HU200457B - Process for producing substituted beta-carboline derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing substituted beta-carboline derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU200457B HU200457B HU843650A HU365084A HU200457B HU 200457 B HU200457 B HU 200457B HU 843650 A HU843650 A HU 843650A HU 365084 A HU365084 A HU 365084A HU 200457 B HU200457 B HU 200457B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- carboline
- group
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 formyl- Chemical group 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical class COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAMLBIYJDPGFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropane Chemical compound COCCCOC UUAMLBIYJDPGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDRTKVGBRTTIT-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)CO BYDRTKVGBRTTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDSFRFGQOVPB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1CC1=CC=CC=C1 UWWDSFRFGQOVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTDIQQSJICLJM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 LCTDIQQSJICLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDYBFMAONXWAAF-UHFFFAOYSA-N C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C=CC1CCCCC1 Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C=CC1CCCCC1 FDYBFMAONXWAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZYPFNUFGBPXFGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-benzyl-1h-indol-3-yl)-4-methoxybutanoate Chemical compound C=12C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 ZYPFNUFGBPXFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDCSIMFVXCFBS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-benzyl-1h-indol-3-yl)-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound C=12C(C(COC)C(C(=O)OCC)[N+]([O-])=O)=CNC2=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 NMDCSIMFVXCFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(dimethylaminomethylideneamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)N=CN(C)C RVKCXUGERFCGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEBBQFDCAPMOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 APEBBQFDCAPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESWYZMZFZMXDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(cycloocten-1-yl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C1=CCCCCCC1 IESWYZMZFZMXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUVYBWHNZSDLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-tert-butyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(C)(C)C)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 JYUVYBWHNZSDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WGDRAVMHLDKGGA-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-imine Chemical class [CH2]C=C[NH] WGDRAVMHLDKGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált β-karbolin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre fejtenek ki hatást és igy pszichofarmakonként alkalmazhatók.
Az új (I) általános képletű 0-karbolin-származékok a 3-helyzetben szubsztituált (1.2.4)-oxadiazol-5-il-csoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak, és a szubsztituens az oxadiazolcsoporton és az oxi-karbonil-csoporton egyaránt legfeljebb 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport. Példaként említjük a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot.
A 4-helyzetben az új ű-karbolin-szérmazékok vagy hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilceoportot, Így metil- vagy etilcsoportot, vagy rövidszénláncú alkoxi-metil-csoportot tartalmaznak.
R* jelentése 4-12 szénatomos, egy kettőskötést tartalmazó cikloalkenilcsoport; 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, melyek adott esetben egy oxocsoporttal lehetnek helyettesítve; 2-10 szénatomos, legfeljebb 2 kettőskötést tartalmazó alkenilcsoport, mely adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve; 1-8 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve; fenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidrofuranil-csoport.
Az RA szubsztituens az 5- vagy 6-helyzetben, előnyösen a 6-helyzetben található.
Ismert, hogy gerincesek központi idegrendszerében bizonyos helyek nagy specifikus affinitással kötnek még 1,4- és 1,5-benzodiazepin-származékokat [(Squires, R. F. and Braestrup, C. Natúré (London) 266, 734 (1977)]. Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti szubsztituált β-karbolinszármazékok, bár kémiai szerkezetük nagy mértékben különbözik a benzodiazepinekétől, meglepő módon nagy affinitással ée specifitással kötődnek a benzodiazepin-receptorokhoz, és eközben a jelzett, radioaktív Flunitrazepamot kiszorítják ezekről a benzodiazepin-receptorokról.
A találmány szerinti vegyületek kiszorítási aktivitását az alábbi táblázatban ICso-és EÜM-értékek formájában adjuk meg. Az ICso-érték megadja azt a koncentrációt, amely 0,55 ml össztérfogatú agymembrán-szuszpenziókkal, például patkányéval, végzett kísérletekben a specifikusan kötött Ή-Flunitrazepam (1,0 nM, 0 °C) 50%-át kiszorítja.
A kiszorítási aktivitást in vitro tesztben a kővetkezőképpen határozzuk meg: 0,5 ml,· 25 mM KHíPOí-oldattal, pH=7,l, készített kezeletlen patkánynagyagy-szuszpenziót 0 ’Con 40-60 percig 3H-diazepammal (fajlagos aktivitás 14,4 Ci/mMol, 1,9 nM) vagy 3H-flunitrazepammal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mMol, 1,0 nM) inkubálunk. Inkubálás után a szuszpenziót üvegfritten szűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és szcintillációs számlálóban mérjük az aktivitást.
A kísérletet azután megismételjük, mégpedig oly módon, hogy a jelzett, radioaktív benzodiazepin hozzáadása előtt meghatározott mennyiségben vagy feleslegben adagoljuk azt a vegyületet, amelynek a kiszorítási aktivitását meg kell határozni. A kapott értékek alapján kiszámítjuk az ICso-értéket.
Az EDso-érték a kísérleti anyagnak azt a dózisát jelenti, amely élő agyban a benzodiazepin-receptorhoz specifikusan kötött flunitrazepamnak a kontroli-érték 50%-ra való csökkenését okozza. Az in vivő tesztet a következőképpen kivitelezzük:
Egerek csoportjaiba különböző dózisokban kísérleti anyagot injektálunk ezubkután. 15 perc elteltével az egereknek 3H-flunitrazepamot adunk intravénásán. További 20 perc eltelte után az egereket megöljük, eltávolítjuk az elülső agyhártyát és radioaktivitását szcintillációs berendezéssel mérjük. Az EDso-értéket a dózis-hatásgörbék segítségével határozzuk meg.
A farmakológiai tesztek eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza.
HU 200457 Β
Táblázat (I) általános képletű szubsztituált β-karbolin-származékok kiszorítási aktivitása
| R3 | R4 | R* | IC» ng/ml (in vitro) | ED50 mg/ml (in vivő) | |
| 5-helyzetben | 6-helyzetben | ||||
| -COzMe | H | H | H*> | 1.9 | 22 |
| -COzEt | Me | H | ciklohexil | 12 | 4.7 |
| -COzEt | Me | H | - C(CH3)3 | 7.5 | 3.3 |
| -COzEt | Me | H | -CH2-CHz-C6H5 | 14 | 11 |
| -COzEt | Me | H | ciklookten-l-il | 19 | 11 |
| -COzEt | -CH2OCH3 | H | ciklohexén-3-il ciklohexén-4-il 1:4 | 0.7 | 0.5 |
| 3-etil- | -CH2OCH3 | H | ciklohexén-3-il- | ||
| -1,2,4- -oxadiazol- -5-11 | 1:4 | ciklohexén-4-il | 1.5 | 1.9 | |
| -COzEt | H | H | izopropil | 0.9 | 3.7 |
| -CO2Et | -CH2OCH3 | -CH2-C6H5 | H | 0.5 | 3.5 |
| -COzEt | Me | H | l-oxo-ciklohex-3-il | 0.6 | 0.9 |
*>Nature 294 (1981)472
Biológiai hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek a humán gyógyászatban alkalmazható pszichofarmakonok. Ezeket a vegyületeket például orális és parenterális adagolásra alkamas ideggyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk.
Segédanyagként olyan fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen segédanyagokat alkalmazunk, amelyek a találmány szerinti vegyületekkel szemben inertek.
A horozóanyagokra példaként említhető a viz, sőoldatok, alkoholok, polietilénglikolok, polihidroxietoxilezett riclnusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsirsav-mono- és digliceridek, pentaeritritol-zsírsavészterek, hidroximetilcellulóz és a polivinilpirrolidon.
A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokkal, például csüsztatószerekkel, konzerválószérekkel, stabilizátorokkal, nedvesítószerekkel, emulgeátorokkal, pufferanyagokkal és színezó anyagokkal elegy íthetók.
Parenterális alkalmazásra különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösen az aktív vegyület vizes oldatai polihidroxietoxilezett ricinusolajban, alkalmasak.
Orális adagolásra különösen talkumot és/vagy valamilyen szénhidrogén-hordozót vagy -kötőanyagot, például laktózt, kukorica- vagy burgonyakeményitót tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmazhatók. Az adagolás folyadék formájá4 bán is történhet, így adott esetben édesítőszert tartalmazó lé formájában.
A találmány szerinti vegyületeket valamilyen fiziológiásán elviselhető hordozóban 0,05-10 mg aktiv anyagot tartalmazó dózisegységben adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket 0,1-300 mg/nap dózisban, előnyösen 1-30 mg/ /nap dózisban alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R* jelentése adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 4-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, formíl-(l-8 szénatomos alkil)-csoport, l-oxo-(4-8 szénatomos cikloalkil)-csoport vagy 2-hidroxi-tetrahidrofuranil-csoport, egy (II) általános képletű halogénezett B-karbolinszármazékot - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése bróm- vagy jódatom ‘ - aprotonos poláros oldószerben nehézfémsó és bázis jelenlétében 1-5 bar nyomáson, adott esetben cikloalkilcsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített alkenilcsoportot vagy adott esetben karbonilcsoporttal helyettesített cik-35
HU 200457 Β loalkenilceoportot tartalmazó telítetlen szénhidrogénnel vagy buténdiollal reagáltatunk, kívánt esetben a kapott, az RA szubsztituensben izolált vagy konjugált kettős kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületet Raney-nikkel jelenlétében, protonos oldószerben R* helyén adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 2-8 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénezzük, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű, RA helyén ciklohexenilcsoportot tartalmazó vegyületet elemi kénnel dimetil-szulfoxidban RA helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - dehidrogénezzük, kívánt esetben az R3 helyén 0
II
-C-OR6 általános képletű csoportot - amelyben R6 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízissel (III) általános képletű szabad savvá - a képletben RA és R4 jelentése a fenti - alakítjuk, kívánt esetben a (III) általános képletű szabad savat R5-C(=NOH)NH2 általános képletü amid-oximmal - a képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott - inért oldószerben szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten R3 helyén (la) általános képletű oxadiazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben R5, R4 és RA jelentése a fenti - alakítjuk.
Aprotonos poláros oldószer például a dimetil-for mamid, metil-pirrolidon, hexametil-foszfor-triamid, dimetQ-acetamid, acetonitril, és trimetilénglikol-dimetil-éter.
Nehézfémsóként különösen a ruténium, palládium és platina kloridja, szulfátja és acetátja alkalmas szerves foszforvegyületekkel, így. trifenil-foszfinnal és tri-o-tolil-foszfinnal együtt.
Bázisként minden szerves és szervetlen bázis alkalmazható. Jól bevált azonban például a terc-butil-amin és a nátrium-hidrogén-karbonát.
A reakciót célszerűen inért atmoszférában, például nitrogén- vagy nemesgáz-atmoszférában, 70-150 °C hőmérsékleten, 1-5 bar nyomáson folytatjuk le.
Az adott esetben ezt követő hidrogénezés, amelynek során az izolált és konjugált kettőskötések igen, de az aromás kettőskötések nem reagálnak, olyan (I) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben a? RA szubsztituens telített. Ehhez a kiindulási anyagot protonos oldószerben, például alifás alkoholban, Így metanolban vagy etanolban, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést célszerűen 1-20 bar, előnyösen 5-10 bar nyomáson végezzük.
Az RA helyén ciklohexenilcsoportot tartalmazó vegyületek, adott esetben végrehajtott dehidrogénezése olyan vegyületeket eredményez, amelyekben RA fenilcsoportot jelent. Ehhez a kiindulási anyagot dimetil-szulfoxidban elemi kénnel 150-200 °C hőmérsékleten kezeljük.
A 3-helyzetű észtercsoport adott esetben végrehajtott elszappanositásét célszerűen lúgos közegben végezzük, eközben az észtert híg, vizes alkálifém-hidroxiddal, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, protonos oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük.
Az első lépésben így kapott szabad (III)· általános képletű j3-karbolin-3-karbonsavból állítunk elő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R3 jelentése 5-oxadiazolil-csoport. Ehhez a /3-karbolin-3-karbonsavat R5-C(=NOH)NH2 képletű amid-oximmal - a képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - 100 °C feletti forráspontú és a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén kondenzáltatjuk. A kondenzációs reakcióhoz alkalmas oldószer pédául a toluol és a dimetil-forraamid. Célszerűen a szabad 0-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt alkalmas módon aktiváljuk. Ehhez a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk. Jól bevált az imidazol/tionil-kloridos aktiválás aprotonos oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamídban vagy N-metil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja a Friedel-Crafts reakció szerinti alkilezés [(b) eljárás]. Ekkor a megfelelő (1-8 szénatomos alkil)-klorid vagy -bromid a (IV) általános képletü β-karbolin A-gyűrűjével aluminium-triklorid jelenlétében szobahőmérsékleten reagál, miközben a monoalkilezett végtermékek mellett egyidejűleg dialkilezett végtermékek is képződnek, például a 6- és 8-helyzetben, ezek azonban könnyen elválaszthatók, például átkristályositással.. Ezzel az eljárással RA helyén 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol a képletben RA jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(2-4 szénatomos alkil)-csoport - tovébbi lehetőség a β-karbolin-molekula A-gyűrűjén lévő keto- vagy aldehidcsoport redukciója a c) eljárással. Ehhez valamely (V) általános képletű β-karbolinszármazékot finom eloszlású palládium, például palládium-korom jelenlétében, alifás alkoholban, igy metanolban vagy etanolban, és jégecetben, 5-20 bar nyomáson szobahőmérséklet (20 °C) és 100 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezünk.
HU 200457 Β
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására további lehetőség valamely (VI) általános képletű R*-val szubsztituált in dőlszármazék reagáltatása egy (VII) általános képletű azadiénszármazékkal.
A d) eljárás szerint az indolszármazékot az azadiénszármazékkal savak jelenlétében, 50° és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 75°-150 °C-on reagáltatjuk. A reagáltatást például úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű indolszármazékot és a (VII) képletű aza-butadién-származékot alifás karbonsavban, például hangyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy trifluor-ecetsavban, vagy szervetlen közegben, igy foszforsavban, polifoszforsavban vagy foszforil-kloridban, stb. melegítjük. A reakcióelegyhez inért szerves oldószert, például toluolt, etil-acetátot, dioxánt, dimetoxi-etánt, acetonitrilt is adhatunk.
A reakciót katalitikus mennyiségű ásványi sav, például kénsav, sósav, perklórsav jelenlétében is lefolytathatjuk a fenti inért oldószerek egyikében.
A reakciót 3-10 óra elteltével leállítjuk. Lefolyását például vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük. Ezzel az eljárással R3 helyén 0
II
C-OR6 általános képletű étercsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő.
Az (I) általános képletü vegyületek további előállítási lehetősége a (VI) képletű, R*-val szubsztituált indolszármazékokból a (VIII) képletű 4-alkoxi-3-hidroxi-2-nitro-vajsav-alkilészterrel való reagáltatés [(e) eljárás]. Ennél a reakciópartereket inért oldószerben, például benzolban toluolban vagy xilolban, alifás karbonsav, például ecetsav jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. Célszerűen ezt a reakciót védógáz-atmoszférában folytatjuk le. A reakciótermékként kapott (IX) általános képletű 3-(4-alkoxi-indol-3-il)-2-nitro-5-oxa-hexén-alkilésztert szobahőmérsékleten és normális légköri nyomáson protonos oldószerben, például metanolban vagy etanolban, Raney-nikkellel hidrogénezzük.
Ezután a hidrogénezéssel kapott 2-amino-származékot szobahőmérsékleten 3-5 pHjú glioxilsavval, amelynek pH-ját például vizes kálium-karbonát-oldattal állitjuk be, reagáltatjuk.
Az eközben kapott (X) általános képletü R*-szubsztituált 4-alkoxi-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ű-karbolin-l-karbonsav-3-karbonsav-alkilésztert magas forráspontú inért oldószerben, például xilolban vagy mezitilénben forralva dekarboxilézzük és ezután dehidrogénezzük.
Az egyik dehidrogénezési módszer szerint a kiindulási anyagot inért oldószerben oldjuk, illetve szubszpendáljuk és azután annyi elemi ként adunk hozzá, hogy annak mennyisége kettőskötésenként egy mólegyen6 értéknyi legyen. Célszerű kis felesleget alkalmazni. Inért oldószerként önmagában minden aprotonos oldószer alkalmas, amelynek forráspontja 100 °C felett van és a kiindulási anyaggal szemben inért. Példaként említjük a xilolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot vagy dimetoxi-metánt, ha a hőmérséklet 0-60 °C és a reakcióidő 0,5-4 óra.
A kapott (I) általános képletű vegyületben R3 jelentése 0
II
C-OR6 általános képletű étercsoport, R4 jelentése -CHz-OR9 általános képletű csoport.
A mindenkori reakcióelegyet általánosanismert módszerekkel, például extrakcióval, kristályosítással, kromatográfiával stb. dolgozzuk fel.
A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást.
1. példa
1,9 g (5 mmól) 6-jód-4-metil-/S-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml dimetil-formamidban 0,87 ml trietil-aminnal, 22 mg palládium(n)-acetáttal, 152 mg tri-ortotolil-foszfinnal és 6 ml ciklohexénnel elegyítünk és lezárt nyomásálló edényben, argon alatt, 6 órán keresztül 140 °C fürdóhömérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében megosztjuk, és az oldhatatlan részről leszívatással elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol: jégecet:vlz=10:10:l összetételű futtatószerrel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepéroljuk, metilén-kloridban felvesszük, egyenként nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 500 mg (az elméleti érték 38%-a) 6-(l-ciklohexén-4-il)-4-metil-/}-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 200-201 °C.
Analóg módon állitjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-6-(l-ciklooktén-l-il)-B-karbolin-3-karbonsav etilészter, olvadáspont 196-199 °C;
4-metil-6-(3- és 4-cikloheptén-l-il)-/)-karbolin-3-karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspont 193 °C;
4- metil-6-(3-metll-l,3-butadienil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont 198-200 °C;
5— (1— és 2-ciklohexén-4-il)-/i-karbolÍn-3-karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspont 238-243 °C;
HU 200457 Β
4-metoxi-metil-6-(l- és 2-ciklohexén-4-il)-0-karbolin-3-karbonsav-etilészterek keveréke, olvadáspontja 152-156 °C;
4-metoxi-metil-6-(3-metil-l,3-butadienil)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 195-197 °C (etanol és petroléter elegyéből kristályosítva);
4-metil-6-(l-ciklohexén-4-il)-/5-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 200-201 °C;
4-metil-6-(l-propil-l- és 2-pentén-l-il)-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 142-144 °C;
6-(ciklohexil-vínil)-4-metil-fl-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 186-205 °C.
2. példa
440 mg (1,31 mmól) 6-(l-ciklohexén-4-il)-4-metil~B-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml etanolban, 3,25 ml In kálium-hidroxid-oldattal 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ecetsavval való semlegesítés és 10 ml viz hozzáadása után a csapadékot leszívatjuk, vizzel mossuk és vákuumban kálium-hidroxidon szárítjuk. 378 mg (az elméleti érték 94%-a) 6-(l-ciklohexen-4-il)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 284-285 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-(l- és 2-ciklohexen-4-il)-4-metoxi-metil-/5-karbolin-3-karbonsavak keveréke, olvadáspont 240-244 °C.
3. példa ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 1,36 g (20 mmol) imidazolt 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 0,36 ml tionil-kloriddal elegyítünk. Szobahőmérsékleten történő 15 perces keverés után a csapadékot leszivatjuk. A szűrletet 0,33 g (1,08 mmól) 6-(1-ciklohexen-4-il)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav 15 ml abszolút dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk. Szobahőmérsékleten történő 1 órás keverés után 1,15 g (13 mmól) propionamid-oximmal elegyítjük, a tetrahidrofuránt le desztilláljuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot metilén-klorid/telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében megosztjuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes mag-r nézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékból kovasavgélen metilén-klorid: etanol=10:l összetételű futtatószerrel végzett oszlopkromatográfia és etanol/hexán elegyéból való átkristályositás után 194 mg (az elméleti érték 50%-a) 6-(1-ciklohexén-4-il)-4-metil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-/i-karbolint kapunk, olvadáspontja 247-248 °C.
Analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületet:
6-(l- és 2-ciklohexen-4-il)-4-metoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-ö-karbolin keveréke, olvadáspont 142-145 °C.
4. példa
100 mg (0,3 mmól) 6-(l-ciklohexén-4-il)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml etanolban 0,1 g Raney-nikkellel szobahőmérsékleten és 10 bar nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátortól elválasztjuk, bepároljuk és kevés etanol/hexán elegyből átcsapjuk. 55 mg (az elméleti érték 54,7%-a) 6-ciklohexil-4-metil-ö-karbolin-3-karbonsav etil-észtert kapunk, olvadáspontja 191-193 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-(3-metil-but-l-il)-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 202-203 °C;
6-fenetil-4-metil-/3-karbolin- 3-karbonsav etil-észter, olvadáspontja 161-169 °C;
5- ciklohexil-/3-karbolin-3-karbonsav etil-észter, olvadáspontja 254-266 °C;
6- (2-ciklohexil-etil)-4-metil-/}-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 225-228 °C.
5. példa
500 mg 6-acetil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 90 ml etanol és 10 ml jégecet elegyében 300 mg palládium-korommal 10 bar nyomáson 70 °C-on 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése után bepároljuk, etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyben megosztjuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen metilén-klorid:etanol= =10:1 összetételű eluenssel végzett kromatografálás és a terméket tartalmazó frakciók alkohol/etil-acetát/hexén elegyből való átkrístályositása után 170 mg (az elméleti érték 40%-a) 6-etil-4-metil-6-karbolin-3-karboneav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 158-163 °C.
6. példa
435 mg (1,3 mmól) 6-(l-ciklohexen-4-il)~ -4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert 10 ml dimetil-szulfoxidban 125 mg kénnel nitrogén alatt 2 órán át 180 °C-on melegítünk. Vékuumbepárlás után metilén-klorid/telitett nétrium-hidrogén-karbonát-oldatban osztjuk meg. A metilén-kloridos fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen toluol:jégecet:viz=
-611
HU 200457 Β =10:10:1 futtatószerrel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után hexánnal elkeverve 48 mg (az elméleti érték 8,4%-a) 6-fenil-4-metil-jB-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 241-242 °C.
7. példa
1,1 g 3-dimetil-amino-2-(dimetil-amino-metilén-amino)-akrilsav-etil-észter 10 ml jégecettel 0 °C-on készített oldatához 250 mg
4- fenil-indol 1 ml jégecettel készített oldatát adjuk és 20 órán át 100 °C-on melegítjük. Bepárlás és kovasavgélen egymás után metilén-klorid:etanol=95:5, toluol:jégecet:viz=10:10: :1 és metilén-klorid:etanol:10:2 eleggyel végzett többszöri kromatografálás után 21,4 mg
5- fenil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja: 210 °C.
Analóg módon állítjuk eló a következő vegyületeket:
6-izopropil-/5-karbolin-3-karbonsav etilészter, olvadáspontja 222-224 °C.
8. példa
260 mg 6-benzoil-4-metil-£-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 36 ml abszolút etanolban 2 ml jégecettel és 100 mg palládium korommal 2 órán át 10 bar hidrogénnyomáson 40-45 °C-on hidrogénezünk. A katalizátor elválasztása után bepároljuk. A maradékot kovasavgélen először toluol: jégecet:víz=10:10:l eleggyel és utána toluol:etanol:viz=80:20:l eleggyel kromatografáljuk· 27 mg (az elméleti érték 11%-a) 6-benzil-4-raetil-/5-karbolin-3-karbonsav etilésztert kapunk, olvadáspontja: 177-178 °C.
10. példa
2,80 g (13,5 mmól) 4-benziI-indolt 7,48 g (18 mmól) 50%-os 4-metoxi-3-hidroxi-2-nitro-vajsav-etilészter oldattal 84 ml toluolban 8,3 ml jégecettel argon alatt 15 órán át forralunk. Lehűtés után etil-acetáttal hígítjuk és vizzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot kovaeavgélen metilén-klorid futtatóezerrel kromatografáljuk. 4,7 g (87%) 3-(4-benzil-indol-3-il)2-nitro-5-oxa-hexánsav-etilésztert kapunk, amit 50 ml etanolban 4,7 g Raney-nikkel B 115—2 katalizátorral légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor elválasztása és bepárlás után kovasavgélen metilén-klorid:etanol=10:l eleggyel kromatografáljuk. 1,16 g (24%) 2-amino-3-(4-benzil-indol-3-il)-5-oxa-hexánsav-etilésztert kapunk, amit 4 ml etil-acetátban és 4 ml vízben oldott 349 mg glioxilsav-hidráttal elegyítünk, 10%-os kálium-karbonát-oldattal pH=4-re állítjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etil-acetát ledesztillálása után vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,7 g nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül 40 ml xilolban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Bepárlás után 40 ml dimetil-szulfoxidban felveszszük, 200 mg kénnel elegyítjük és 75 percen át 140 °C-on melegítjük. A dimetil-szulfoxid ledesztillálása után kovasavgélen kétszer, először metilén-klorid:etanol=10:l után hexán:aceton=l:l futtatószerrel kromatografáljuk. 45 mg 5-benzil-4-metoxi-metil-B-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 160-168 °C.
Azonos módon állítjuk elő:
5-fenil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 224-227 °C.
9. példa
500 mg 4-metil-B-karbolin-3-karbon6av-etilészter 15 ml terc-butil-kloriddal készített szuszpenziójához 1,2 g alumínium-trikloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és utána 50 ml pentánnal elegyítjük. A felső oldatot dekantáljuk és a csapadékot 10 ml etanollal és 30 ml vízzel elegyítjük. A pH=3-ra való beállítása után éterrel többször extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Éteres átkristályosítással 250 mg 6-terc-butil-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 201-203 °C. Az anyalúgból 100 mg 6,8-di-terc-butil-4-metil-í-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 260-263 °C, különíthető el.
Analóg módon állítjuk eló a következő vegyületet.
6-terc-butil-B-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 264-269 °C.
11. példa
720 mg (2 mmól) 6-jód-4-metil-£-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 202 mg (2,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal, 75 mg (0,42 mmól) palládium-dikloriddal és 705 mg (8 mmól) buténdiollal együtt 10 ml N-metil-pirrolidonban lezárt nyomásálló edényben argon gáz alatt 2 órán ét 150 °C-on melegítünk. Szűrés és bepárlás után etil-acetát/víz elegyben megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol: :etanol=80:40 eluenssel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók etil-acetét/diizopropil-éterból való átkristályositása után 185 mg (26%) 6-(2-hidroxi-tetrahidrofurán-4-il)-4-metil-B-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 177-180 °C.
-713
HU 200457 Β
12. példa
1,08 g (3 mmól) 6-jód-4-metil-/5-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 72 mg (0,06 mmól) palládium(II)-acetáttal, 0,48 ml (3,6 mmól) trietil-aminnal és 432 mg (4,5 mmól) 2-ciklohexén-l-onnal együtt 10 ml abszolút dimetil-formamidban nyomásálló edényben 3 órán át 140 °C-on melegítünk. Bepárlás után kovasavgélen metilén-klorid:etanol=10:2 eluenssel kromatografáljuk. Az egyesített poláros frakciók metilén-klorid/ciklohexán elegyból való átkristályositása után 75 mg (6,7%) 6-(l-oxo-2-ciklohexen-3-il)-4-metil~ü-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 245-248 “C. Az egyesített apoláros frakciókból, amelyeket kovasavgélen kétszer toluol: : jégecet:viz=10:10:l eluenssel kromatografáltunk, etil-acetátból való átkristályosítás után 60 mg (5,8 %) 6-(l-oxo-ciklohex-3-il)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 182-189 °C. Analóg módon 6-jód-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészterből és 2-metil-2-propén-l-olból 6-(2-formil-propil)-4-metil-/}-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 184-187 °C.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált β-karbolin-származékok előállítására - a képletbenR3 jelentése (la) általános képletű oxadiazolilcsoport, amelyben R5 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy olyan OII-C-OR6 általános képletű csoport, amelyben R® jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 . jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport,RA jelentése 4-12 szénatomos, egy kettőskötést tartalmazó cikloakenilcsoport; 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, mely adott esetben egy oxocsoporttal lehet helyettesítve; 2-10 szénatomos, legfeljebb 2 kettőskötést tartalmazó alkenilcsoport, mely adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve; 1-8 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve; fenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; hidroxil- vagy 1-4 szénatoinos alkoxicsoporttal helyettesített tetrahidrofuranilcsoport azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, RA jelentése adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 4-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, formil-(1-8 szénatomos alkil)— -csoport, 1-oxo-(4-8 szénatomos cikloalkil)-csoport vagy 2-hidroxi-tetrahidrofuranilcsoport, egy (II) általános képletű halogénezett β-k'arbolinszármazékot - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése bróm- vagy jódatom - aprotonos poláros oldószerben nehézfémsó és bázis jelenlétében 1-5 bar nyomáson, adott esetben ciklohexilcsoporttal vagy hidroxicsoporttaL helyettesített alkenilcsoportot vagy adott esetben karbonilcsoporttal helyettesitett cikloalkenilcsoportot tartalmazó telítetlen szénhidrogénnel vagy buténdiollal reagáltatunk, kívánt esetben a kapott, az RA szubsztituensben izolált vagy konjugált kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében, protonos oldószerben RA helyén adott esetben 4-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 2-10 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-12 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénezzük, vagy kivánt esetben a kapott (I) általános képletű, RA helyén ciklohexenilcsoportot tartalmazó vegyületet elemi kénnel dimetil-szulfoxidban RA helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - dehidrogénezzük, kivánt esetben R3 helyén-C-OR® általános képletú csoportot - amelyben R® jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport- tartalmazó (I) általános képletű vegyületet lúgos hidrolízissel (III) általános képletű szabad savvá - a képletben RA és R4 jelentése a fenti - alakítjuk, kivánt esetben a (III) általános képletű szabad savat R5-C(=NOH)NH2 általános képletű amid-oximmal a képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott - inért oldószerben szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten R3 helyén (la) általános képletű oxadiazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben R5, R4 és RA jelentése a fenti - alakítjuk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében RA jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV, általános képletű ű-karbolinszármazékot- a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - (1-8 szénatomos alkil)-halogeniddel, amelyben a halogenid klór- vagy jódatom jelentésű, alumínium-triklorid jelenlétében szobahőmérsékleten alkilezünk, vagy-815HU 200457 Βc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében RA jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 2-8 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) 5 általános képletű helyettesített β-karbolinszármazékot - a képletben R jelentése fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - finom 10 eloszlású palládium jelenlétében alifás alkohol és jégecet elegyében 20-100 °C hőmérsékleten, 5-20 bar nyomáson hidrogénezünk, vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében RA 15 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése 0 .11-C-OR® általános képletű csoport, amelyben R® jelentése legfeljebb 3 szénato- 20 mos alkilcsoport, egy (VI) általános képletű szubsztituált indolszármazékot - a képletben RA jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletü azadiénszármazékkal a képletben R4 jelentése a tárgyi körben 25 megadott, R6 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport - sav jelenlétében reagáltatunk 50-200 °C hőmérsékleten, vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R* 30 jelentése a tárgyi körben megadott,. R3 jelentése 0II-C-OR® általános képletű csoport, amelyben R® jelentése legfeljebb 3 szénato- 35 mos alkilcsoport, R4 jelentése -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, egy (VI) általános képletű szubsztituált indolszármazékot - a képletben RA jelentése a tárgyi kör- 40 ben megadott - (Vili) általános képletü 4-alkoxi-3-hidroxi-2-nitro-vajsav-alkilészterrel - a képletben R® és R9 jelentése a fenti inért oldószerben alifás karbonsav jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén forralunk, a kapott (IX) általános képletű 3-(4-alkoxi-indol-3-il)-2-nitro-5-oxa-hexén-alkil-észtert - a képletben Rs és R® jelentése a fenti - Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a megfelelő 2-aminszármazékká hidrogénezzük, szobahőmérsékleten pH=3-5-ön glioxilsavval reagáltatjuk, a kapott (X) általános’ képletű RA szubsztituált 4-(alkoxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-B-karbolin-1-karbonsav-3-karbonsav-alkilésztert - a képletben R®, R9 és RA jelentése a fenti - magas forráspontú inért oldószerben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítve dekarboxilezzük és ezt követőéi) dehidrogénezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-ciklohexil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,6-(terc-butil)-4-metil-/i-karbolin-3-karbonsav-etilészter,6-fenetil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,6-(l-ciklooktén-l-il)-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,6—(1— és 2-ciklohexén-4-il)-4-metil-/3-karbolin-3-karbon sav-etilé szter,6-izopropil-B-karbolin-3-karbonsav-etilészter,5- benzoil-4-metoxi-metil-fi-karbolin-3-karbonsav-etilészter és6- (l-oxo-ciklohex-3-il)-4-metíl-/3-karbolin-3• kar bonsav-etilészter alőállitására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4 és RA jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszertechnikában .szokásos vivőanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3335323A DE3335323A1 (de) | 1983-09-27 | 1983-09-27 | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35673A HUT35673A (en) | 1985-07-29 |
| HU200457B true HU200457B (en) | 1990-06-28 |
Family
ID=6210425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843650A HU200457B (en) | 1983-09-27 | 1984-09-26 | Process for producing substituted beta-carboline derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623649A (hu) |
| EP (1) | EP0137390B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60100577A (hu) |
| AT (1) | ATE55604T1 (hu) |
| AU (1) | AU578043B2 (hu) |
| CA (1) | CA1263394A (hu) |
| DD (1) | DD223714A5 (hu) |
| DE (2) | DE3335323A1 (hu) |
| DK (1) | DK170256B1 (hu) |
| ES (1) | ES536199A0 (hu) |
| FI (1) | FI843777L (hu) |
| GR (1) | GR80482B (hu) |
| HU (1) | HU200457B (hu) |
| IE (1) | IE57670B1 (hu) |
| IL (1) | IL73071A (hu) |
| NO (1) | NO160998C (hu) |
| PT (1) | PT79264B (hu) |
| ZA (1) | ZA847619B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5585490A (en) * | 1991-10-08 | 1996-12-17 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1994025463A1 (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-10 | Neurogen Corporation | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| US5286860A (en) * | 1992-11-12 | 1994-02-15 | Neurogen Corporation | Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1997034870A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
| MXPA02001709A (es) | 1999-08-31 | 2002-10-23 | Neurogen Corp | Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral. |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3058909A (en) | 1957-07-23 | 1962-10-16 | Atlantic Refining Co | Method and composition for formation fracturing |
| US3163219A (en) | 1961-06-22 | 1964-12-29 | Atlantic Refining Co | Borate-gum gel breakers |
| US3215634A (en) | 1962-10-16 | 1965-11-02 | Jersey Prod Res Co | Method for stabilizing viscous liquids |
| GB1084256A (hu) * | 1963-11-06 | |||
| US3741894A (en) | 1967-06-15 | 1973-06-26 | Exxon Production Research Co | Chemically modified organic polymers |
| US3696035A (en) | 1970-11-04 | 1972-10-03 | Dow Chemical Co | Well treatments with thickened aqueous alcohol mixtures |
| US3727688A (en) | 1972-02-09 | 1973-04-17 | Phillips Petroleum Co | Hydraulic fracturing method |
| US3768566A (en) | 1972-04-18 | 1973-10-30 | Halliburton Co | Methods for fracturing high temperature well formations |
| US3848673A (en) | 1973-02-26 | 1974-11-19 | Phillips Petroleum Co | Recovery of hydrocarbons |
| US4033415A (en) | 1973-03-30 | 1977-07-05 | Halliburton Company | Methods for fracturing well formations |
| DE2415155C2 (de) | 1974-03-29 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroxypropylcellulose |
| DE2415154C2 (de) | 1974-03-29 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von Cellulosemischethern, die neben Alkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen oder Carboxyalkylgruppen noch 2,3-Dihydroxypropylgruppen enthalten |
| US3888312A (en) | 1974-04-29 | 1975-06-10 | Halliburton Co | Method and compositions for fracturing well formations |
| US3978928A (en) | 1975-04-14 | 1976-09-07 | Phillips Petroleum Company | Process for the production of fluids from subterranean formations |
| US4144179A (en) | 1975-07-21 | 1979-03-13 | Halliburton Company | Composition for treating low temperature subterranean well formations |
| US4096326A (en) | 1976-10-13 | 1978-06-20 | Hercules Incorporated | Dihydroxypropyl cellulose |
| US4323123A (en) | 1978-07-17 | 1982-04-06 | Phillips Petroleum Company | Gelled compositions and well treating |
| DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| GB2115408B (en) * | 1982-02-09 | 1985-10-16 | Ici Plc | Triazole and imidazole derivatives |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
-
1983
- 1983-09-27 DE DE3335323A patent/DE3335323A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-22 AT AT84111337T patent/ATE55604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-22 DE DE8484111337T patent/DE3482984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-22 EP EP84111337A patent/EP0137390B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-25 DK DK456484A patent/DK170256B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 PT PT79264A patent/PT79264B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 DD DD84267607A patent/DD223714A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 ES ES536199A patent/ES536199A0/es active Granted
- 1984-09-26 CA CA000464082A patent/CA1263394A/en not_active Expired
- 1984-09-26 IE IE2447/84A patent/IE57670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 FI FI843777A patent/FI843777L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-26 US US06/654,594 patent/US4623649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-26 HU HU843650A patent/HU200457B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 NO NO843861A patent/NO160998C/no unknown
- 1984-09-26 IL IL73071A patent/IL73071A/xx unknown
- 1984-09-26 AU AU33570/84A patent/AU578043B2/en not_active Ceased
- 1984-09-26 GR GR80482A patent/GR80482B/el unknown
- 1984-09-27 ZA ZA847619A patent/ZA847619B/xx unknown
- 1984-09-27 JP JP59200717A patent/JPS60100577A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO843861L (no) | 1985-03-28 |
| DK456484D0 (da) | 1984-09-25 |
| IE57670B1 (en) | 1993-02-24 |
| CA1263394A (en) | 1989-11-28 |
| PT79264A (de) | 1984-10-01 |
| AU3357084A (en) | 1985-04-04 |
| IL73071A (en) | 1988-06-30 |
| ES8505368A1 (es) | 1985-06-01 |
| FI843777L (fi) | 1985-03-28 |
| FI843777A0 (fi) | 1984-09-26 |
| JPH0586390B2 (hu) | 1993-12-10 |
| GR80482B (en) | 1985-01-28 |
| DE3335323A1 (de) | 1985-04-04 |
| DK456484A (da) | 1985-03-28 |
| EP0137390B1 (de) | 1990-08-16 |
| EP0137390A1 (de) | 1985-04-17 |
| US4623649A (en) | 1986-11-18 |
| PT79264B (de) | 1986-08-08 |
| IE842447L (en) | 1985-03-27 |
| ATE55604T1 (de) | 1990-09-15 |
| HUT35673A (en) | 1985-07-29 |
| IL73071A0 (en) | 1984-12-31 |
| ZA847619B (en) | 1985-05-29 |
| NO160998B (no) | 1989-03-13 |
| JPS60100577A (ja) | 1985-06-04 |
| DK170256B1 (da) | 1995-07-17 |
| ES536199A0 (es) | 1985-06-01 |
| NO160998C (no) | 1989-06-21 |
| DE3482984D1 (de) | 1990-09-20 |
| DD223714A5 (de) | 1985-06-19 |
| AU578043B2 (en) | 1988-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200457B (en) | Process for producing substituted beta-carboline derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4731358A (en) | β-carbolines and their use as tranquilizers | |
| OA10896A (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| BG61669B2 (bg) | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие | |
| US4778800A (en) | 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid beta-carboline derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| US4960777A (en) | Heteroaryloxy-β-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents | |
| DE2501468A1 (de) | Heteroaroylheterocyclen | |
| EP0130140B1 (de) | Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (S) | |
| HU200767B (en) | Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE57624B1 (en) | Novel beta-carbolines,their preparation and use as medicinal agents | |
| Andreani et al. | Nonsteroidal antiinflammatory agents. 2. Synthesis and biological activity of 2-chloroindolecarboxylic acids | |
| Frydman et al. | Synthesis of 2-aminomethylpyrroles and related lactams | |
| JPH0142952B2 (hu) | ||
| HU195814B (en) | Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof | |
| JPH0227353B2 (hu) | ||
| Noland et al. | A Novel Rearrangement Involving Indole Dimers1 | |
| Sundberg et al. | Synthesis and gramine alkylation of some 3-piperidones. Synthetic route to 2-(3-indolylmethyl)-4-piperidineacetic acid derivatives | |
| KR100249554B1 (ko) | 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives | |
| Koelsch et al. | The Configurations of Some 4, 5-Diarylpiperidones1 | |
| DD234867A5 (de) | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte | |
| Augustine et al. | Synthesis and reactions of isoquinuclidone diesters | |
| CH518932A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate | |
| HU179971B (en) | Process for preparing pharmacologically active derivatives of benzocycloheptapyrane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |