国特許出願 明細書中に記載されている如く、トロンボキサンシンセターゼについてのこれら の後者化合物の抑制活性は非常に低く、そのため該化合物を実用的に有効な医薬 品としては満足のゆくものではないものとしている。
情報の開示の記載 米国特許第４４１０５３９号は、トロンボキサンシンセターゼ抑制物質であると 述べられているある種のイミダゾリル−およびピリジニル−置換ベンゾフラン、 ベンゾチオフェン、およびインドールを開示している。
ピリジニル置換インドールはそこでは全く言及されていない。米国特許第４４５ ２９８６号および第４４４７６２吋は、各々、トロンボキサンシンセターゼ抑制 物質としてイミダゾリル−置換ベンゾフランおよびベンゾチオフェンを開示して いる。米国特許第４４９５３５７号；　第４４９０５３１号；および第４４５５ ４２７号は、いずれも、トロンボキサンシンセターゼ抑制物質としである種のピ リジニル置換ベンゾフランを開示している。共に１９８５年３月２５日に出願さ れた同時係属出願７１５５９５号および７１５５９７号はピリジニル−置換ベン ゾチオフェンを開示している。
発明の要約 本発明は、特に、式１： 〔式中、Ｚｏは （ａ）４−ピリジニル、 （ｂ）３−ピリジニル、または （Ｃ）１−イミダゾリル； （ｂ）　−ｏ−１ （ｃ）−ＣＨ２０−１または （ａ）水素、 （ｂ）薬理学上許容されるカチオン、または（ｃ）（Ｃ１−０１２）アルキル； （ｂ）　ＣＨ２０Ｈ。
（ｃ）−ＣＯＮ（Ｒ３）２、 （ｄ）　−ＣＮ　、または （ｅ）　−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２　ｊ ここに、Ｒ３は （ａ）水素、または （ｂｌ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル； ここに、ｎは、包括的にＯ〜２の整数を意味する〕で示される化合物およびその 薬理学上許容される酸付加塩を提供するものである。
また、本発明は式■： 〔式中、−２０゜は （ａ）４−ピリジニル、または （ｂ）３−ピリジニル； ここに、ｘｌｏは： （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−１または （ｂ）　−ＣＨ２ＮＨ−ｉ ここに、Ｒｌｏは： （ａｌ水素、 （ｂ）メチル、または （ａｌ水素、 （ｂ）　ＣＯＯＲ３、 （ｃ）　ＣＨ２０Ｈ。
（ｄ）ＣＯＮ（Ｒ５）２、 ｔｅｌ　ＣＲ２Ｎ　（Ｒ５）２、 （ｆ）　ＣＮ　、または （ｇｌ　Ｃ０Ｒ５ｉ ここに、Ｒ３０は： （８３水素 （ｂ）薬理学上許容されるカチオン、または（ｃｌ　（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル ； ここに、Ｒ４０は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 ｆｄｌ　ＯＣＨ３、または （ｅ）水素； ここに、Ｒ２Ｏは （ａ）水素、または （ｂｌ　（Ｃ１−Ｃ４）アルキル； ここに、ｎはＯ〜２の整数゛を意味する〕で示される化合物およびその薬理学上 許容される塩を提供するものである。
ヒドロカーボン−含有基の炭素原子含有量は、該基中の炭素原子の最小および最 大数を示す接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞（Ｃｉ−Ｃｊ）は、包括 的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃニ ー０３）アルキルは、包括的に、１〜３個の炭素原子のアルキル、またはメチル 、エチル、プロピル、およびインプロピルをいう。
１〜１２個の炭素原子のアルキルの例は、包括的に、メチル、エチル、プロピル 、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデ シル、ドデシル、およびその異性体形である。
本発明の化合物は薬理学上許容される塩の形態であってよい。これらの塩は、Ｒ □が薬理学上許容されるカチオンである場合に形成される。かかるカチオンは、 薬理学上許容される金属カチオン、アンモニウム、アミンカチオン、または第四 級アンモニウムカチオンを包含する。
特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、お よびカリウみ、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウ ムから得られるカチオンであるが、他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、およ び鉄のカチオン形は本発明の範囲内のものである。
薬理学上許容されるアミンは、第一級、第二級、または第三級アミンから得られ るものである。適当なアミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリインプロピルアミン、Ｎ−メチ ルへキルシア１ミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチル アミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジ ベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチ レンジアミン、ジエチレントリアミン等の約１８個までの炭素原子を含有するお よび約１８個の炭素原子を包含する脂肪族、脂環式、アラリファティックアミン 、ならびに複素環アミン、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラ ジン、およびその低級アルキル誘導体、例えば １−メチルピペリジン、 ４−エチルモルホリン、 １−インプロピルピロリジン、 ２−メチルピロリジン、 １．４−ジメチルピペラジン、 ２−メチルピペリジン等、ならびに水溶性もしくは親水性の基を含有するアミン 、例えば 七ノー、ジー、およびトリエタノールアミン、エチルジェタノールアミン、 Ｎ−ブチルエタノールアミン、 ２−アミノ−１−ブタノール、 ２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル −１−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニル エタノールアミン、 Ｎ　−（＋）　−ｔｅｒｔ−アミルフェニル）ジエタノールアＮ−メチルグリカ ミン、 Ｎ−メチルグルコサミン、 プロ力イン等 である。さらに、有用なアミン塩は、塩基性アミノ酸塩、例えば リジンおよび 適当な薬理学上許容される第四級アンモニウムカチオンの例は、 テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、 ベンジルトリメチルアンモニウム、 フェニルトリエチルアンモニウム等 である。
薬理学上許容される酸付加塩は、複素環アミン部位で形成されるものであり、該 塩は、また、本発明の化合物を投与するのに有用である。これらの塩は、塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等を包含する。そ れらは当該分野でよく知られた方法で調製される。
本発明のこれらの化合物は、ケミカル・アブストラクツ・ナンバリング・システ ム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓｎｕｍｂｅｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ 　）を用い、ここにインデン（式１）またはインドール（式■）として命名され る（第９収集期（１９７２〜１９７６）間のケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）についての命名および指数づけ、インデック ス・ガイド（Ｉｎｄｅｘ　Ｇｕｉｄｅ　）　７６巻からの第■節の再版参照）。
本発明のある種のインデン化合物は、血小板が豊富な血漿においてトロンボキサ ンＡ２生合成を抑制することが証明された。この系において、６−（３−ピリジ ルメチル）インデン−２−カルボン酸は、１μ、９／ｍｆｌにおいて対照に比し 、トロンボキサンシンセターゼ９５％を抑制した。本発明のある種のインドール は以下の如くにＴＸＡ２を抑制することが示された：反応媒質中にテスト化合物 を含まずしてＰＧＥ１およびＨＰＭ　を混合することによって生成したＴＸ　Ａ 　２の量に対する、および次いでＨＰＭをＰＧＥ１と混合する５分前にテスト化 合物をＨＰＭ　に加えた場合に生成したＴＸＡ２の量に対する、ウサギ大動脈の 応答を比較することによって優れた抑制物質をテストした。この方法によって選 択的にＴＸＡ２シンセターゼを抑制する化合物が見い出される。ＴＸＡ２シンセ ターゼ抑制テストの記載については、例えばアール・ボルマン（Ｒ，Ｇｏｒｍａ ｎ　）、前掲参照。
このテスト方法を用い、ると、１の化合物、５−［（３−ピリジニルメチル）− アミノ］−１Ｈ−インドールー２−カルボン酸、ナトリウム塩は１μＩ／ｍＱ以 下であるが１００　ｎｐ／ｒｎＱより大きいおおよそのＥＤ５ｏ　を示した。
ここに特許請求するある種のエステル化合物は、これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏ系で 低いＴＸＡ２シンセターゼ抑制活性を示すが、ｉｎ　ｖｉｖｏ　では活性なＴｘ Ａ２シンセターゼ抑制物質である。
かくして、本発明のすべての新規化合物は、トロンボキサンシンセターゼ酵素系 の選択的抑制物質として大いに活性であることが示された。従って、この酵素系 を抑制するのが医学的に望ましい場合には常に、これらの新規化合物はヒトを包 含する哺乳動物に投与するのに有用である。ＴＸＡ２抑制物質の利用の記載につ いては、例えばダーウエント・ファルムドック（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒｍｄｏ ｃｋ　）番号、１８３９９Ｂ；７２８９６Ｂ；７２８９７Ｂ逼６３４０９Ｂｉ０ ３７５５Ｃ，０３７６８Ｃｉおよび５０１１１Ｃ参照。
かくして、例えば、これらの新規化合物は哺乳動物、特にヒトにおける抗炎症剤 として有用であり、この目的で、全身投与、好ましくは経口投与される。経口投 与については、ヒトの体重１　ｋＱにつき０．０５〜５０１Ｎ４の投与量範囲を 用いてリウマチ性関節炎の如き炎症性障害に伴う苦痛を軽減する。それらは、ま た、炎症が悪化した場合、好ましくは１分につき１　ｋｔｉ当たり０．０１〜１ ００μｙの投与量範囲で苦痛の解除が達成されるまで静脈内投与される。これら の目的で用いる場合、これらの新規化合物は、炎症を治療するのに用いる公知の シンセターゼ抑制物質、例えばアスピリンおよびインドメタシンよりもより少く なくかつより軽い望ましくない副作用をひき起こす。これらの新規化合物を経口 投与する場合、それらは通常の医薬担体、結合剤等を含む錠剤、カプセル、また は液体調製物として処方される。静脈内投与の使用では、滅菌等張溶液が好まし い。
これらの化合物は、血小板凝集を抑制し、血小板の粘着特性を低減下し、ヒト、 ウサギ、イヌ、およびラットを包含する哺乳動物における血栓の形成を防止する ことが望まれる場合には常に有用である。例えば、これらの化合物は、心筋梗塞 を治療および予防するのに、術後の血栓症を治療および予防するのに、外科手術 による血管移植の開通性を促進するのに、アテローム硬化症、動脈硬化、脂血症 による血液凝固欠陥、および原因となる病因が脂質の不均衡または高脂血に関連 する他の臨床疾患の如き疾患を治療するのに有用である。これらの目的では、こ れらの化合物は全身投与、例えば静脈内、皮下、筋肉内投与され、遅延作用のた めには滅菌植込錠の形態で投与される。急速応答、特に緊急の状況においては、 静脈内投与経路が好ましい。
１日につき１　ｋｑ体重当たり約０．００５−４１２０　＃の範囲の投与量を用 い、正確な投与量は年令、体重、および患者または動物の状態、ならびに投与の 頻度および経路に依存する。
さらに、これらの化合物は、血液、血液製品、血液代替物、または元の身体に結 合している、分離して移植のために保存または調製されている、あるいは新しい 身体に結合しているかにかかわらず、単離した身体の一部、例えば手足および器 官の人工的体外循環または潅流で用いる他の流体への添加剤として有用である。
これらの循環および潅流の間、凝集した血（］）板は血管および循環装置の各部 を詰まらせやすい。この詰まりはこれらの化合物の存在により回避される。この 目的では、該化合物は、循環流体１リツトル当たり約０．００１〜１１０１ｎの 合計定常投与量で、循環血液、提供者動物の血液、結合したまたは分離した潅流 身体部分、受容者、あるいはこれらの２つまたはすべてに対し、徐々にあるいは １回または多数回で加える。これらの目的では器官および手足移植用の新しい方 法および技術を開発するためには、実験室動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、 サル、およびラットにおいてこれらの化合物を用いるのが特に有用である。
本発明の化合物は、胃腸潰瘍の形成を減少させまたは避けるために、および胃腸 管中にすでに存在するかかる潰瘍の治癒を促進するために、ヒトおよびある種の 有用な動物、例えばイヌおよびブタを包含する哺乳動物において有用である。こ の目的では、これらの化合物は、１分当たり約０．１μｙ〜約５００μｙ／ｋａ 体重の注入投与量範囲で、または１日当たり約０．１〜約２０■／ｋＱ体重の範 囲の注射もしくは注入による合計１日投与量で静脈内、皮下、または筋肉内に注 射または注入され、正確な投与量は年令、体重、および患者または動物の状態、 ならびに投与の頻度および経路に依存する。
該新規化合物は、前記目的には、遊離酸形、エステル形、または薬理学上許容さ れる塩形で用いられる。
エステル形を用いる場合、該エステルは前記Ｒ０の定義内のいずれかのものであ る。しかし、該エステルは包括的に１〜１２個の炭素原子のアルキルであるのが 好ましい。該アルキルエステルのうち、身体または実験動物系による化合物の最 適吸収にはメチルおよびエチルが特に好ましく；身体または実験動物における遅 延活性用には直鎖状のオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシル が特に好ましい。
トロンボキサンシンセターゼはＰＧＥ１（プロスタグランジンエンドペルオキシ ド）をＴｘＡ２に変換する。
また、他の酵素によりＰＧＥ１はプロスタサイクリン、ＰＧＤ２、および他の化 合物に変換される。かくして、本発明の化合物はトロンボキサンＡ２シンセター ゼヲ抑制するので、それらはＰ　ＧＨ２基質を増加させ、か（して細胞内プロス タサイクリンの量を増加させる。従って、それらはプロスタサイクリンが用いら れる多くの薬理学目的にも有用である。
プロスタサイクリンおよびトロンボキサンシンセターゼ抑制物質は、共に、腫瘍 細胞転移を制御するのに効果的であることが示されている。例えば、ケイ・ホン ら（Ｋ、　Ｈｏｎｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、［トロンボキサンシンセターゼ抑制物 質およびプロスタサイクリンは腫瘍細胞転移を制御できる」、ジ・アメリカン・ ソサイエテイ・フォー・セ）Ｖ−バイオロジー（ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒＣｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）の第１２回年余の抜粋、ザ ・ジャーナル・オブ・セ／Ｌ／−バイオロジー（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ 　ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ　）、８７：６４（１９８０）参照。
同様に、プロスタサイクリンは効果的な抗高血圧剤であることが示されている。
本発明の化合物はこの目的にも用いられる（例えば、英国特許第２０３９９０３ Ａ号の明細書参照）。
細胞内プロスタグランジンを増加させるＴＸＡ２シンセターゼ抑制物質の使用の 一般的記載については、アイケンら（Ａｉｋｅｎ　ｅｔ　ａｌ−）　、ジャーナ ル・オブ・ファルマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビューティッ クス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）　、２１９　：　 ２９９　（１９８１）参照。
本発明の化合物はチャートＡに示した方法により調製される。
インデン化合物を調製するのに用いる合成経路はチャートＡに概略を示す。チャ ートＡにおいて、Ｒ工、はナトリウムイオンまたはエチルである。出発時は桂皮 酸誘導体Ａ−１である。接触還元によりＡ−１の二重結合を飽和してＲ工、がエ チルであるエステルＡ−２を得る。該エステルは鹸化されており、ナトリウム塩 （Ｒ１１はナトリウムである）をインダノンＡ−３への環化に用いる。ポリリン 酸中での環化によりＡ−３を得る。
類似のインダノンのアシル化についてハウスおよびハドソン（Ｈｏｕｓｅ　ａｎ ｄ　Ｈｕｄｓｏｎ　）により記載されている方法により、ジエチルカーボネート でケトンＡ−３のエノラートをアシル化する（ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　３５：６４７　（１９７０）） 。それによりケト−エステルＡ−４が得られる。
ケト−エステルＡ−４の水素化ホウ素ナトリウム還元は用いる溶媒に依存して勅 １的に変化する。エーテル−水混合物を用いるかまたはエタノールを用いるかに よって、全く異なる結果がＴＬＣにより観察される。
前者の溶媒の組合せは、はとんど同量の所望のヒドロキシ−エステルエピマー（ Ａ−５）の混合物への還元を与える。２種の化合物はクロマトグラフィ、−によ って分離される。
いずれかのＡ−５エピマーと塩化チオニルとの反応により３種の新しい化合物（ Ａ−６の２種のエピマー、およびＡ−７の化合物、ここにＲ□、はエチルである ）の同様な混合物が得られる。クロロ−エステル（Ａ−６）からオレフィンＡ− ７を調製するには、ベンゼン中、前記反応から得られた混合物を１，５−ジアザ ビシクロ〔４゜３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）と共に１時間加温し、その後 脱離が完了する。式Ａ−７およびＡ−７Ａは、共に、５−および６−置換インデ ンを表わす。これらの異性体は、適当な式Ａ−２化合物で出発することによって 調製できるか、または６−置換異性体は水素化ナトリウムまたは水素化カリウム の如き塩基で処理することができ、得られた混合物はクロマトグラフィーにより 分離される。
Ａ−７またはＡ−７Ａ　（ここに、Ｒ１□はエチルである）のメタノール−水中 の１倍当量の水酸化す）ＩＪウムでの加水分解により酸およびメチルエステルの 混合物が得られる。完全な加水分解にはさらに塩基および水が必要であり、（ｐ Ｈ６，４への）酸性化の後、結晶状の酸（ここに、Ｒ１１は水素である）が得ら れる。
本発明のインドールは、チャートＢおよびＣに示した如くに調製される。チャー トＢにおいては、式Ｂ−１のアルデヒドを式Ｂ−２のインドールと反応させて弐 Ｂ−３のエステルを得、当該分野で公知の方法により対応する塩、エステル、お よびアミドに変換する。
チャートＣにおいては、アリールジアゾニウム塩と２−アルキル−３−オキソ酪 酸エステルとの反応からヒドラゾンが得られるヤップークリンゲマン（Ｊａｐｐ −Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ　）反応の変法を用いる。続いて、フィッシャーのイン ドール環化条件により、ヒドラゾンがインドールに変換される。ヒドラゾンを得 るためにはジアゾニウム塩Ｃ−１を２−メチル−３−オキソ酪酸エチルと反応さ せる。Ｃ−２のインドール−２−カルボン酸エステルＣ−３への環化には、ポリ ホスホン酸中での温和な加温（９０℃で１０分間）を要するだけである。より高 温またはより長時間の加熱は収率を減少させる。
１倍当量の水酸化ナトリウムでのＣ−３の鹸化によりナトリウム塩が得られる。
類似の化学的方法が米国特許第４４１０５３９号；第４４５２９８６号；第４４ ４７６２０号；第４４９５３５７号；第４４９０５３１号；および第４４５５４ ２７号に記載されており、参照のためにすべてここに挙げる。
かくして、すべての本発明の化合物は、類似の方法および公知の出発物質を用い て、前記の方法または当該分野でよく知られた方法によって調製される。
好ましい具体例の記載 以下の実施例により、本発明はさらに十分に理解されるであろう。
調製例１ チャートＡ参照（Ａ−１からＡ−２への変換）。
５％パラジウム／カーボン１．０ｇを含む無水エタノ−／Ｌ１５０＋１１（ｉ中 の対応するオレフィ：／　４．０６７７　（０，０１５モル）の溶液を大気圧下 、４．２５時間水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去して無色 油を得る。生成物を１．７４ミ’Ｊモルの実験で得られた物質と合し、３つのメ ルク（Ｍｅｒｋ）サイズＢカラム上のクロマトグラフィーに付し、２０嘔アセト ン−ヘキサン２．３１、次いで２５％アセトン−ヘキサンで溶出する。各々２５ ｄを含有するフラクションを収集する。生成物はフラクション５９〜９２中に得 られ、無色油３．４２ｇ（理論値の７６％）を得る逼ＩＨＮＭＲ（δＣＤＣ／ｌ ！３）８．５２．７．７０〜６．９１．４．１４．３．９３．２．９３、および １．２２ｉマススペクトル、２６９にてＭモ、２２４．１９６．１８２．１６７ ｍ／ｅにて他のイオンｉ　ＩＲ（液体オレフィン）　２９８１．１７３３．１６ ０８．１５９０．１５７５．１５１４．１４７９．１４２３．１３７３．１２９ ６．１２５５．１１８３．１１５７　、１０２７．８０４．７８９．７１３　ｃ ｍ−’。元素分析値Ｃ１７Ｈ１９Ｎｏ２として、計算値（％）：Ｃ１７５，８１ ｉＨ，７，１１−Ｎ、５．２０　実測値（哄）：Ｃ１７５，３５ｉＨ，７，２５ ；Ｎ　、　５．１７゜ＴＬＣ（シリカゲル、５０チ酢酸二チル／ヘキサン）：出 発物質Ｒｆ＝０．５２　ｉ生成物Ｒｆ＝０．５９゜ 調製例２　３−Ｃ４−Ｃ５’−ピリジルメチル）フェニル〕プロピオン酸、ナト リウム塩 チャートＡ参照（Ａ−２からＡ−３への変換）。
調製例１のエステルをメタノール１６ｍ！ｌに溶解し、次いで１．　ＯＮ　Ｎａ ＯＨ１３ｍＱを加える。溶液を室温で撹拌し、４時間後、ＴＬＣにより反応が完 了していることが判明する。減圧下でメタノールを除去する。水性残渣を乾燥し た氷−アセトン浴中で凍結し、次いで一晩凍結乾燥する。白色粉末３．０３．ｐ が得られる；１ＨＮＭＲ（δＤ２０）　８．３０　、７．７５〜６．８２．３． ７９　、および２．３７゜チャートＡ参照（Ａ−３からＡ−４への変換）。
窒素雰囲気下でポリリン酸２０ｙを９５℃まで予熱する。調製例２のナトリウム 塩４．５５．９　（０，０１７モル）を乾燥した固体として加える。反応の間、 ガラス棒で粘性混合物を定期的に十分に撹拌する。６．５時間後、ＴＬＣによる と反応は完了しているようである。
反応物を冷却し、水を加える。激しく撹拌し、水浴で冷却しながら、５０％水酸 化す）　ＩＪウムで混合物をわずかに塩基性とする（　ｐＨ７〜８）。水性混合 物を酢酸エチルで十分抽出する（４回）。プールした酢酸エチル抽出物を不飽和 食塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗赤色油を得 る。該油を４０％アセトン−塩化メチレンを用いるシリカゲル（４０〜６３μ） ３９４ｇ上のクロマトグラフィーに付して生成物を溶出する。結晶化する無色油 １．５６．９（理論値の４１％）が得られる。該油をアセトン−ヘキサンから結 晶化して無色結晶１．２１／を得る。融点１０５〜１０７℃分析用に試料を再結 晶して、無色結晶を得る（融点１０６．５〜１０７℃）。１ＨＮＭＲ（δＣＤＣ ｌ３　）８．６０．７．８２〜７．０４．３．１２および２．７１　ｉマススペ クトル、２２３にてＭセ（１００％）　、１９４．１８１　、１６７　ｍ／ｅ　 にて他のイオン１ｌＲ（ヌジョールマル）　１６９６．１６５３．１６１２．１ ５８８．１４８９．１４４３．１４２７．１２８９．１１５８．１１０３．１０ ２６．８２５．８０９．７３５．７１９α−１゜元素分析値Ｃ０５Ｈ□３ＮＯと して：計算値（哄）　Ｃ、８０，６９ｉＨ、５，８７；Ｎ、６．２７　実測値（ ％）：　Ｃ、８０，４６ｉＨ、５，９５；Ｎ　、　６．１３゜調製例４２−カル ボキシエチル−６−（３−ピリジルメチル）−１−インダノン チャー）Ａ参照（Ａ−４からＡ−５への変換）。
Ｎ２雰囲気下、ジエチルカーボネート７．８ｍＡ（７，６Ｆ。
６５ミリモル）を含むトルエフ１５田Ｑ中の水素化ナトリウムの加温した（６０ ℃）懸濁液（５９，６％分散の５４１ｍ１，１３．４ミリモルＮａＨ）に、トル エフ１５田Ｑ中の調製例３のケトン１．２０ｇ（５，３７ミリモル）を５分間に わたって滴下する。５時間後、痕跡量の出発物質が残存するだけで反応は実質的 に完了していることが判明する。
反応物を室温まで冷却し、撹拌しながら氷水中に注ぐ。ｐＨ（＞８）をｐＨ７に 調整する。水性物を酢酸エチルで（４回）十分抽出する。プールした酢酸エチル 層を水で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、濾過し、蒸発させて暗赤色油を 得る。粗生成物１．６３ｇを４０〜６３μのシリカゲル１９５ｇ上のクロマトグ ラフィーに付す。
生成物はフラクション３４〜４０（各々４０ｍＱ）ｉｃ得られて、油１．ｏａ、 ｒｃ３．５０ミリモル、６５哄）を得る；　１ＨＮＭＲ（δＣＤＣＮ５）　８． ５９．７．９５〜７．０５．４．２７．４．０５．３．９８〜３，００、および １，２９゜ＴＬＣＣシリカゲル、４０哄アセトン−塩化メチレン）：出発物質Ｒ （＝０．４０　；生成物Ｒ（＝０．１７゜ −５−（３−ピリジルメチル）−インデソー２−カルボン酸エチルエステル チャートＡ参照（Ａ−４からＡ−５への変換）。
調製例４のケト−エステル７８８■（２，ロアミリモル）をジエチルエーテル６ ０ｍ１！に溶解する。水６０ｍＱを加え、続いて木葉化ホウ素す）　ＩＪウム６ ４０■（１６，９ミリモル）を５分間にわたって少量ずつ加える。混合物を１時 間激しく撹拌し、次いでシリカゲル上のＴＬＣは反応が完了していることを示す 。反応混合物をさらにエーテルで希釈し、層分離を行う。水性層をエーテルで十 分に抽出する（３回）。プールしたエーテル抽出物を水（１回）、続いて食塩水 （１回）で洗浄し、乾燥しく無水Ｎａ２５ｏ４）、濾過し、蒸発させて無色油７ ９７Ｑを得る。該油をクロロホルム−メタノール（４９−１）を用いて３つのメ ルク・レイバー（Ｍｅｒｋ　Ｌａｂｏｒ）サイズＢカラム上のクロマトグラフィ ーに付し、各々２０ｍＱを含むフラクションを収集する。最初にフラクション４ ５および４６に１のエピマー３１５ｑが溶出するｉ　１ＨＮＭＲ（δＣＤＣｌ１ ３　）８．４８．７．６３〜６．９５．５．３２．４．２５．３．９７．３．８ ９〜２．７０、および１．３２．マススペクトル２９７．１３５４　（ＣＨ３Ｈ ｔｇＮＯ３は２９７．１３６５を要する）　、２７９（１００％）　、　２５１ ．２３５．２２４　、および２０６．ｍ／ｅ０次に、両エピマーの混合物が溶出 する。最後にフラクション４８〜５５に他のエピマー３５６ダが溶出するｉ　’ ＨＮＭＲ（δＣＤＣＡ’３　）　８．４９　、７．６２〜６．９７．５゜４７． ４．２２．３．９６．３．１２および１ｌｏｉマススペクトル２９７．１３６３ ．２７９．２５０１２２４（１００％）　、２０８　、および１９４　ｍ／ｅ０ ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン９４１５／ １　）：出発物質Ｒｆ＝０．３５　；第１のエピマーＲ４＝Ｑ、２６　；　第２ のエピマーＲ（＝　０．２２゜調製例６　１Ｈ−２，３−ジヒドロ−３−クロロ −５−（３−ピリジルメチル）−インデン−２−カルボン酸、エチルエステルお よび６−（３−ピリジルメチル）インデン−２−カルボン酸エチルエステル 室温で撹拌しながら調製例５のヒドロキシエステル３１５４（１，０６ミリモル ）を塩化チオニル５　ｍＱで処理する。混合物を６０℃にて２５分間加熱する。
室温まで冷却した後、過剰の塩化チオニルを蒸発させる。
残渣を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム混合物中に採取する。層分離を行い 、水性層を酢酸エチルで十分抽出する（４回）。プールした酢酸エチル層を不飽 和食塩水で洗浄し、乾燥しく無水Ｎａｚｓｏ４）、濾過し、蒸発させて油３２７ １ｑ／を得る。ＴＬＣおよびＮＭＲの証明により、生成物は３種の化合物の混合 物であることが判明する。該油３２７ダを、溶出用に７５哄酢酸エチル−ヘキサ ンを用いる３つのメルク・レイバー（Ｍｅｒｋ　Ｌａｂｏｒ　）サイズＢカラム 上のクロマトグラフィーに付す。各々２０ｍ（！を含むフラクションを収集する 。
最初に１のクロロ異性体が溶出する。　ＨＮＭＲ（δＣＤＣｌ５）　８．５５． ７．６７〜６．７３．５．６８．４．２１　、３．９８　、３．６９〜２．８７ および１．２８゜ 次に、他のクロロ異性体および脱離生成物の混合物が溶出して１１３Ｗｌが得ら れる。最後に脱離生成物３５■が１容出する漬１ＨＮＭＲ（δＣＤＣＪＩ（３） 　８．５？　、７．８３〜７．０５．４．２８．４．０４．３．６５、および１ ．３５゜ＴＬＣ（シリカゲル、７５％酢酸エチル−ヘキサン〔２回行う〕）：最 初のクロロ異性体Ｒ（＝０．４５　；第２の異性体Ｒ（＝０．４１　ｉ脱離生成 物Ｒｆ＝０．３９゜ ２−カルボン酸エチルエステル チャー）Ａ参照（Ａ−６からＡ−７への変換）。
ベンゼン１５ｍ（！中の調製例６の粗製塩素化生成物３９６ＩＲ９（〜０．００ １２８モル）の溶液を１，５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ）ノン−５−エン２ ０１ダ（１，６ミリモル）と反応させる。窒素雰囲気下で反応物を４０℃で１時 間加熱し、次いでＴＬＣにより反応の完了が判明する。反応物を冷却し、酢酸エ チルで希釈し、水およびＮａＨＣＯ３で飽和した溶液４　ｍｌ！を加える。層分 離を行い、水性層を酢酸エチルで十分抽出する（４回）。プールした酢酸エチル 層を不飽和食塩水で洗浄し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）　、濾過し、蒸発させて暗 緑色油０．２９５，９を得る。該油を３つのメルク・レイバー（Ｍｅｒｋ　Ｌａ ｂｏｒ）サイズＢカラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出に用いた溶媒は３ ０％アセトニトリル−塩化メチレンである。各々２０　ｒｎＱを含むフラクショ ンを収集する。生成物はフラクション５４〜６５中に得られ、白色固体２５６■ （０，０００９１７モル、７１％）が得られる。該固体をペンタンから再結晶し て白色結晶（微細な針状）２２１１１１を得る。融点７４〜７４．５℃。元素分 析値Ｃｌ８Ｈ１７ＮＯ２として：計算値（％”）　：Ｃ、７７，３９、Ｈ，６， １３ｉＮ　、　５．０１実測値（％）　：Ｃ、７７，３２ｉＨ、６，１６ｉＮ　 、　４．９３゜高分解能マススペクトル（００８Ｈ０７Ｎｏ２として計算）：２ ７９．１２５９実測値：　２７９．１２５５．２５１．２３５．２３４　、およ び２０６ｍ／ｅに他のイオン１ＩＲ（ヌジョールマル）１６９６．１６９４．１ ５６５．１４７３．１４２２．１３１６．１２５８．１２０２　、１１８７．１ ０７６．８０９．７４８．７２１　、および２−カルボン酸 実施例１のエステル２１６■（０，７７ミＩＪモル）をメタノール５　ｒｎＱと 水２ｍＱ、続いて０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ７，７ｍＭに溶解する。溶液は濁った 状態となり、沈殿が生成する。３時間後、さらにメタノール５　ｍＱを加え、溶 液は清澄となる。計５時間後、反応は完了しておらず、メチルエステルの形成が 証明される。反応物を一晩穏かな窒素気流下に置いてメタノールを蒸発させる。
１７時間後、反応混合物は蒸発乾固してしまっており、白色固体が存在する。Ｔ ＬＣは多量のメチルエステルが残存することを示す。該固体をメタノール１４ｍ １に溶解し、水１３ｍＱと０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨＯ，７７ｍｌ！を加える。室 温で撹拌を続ける。さらに７２時間後、ｐＨメーターの指示を用いて、反応混合 物を１．０　Ｎ　ＨＣＩでｐＨ６，４に酸性化する。沈殿が生成し、これをｐ過 によって集め、水で洗浄する。沈殿の一部は酢酸エチルに可溶であることが判明 する。酢酸エチル可溶物質を酢酸エチル−へ牛サンから再結晶して７５■を得る 。融点２１０〜２１５℃（分解）。高分解能マススペクトル（Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ ２として計算）　：　２５１．０９４６　実測値２５１．０９４０ｉ　２２２　 、２０７．１９１．１５０．１２９、および１１５ｍ／ｅに２−カルボン酸ナト リウム塩 水性の０．１０　Ｎ水酸化す）　ＩＪウム１倍倍量量加えることによって、水中 にて実施例２のす）　ＩＪウム塩を調製する。得られた溶液を生物学的評価に用 いる。
実施例４　５−Ｃ（３−ピリジニルメチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸エチルエステル チャートＢ参照。
すべて１：１、グリム（ｇｌｙｍｅ）：ベンゼンの４０ｍＱ中の５−アミノ−Ｉ Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル０．４０９　／　（２，００ ミリモル）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド０．２１ｍＱ（２，２ミリモル ）、およびｐ−）ルエンスルホン酸４２＃（０，２２ミリモル）の混合物を１時 間加熱還流する。ディーンースターク（Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　）　）ラップの 使用により水を集める。この時点以降、ＴＬＣは残存する出発物質を示さない。
赤色混合物を放冷し、減圧下で溶媒を除去して粗製イミンを赤褐色油として得る 。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　３３％アセトン／ヘキサンでＲｆ　（イミン）＝ ０．２３および５０％アセトン／ヘキサンで０．４４゜ さらに精製することなく該粗製イミンを無水エタノール２５−に溶解し、窒素雰 囲気下に置き、０〜５℃（水浴）に冷却する。この電磁撹拌溶液に水素化ホウ素 ナトリウム０．２３．９　（６，１ミリモル）を１分間にわたって少量ずつ加え る。溶液を３０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析は残存するイミンを示さない 。飽和水性塩化アンモニウムの添加により反応物をクエンチし、減圧下でエタノ ールを除去する。濃縮物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２回）。有 機抽出物を合し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を赤褐色油 として得る。この物質を前に調製したもう１つのロフトの粗製物質と合する。こ の粗生成物ヲＨＰＬＣグレードのシリカゲル５０Ｉ上のクロマトグラフィーに付 し、４０％アセトン／ヘキサンで溶出し、３０ｄずつのフラクションを採取する 。ＴＬＣによるとフラクション２４〜５０は均質であり、これを合し、濃縮して 生成物０．６３Ｉｉを得る。この物質は固化し、アセトン／ヘキサンから再結晶 して表記化合物を黄褐色針状物として得る。融点１７８〜１７９．５℃ＮＭＲ（ ｄ６−アセトン、ＴＭＳ）：δ８．８４〜８．７４．８．６４〜８．５１．８． ０４〜７゜８４．７．５０〜７．３０．７．０７〜６．８１．４．４６．４．３ ３．３．３０、および１．３４赤外（ヌジョール）：Ｉ／ｍａｘ３３２５．３２ ６８．１６８２．１６２９．１５２９．１４２６．１３４８．１２４３．１２２ ８．１１９２．１０２４．８３５、？７１、および７３９０＋１−１元素分析値 Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０２　として−計算値（％）Ｃ１６９，１３；　Ｈ，５，８Ｑ るＮ、１４．２３　実測値（％）Ｃ１６９，２１纂Ｈ，５，８５；Ｎ、１４．１ ９ マススペクトル：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３０２　として計算（Ｍ七）＝２９５．１３２ １実測値：　２９５．１３１４　ｍ／ｅ　２４９．２０３．１５７．１３０．お よび９２にて他のイオンＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：５０％アセトン／ヘキサン でＲ１＝０．３２ 実施例５　５−ＣＣ３−ピリジニルメチル）アミ／〕−ＩＨ−インドールー２− カルボン酸、ナトリウム塩 チャートＢ参照。
実施例４のエチルエステル５７．７　＃　（０，１９５ミＩＪ　モル）を無水エ タノール４　ｍＱに溶解する。次いで、水１ｒｎＱオよＵ　１．　ＯＯＮ　Ｎａ ＯＨ試薬０．２００ｍ１！　（０，２００ミ！Ｊモル）を加える。室温で計７０ 時間撹拌した後、ＴＬＣはなお痕跡量の未加水分解出発物質を示す。溶液を蒸留 水で希釈し、エーテル／塩化メチレンで洗浄する。
水性相を綿栓を通して濾過し、凍結し、凍結乾燥して表記化合物４７．９■を灰 色粉末として得る。
調製例７２−［（３’−ピリジニルメチル）フェニルヒドラゾノコプロパン酸エ チルエステルおよび３−オキシー２−　（（３’−ピリジニルメチル）フェニル ヒドラゾノコブタン酸エチルエステル チャートＣ参照。
４−　（３’−ピリジニルメチル）アニリン９．２０．ｐ（０，０５０ミＩＪ　 −Ｅ：　ｉｖ　）を製水性ＨＣｎｌＯｄを含有する水２５ｍｇ、に溶解する。溶 液を冷却（水浴）し、亜硝酸ナトリウム３．４５　Ｉｉ（０，０５０モル）を加 える。混合物を撹拌し、氷上で冷却状態を保つ。亜硝酸ナトリウムは溶解し、溶 液は赤味を帯びた色となる。１５分後、酢酸ナトリウム１５ｙ１続いて２−メチ ルアセト酢酸エチル７、０　ｍＱ　（７，０ｇ　、　０．０５００　モル）を加 える。混合物を水浴温度に保持し、次いで冷蔵庫中に６４時間貯蔵する。今や、 混合物は水性層と半結晶性のガム状物質とより成る。水性相をデカンテーション し、半結晶性残渣を水性炭酸ナトリウム（ｐＨ紙的にアルカリ性を保持するのに 十分な量）と酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル抽出物を乾燥しくＭｇ５０４ ）、濾過し、濃縮する。
残渣をアセトン５０ｄ中に採取し、ヘキサン５０ｄを加える。褐色の結晶状沈殿 １゜１１５１を収集し、ＴＬＣおよびＮＭＲにより主として表記生成化合物であ ることが判明する。残存する溶液を、３０％酢酸エチル−へ牛サンと共に充填し たシリカゲル５００ｙ上のクロマトグラフィーに付す。１５０ｄずつのフラクシ ョンを収集する。
フラクション３４〜３６は結晶物であり、これをプールし、アセトン−へ牛サン から再結晶して表記化合物１．６６０　ｇ　（合計２．７７５．９．　０．００ ９３モル、１８哄）を得る。融点１８０〜１８３℃。もう１回のアセトン−ヘキ サンからの再結晶により淡黄色結晶を得る。融点１８３〜１８５℃（軟化により 進行）ｉｌＲ（ヌジヨール）３２０６．３１５８．３１１２．３ｏ７７．１６８ ８．１６１２．１５８４．１５０５ｔｙｘ−”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ？３ 　、δ）８．５２．７．９３．７．５１．７．００〜７．３５．４．３１．３， ９４．２．１０゜および１．３７Ｈ高分解能マススペクトル２９７．１４７１． ２２３、および１８２ｍ／ｅ 元素分析値Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ｏ２　として：計算値（％）Ｃ１６８，６６ｉＨ， ６，４４ｉＮ、　１４．１３　実測値（％）　：　Ｃ，６８，５８；Ｈ，６，３ ８；Ｎ、　１３．９０ 実施例６５−（３’−ピリジニルメチル）インドール−２−カルボン酸エチルエ ステル Ｎ２下、２５０　ｍＱ丸底フラスコ中、調製例７の結晶状生成物０．５０　ｇ（ ０，００１６８モル）を過剰のポリリン酸と混合する。該フラスコを９０’Ｃの 油浴中に入れ、重いガラス棒で混合物を頻繁に撹拌する。１ｏ分後、ｐＨ紙的に アルカリ性となるまで水性１ｏ％Ｎａ２ＣＯ３を少量ずつ添加することによって 反応物をクエンチする。
得られた混合物を酢酸エチルで抽出しく３回）、抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、濾過し、濃縮する。粗生成物は結晶化するが、シリカゲル（５０，ｐ、３０％ アセトン−ヘキサン、２０ｍＱｆつのフラクション）上のクロマトグラフィーに よってさらに精製する。生成物０．２８２１ｉ（０，００１００５モル、６０％ ）はフラクション１３〜１７に溶出するが、フラクション１８および１９　（０ ，０６７１）は生成物およびいくらかの出発物質を含有する。
アセトン−ヘキサンからのプールしたフラクション１３〜１７の再結晶により、 表記化合物の淡黄色結晶０．２２６　ｌＩを得る。融点１５８〜１６０’Ｃ０２ 回目の再結晶により、表記生成物を淡黄色結晶として得る。融点１５６〜１５８ ℃１ｌＲ（ヌジョ−ｉｖ　）３０９０，１７０８、−１．１ １５７８、および１５４２ｃｍ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＃３、δ）９．３２．８． ５５．７．０３〜７．６８．４．４１、および１．４２；高分解能マススペクト ル、２８０．１２０８．２３４．２０７．２ｏ６、および元素分析値Ｃ１７Ｈ１ ６Ｎ２０２　として：計算値Ｃ％）Ｃ１７２，８４ｉＨ，５，７５ｉＮ、　９． ９９　実測値（％）：Ｃ，７２，７３ｉＨ，５，７２；　Ｎ、９．８２ 実施例７　５−　（３’−ピリジニルメチル）インドール−２−カルボン酸ナト リウム塩 実施例６のエステル０．１１２１７　（０，００４０モル）をメタノール４愉に 溶解する。水性０．１０　Ｎ水酸化ナトリウム４．０　ｍＭ　（０，００４０モ ル）を加え、生成物の部分的結晶化をひき起こす。清澄な溶液が得られるまで混 合物を水蒸気浴上で加温する。ＴＬＣ（４０％アセトン−ヘキサン）は、原点に おける移動しないスポットおよび恐らくはメチルエステルである、生成物よりも わずかにより極性の螢光（ＵＶ光にて）スポットを示す。２４時間後、さらに水 ３〜４　ｍＱを加え、その結果わずかに濁った溶液中に少量の結晶が生成する。
混合物を再び水蒸気浴上で加温するが、少量の結晶は溶解せずに残る。さらに２ ４時間後、水を加えてもこれ以上結晶化は起こらない。ＴＬＣは（溶液中の）エ ステルが実質的になくなってしまったことを示す。残存する結晶０．００９　ｌ ｉを濾過により除去し、減圧下でＦ液を濃縮する。残渣０．１０３　Ｆ　（０， ０００３７６モル、９４％）は灰色がかった白色のガラス状物質である。
式 ナヤートＣ 国＠調査報告 Ｉｍｓ＋′ｍｖ−１ｋａ−ｍａａ　ＩＩｓｏ　ＰＣＴ／ＵＳ　１３６１０２１５ ７ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、 　ＰＣＴ／ＵＳ　８６１０２１５７　（ＳＡ　１４９６３）ｒＲ−Ａ−２５３０ ２４６２０１０１／８４　Ｎｏｎｅ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｚ１は： （ａ）４−ピリジニル、 （ｂ）３−ピリジニル、または （ｃ）１−イミダゾリル； ここに、Ｘ１は： （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−、 （ｂ）−Ｏ−、 （ｃ）−ＣＨ２Ｏ−、または （ｄ）−ＯＣＨ２−； ここに、Ｒ２は： （ａ）−ＣＯＯＲ１、 （ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、 （ｃ）−ＣＯＮ（Ｒ３）２、 （ｄ）−ＣＮ、または （ｅ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２； ここに、Ｒ１は： （ａ）水素 （ｂ）薬理学上許容されるカチオン、または（ｃ）（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル； ここに、Ｒ３は： （ａ）水素、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル； ここに、ｎは０〜２の整数を意味する〕で示される化合物およびその薬理学上許 容される塩。
  2. ２．６−（３−ピリジルメチル）インデン−２−カルボン酸エチルエステルであ る前記第１項の化合物。
  3. ３．６−（３−ピリジルメチル）インデン−２−カルボン酸である前記第１項の 化合物。
  4. ４．６−（３−ピリジルメチル）インデン−２−カルボン酸ナトリウム塩である 前記第１項の化合物。
  5. ５．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｚ１０は： （ａ）４−ピリジニル、または （ｂ）３−ピリジニル； ここに、Ｘ１０は： （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−、または （ｂ）−ＣＨ２ＮＨ−； ここに、Ｒ１０は： （ａ）水素、 （ｂ）メチル、または （ｃ）ベンジル； ここに、Ｒ２０は： （ａ）水素、 （ｂ）ＣＯＯＲ３、 （ｃ）ＣＨ２ＯＨ、 （ｄ）ＣＯＮ（Ｒ５）２、 （ｅ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）２、 （ｆ）ＣＮ、または （ｇ）ＣＯＲ５； ここに、Ｒ３０は： （ａ）水素、 （ｂ）薬理学上許容されるカチオン、または（ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル； ここに、Ｒ４０は： （ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 （ｂ）クロロ、 （ｃ）ブロモ、 （ｄ）ＯＣＨ３、または （ｅ）水素； ここに、Ｒ５０は： （ａ）水素、または （ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル； ここに、ｎは０〜２の整数を意味する〕で示される化合物またはその薬理学上許 容される塩。
  6. ６．Ｘ１０が−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−である前記第５項の化合物 。
  7. ７．５−〔（３−ピリジニルメチル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸、エチルエステルである前記第６項の化合物。
  8. ８．５−〔（３−ピリジニルメチル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボ ン酸、ナトリウム塩である前記第６項の化合物。
  9. ９．Ｘ１０が−（ＣＨ２）ｎ−である前記第５項の化合物。
  10. １０．５−（３′−ピリジニルメチル）インドール−２−カルボン酸エチルエス テルである前記第９項の化合物。
  11. １１．５−（３′−ピリジニルメチル）インドール−２−カルボン酸ナトリウム 塩である前記第９項の化合物。
  12. １２．５−（３−ピリジニルメチル）−インデン−２−カルボン酸である前記第 １項の化合物。
  13. １３．５−（３−ピリジニルメチル）−インデン−２−カルボン酸エチルエステ ルである前記第１項の化合物。
  14. １４．５−（３−ピリジニルメチル）−インデン−２−カルボン酸ナトリウム塩 である前記第１項の化合物。
JP61505594A 1985-10-30 1986-10-14 ３’−ピリジニルアルキルインデン−および３’−ピリジニルアルキルインドール−２−カルボン酸および同族体 Pending JPS63501215A (ja)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9027258D0 (en) * 1990-12-17 1991-02-06 Erba Carlo Spa Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
CN114409680B (zh) * 2018-01-19 2023-11-21 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75101B (ja) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
US4455427A (en) * 1981-07-01 1984-06-19 The Upjohn Company Pyridyl-substituted-benzofurans
US4495357A (en) * 1981-07-01 1985-01-22 The Upjohn Company Pyridyl-substituted-benzofurans
US4490531A (en) * 1981-07-01 1984-12-25 The Upjohn Company Pyridyl-substituted-benzofurans
US4447620A (en) * 1982-06-08 1984-05-08 The Upjohn Company Imidazolyl-substituted benzothiophenes
US4452986A (en) * 1982-06-08 1984-06-05 The Upjohn Company Imidazolyl-substituted benzofurans
FR2530246B1 (fr) * 1982-07-16 1985-06-14 Delalande Sa Nouveaux derives pyrido indoliniques et pirido indoliques et leurs sels, ainsi que le procede de preparation et l'application en therapeutique de ces derives et sels
US4611059A (en) * 1982-10-12 1986-09-09 The Upjohn Company Pyridyl-substituted benzothiophenes
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
JPS60172964A (ja) * 1984-02-15 1985-09-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 桂皮酸誘導体及びその製法
JPS6239577A (ja) * 1985-08-15 1987-02-20 Sumitomo Chem Co Ltd トリハロイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫剤

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