JPH0586390B2

JPH0586390B2 -

Info

Publication number: JPH0586390B2
Application number: JP59200717A
Authority: JP
Inventors: Fuuto Andoreasu; Shumiihien Rarufu; Raatsu Deiitaa; Zaideruman Deiitaa; Chiko Buresutoruupu Kurausu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1993-12-10
Also published as: US4623649A; HU200457B; NO160998B; ES536199A0; DK456484A; FI843777A0; JPS60100577A; PT79264B; DE3482984D1; DE3335323A1; IL73071A; NO160998C; ZA847619B; FI843777L; ATE55604T1; GR80482B; AU3357084A; DK170256B1; EP0137390B1; IL73071A0

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、新規な置換β−カルボリン、その製
法及び該化合物を含有する向精神薬に関する。発明の構成本発明による新規な置換β−カルボリンは、一
般式：

【化】〔式中R³は式：

【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジ
アゾリル基又はエステル基

【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ

【式】OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わ
し、その際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原
子により置換されていてよい〕により表わされ、
有用な薬理的性質を有する。特に、中枢神経系に
作用し、それ故向精神薬として好適である。一般式の新規β−カルボリンは３位で置換
〔1.2.4〕−オキサジアゾール−５−イル基又はア
ルキルオキシカルボニル基により置換されてお
り、その際にオキサジアゾリル基及びオキシカル
ボニル基の置換基はＣ原子３個までの低級アルキ
ルである。例えばメチル、エチル、プロピル及び
イソプロピルが挙げられる。新規β−カルボリンは４位に水素、メチル又は
エチルのような低級アルキルもしくは低級アルコ
キシメチル基を有する。置換基R^AはＣ原子２〜10個を有する炭化水素
基を表わし、この基は環式又は開環鎖状、飽和又
は不飽和、分枝鎖状又は非分枝鎖状であつてよ
い。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、２−ペンチ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、
１，３−ブタジエニル、１−シクロヘキセニル、
４−シクロヘプテニル、１−シクロオクテニル、
２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、３−
メチル−１，３−ブタジエニル、シクロヘキシル
ビニル、３−メチルブチル、フエネチル、2.3−
ジメチルブチル及び２−シクロヘキシルエチルが
挙げられる。置換基R^Aはフエニル基を表わしてもよい。更に、炭化水素基R^Aはフエニル基、ヒドロキ
シル基又はＣ原子３個までの低級アルコキシ基で
置換されていてよい。更に、CH₂基はカルボニル
基によつて置換されていてもよい。置換基R^Aは５−又は６位に存在し、６位が優
れている。脊椎動物門の中枢神経系の特定の位置が、１，
４−及び１，５−ベンゾジアゼピンの結合に対し
て特異的な高い親和性を有することが知られてい
る〔R.F.Squires及びC.Braestrup共著、
“Nature”、266巻、734頁（1977年）、ロンドン〕。
この個所はベンゾジアゼピン受容体と呼ばれる。本発明による置換β−カルボリンは、その化学
構造はベンゾジアゼピンと著しく異なつている
が、放射性標識化したフルニトラゼパムをベンゾ
ジアゼピン受容体から排除して、ベンゾジアゼピ
ン受容体への結合に対する強力な親和性及び特異
性を示すことが判明したことは驚異的であつた。本発明による化合物の排除作用は次表でIC₅₀及
びED₅₀として記載する。IC₅₀値とは、例えばラ
ツトの脳皮質の懸濁液0.55mlの全容量を含む試料
中の³H−フルニトラゼパム（1.0nM、０℃）の
特異的結合を50％排除する濃度である。この排除作用は試験管内試験で次のように測定
する：25mMのKH₂PO₄（PH7.1）中の未処理のラ
ツトの脳の懸濁液0.5ml（組織５〜10mg／試料）
を40〜60分間、０℃で³H−ジアゼパム（比放射
能14.4Ci／mM、1.9nM）又は³H−フルニトラゼ
パム（比放射能87Ci／mM、1.0nM）と一緒に恒
温保持する。恒温保持後、懸濁液をガラスフリツ
トにより濾過し、残渣を冷い緩衝溶液で２回洗
い、かつ比放射能をシンチレーシヨン計数計で測
定する。この実験を、放射性標識化したベンゾジアゼピ
ンの添加前に排除作用を測定すべき化合物の一定
量又は過剰量を添加して繰返す。得られた数値を
ベースにしてIC₅₀値を計算する。 ED₅₀値は、生存している脳中のベンゾジアゼ
ピン受容体へのフルニトラゼパムの特異的結合を
対照値の50％に減少させる試験物質の用量であ
る。生体内試験は次のように行なう：マウスの群類
に試験物質を異なる用量で、一般に皮下注射す
る。15分後に、マウスに³H−フルニトラゼパム
を静脈内投与する。更に20分後にマウスを殺し、
その前脳皮質を剔出しかつその放射性をシンチレ
ーシヨン計数計より測定する。 ED₅₀値は用量／作用−曲線を用いて測定する。薬理試験の結果は次表に総括する。

【表】本発明による化合物はその生物学的有効作用に
基いて向精神薬として人間医学に好適である。向
精神製薬的調剤は例えば経口的及び非経口的投与
のために調製して投与することができる。調剤用助剤としては、本発明による化合物に対
して不活性で、生理的に認容な有機及び無機の賦
形剤が好適である。例えば、賦形剤としては、水、塩溶液、アルコ
ール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ
エトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、珪酸、脂肪酸モノ−及びジグリセリド、ペン
タエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ
チルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げ
られる。製薬的製剤は滅菌してもよいし及び／又は滑
剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及
び色素のような助剤を加えてもよい。腸管外投与には特に注射液又は懸濁液、特にポ
リヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合
物の水溶液が好適である。経口投与には、特にタ
ルク及び又は炭化水素賦形剤又は一結合剤、例え
ばラクトース、トウモロコシ殿粉又はジヤガイモ
殿粉との錠剤、糖衣剤又はカプセル剤が好適であ
る。その投与は、例えば場合により甘味剤を添加
した液のような液状形であつてもよい。本発明による化合物は生理的に認容な賦形剤中
の作用物質0.05〜10mgの用量単位で投与する。本発明による化合物は用量0.1〜300mg／日、殊
に１〜30mg／日で適用する。一般式を有する本発明による化合物の製造は
公知方法で行なう。Ａ一般式：

【化】〔式中R³及びR⁴は前記のものを表わしかつ
Halは臭素又は沃素を表わす〕のハロゲン化β
−カルボリン誘導体を中性極性溶剤中の不飽和
炭化水素で重金属塩及び塩基の存在において加
圧下にアルケニル化し、かつ引続いて場合によ
り置換基R^A中に存在する孤立又は共役の二重
結合をラニーニツケル又はキヤリア材料上の貴
金属触媒の存在においてプロトン溶剤中で水素
化するか又は引続いてジメチルスルホキシド中
の元素状硫黄又はキシレン及び／又はメシチレ
ン中のパラジウムで脱水素し、かつ引続いて場
合により３位のエステル基をアルカリ性加水分
解しかつ場合により引続いてそのようにして得
られた式：

【化】〔式中R⁴及びR^Aは前記のものを表わす〕の
遊離酸を一般式：R⁵−Ｃ（＝NOH）NH₂〔式中
R⁵は前記のものを表わす〕のアミドキシムと、
不活性溶剤中、室温から反応混合物の沸騰温度
までで反応させるか又はＢ式：

【化】〔式中R³及びR⁴は前記のものを表わす〕の
β−カルボリン誘導体をアルキルハロゲン化物
又はＣ原子２〜10個のアルケンと塩素又は臭素
であるハロゲニドで、三塩化アルミニウムの存
在において室温でアルキル化するか又はＣ式：

【化】〔式中R³及びR⁴は前記のものを表わしかつ
Ｒは水素又はＣ原子９個までの炭化水素基を表
わす〕の置換β−カルボリン誘導体を微分散形
のパラジウムの存在において脂肪族アルコール
及び氷酢酸中、温度20〜100℃及び圧力５〜20
バールで水素化するか又はＤ式：

【化】〔式中R^Aは前記のものを表わす〕の置換イ
ンドールを式：

【化】〔式中R⁴は前記のものを表わし、かつR¹⁰は
Ｃ原子３個までの低級アルキル基を表わす〕の
アザジエンと、酸の存在で温度50〜200℃で反
応させるか又はＥ式：

【化】〔式中R¹⁰は前記のものを表わす〕の４−ア
ルコキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−酪酸
アルキルエステルと共に不活性溶剤中、還流温
度で脂肪族カルボン酸の存在において加熱し、
引続いてこのようにして得られた式：

【化】〔式中R¹⁰及びR^Aは前記のものを表わす〕の
３−（４−アルコキシインドール−３−イル）−
２−ニトロ−５−オキサ−ヘキサンアルキルエ
ステルをラニーニツケルの存在において室温及
び常圧で水素化して相応する２−アミン化合物
に変換し、これをグリオキシル酸と、PH３〜
５、室温で反応させると、その際に式：

【化】〔式中R¹⁰及びR^Aは前記のものを表わす〕の
R^A−置換の４−アルコキシメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−
カルボン酸−３−カルボン酸アルキルエステル
が生成し、これを引続いて高沸点不活性溶剤中
で還流温度に加熱することにより脱カルボキシ
ルし、かつ引続いて脱水素することにより製造
する。 R^Aが環式又は非環式、分枝状又は直鎖状であ
りかつ置換基として酸素、ヒドロキシ、Ｃ原子３
個までのアルコキシ及びフエニルを含有してよい
Ｃ原子２〜10個を有する不飽和炭化水素基を表わ
す式の化合物の製造に当り、β−カルボリン分
子のＡ環中で臭素又は沃素のようなハロゲンで置
換された式のβ−カルボリンを前記の基として
定義した不飽和炭化水素と中性の極性溶剤中で重
金属塩及び塩基の存在におて加圧下に反応させ
る。例えば、中性極性溶剤としては、ジメチルホル
ムアミド、メチルピロリドン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル及びトリメチレングリコールジメチルエー
テルが挙げられる。重金属塩としては、特にトリフエニルホスフイ
ン及びトリ−ｏ−トリルホスフインのような有機
リン化合物と一緒に常用のルテニウム、ロジウ
ム、パラジウム及び白金の塩化物、硫酸塩及び酢
酸塩が好適である。塩基としては、すべての有機及び無機の塩基が
好適である。例えばｔ−ブチルアミン及び炭酸水
素ナトリウムが有効であることが明らかになつ
た。反応は窒素又は貴ガスのような不活性雰囲気中
温度70〜150℃で範囲１〜5atuの圧力下に行なう。場合により引続いて、孤立及び共役の二重結合
及び三重結合を反応させて、芳香族二重結合は反
応させない水素化により置換基R^Aが飽和化され
ている式の化合物が得られる。その際、出発物
質をプロトン溶剤、例えばメタノール又はエタノ
ールのような脂肪族アルコール中でラニーニツケ
ル又は活性炭上のパラジウムのような好適なキヤ
リア材料上の貴金属触媒の存在において水素化す
る。この水素化は範囲１〜20バール、殊に５〜10
バールの圧力下に実施する。場合により引続いて行なう、孤立又は共役の二
重結合を有する置換基R^Aの脱水素によりR^Aがフ
エニル基のような芳香族基である化合物が得られ
る。この際、出発物質を元素状硫黄を用いてジメ
チルスルホキシド中で又はキシレン又はメシチレ
ンもしくはその混合物中で活性炭上のパラジウム
を用いて150〜200℃で処理する。場合により引続いて行なう３位のエステル基の
けん化はアルカリ性で行なうと有利であり、その
際にエステルを水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
ウムのような稀水性アルカリ液と共に例えばメタ
ノール、エタノール又はエチレングリコールのよ
うなプロトン溶剤中で反応混合物の還流温度まで
の温度に加熱する。このように前段階で得られた式の遊離β−カ
ルボリン−３−カルボン酸はR³が５−オキサジ
アゾリル基である化合物の製造に使われる。この
ために、β−カルボリン−３−カルボン酸をR⁵
が低級アルキル基である式：R⁵−Ｃ（＝NOH）
NH₂のアミドキシムと、100℃を上廻つて沸騰し
かつ反応成分に対して不活性である溶剤中で反応
混合物の還流温度で縮合させる。例えば、この縮
合反応に好適である溶剤は、トルエン及びジメチ
ルホルムアミドである。縮合反応前に遊離β−カ
ルボリン−３−カルボン酸を好適な方法で活性化
すると有利である。このため遊離酸を混合無水
物、活性エステル又は塩化物に変換することがで
きる。活性化をイミダゾール／塩化チオニルを用
いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような
中性溶剤中、温度０〜50℃、殊に室温で行なうと
有利であることが明らかになつた。式の化合物を製造するための別法は、フリー
デル・クラフツ反応によるアルキル化である。そ
の際に、相応する塩化アルキルをＡ環で未置換の
β−カルボリンに、三塩化アルミニウムの存在に
おいて室温で作用させる。この際にモノアルキル
化と同時に例えば６位及び８位でジアルキル化さ
れた最終生成物も生成するが、これは例えば再結
晶により容易に分離することができる。 R^Aがアルキル基である式の化合物を製造す
るための他の合成法は、β−カルボリン分子のＡ
環のケト又はアルデヒド官能基の還元である。こ
のために、式のβ−カルボリン誘導体を例えば
パラジウム黒として微分散形のパラジウムの存在
においてメタノール又はエタノールのような脂肪
族アルコール及び酢酸のような脂肪族カルボン酸
中で範囲４〜20バールの圧力下に室温乃至100℃
の温度で水素化する。式の化合物を製造するための他の合成法は
R^Aにより置換された式のインドールを式の
アザジエンと反応させることである。インドール誘導体とアザジエンとの反応は酸の
存在で温度50〜200℃、殊に75〜150℃で行なう。
例えば、この反応は、式のインドール誘導体と
式のアザブタジエンとをギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸又はトリフルオル酢酸のような脂肪族カルボ
ン酸もしくはリン酸、ポリリン酸又はオキシ塩化
リン等のような無機媒体中で加熱することにより
行なう。例えばトルエン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル等のよう
な不活性有機溶剤も添加することができる。この反応はまた、硫酸、塩酸、過塩素酸等のよ
うな触媒量の鉱酸の存在において前記の不活性溶
剤中で実施することもできる。この反応は３〜10時間後に終結する。その経過
は例えば薄層クロマトグラフイにより追跡するこ
とができる。式を有するR^A置換されたインドール誘導体
から式の化合物を製造するための他の合成法は
式の４−アルコキシ−３−ヒドロキシ−２−ニ
トロ−酪酸アルキルエステルとの反応である。こ
の際に、反応成分をベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような不活性溶剤中で酢酸のような脂肪族
カルボン酸の存在において還流温度に加熱する。
この反応を保護ガス雰囲気下に実施すると有利で
ある。このようにして得られた式を有する反応生成
物の３−（４−アルコキシインドール−３−イル）
−２−ニトロ−５−オキサ−ヘキサンアルキルエ
ステルを室温及び常圧でプロトン溶剤、例えばメ
タノール又はエタノール中のラニーニツケルを用
いて水素化する。引続いてこの水素化で得られた２−アミノ化合
物をグリオキシル酸と、例えば炭酸カリウム水溶
液により前調節されるPH３〜５及び室温で反応さ
せる。この際に得られた式のR^A置換された４−ア
ルコキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−β−カルボリン−１−カルボン酸−３−カルボ
ン酸アルキルエステルを高温沸騰不活性溶剤、例
えばキシレン又はメシチレン中で沸騰加熱して脱
カルボキシルし、引続いて脱水素する。脱水素法は、出発物質を不活性溶剤中に溶解も
しくは懸濁させ、引続いて元素状硫黄を添加する
ことである。硫黄の量は、二重結合１個当りモル
当量の硫黄が使われる程度である。不活性溶剤と
しては、その沸点が100℃を上廻りかつ出発物質
に対して不活性であるすべての中性溶剤が好適で
ある。例えば、温度０〜60℃、反応時間0.5〜４
時間でキシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン又はジメトキシエタンが挙げら
れる。それぞれの方法で反応混合物の後処理は一般に
公知の方法で、例えば抽出、結晶化、クロマトグ
ラフイ等により行なう。実施例次に本発明方法を実施例により詳説する。例１６−ヨード−４−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル1.9ｇ（５ミリモル）
にジメチルホルムアミド30ml中でトリエチルアミ
ン0.87ml、酢酸パラジウム（）22mg、トリ−オ
ルト−トリルホスフイン152mg及びシクロヘキセ
ン６mlを加えかつ圧力容器中でアルゴン下に６時
間浴温140℃で攪拌する。溶剤の留去後、酢酸エ
ステル／飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に分散さ
せかつ不溶分を吸引濾別する。酢酸エステル相を
水洗し、乾燥させ、濾過しかつ濃縮する。残渣を
珪酸ゲルを介して展開剤としてのトルエン：氷酢
酸：水＝10：10：１を用いてクロマトグラフイ処
理する。相応する画分を濃縮し、塩化メチレン中
に採りかつ飽和食塩溶液で洗い、乾燥させ、濾過
しかつ濃縮させる。融点200〜201℃の６−（１−
シクロヘキセン−４−イル）−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル500
mg（理論量の38％）が得られる。同様にして次の化合物を製造する：融点196〜199℃の４−メチル−６−（１−シク
ロオクテン−１−イル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル；融点193℃の４−メチル−６−（３−及び４−シ
クロヘプテン−１−イル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステルの混合物；融点198〜200℃の４−メチル−６−（３−メチ
ル−１，３−ブタジエニル）−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル；４−メチル−６−（2.3−ジメチル−1.3−ブタ
ジエニル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル；融点238〜243℃の５−（１−及び２−シクロヘ
キセン−４−イル）−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステルの混合物；４−エチル−６−（１−及び２−シクロヘキセ
ン−４−イル）−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステルの混合物；４−エチル−６−（シクロオクテン−１−イル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；６−（１−及び２−シクロヘキセン−４−イル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルの混合物；６−（１−シクロオクテン−１−イル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；融点152〜156℃の４−メトキシメチル−６−
（１−及び２−シクロヘキセン−４−イル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの混
合物；４−メトキシメチル−６−（３−メチル−1.3−
ブタジエニル）−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル；４−メチル−６−（１−シクロヘキセン−４−
イル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル；４−メチル−６−（１−シクロヘキセン−４−
イル）−β−カルボリン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル；融点142〜144℃の４−メチル−６−（１−プロ
ピル−１−及び−２−ペンテン−１−イル）−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；融点186〜205℃の６−（シクロヘキシルビニル）
−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル。例２６−（１−シクロヘキセン−４−イル）−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル440mg（1.31ミリモル）をエタノール20ml
中で1N−カセイカリ3.25mlと共に１時間還流加
熱する。酢酸で中和しかつ水10mlの添加後、沈殿
を吸引濾取し、水洗しかつ真空中水酸化カリウム
上で乾燥させる。融点284〜285℃の６−（１−シ
クロヘキセン−４−イル）−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸378mg（理論量の94％）
が得られる。同様にして次の化合物を製造する：６−シクロヘキシル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸；６−（１−シクロオクテン−１−イル）−４−メ
チル−β−β−カルボリン−３−カルボン酸；６−（３−メチルブト−１−イル）−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸；融点240〜244℃の６−（１−及び２−シクロヘ
キセン−４−イル）−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸の混合物；６−ｔ−ブチル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸。例３無水テトラヒドロフラン15ml中でイミダゾール
1.36ｇ（20ミリモル）に無水テトラヒドロフラン
５ml中の塩化チオニル0.36mlを加える。室温で15
分間攪拌した後で、沈殿を吸引濾別する。濾液を
無水ジメチルホルムアミド15ml中の６−（１−シ
クロヘキセン−４−イル）−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸0.33ｇ（1.08ミリモ
ル）の溶液に加える。室温で１時間攪拌した後
で、プロピオンアミドキシム1.15ｇ（13ミリモ
ル）を加え、テトラヒドロフランを留去させかつ
反応溶液を３時間還流加熱する。溶剤の留去後、
塩化メチレン／飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に
分散させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
つて中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過しかつ濃縮乾固する。残渣からカラムクロマ
トグラフイにより珪酸ゲルを介して展開剤として
の塩化メチレン：エタノール＝10：１を用いてか
つエタノール／ヘキサンからの再結晶により融点
247〜248℃の６−（１−シクロヘキセン−４−イ
ル）−４−メチル−３−（３−エチル−1.2.4−オ
キサジゾール−５−イル）−β−カルボリン194mg
（理論量の50％）が得られる。同様にして次の化合物を製造する：６−シクロヘキシル−４−メチル−３−（３−
エチル−1.2.4−オキサジアゾール−５−イル）−
β−カルボリン；６−（１−及び２−シクロヘキセン−４−イル）
−４−メチル−３−（３−エチル−1.2.4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−β−カルボリン；６−（１−シクロオクテン−１−イル）−４−メ
チル−３−（３−エチル−1.2.4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−β−カルボリン；６−（３−メチル−ブト−１−イル）−４−メチ
ル−３−（３−エチル−1.2.4−オキサジアゾール
−５−イル）−β−カルボリン；融点142〜145℃の６−（１−及び２−シクロヘ
キセン−４−イル）−４−メトキシメチル−３−
（３−エチル−1.2.4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−βカルボリンの混合物；６−ｔ−ブチル−４−メチル−３−（３−エチ
ル−1.2.4−オキサジアゾール−５−イル）−β−
カルボリン。例４６−（１−シクロヘキセン−４−イル）−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル100mg（0.3ミリモル）をエタノール20ml中
でラニーニツケル0.1ｇを用いて室温及び10バー
ルで２時間水素化する。触媒の分離後、蒸発濃縮
しかつ少量のエタノール／ヘキサンから再沈殿さ
せる。融点191〜193℃の６−シクロヘキシル−４
−メチル−３−カルボン酸エチルエステル55mg
（理論量の54.7％）が得られる。同様にして次の化合物を製造する：６−シクロヘプチル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル；６−シクロオクチル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル；融点202〜203℃の６−（３−メチル−ブト−１
−イル）−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル；融点161〜169℃の６−フエネチル−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；６−（２，３−ジメチルブチル）−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；６−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；融点254〜266℃の５−シクロヘキシル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル；６−（１−プロピル−１−ペンチル）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル；融点225〜228℃の６−（２−シクロヘキシルエ
チル）−４−メチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル。例５６−アセチル−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル500mgをエタノー
ル90ml及び氷酢酸10ml中でパラジウム黒300mgを
用いて10バール及び70℃で４時間水素化する。触
媒の濾別後、蒸発濃縮させ、酢酸エステル／飽和
炭酸水素ナトリウム溶液中に分配しかつ有機相を
乾燥させ、濾過しかつ濃縮する。溶離剤として塩
化メチレン／エタノール＝10：１を用いて珪酸ゲ
ルを介してクロマトグラフイ処理しかつ相応する
フラクシヨンをアルコール／酢酸エステル／ヘキ
サンから再結晶させた後で融点158〜163℃の６−
エチル−４−メチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル170mg（理論量の40％）が
得られる。例６６−（１−シクロヘキセン−４−イル）−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル435mg（1.3ミリモル）をジメチルスルホキ
シド10ml中で硫黄125mgと共に窒素下に180℃に２
時間加熱する。真空中で蒸発濃縮後、塩化メチレ
ン／飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に分配する。
塩化メチレン相を蒸発濃縮しかつ残渣を珪酸ゲル
を介して展開剤としてのトルエン／氷酢酸／水＝
10：10：１を用いてクロマトグラフイ処理する。
相応するフラクシヨンを蒸発濃縮しかつヘキサン
と攪拌した後で融点241〜242℃の６−フエニル−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル48mg（理論量の8.4％）が得られる。例７氷酢酸１ml中の４−フエニルインドール250mg
を、０℃で製造した氷酢酸10ml中の３−ジメチル
アミノ−２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−
アクリル酸エチルエステル1.1ｇの溶液に室温で
加えかつ20時間100℃に加熱する。珪酸ゲルを介
して順次に塩化メチレン／エタノール＝95：５、
トルエン／氷酢酸／水＝10：10：１及び塩化メチ
レン／エタノール＝10：２を用いて数回クロマト
グラフイ処理した後で５−フエニル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル21.4mgが得
られる。同様にして次の化合物を製造する：融点222〜224℃の６−イソプロピル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル、５−ベンジル−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル。例８６−ベンゾイル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル260mgを無水エ
タノール36ml中で氷酢酸２ml及びパラジウム黒
100mgを用いて10バールの水素圧で40〜45℃で２
時間水素化する。触媒の分離後、蒸発濃縮する。
残渣を珪酸ゲルを介して初めてトルエン／氷酢
酸／水＝10：10：１で、次いてトルエン／エタノ
ール／水＝80：20：１でクロマトグラフイ処理す
る。６−ベンジル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル27mg（11％）が
得られる。例９ｔ−ブチルクロリド15ml中の４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル500
mgの懸濁液に三塩化アルミニウム1.2ｇを加える。
混合物を室温で２時間攪拌し、引続いてペンタン
50mlを加える。上澄み溶液をデカンテーシヨンに
より除去しかつ沈殿してエタノール10ml及び水30
mlを加える。PH値を３に調節した後で、数回エー
テルで抽出する。捕集した有機相を乾燥させ、濾
過しかつ濃縮する。エーテルからの再結晶によ
り、融201〜203℃の６−ｔ−ブチル−４−メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル250mgが得られる。母液から融点260〜263℃の
6.8−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル100mgが単
離することができる。同様にして、融点264〜269℃の６−ｔ−ブチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを製造する。例 10 ４−ベンジルインドール2.80ｇ（13.5ミリモ
ル）を氷酢酸8.3mlを含有するトルエン84ml中の
４−メトキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−酪
酸エチルエステルの50％−溶液7.48ｇ（18ミリモ
ル）と共にアルゴン下に15時間沸騰加熱する。冷
却後、酢酸エステルで稀釈しかつ水洗する。有機
相を乾燥させ、濾過しかつ濃縮しかつ残渣を珪酸
ゲルを介して展開剤としての塩化メチレンを用い
てクロマトグラフイ処理する。３−（４−ベンジ
ルインドール−３−イル）−２−ニトロ−５−オ
キサ−ヘキサン酸エチルエステル4.7ｇ（87％）
が得られ、これをエタノール50ml中でラニーニツ
ケルB115−z4.7ｇを用いて常圧及び室温で水素
化する。触媒の分離及び蒸発濃縮の後、珪酸ゲル
を介して塩化メチレン／エタノール＝10：１でク
ロマトグラフイ処理する。２−アミノ−３−（４
−ベンジルインドール−３−イル）−５−オキサ
−ヘキサン酸エチルエステル1.16ｇ（24％）が得
られ、これに酢酸エステル４ml及び水４ml中のグ
リオキシル酸ヒドレート349mgを加え、10％−炭
酸カリウム溶液でPH４に調節しかつ一晩室温で攪
拌する。酢酸エステルの留去後、水で稀釈し、塩
化メチレンで抽出しかつ有機相を乾燥させ、濾過
しかつ濃縮する。粗製生成物1.7ｇが得られ、こ
れを精製せずにキシレン40ml中で５時間還流沸騰
させる。濃縮後、ジメチルスルホキシド40ml中に
採り、硫黄200mgを加えかつ75分間140℃に加熱す
る。ジメチルスルホキシドの留去後、珪酸ゲルを
介して初めに塩化メチレン／エタノール＝10：１
で２回、次にヘキサン／アセトン＝１：１でクロ
マトグラフイ処理する。融点160〜168℃の５−ベンジル−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル45mgが得られる。同様にして次の化合物を製造する：６−イソプロピル−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル；５−イソプロピル−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル；５−ベンジル−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル；５−フエニル−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル。例 11 ６−ヨード−４−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル720mg（２ミリモル）
を圧力容器中でＮ−メチルピロリドン10ml中の炭
酸水素ナトリウム202mg（2.4ミリモル）、二塩化
パラジウム75mg（0.42ミリモル）及びブテンジオ
ール705mg（８ミリモル）と共にアルゴン下に２
時間150℃に加熱する。濾過及び濃縮後、酢酸エ
ステル／水中に分配する。水相を酢酸エステルで
２回抽出し、合した有機相を乾燥させ、濾過しか
つ濃縮する。残渣を珪酸ゲルを介して溶離剤とし
てトルエン／エタノール＝80：40を用いてクロマ
トグラフイ処理する。相応する画分を酢酸エステ
ル／ジイソプロピルエーテルから再結晶後に融点
177〜180℃の６−（２−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン−４−イル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル185mg（理論
量の26％）が得られる。例 12 ６−（２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４
−イル）−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル100mg（0.29ミリモル）
をトルエン５ml中でｐ−トルエンスルホン酸10mg
及びオルトギ酸トリエチルエステル52mg（0.35ミ
リモル）と共に1.5時間還流沸騰させる。濃縮後、
珪酸ゲルを介してトルエン／氷酢酸／水＝10：
10：１でクロマトグラフイ処理する。６−（２−
エトキシ−テトラヒドロフラン−４−イル）−４
−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル29mg（理論量の27％）が抽状物として
得られる。例 13 ６−ヨード−４−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル1.08ｇ（３ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド10ml中の酢酸パ
ラジウム（）72mg（0.06ミリモル）、トリエチ
ルアミン0.48ml（3.6ミリモル）及び２−シクロ
ヘキセン−１−オール432mg（4.5ミリモル）を圧
力容器中で140℃に３時間加熱する。濃縮後、珪
酸ゲルを介して塩化メチレン／エタノール＝10：
２でクロマトグラフイ処理する。合した極性画分
を塩化メチレン／シクロヘキサンから再結晶後に
融点245〜248℃の６−（１−オキソ−２−シクロ
ヘキセン−３−イル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル75mg（理論
量の6.7％）が得られる。珪酸ゲルを介してトル
エン／氷酢酸／水＝10：10：１で２回クロマトグ
ラフイ処理した、合した無極性画分から、酢酸エ
ステルからの再結晶後に融点182〜189℃の６−
（１−オキソシクロヘキシ−３−イル）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル60mg（理論量の5.8％）が得られる。同様にして、６−ヨード−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステルと２−
メチル−２−プロペン−１−オールから融点184
〜187℃の６−（２−ホルミルプロピル）−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジ
アゾリル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（ＲはＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ
【式】OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わ
し、その際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原
子により置換されていてよい］の置換β−カルボ
リン誘導体。２６−シクロヘキシル−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。３６−tert−ブチル−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。４６−フエネチル−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。５６−（１−シクロオクテン−１−イル）−４−
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。６６−（１−及び２−シクロヘキセン−４−イ
ル）−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。７６−イソプロピル−β−カルボリン−３−カ
ルボリン酸エチルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。８５−ベンジル−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。９６−（１−オキサシクロヘキシ−３−イル）−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。１０一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジアゾ
リル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ
【式】OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わし、
その際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原子に
より置換されていてよい］の置換β−カルボリン
誘導体を製造する方法において、公知方法で、一
般式：【化】［式中R³及びR⁴は前記のものを表わしかつ
Halは臭素又は沃素を表わす］のハロゲン化β−
カルボリン誘導体を中性極性溶剤中の不飽和炭化
水素で重金属塩及び塩基の存在において加圧下に
アルケニル化し、かつ引続いて場合により置換基
R^A中に存在する孤立又は共役の二重結合をラニ
ーニツケル又はキヤリア材料上の貴金属触媒の存
在においてプロトン溶剤中で水素化するか又は引
続いてジメチルスルホキシド中の元素状硫黄又は
キシレン及び／又はメシチレン中のパラジウムで
脱水素し、かつ引続いて場合により３位のエステ
ル基をアルカリ性加水分解しかつ場合により引続
いてそのようにして得られた式：【化】［式中R³及びR⁴は前記のものを表わす］の遊
離酸を一般式：R⁵−Ｃ（＝NOH）NH₂［式中R⁵は
前記のものを表わす］のアミドキシムと、不活性
溶剤中、室温から反応混合物の沸騰温度までで反
応させることを特徴とする置換β−カルボリン誘
導体の製法。１１一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジアゾ
リル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ
【式】OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わし、
その際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原子に
より置換されていてよい］の置換β−カルボリン
誘導体を製造する方法において、公知方法で式
：【式】［式中R³及びR⁴は前記のものを表わす］のβ
−カルボリン誘導体をアルキルハロゲン化物又は
Ｃ原子２〜10個のアルケンと塩素又は臭素である
ハロゲニドで、三塩化アルミニウムの存在におい
て室温でアルキル化することを特徴とする置換β
−カルボリン誘導体の製法。１２一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジア
ゾリル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルであ
る）を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低
級アルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個まで
の低級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原
子２〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和
か又は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ
【式】OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わし、
その際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原子に
より置換されていてよい］の置換β−カルボリン
誘導体を製造する方法において、公知方法で式
：【化】［式中R³及びR⁴は前記のものを表わしかつＲ
は水素又はＣ原子９個までの炭化水素基を表わ
す］の置換β−カルボリン誘導体を微分散形のパ
ラジウムの存在において脂肪族アルコール及び氷
酢酸中、温度20〜100℃及び圧力５〜20バールで
水素化することを特徴とする置換β−カルボリン
誘導体の製法。１３一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジアゾ
リル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又はCH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低級
アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２〜
10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又は
不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ【式】 OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニル
で置換されていてよい炭化水素基を表わし、その
際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原子により
置換されていてよい］の置換β−カルボリン誘導
体を製造する方法において、公知方法で式：【化】［式中^Aは前記のものを表わす］の置換インド
ールを式：【化】［式中R⁴は前記のものを表わしかつR¹⁰はＣ原
子３個までの低級アルキル基を表わす］のアザジ
エンと、酸の存在で温度50〜200℃で反応させる
ことを特徴とする置換β−カルボリン誘導体の製
法。１４一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジアゾ
リル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ【式】 OH，Ｃ原子３個までのＯ−アルキル、フエニル
で置換されていてよい炭化水素基を表わし、その
際に環式炭化水素基ではCH₂基は酸素原子により
置換されていてよい］の置換β−カルボリン誘導
体を製造する方法において、公知方法で、一般式
：【化】［式中R^Aは前記のものを表わす］の置換イン
ドールを式：【化】［式中¹⁰は前記のものを表わす］の４−アルコ
キシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−酪酸アルキ
ルエステルと共に不活性溶剤中、還流温度で脂肪
族カルボン酸の存在において加熱し、引続いてこ
のようにして得られた式【化】［式中R¹⁰及びR^Aは前記のものを表わす］の３
−（４−アルコキシインドール−３−イル）−２−
ニトロ−５−オキサ−ヘキサンアルキルエステル
をラニーニツケルの存在において室温及び常圧で
水素化して相応する２−アミン化合物に変換し、
これをグリオキシル酸と、PH３〜５、室温で反応
させると、その際に式：【化】［式中¹⁰及びR^Aは前記のものを表わす］のR^A
−置換の４−アルコキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−カルボン
酸−３−カルボン酸アルキルエステルが生成し、
これを引続いて高沸点不活性溶剤中で還流温度に
加熱することにより脱カルボキシルし、かつ引き
続いて脱水素することを特徴とする置換β−カル
ボリン誘導体の製法。１５一般式：【化】［式中R³は式：【式】（式中R⁵はＣ原子３個までの低級アルキルである）のオキサジアゾ
リル基又はエステル基【式】（R⁶は水素か又はＣ原子３個までの低級アルキルである）
を表わし、R⁴は水素、Ｃ原子３個までの低級ア
ルキル又は−CH₂OR⁹（R⁹はＣ原子３個までの低
級アルキルである）を表わし、R^Aは、Ｃ原子２
〜10個を含有しかつ環式か又は非環式、飽和か又
は不飽和、分枝鎖か又は非分枝鎖でありかつ
【式】フエニルで置換されていてよい炭化水素基を表わし、その際に環式炭化水素基ではCH₂基
は酸素原子により置換されていてよい］の置換β
−カルボリン誘導体をベースとする向精神薬。