DE2501468A1

DE2501468A1 - Heteroaroylheterocyclen

Info

Publication number: DE2501468A1
Application number: DE19752501468
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Goeschke; Georges Dr Haas; Alberto Dr Rossi; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-01-25
Filing date: 1975-01-16
Publication date: 1975-07-31
Also published as: NL7500535A; IE40368L; IE40368B1; IL46505A0; ZA75522B; AU7756375A; DK3375A; FR2258853B1; ATA53175A; GB1472342A; FR2258853A1; ES434079A1; SE7500262L; BE824742A; JPS50106969A

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

Case 4-9245/+

Deutschland

Heteroaroylheterocyclen

Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroaroylheterocyclen, insbesondere in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte Indolverbindungen oder Salze davon, ferner die Herstellung von solchen Verbindungen, sowie pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung von solchen Präparaten.

Ein gegebenenfalls durch einen Arylrest substitiuierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere gegebenenfalls durch einen Arylrest substituiertes Niederalkyl. Ein Arylrest ist in erster Linie gege-

509831/0911

2501488

benenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl -substituiertes Phenyl. Substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind deshalb in erster Linie Arylniederalkyl, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Phenylniederalkyl.

Ein 2-Pyridylrest ist üblicherweise unsubstituiert, .kann jedoch als Substituenten z.B. Niederalkyl enthalten.

Der Indolrest ist im übrigen unsubstituiert, kann jedoch auch substituiert sein..So kann er in 3-Steilung z.B. Niederalkyl und/oder in den zur Substitution geeigneten Stellungen des carbocyclischen Teils, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 6, z.B. Niederalkyl oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, insbesondere Niederalkoxy, Niederalkylidendioxy, Niederalkylendioxy oder Halogen, als Substituenten enthalten.

D.ie obgenannten, sowie nachfolgend erwähnten, mit "nieder" bezeichneten Reste oder Verbindungen enthalten üblicherweise bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 und in erster Linie 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

• Niederalkyl ist z.B. Methyl oder Aethyl, ferner Propyl oder Isopropyl, sowie gerades oder verzweigtes, in

509831/0911

beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Niederalkoxy ist z.B. gerades oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy, ferner Propyloxy oder I'SopropyNLoxy.

Niederalkylidendioxy- und Niederalky^Lendioxyreste sind mit benachbarten Kohlenstoffatomen,üblicherweise mit den Stellungen 5 und 6 verbundene Reste und sind z.B. Methylendioxy, Isopropylidendioxy oder Aethylendioxy.

Halogen hat vorzugsweise eine Atomnurnmer bis zu 35 und ist z.B. Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare S'äureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren oder organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure., Salpetersäure oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, z.B.Ameisen- ,. Essig—, Propion-, Glykol*-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydrox'ymalein-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxyben-

0 9 8 31/0911

■ . 250U68

isoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulf on-, ,, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Chlorbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder SuIfanilsäure.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmako-

logische Eigenschaften, vor allem eine fibrinolytische Wirkung. So bewirken sie an Normalratten oder an Ratten mit einem Kaolin-Oedem bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa OjOl bis etwa 0,1 g/kg eine deutliche Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit [Pharmacology, Bd. 4, S. 242 (1970)]. Zudem verkürzen sie in vitro in Konzentrationen von etwa 0,000001 bis etwa 0,0001 g/ml die Euglobulingerinnsel-lysezeit im Rattenblutplasma. Die neuen Verbindungen können deshalb als Fibrinolytika oder Thrombolytika in Warmblütern analog wie die Urokinase oder die Streptokinase, verwendet werden. Ausserdem sind sie als Plättchenaggregations· hemmer geeignet, ähnlich wie das 2,6-Bis-(di-2-hydroxyäthylamino)-4,8-bis-piperidino-pyrimido[5 >4-d]pyrimidin (Dipyridamol).

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

^Ph ■ (I)

^Rl

509831/0911

250148

worin Ph gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkyl, oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, insbesondere Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylidendioxy, Niederalkylendioxy oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, Py einen gegebenenfalls, z.B.durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, R, für einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie für gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl enthaltendes Niederalkyl steht, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

(Ia)

509831/0911

501468

worin R' Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl, ferner Phenylniederalkyl, insbesondere Benzyl und R' in erster Linie Wasserstoff, ferner Niederalkyl·, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl Bedeuten, und worin R„ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder Halogen, vorzugsweise mit einer Atomnummer bis zu 35 und insbesondere Chlor, oder, wenn zusammengenommen, Methylen· dioxy bedeuten, wobei Substituenten R„ und/oder R, vorzugsweise in 5- und/oder 6-Stellung stehen, und R₁. insbesondere Wasserstoff, ferner Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl oder Aethyl darstellt, oder Salze, wie Säureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare SMureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

(Ib)

509831 /0911

".⁷ " 2B0H68

worin Rl" Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl, ferner auch Benzyl bedeutet, und R' und Rl, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen, oder Salze, wie Säureadditionssalze, ■in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die in den Beispielen genannten Verbindungen und insbesondere 1-Methyl-2-(2-pyridyl-carbonyl)-indol, ·sowie Salze, wie S'äureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Scjureadditionssalze von solchen Verbindungen,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So kann man sie z.B.

erhalten, indem man ein in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-X,-Indol, z.B. der Formel

Ph

\J-x

R,

509831 /0911

mit einem-2-X₉-Pyridin, z.B. der Formel X₀-Py (III) umsetzt, wobei einer der Reste X. und X„ ein Alkalimetallatom mit einer Atomnummer bis zu 19, einen Rest M-HaI oder

«- und der andere ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carboxylgruppe bedeutet, wobei M fur ein Metallatom der 2. Gruppe des periodischen Systems der Elemente mit einer Atomnummer von 12 bis zu 56 und Hai für ein Halogenatom steht, und, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

Als Alkalimetallatom X.. bzw. X₉ kommen das Natrium- oder Kaliumatom, in erster Linie aber das Lithiumatom in Frage. X-, bzw. X₉ als Halogenmetallgruppe M-HaI ist ein Calzium-, Zink-, Strontium-, Cadmium- oder Bariumhaiogenid und insbesondere ein Magnesiumhaiogenid, vorzugswei-

M
se Magnesiumbromid. Als Rest ττ ist X₁ bzw. X₉ ein Calzium-, Zink-, Strontium-, Cadmium- oder Bariumatom und insbesondere ein Magnesiumatom, welches zweimal mit dem 2-Indolyl- bzw. 2-Pyridylrest zu einer metallorganischen Verbindung, z.B. der Formeln

Ph.

¹N-I
R-,

bzw.

M —

^J 2

(Ha) 50983 1/09 11

(lila)

verknüpft ist.

Als reaktionsfähige funktioneile Derivate X, bzw* X„ der Carboxylgruppe kommen Salze wie Erdalkalisalze und vorzugsweise Alkalisalze, insbesondere das Lithiumsalz in Frage, ausserdem die Halogenide, vorzugsx^eise das Chlorid, •die Ester, insbesondere die Niederalkylester und die Amide. In den Letzteren ist das N-Atom vorzugsweise substituiert, sodass X₁ bzw. X„ einen Carbamoylrest der folgenden Formel bedeutet

-GO-N (IV)

worin Q, und Q₉ unabhängig voneinander für einen einwertig gen Rest, vorzugsweise für einen Niederalkylrest, stehen oder zusammen für einen zweiwertigen Rest» vorzugsweise für einen 1,4- oder 1,5-Alkylenrest oder insbesondere» gemeinsam mit dem mit ihnen verbundenen N-Atom, für einen N-Imidazolylrest.

Die obige Reaktion wird in an·sich bekannter Weise, üblicherweise unter den für die Grignard-Reaktion odet analoge Reaktionen angewendeten Bedingungen, durchgeführt. Vorzugsweise stellt man dasjenige Ausgangsmaterial, in welchem X, bzw. X~ ein Alkalimetall-, insbesondere das Lithiumätom darstellt, und, wenn erwünscht, auch die Alkalimetall-,

509831/0911

- 1Π -

2Β0Η88

vorzugsweise Lithiumsalzform des Carbonsäurederivats in situ her. So kann man z.B. zur Herstellung der metallorganischen Verbindung das zu metallisierende Ausgangsmaterial· mit einem Ueberschuss eines geeigneten alkalimetallisierenden Mittels,wie einer organischen Alkalimetall-, insbesondere Lithiumverbindung, wie einem Niederalkyllithium, z.B. n-Butyllithium, oder einem Aryllithium, z.B. Phenyllithium, umsetzen und das Carbonsäure.ausgangsniaterial in freier Form zum Reaktionsgemisch geben, wobei sich in Gegenwart des Ueberschusses. des metallisierenden Reagens das Alkalimetallsalz der Carbonsäure jin situ bildet. 2-Halogenmagnesiumpyridinverbindungen werden üblicherweise ebenfalls ^in situ hergestellt, z.B. indem man eine 2-Halogen-, insbesondere 2-Brom-pyridinverbindung in Gegenwart eines aktivierenden Reagens, wie eines. Niederalkylhalogenids, z.B. Aethylbromid, mit Magnesium umsetzt und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Um-Tnetallisierungsreagens, wie eines Zink- oder Cadmiuiahalogenids, z,B. -Chlorids, -bromids oder -jodids, verwendet.

Das Ummetaliisierungsreagens kann nur in geringen (katalytischen) Mengen zugegeben werden,sodass nur ein kleiner Anteil der magnesiumorganischen Verbindung in die entsprechende zink- oder cadmiumorganische Verbindung

609831/Oetl

Anlage zur Eingabe vom 29. Januar 1975

A.Z.: P 25 01 468.0 / Anm.: CIBA-GEIGY AG, Basel

- 11 -

umgewandelt wird. Die Tmnsmetallisierung kann aber auch für die vollständige Umwandlung einer Organometallverbindung, z.B. der Formeln II, Ha, III bzw. IHa, in einen für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoff verwendet werden.

Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von geeigneten Kohlenwasserstoffen oder Aether-Sauerstoffatome enthaltenden Lösungsmitteln, wenn notwendig unter Kühlen oder unter Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls, wie angegeben, auch ^n situ, hergestellt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer in Salzform vorliegenden, in 1-Stellung unsubstituierten und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindung, z.B. der Formel

509831/0311

" ¹² " 2B0H88

die 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert, und, wenn erwünscht", die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Als Salze der Ausgangsstoffe kommen in erster Linie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium-, oder Kaliumsalze, ferner auch Ammonium-, z.B. Tetramethyl- oder Benzyl-tria'thylammoniumsalze, in Frage.

Die Einführung des 1-Substituenten wird in an sich

bekannter Weise vorgenommen, z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials mil: einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Alkohols. Solche Ester sifid in erster Linie Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie mit Mineralsäuren oder starken organischen Sulfonsäuren, insbesondere die entsprechenden Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide (d.h. Ester der genannten Alkohole mit Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säuren), die entsprechenden Sulfate (d.h. Ester der genannten Alkohole mit Schwefelsäure), oder die entsprechenden organischen Sulfonate, wie Niederalkansulfonate, z.B. Methansulfonate, oder Arylsulfonate, z.B. 4-Methyl-

509831 /0911

benzolsulfonate oder 4-Brombenzolsulfonate (d.h. Ester der genannten Alkohole mit organischen Sulfonsäuren, wie NIederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z.B. 4-Methylbenzol- oder 4-Brombenzolsulfonsäure). Die Reaktion wird vorzugsweise in Lösungs-oder Verdünnungsmitteln mit relativ polarem Charakter, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, llexamethylphosphoramid oder flüssigem Ammoniak, vorgenommen, wobei man, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -5O°C bis etwa -f-100°C, in einem geschlossenen Gefa'ss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet. '

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach der Jäpp-Klingemann/Fischer-Indolsynthese durch Behandeln eines monocyclischen Aryldiazoniumsalzes, z.B. Halogenides, wie Chlorides, z.B. der Formel II~Ph-l\^TJB Αηθ (VI), worin■ Δηθ das Anion einer Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoff-,. wie Chlorwasserstoffsäure darstellt, mit einem 2-Carboxyacetyl-pyridin, z.B. der Formel R₂CH(COOC₂H₅)-C(-O)-Py (VII), und Ringschluss der so erhältlichen 2-(2-Arylhydr&zonopropiony^-pyridinverbindung, z.B. der Formel H-Ph-NH-N=C(CH R)- -C(~O)-Py (VIII), zur gewünschten Indolverbindung, z.B.

509831 /0911

• - 14 -

durch Behandeln mit Polyphosphorsäure, oder durch Behandeln eines monocyclischen 2-Azido-arylaldehyds, z.B. der Formel O=CH-Ph-N-J (IX) j mit einer 2-Acetyl-pyridinverbindung, z.B. der FormelVII, und Ringschluss der so erhältlichen monocyclischen 2-[3-Oxo-3-(2-pyridyl)-l-propenyl]-arylazidverbindung, z.B. der Formel N₃-Ph-C(R₂)=CH-C(=Ö)-Py (X), bei erhöhter Temperatur.

Das in Salzform verwendete Ausgangsmaterial wird aus der freien Form, Üblicherweise jLn situ, durch Behandeln mit einem geeigneten salzbildenden Reagens, z.B. mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder einem Alkalimetallamid, z.B.

mit Lithiumdiisopropylamid (z.B. in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels) oder mit Natriumamid (z.B. in Gegenwart von flüssigem Ammoniak), einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid (z.B. in Gegenwart von Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphortriamid), einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid (z.B. in Gegenwart von Dimethylformamid), ferner mit einer geeigneten Ammoniumbase', wie Benzyl-triäthyl-ammonium-

5-09831/0911

2501488

hydroxid, hergestellt und in Abwesenheit von Wasser, üblicherweise ohne isoliert zu werden, in der Reaktion eingesetzt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem man in einer, in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten alipha— tischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch einen 2-Pyridylcarbonylrest mit funktionell abgewandelter Oxogruppe substituierten Indolverbindung, z.B. in einer Verbindung der Formel

(XI)

worin Y eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, die funktionell abgewandelte Oxogruppe (den Rest Y) in die freie Oxogruppe, d.h. der Formel =0, überführt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Eine in die Oxogruppe umwandelbare, funktionell abgewandelte Oxogruppe, z.B. der Rest Y, stellt entweder eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppe, oder eine ketali- . sierte oder thioketalisierte Oxogruppe, d.h. zwei verätberte Hydroxy- oder Mercaptogruppen dar, wobei die beiden Sauerstoff-

509831 /0911

oder Schwefelatome vorzugsweise durch einen zweiwertigen Rest untereinander verbunden sind« Solche Reste sind insbesondere gegebenenfalls substituiertes Imino, in erster Linie Imino, oder zwei Niederalkoxyreste, z.B. Methoxy oder Aethoxy, und insbesondere Niederalkylendioxy oder Niederalkylendithio, in erster Linie Aethjdendioxy. .:.

■ . Die obigen Gruppen Y werden in an sich bekannter Weise in die gewünschte Oxogruppe übergeführt, üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines sauren Reagens, wie einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere einer Mineralsäure, z;B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer starken organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4-Brombenzolsulfonsäure.

Bei der Hydrolyse einer thioketalisierten Oxogruppe arbeitet man yorteilhafterweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen oder -oxiden, die mit Mercaptanen schwerlösliche Mercaptide zu bilden vermögen, oder in Gegenwart eines Oxydationsmittels. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Wasserstoffperoxid oder Kaliumpemianganat, ferner Persäuren, z.B. aliphatische odor aromatische Percarbonsäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder

5 0 9 8 31/0911

3-Chlor-perbenzoesäure, oder geeignete N-halogenierte Amid-' verbindungen, wie N-Halogen-sulfonamide oder Salze davon, z.B. das Natrixaiisalz des N-Chlor-4-methylbenzolsulf qnamids, oder N-Halogen-carbonsäureamid- oder -imidverbindungen, z.B. N-Chlorsuccinimid. Vorzugsweise arbeitet man in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. Essigsäure oder Aethanol in Gegenwart von Wasser, und zweckmässig bei Temperaturen von etwa 2O*bis etwa 120⁰C.

Die oben verwendeten Ausgangsstoffe können in an* sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man z.B. Verbindungen der Formel XI, worin Y für eine Iminogruppe steht, wenn man ein in 1-Steilung durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen KohlenwasserStoffrest substituiertes und in 2-Stellung unsubstituiertes Indol mit einem metallisierenden Reagens, wie einer organischen Alkalimetallverbindung, z.B. n-Butyllithium, behandelt und das in 2-Stellung metallisierte Zwischenprodukt mit einem 2-Cyan-pyridin umsetz.t; die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, gege- . benenfalls unter Kühlen oder Erwärmen durchgeführt. Verbindungen der Formel XI, worin Y eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet, kam man z.B. erhalten, wenn man ein in 2-Stellung durch einen 3-0x0-3-

509831/0911

25QU68

(2-pyrid}^irl)-l-propenylrest, worin die Oxogruppe ketalisiert oder thiokc-talisiert ist, substituiertes Nitröbenzol durch Behandeln mit einem geeigneten Triniederalkyl-phosphit, z.B. Triä'thylphosphit, in ein entsprechendes 1-unsubstituiertes Indol umwandelt, das in 2~Steilung einen 2-Pyridylcarbonylrest enthält, worin die Oxogruppe in ketalisierter oder thioketalisierter Form vorliegt; die so erhältliche Indolverbindurzg wird in 1-Steilung, z.B. durch Behandeln eines Alkalimetallsalzes davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Alkohols, wie mit einem entsprechenden Halogenid, durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest substituiert.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch erhalten, wenn man eine 2-(2-Arylhydrazono-propionyl) pyridinverbindung, worin die 2-Stellung der Hydrazonogruppe einen gegebenenfalls durch einen Arj^lrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthält, z.B. der Formel H-Ph-N(R₁)-N=C(CH₂R₂)-C(=O)-Py (VIII a) cyclisiert und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Die obige Cyclisierung wird nach der Methode von E. Fischer zur Herstellung von Indolverbindungen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie starken Mineralsäuren, Zinkchlorid, Zinnchlorür oder vorzugsweise von Polyphosphorsäure, durchgeführt.

509831/0 911

Die Ausgangsstoffe der obigen Formel Villa werden beispielsweise erhalten durch Kondensation des entsprechenden N-substituierten N-phenylhydrazins mit dem entsprechenden a-Oxo-propionyl-pyridin oder auch durch N-Substituierung einer 2-(2-Arylhydrazono-propionyl)-pyridinverbindung, z.B. der Formel VIII. ·

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch erhalten, wenn man 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinole, welche in der 1-Stellung des Indolylrestes durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind, z.B. Verbindungen der Formel

(XU)

worin die Reste Ph, Py₅ R- und R die bei der Formel I gezeigte Bedeutung haben, dehydriert, und, wenn erwünscht,

509831 /0911

250U68

•die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Diese Dehydrierung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren mit Oxydationsmitteln, vorzugsweise mit metallischen Oxydationsmitteln, wie Kaliurnpermanganat in alkalischem oder neutralem Milieu, Chromtrioxid, vorzugsweise in verdünnter Schwefelsäure oder Bleitetracetat, üblicherweise in Pyridin, oder auch mit organischen Oxydationsmitteln, z.B. nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates, wie besonders mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumtert.Butylat.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbinole, z.B. der Formel XII und deren Salze sind neu. Sie sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Wie erwähnt. sind sie als Ausgangsstoffe zur Herstellung der oben beschriebenen entsprechenden Ketone verwendbar. Ausserdem haben diese in der 1-Stellung des IndoLylrestes durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinole und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine

5 0 9 8 3 1/0911

fibrinolytische Wirkung. So bewirken sie in der Versuchsanordnung gemäss Pharmacology, Bd. 4, S. 242 (1970) an Normalratten oder an Ratten mit einem Kaolin-Oedem bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 0,1 g/kg eine deutliche Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit. Zudem verkürzen sie in vitro.in Konzentrationen von etwa 0,000003 bis etwa 0,0001 g/ml die Euglobulingerinnsellysezeit im Rattenblutplasma. Die neuen Verbindungen können deshalb als F.ibrinoLytika oder Thormbolytika in Warmblütern analog wie die Urokinase oder die Streptokinase, sowie als Plättchenaggregationshemmer, ähnlich wie das 2,6-Bis-(di-2-hydroxyäthyl-amino)-4,8-bis-piperidino-pyrimido[5.4-d] pyrimidin (Dipyridamol) verwendet werden.

Erfindungsgemässe Carbinole sind in erster Linie diejenigen der Formel XII

Ph

■Ν-I R.

R,

-CH Py

OH

509831/091i

worin Ph gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkyl, oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, insbesondere Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylidendioxy, Niederalkylendioxy oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, Py einen gegebenenfalls, z.B.durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, R, für einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie für gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl enthaltendes Niederalkyl steht, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl· bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische,, pharmazeutisch verwendbare Sä'ureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Erfinduügsgeiriasse Car'üiaole sind in erster Linie solche der Formel

(XIIa)

509831/091 1

worin R-I Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl, ferner Phenylniederalkyl, insbesondere Benzyl und R' in erster Linie Wasserstoff, ferner Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl bedeuten, und worin R„ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, NiederaJLkyl, vorzugsweise Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, vorzugsweiseMethoxy, oder Halogen, vorzugsweise mit einer Atomnummer bis zu 35 und insbesondere Chlor, oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, wobei Substituenten R~ und/oder R, vorzugsweise in 5- und/oder 6-Stellung stehen, und R^ insbesondere Wasserstoff, ferner Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl oder Aethyl darstellt, oder Salze, wie S'äureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verv/endbare.Säureadditionssalze von solchen Verbindungen. ·

Die Erfindung betrifft in erster Linie Carbinole der Formel

(XIIb)

5 0 S 8 3 1 / 0 9 1 i

2501A68

worin Rl¹ Niederalkyl, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl, ferner Benzyl, bedeutet, R' und Κ',, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen, oder Salze, wie Säureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die in den Beispielen genannten Garbinole und insbesondere (1-Methyl-2-indolyl)-2-pyridyl-carbinol, sowie Salze, wie Säureadditionssalze, in erster Linie nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Carbinole der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So kann man sie z.B. erhalten, indem man ein in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-Z--Indol, z.B. der Formel

^Ri

509831 /0911

mit einem 2-Z2-Pyridin, z.B. der Formel Z«-Py (XIV) umsetzt, wobei einer der Reste Z, und Z_ ein Alkalimetallatom mit einer Atomnummer bis zu 19, einen Rest M-HaI oder

TjT und der andere eine Formy!gruppe bedeutet, wobei M für ein Metallatom der 2. Gruppe des periodischen Systems der Elemente mit einer Atomnummer von 12 bis 56 und Hai für ein Halogenatom steht, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.-

Als Alkalimetallatom Z.. bzw. Z„ kommen das Natrium- oder Kaliumatom, in erster Linie aber das Lithiumatom in Frage. Z, bzw. Z„ als Halogenmetallgruppe M-HaI ist ein. Calzium-, Zink-, Strontium-, Cadmium- oder Bariumhalogenid und insbesondere.ein Magnesiumhalogenid, vorzugswei-

M
se Magnesiumbromid. Als Rest ~- ist Z-, bzw. Z„ ein Calzium-, Zink-, Strontium-, Cadmium- oder Bariumatom und insbesondere ein Magnesiumatom, welches zweimal mit dem 2-Indolyl- bzw. 2-Pyridylrest zu einer metallorganischen Verbindung, z.B. der Formeln

Ph.

-M

bzw.

(Ha)

(IHa)

5 0 9 8 31/0911

verknüpft ist.

Die obige Reaktion -wird in an· sich bekannter Weise,

Üblicherweise unter den für die Grignard-Reaktion oder analoge Reaktionen angewendeten ,Bedingungen, durchgeführt. Vorzugsweise stellt man dasjenige Ausgangsmaterial, in welch an X, bzw» Xr, ein Alkalimetall-, insbesondere das Lithlurnatom darstellt; _in_ situ her. So kann man z.B. zur Herstellung der metallorganischen Verbiadung das zu metallisierende Ausgangsmaterial mit einem geeigneten alkalimetallisierenden Mittel, wie einer organischen Alkalimetall-, insbesondere Lithiumverbindung, wie einem Niederalky!lithium, z.B. n-Butyllithium, oder einem Aryllithium, z.B. Phenyllithium zur gewünschten metallorganischen Verbindung der Formel II, bzw. III umsetzen und die Formylaüsgangsverbindung zum Reaktionsgemisch geben. 2-Halogenmagnesiumpyridinverbindungen werden üblicherweise ebenfalls in situ hergestellt, z.B. indem man eine 2»Halogen-, insbesondere 2-Brom-pyridinver- bindung in Gegenwart eines aktivierenden Reagens, wie eines Niederalkylhalogenids, z.B. Aethylbromid, mit Magnesium umsetzt und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Ummetallisierungsreagens, wie eines Zink- oder Cadmiumhalogenids, z.B. -Chlorids, -bromids oder -jodids, verwendet.

509831/0911

25Ό1468

Das Urnmetallisierungsreagens kann nur in geringen (katalytischen) Mengen zugegeben werden,sodass nur ein kleiner Anteil der rnagnesiumorganischen Verbindung in die entsprechende zink- oder cadmiumorganische Verbindung umgewandelt wird. DieTransmetallisierung kann aber auch für die vollständige Umwandlung einer Organometallverbindung, z.B. der Formeln II, Ha, III bzw. IHa₅ in einen für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoff verwendet werden.

Die νerfahrenSgCHIass verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls, wie angegeben, auch jm situ, hergestellt werden.

Die Carbinole der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, indem man in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte Indolverbindungen,

509831/0911

2 5 O Ί A 6 8

z.B. der Formeln I, Ia und Ib, hydriert. Bei dieser Hydrierung (Reduktion) wird die Ketogruppe der Ausgangsstoffe nach an sich bekannten Verfahren zur Carbinolgruppe hydriert, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel. Man kann aber auch mit naszierendera Wasserstoff hydrieren, vorzugsweise in alkalischem Milieu, z.B. mit Natrium in einem niederen Alkanol oder in feuchtem Aether oder Benzol; der naszierende Wasserstoff kann auch in solchen Lösungsmitteln mit Zink und Natronlauge erzeugt werden. Die Hydrierung kann auch nach dem Verfahren von Meerwein-Ponndorf-Verley, insbesondere mit Aluminiumisopropylat erfolgen. Geeignete Reduktionsmittel sind auch komplexe Hydride wie Lithiumaluminiumhydrid und insbesondere Natriumborhydrid.

Die obigen Ausführungen zeigen, dass die Endstoffe, z.B. die Ketone der Formel I und die Carbinole der Formel XII gegenseitig ineinander umgewandelt werden können. Eine andere Endstoff-Endstoff-Umwandlung ist die Alkylierung einer phenolischen Hydroxylgruppe, z.B. die Methylierung von 5-Hydroxy-1-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol mit Dimethylsulfat in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat, wobei 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol entsteht. Diese Umwandlung kann auch in umgekehrter Richtung durchgeführt werden, indem man in 5-Methoxy-l-

509831 /0911

2501488

methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol die Methoxygruppe durch eine Hydroxygruppe ersetzt, beispielsweise durch Erhitzen, mit Pyridinhydrochlorid. Endstoff-Endstoff-Umwandlungen sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe, z.B. der Formeln I und XII, in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen (freie Basen) der Formeln I und XII aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z.B. durch Behandeln mit Basen oder basischen Ionenaustauschern, während man freie Basen durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obgenannten, in Säureadditionssalze überführt.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der

5 0 9 8 31/0911

: .' 2S0U68

engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zv7i sch en produkt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, xvelche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls, zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen,

509831/0911 ·

pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen o.der parenterälen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/ oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciums tearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsi-r likat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel* Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösung en \?erwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermate-

509831 /0911

■ - 32 -

9 £■> Π 1 L R R

rial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate könen sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, V7enn erwüns.cht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahrcn, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die empfehlenswerte Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 0,1 bis etwa 0,3 g. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration

der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben und F ist die Abkürzung für Schmelzpunkt.

5 0~9 8 31/0911

Beispiel 1:

Eine Lösung von 13,1 g 1-Methyl-indol in 100 ml absolutem Diäthyläther wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 65 ml einer 1,7-n. Lösung von n-Butyllithium in Diäthyläther versetzt und dann.während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Man gibt 13,2 g des Lithiumsalzes der Picolinsäure (während 16 Stunden bei 85° und unter Hochvakuum getrocknet) zu und rührt während 3 Tagen bei 33° weiter. Man giesst das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis aus und extrahiert dreimal mit je 100 ml Diäthyläther. Die vereinigten organischen Phasen werden bei 0° dreimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure extrahiert; die salzsauren wässrigen Extrakte werden unter Eiskühlung mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und zweimal mit 100 ml Essigsäüreäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit wässeriger konzentrierter Natriumchloridlb'sung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; man erhält das l-Methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol bei 170° (0,02 mm Hg), das sich aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther kristallisieren lässt;

509831 /0911

es-schmilzt bei 79-80°.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare' Säureadditionssalze des 1-Methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indols können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, so das Hydrochlorid, F. 210-212⁶ nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethano.l und Diäthyläther, das man durch Lösen der freien Base in einer minimalen Menge Aethanol, Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in A nol und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Diäthyläther erhält.

Beispiel 2:

Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 13,7 ml einer 20%igen Lösung von Butyllithium in η-Hexan bei -40° und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,7 g 2-Brompyridin in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die Mischung wird während 15 Minuten bei -40° gerührt und mit einer Lösung von 2,19 g 2-Carboxy-5-chlor-l-methyl-indol in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch während 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann auf 50 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-

509831/0911 "

lösung aus. Das ausgeschiedene OeI wird zweimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit 30 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der braune kristalline Rückstand wird an etwa 60 g Silicagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther und entnimmt Fraktionen zu je 200 ml. Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40°' eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther kristallesiert und ergibt das 5-Chlor-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol, F 117-119°. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, von 5-Chlor-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol können nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;

Ein Gemisch von 15 g 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäuremethylester und 17 g Hydrazinhydrat (85%) wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde unter Rückfluss geko.cht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abfiltriert und in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und

509831/0911

250U68..

unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäure-hydrazid auskristallisiert. Das kristalline Material wird abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert; F. 148-150°.

Eine Losung von 10 g 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäurehydrazid in 25 ml Pyridin wird bei 0° mit 10 g p-Tolylsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann auf 200 g Eis ausgegossen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden in 150 ml Essigsäureäthylester gelöst; die Lösung wird zweimal mit je 30 ml 2-n. Salzsäure und anschliessend mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester und erhält so das 5-Chlor N-methyl-anthranilsäure-(2-p-tolylsulfonyl-hydrazid) , F. 189-191°.

Eine Lösung von 12,5 g des 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäure-(2-p-tolylsulfonyl-hydrazids) in 65 ml Aethylenglykol wird bei 160° portionenweise mit 8 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Hierauf kühlt man die orange Lösung ab und giesst sie auf 300 g Eis aus. Das ausgeschiedene OeI wird mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Der organische

509831 /0911

Extrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen, wobei sich farblose Kristalle bilden, die abfiltriert und verworfen werden. Die Aetherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an etwa 400 g Silicagel chromatographiert. Man wäscht zweimal mit je 200 ml eines 1:2-Gemisches von Diäthyläther und Petroläther vor und eluiert mit 4:3 Gemischen von Diäthyläther/Petroläther. Die Fraktionen 1-10 werden vereinigt und eingeengt; der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und ergibt den 5-Chlor-2-methylamino-benzaldehyd, Kp. 100-105° (0,01 mm Hg), der bei 32-33° schmilzt.

Ein Gemisch von 4,9 g einer 507_o-igen Natriumhydrid-Dispersion in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 20° unter einer Stickstoffatmosphäre mit 34 g oc-Diäthylphosphono~a-piperidino-essigsäureäthyleste"r "(H. Gross et al. Liebigs Anm. Chem., Bd. 707, S. 35 (1967)) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt das Gemisch während 1 Stunde bei 30° und setzt bei 10° tropfenweise eine Lösung von 16,6 g 5-Chlor-2-methylamino-benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Anschliessend wird die Mischung während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Den Rückstand

509831 /0911

250H68

verteilt man zwischen 100 ml Diäthyläther und 20 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das im Rückstand noch \?orhandene Ausgangsmaterial wird durch Destillation bei 100-105° unter'0,01 mm Hg abgetrennt. Der Destillationsrückstand wird an etwa. 600 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen 1-6, eluiert mit je 200 ml Diäthyläther, werden vereinigt und zweimal aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2-Aethoxycarbonyl-5-c.hlor-1-methyl-indol, F. 82-83°.

Eine· Lösung von 2,9 g 2~Aethoxycarbonyl-5-chlor-l·- methyl-indol in 200 ml Aethanol und 22,5 ml einer 1-n.wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Wasser, filtriert und stellt das Filtrat durch Zusatz von 2-n'. Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in\40 ml Essigsäureäthylester gelöst; die Lösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Diäthyläther versetzt und das in Form

509831/0911

- 39 - ■ ■

von farblosen Kristallen erhältliche 2-Carbcxy-5-chlor-lmethyl-indol, F 255-260° (unter Zersetzung), abfiltriert.

Beispiel 3:

Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Brompyridin mit einem Ueberschuss von n-Butyllithiunij gefolgt von 2-Carboxy-5-methoxy-lmethyl-indol das 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol, F. 108-109° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid des 5-Methoxy~l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indols, können z.B. nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,9 g einer 50%-igen Natriumhydrid-Dispersion in 40 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid versetzt man bei Raumtemperatur mit 4,4 g 2-Aethoxycarbonyl-5~ methoxy-indol. Die Lösung wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend setzt man tropfenweise 3,6 g Methyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 100 g Eis gegossen. Das

509831 /0911 ·

250U68

ausgeschiedene OeI wird mit 100 ml Diäthyläther extrahiert; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird aus einem Gemisch von Essigsäureathylester und Petroläther kristallisiert und ergibt das 2-Aethoxycarbonyl-5-methoxy-l-methyl-indol, F. 89-91°, das man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zum 2-Carboxy-5-methoxy-l-methyl-indol, F. 235-236° verseift.

Beispiel 4:

Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Brompyridin mit einem Ueberschuss von n-Butyllithium, gefolgt von 2-Carboxy-5-methoxy-1,3-dimethyl-indol das 5-Methoxy-l,3-dimethyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester, Diäthyläther und_ Petroläther bei 116-117,5° schmilzt. Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, können z.B. nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt erhalten werden:

5 0 9 8 3 1/0911

Zu einer Suspension von 5,8 g 5O7°igem Natriumhydrid in 60 ml Dimethyl-formamid wird bei 0-5° langsam eine Lösung von 12,3 g Z-Carboxy-S-methoxy-S-inethyl-indol in 20 ml Dimethylformamid zugetropft« Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 40° gerührt, wieder auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,6 ml Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann zwischen Essigsäur eäthyl ester und Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als _v Rückstand erhält man das rohe 5-Methoxy-2-methoxycarbonyl-1,3-dimethyl-indol, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

Ein Gemisch von 6 g 5-Methoxy-2-methoxycarbonylⁱ-l,3-dimethyl-indol, 60 ml Aethanol, 3 ml Wasser und 2g Kaliumhjrdroxid wird während 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wird mit einer 2-n.wässrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der basische wässrige Extrakt wird mit der wässrigen Phase vereinigt, mit 2-n. Salzsäure auf pH 5 bis 6 gestellt und mit Essigsäureäthylester

0 9 8 3 1/0911

250H88

- 42 - ■ ·

extrahiert. Durch Einengen des organischen Extrakts erhält man das kristalline 2-Carboxy-5-methoxy-l,3-dimethyl-indol, F.194-195°.

In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe, folgende Verbindungen erhalten:

6.-Chlor-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol; l-n-Propyl-2-(2-pyridylcarbonyl·)-indol; '

l,3-Dimethyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol; 5,6-Aethylendioxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol; und l-Benzyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol,

sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die entsprechenden nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie z.B. die Hydrochloride.

5 0 9 8 3 1/0911

Beispiel 5 ·

17,6 ml einer 20%-igen Lösung von Butyllithium in η-Hexan werden unter Stickstoff bei -40° und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,75 g 2-Brompyridin in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Anschliessend wird die Mischung während 15 Minuten bei -40° gerührt und mit einer Lösung von 4,3 g 2-Carboxy-5-methoxy-l-n-propylindol in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Dann rührt man die Mischung während 13 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf 150 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung aus. Das ausgeschiedene OeI wird zweimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden zur Abtrennung vom Ausgangsmaterial zweimal mit je 20 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 80 g Silicagel, wobei mit Chloroform-Aethylacetat (7:3) in Fraktionen zu 200 ml eluiert wird. Die Fraktionen 2-4 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft* Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Man erhält das 5-Methoxy-l-n-propyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol als gelbliche Kristalle, F. 100-102°.

50983 1/0911

Analog Beispiel 3 erhält man 2-Aethoxycarbonyl-5-methoxy-l-n-propyl-indol, F. 50-53° (aus Petroläther) ausgehend von 11,0 g 2-Aethoxycarbonyl-5-methoxy-indol.

Analog Beispiel 3 erhält man 2-Carboxy-5-methoxy-1-n-propyl-indol, F. 157-160° (aus Aethylacetat) ausgehend von 7,5 g 2-Aethoxycarbonyl-5-methoxy-l-n-propyl-indol, F. 50-53°.

Beispiel 6

Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 25 g Pyridin-hydrochlorid bei 190° geschmolzen. Die Schmelze wird bei 180° unter Rühren mit 4,8 g 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol versetzt. Die Mischung wird während 20 Minuten bei 180° gerührt, dann auf 150° abgekühlt und auf Eis gegossen. Durch Zusatz von 2-n. Natriumcarbonatlösung wird der pH der Mischung auf 5-6 gestellt. Anschliessend extrahiert man dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid. Das 5-Hydroxy· l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol schmilzt bei 138-141°.

509831 /0911

250U68

Analog Beispiel 1 erhiilt man 5-Kydroxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol-hydrochlorid, F. 185-195° (aus Aethanol).

Analog Beispiel 1 erhält man 5-Hydroxy-1-methy1-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol-methansulfonat, F. 199-201° (aus Aceton).

Beispiel 7

Zu 100 ml einer Lösung von Butyllithium (1,5 N in Aether) tropft man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -50° langsam 19 g 2-Brompyridin in 50 ml absolutem Aether und lässt während 30 Minuten bei -50° weiterrühren. Dann tropft man zu der ReaktionsIb'sung .langsam eine Lösung von 8 g l-Propyl-indol-2-carbonsäure in 250 ml absolutem Aether. Man lässt während 1 Stunde bei -50° und anschliessend während 2 Stunden bei -50° bis +10° weiterrühren. Die Reaktionsmischung wird nun auf 500 g Eis und 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit-dreimal 100 ml Aether extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man sukzessive mit dreimal 150 ml 2 N Natronlauge und dreimal 150 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein, zuletzt im Hochvakuum zur Entfernung des überschüssigen 2-Brompyridins. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Pentan das l-Propyl-2-(2-pyridy!carbonyl)-indol vom F. 78-79°.

5 0 9831/0911

Beispiel 8

Analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 11 g 1-Benzyl-indol-2-carbonsäure, suspendiert in 300 ml absolutem Aether und 21 g 2-Brompyridin das rohe l-Benzyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol, welches durch Chromatographie an 500 g Silicagel mit Methylenchlorid als Eluens weiter gereinigt werden kann.

Das reine Produkt schmilzt bei 107-108° nach einmaligem Kristallisieren aus Aethanol.

Beispiel 9

2,0 g 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl·)-indol werden in 80 ml Methanol heiss gelöst. Die Lösung wird auf 10° abgekühlt und portionenweise mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten bei 10° gerührt, anschliessend 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und unter 11 Torr bei 40° zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser. Das ausgeschiedene Carbinol wird zweimal mit je 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten EssigsäureäthylesterauszUge werden mit 20 ml

509831 /0911

Wasser gewaschen, liber Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus rohem (5-Methoxy-l-methyl-2-indolyl)- (2-pyridyl)-carbinol, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 139-14L⁰

schmilzt. · ·

Dieses Carbinol kann auch folgendermassen hergestellt werden:

Analog Beispiel- 1 setzt man l-Methyl-5-methoxyindol in Aether mit einer 1,7-n. Lösung von n-Butyllithium in Aether um. Die Lösung wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit einer Lösung von 2-Formyl-pyridin in Aether versetzt. Nach 15-stündigem Rühren bei 20° wird die Mischung in Eis und konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die wässrige Lösung wird abgetrennt, mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Methanol das Carbinol vom Schmelz-

punkt 139-141°. ' .

50983 1/0911

-'48 -

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 13;1 g 1-Methylindol in 50 ml absolutem Aether fügt man unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre 130 ml einer 0,8 N-Lösung von Butyllithium in Aether und kocht während 3 1/2 Stunden am Rückfluss. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, fügt tropfenweise eine Lösung von 10,0 g 2-Formyl-pyridin in 50 ml absolutem Aether zu und lässt während 1 Stunde . bei Raumtemperatur weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionslösung auf 300 ml einer eiskalten wässrigen AmmonchloridlÖsung, vermischt und trennt die organische Phase ab. Die organische. Phase wird mit zweimal 2.00 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand erhält man durch mehrmalige fraktionierte Kristallisation das (1-Methyl-2-inolyl)-2-pyridyl-carbinol vom Schmelzpunkt 100-101°. Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 175° unter Zersetzung.

Das gleiche Carbinol wird erhalten, wenn man

2-Pyridyl-Lithium in analgoer Weise mit l-Methyl-2-formyl-indol umsetzt.

509831 /09Ί 1

Beispiel 11

Eine 7%-ige feindisperse Suspension von (1-Methyl-5-methoxy-2-indolyl)-(2-pyridyl)-carbinol (vergl. Beispiel 9), in Wasser wird bei 70° energisch gerührt und portionenweise mit Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 40 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit Essigsäureäthvlester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man das rohe 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol, welches nach Umkristallisieren aus Aethylacetat/Benzin bei 108-109° schmilzt.

An Stelle von Kaliumpermanganat kann man als Oxydationsmittel auch Bleitetracetat in Pyridin bei 70-90° verwenden.

5 0 9 8 3 1/0911

Beispiel 12

Tabletten, enthaltend 0,1 g l-Methyl-2-(2-pyridylcarbon3⁷l)-indol-hydrochlorid_} können beispielsweise wie folgt hergestellt werden (für 1000 Tabletten):

ZusammenSetzung

l-Methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol-hydrochlorid 100.0 g

Weizenstärke 90,0 g

Milchzucker 120,0 g

Kolloidale Kieselsäure " 10,0 g

Talk . ■ 18,0 g .

Magnesiumstearat 2,0 g

Das l-Methyl--2- (2-pyridylcarbonyl)-indol-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit dem Milchzucker und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert, und das Pulvergemisch mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach-plastische Masse entsteht. Diese wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darauf wird die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesium-

5 0 9 8 3 1/0911

250U68

stearat zugemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten von 0,340 Gewicht mit Bruchrille verarbeitet.

50983Ί /09 1 \

Claims

2B0H68

Patentansprüche

Γ. Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen'Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridiylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindungen oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-X-,-Indol mit einem 2-X„-Pyridin umsetzt, wobei einer der Reste X, und X„ ein Alkalimetallatom mit einer

M Atomnummer bis zu 19, einen Rest M-HaI oder y und der andere ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carboxylgruppe bedeutet, wobei M für ein Metallatom der 2. Gruppe des periodischen Systems der Elemente mit einer Atomnummer von 12 bis 56 und Hai für ein Halogenatom steht, oder in einer in Salzform vorliegenden, in 1-Stellung unsubstituierten und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindung die 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert, oder in einer, in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung

509831 / US 1 1

durch einen 2-Pyridylcarbonylrest mit funktionell abgewandelter Oxogruppe substituierten Indolverbindung die funktionell abgewandelte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt, oder eine 2-(2-Arylhydrazono-propionylj-pyridinverbindung, worin die 2-Stellung der Hydrazonogruppe einen gegebenenfalls 'durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthält, cyclisiert, oder ein 2-Indolyl-2-pyri-dyl-carbinol, welches in 1-Stellung des Indolrestes durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von gemäss Anspruch 1 definierten Indo!verbindungen oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-X,-Indol mit einem 2-X₉-Pyridin umsetzt, wobei einer der Reste X, und X₉ ein Alkalimetallatom und der andere eine in Alkalimetallsalzform oder als Halogencarbonylgruppe vorlie- · gende Carboxylgruppe bedeutet, oder worin X, eine Halogencarbonylgruppe bedeutet und X₉ eine Halogenmagnesiumgruppe

509831 /0911

darstellt, oder in einer in Salzform vorliegenden, in !-Stellung unsubstituierten und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindung die 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert, oder in einer, in !-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff· rest und in 2-Stellung durch einen 2-Pyridylcarbonylrest mit funktionell abgewandelter Oxogruppe substituierten Indolverbindung die funktionell abgewandelte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandele.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

J-

dass ein Alkalimetallatom X₁ bzxv. X₉ ein Lithiumatom darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallatom X, bzw. X₉ ein Lithiumatom darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carboxylgruppe X-, bzw. X₉ die entsprechende, in der Alkali- oder

509831 /091 1

250 U68

Erdalkalisalzform vorliegende Carboxylgruppe,- die Halogencarbonyl-, insbesondere die Chlorcarbonylgruppe, die veresterte Carboxylgruppe, oder die Carbamoyl-, insbesondere die N-disubstituierte Carbamoylgruppe, ist.

.6. Verfahren nach einem der Ansprüche !.oder 5-, dadurch gekennzeichnet,dass eine in Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxylgruppe X, bzw. X„ die entsprechende, in der Lithiumsalzform vorliegende Carboxylgruppe ist.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine in Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxylgruppe X^ bzw. X die entsprechende, in der Lithiumsalzform vorliegende Carboxylgruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Halogencarbonylgruppe X. bzw. X2 Halogen Chlor bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Halogencarbonylgruppe X, bzw. X„ Halogen Chlor bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Gruppe M-HaI X, oder X~ eine Halogenmagnesiumgruppe darstellt, worin Halogen insbesondere Brom bedeutet.

5 0 9 8 3 1/0911

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Halogenmagnesiumgruppe X„ Halogen Brom darstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3,5,6,8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetall-Ausgangsmaterial durch Umsetzen des nicht metallisierten Ausgangsmaterials mit einem Ueberschuss eines geeigneten alkalimetllisierenden E.eagens bildet und das Carbonsäureausgangsmate- · rial in freier Form zum Reaktionsgemisch gibt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetall-Ausgangsmaterial durch Umsetzen des nicht metallisierten Ausgangsmaterials mit einem Ueberschuss eines geeigneten alkali-· metallisierenden Reagens bildet und das Carbonsäureausgangsmaterial in freier Form zum Reaktionsgemisch gibt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetall- oder Ammoniumsalze einer in Salzform vorliegenden, in 1-Stellung unsubstituierten und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindung verwendet.

509831 /091 1

2501Λ68

15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetall- oder Ammoniumsalze einer in Salzform vorliegenden, in 1-Stellung unsubstituierten und' in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierten Indolverbindung verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in Salzform vorliegende, in 1-Stellung unsubstituierte und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte Indolverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Alkohols umsetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in Salzform vorliegende, in 1-Stellung unsubstituierte und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte Indolverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Alkohols umsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Halogenid, Sulfat oder organisches SuIfonat als reaktionsfähigen Ester verwendet.

509831 /0911

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet," dass man ein entsprechendes Halogenid, Sulfat oder organisches SuIfonat als reaktionsfähigen Ester verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine in die Oxogruppe umwandelbare, funktionell abgewandelte Oxogruppe eine Iminogruppe oder eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe darstellt.

21. · Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine in die Oxogruppe umwandelbare, funktionell abgewandelte Oxogruppe eine Iminogruppe oder eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe darstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die funktionell abgewandelte Oxogruppe durch Hydrolyse umwandelt.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die funktionell abgewandelte Oxogruppe durch Hydrolyse umwandelt.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das.s man eine 2-(2-Arylhydrazono-propionyl)-pyridinverbindung in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels cyclisiert.

509831/0911

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2- (2-Arylhydraζonopropionyl)-pyridinverbindung in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisiert.

■26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinol mit einem metallischen Oxydationsmittel dehydriert.

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinol mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats dehydriert.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,1-3,-15,17,19,21 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

5 0 9 8 3 1/0911

■ 250Ί468

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

^Rl

worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituier tes 1,2-Phenylen darstellt, Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, R, für einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und R_? Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze davon herstellt.

5 0 9 8 3 1/0911

- 61 - ■ -,

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11, 13,15,17,19,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 32, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, und Py, R, und R^ die im Anspruch 32 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze davon herstellt. ·

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(Ia)

worin R' Niederalkyl oder Phenylniederalkyl und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und worin R„ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, und R_n. Wasserstoff oder Niederalkyl· darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

509831 /0911

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 7,9-, 11,13, 15,17,19-,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 34, worin EL· und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, und R', R' und R,- die im Anspruch 34 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

-D, '■"

worin RV Niederalkyl bedeutet, und R' und R',wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen, oder Salze davon herstellt.

509831/0911

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 36 worin R¹J Niederalkyl bedeutet, und Rl und Ri, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor darstellen, oder Sale davon herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl-2-(2-pyridyl-carbonyl) indol oder Salze davon herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-(2-pyridyl-carbonyl)-indol oder Salze davon herstellt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol oder Salze davon herstellt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23*29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol oder Salze davon herstellt.

509831 /091 1

250U68

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-l-methyl-2- (2-pyridylcarbonyl) -indol oder Salze davon herstellt.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol oder Salze davon herstellt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-l,3-dimethyi-2- (2-P3^ridyicarbonyl)-indol· oder Salze davon herstellt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4,7,9,11,13, 15,17,19,21,23,29 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-1,3-dimethyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol oder Salze davon herstellt.

46. Das in den Beispielen beschriebene Verfahren.

47. Das in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.

48. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 45 herstellbaren Verbindungen.

509831 /0911

49. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2,4,7,9,11, 13,15,17,19,21,23,29,31, 33-, 35,39,41,43 und 45 herstellbaren Verbindungen.

50. Die nach dem Verfahren der Beispiele herstellbaren Verbindungen.

51. Die nach dem.Verfahren der Beispiele 1 bis 4 herstellbaren Verbindungen.

52. In 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte IndoIverbindungen.

53. Verbindungen der Formel

Ph.

Il

(D

worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, E, für

509831 /0911

250U68

- OD -

einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.

54. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 53, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen darstellt und Py, R und R₂ die in Anspruch 53 gegebenen Bedeutungen haben.

55. Verbindungen der Formel

(Ia)

worin R^ Niederalkyl oder Phenylniederalkyl und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und worin R₃ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, und R- Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt.

^⁶- Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 55, worin R₃ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenom-

50983 1/09 11

250U68

men, Methylendioxy bedeuten, und R^, R^, und R₅ die in Anspruch 55 gegebenen Bedeutungen haben.

57. Verbindungen der Formel

(Ib)

worin R¹J Niederalkyl bedeutet, und Rl und R!, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen*

58. Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 57, worin R¹J Niederalkyl bedeutet, und R' und Ri, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor darstellen.

59. l-Methyl-2-(2-pyridyl-carbonyl)-indol.

60. 5-Methoxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol.

61. 5-Chlor-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol.

509831 /0911

• - 68 -

62. 5-Methoxy-l,3-dimethyl-2- (2-pyridylcarbonyl)-indol,

63. 5-Hydroxy-l-methyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol.

64. 5-Methoxy-l-n-propyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol. '65. l-Propyl-2- (2-pyridylcarbonyl)-indol.

66. l-Benzyl-2-(2-pyridylcarbonyl)-indol..

67. Salze von Verbindungen der Ansprüche 52 bis 66.

68. Salze von Verbindungen der .Ansprüche 52,54,56,58 und 59 bis 62.

69. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 52 bis 66.

70. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 52,54,56,58 und 59 bis 62.

71. Pharmazeutische Präparate, die in den Ansprüchen 52 bis 66 und 69 beschriebene Verbindungen enthalten.

509831/0911

72. Pharmazeutische Präparate, die in den Ansprüchen 52,54,56,58,59 bis 62 und 70 beschriebenen Verbindungen enthalten.

73. Verwendung von in den Ansprüchen 52 bis 66 und 69 beschriebenen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten.

74. Verwendung von in den Ansprüchen 52,54,56,58,59 bis 62 und 70 beschriebenen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten.

75. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

76. Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen neuen Verbindungen.

77. Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung des Indolylrestes durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinolen oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituiertes 2-Z,-Indol mit einem 2-Z₂-Pyridin umsetzt, wobei einer der Reste Z^ und Z^

509831 /0911

ein Alkalimetallatom mit einer Atomnummer bis zu 19, einen

M
Rest M-HaI oder y und der andere eine Formylgruppe bedeutet, wobei M für ein Metallatom der 2. Gruppe des periodischen Systems der Elemente mit einer Atomnummer von 12 bis 56 und Hai für ein Halogenatom steht, oder eine in 1-Stellung durch einen gegebenenfalls arylsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 2-Stellung durch eine 2-Pyridylcarbonylgruppe substituierte Indolverbindung hydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt.

78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallatom Z, bzw. Z„ ein Lithiumatom darstellt.

79. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Halogenmagnesiumgruppe Z_? Halogen Brom darstellt.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 79, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

509831 /0911

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 8O₅ dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R,
Ph ^

K₁

-CH Py _(χΐΙ)

worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes l^-Phenj'-len darstellt, Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, R, für einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder Salze davon herstellt.

83. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass Inan Verbindungen der Formel

509831/0911

(XIIa)

worin Rl Niederalkyl oder Phenylniederalkyl und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und worin R und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, und R₁- Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(XIIb)

worin R'' Niederalkyl oder Benzyl bedeutet, und R' und R'. wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen,oder Salze davon herstellt.

509831 /0911

85. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass man (l-Methyl-2-indolyl·)-2-pyridyl-carbinol oder Salze davon herstellt.

86. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, dass man (l-Methyl-S-methoxy-Z-in- .
dolyl)-2-pyridyl-carbinol oder Salze davon herstellt.

87. Das in den Beispielen 9 und 10 beschriebene Verfahren.

88. Die nach dan Verfahren der Ansprüche 77 bis 86
herstellbaren Verbindungen.

89. Die nach dem Verfahren der Beispiele 9 und 10 herstellbaren Verbindungen.

90. In 1-Steilung des Indolylrestes durch einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte 2-Indolyl-2-pyridyl-carbinole.

509831 /0911

25Ό1468

91. Verbindungen der Formel

Ph

worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierten 2-Pyridylrest bedeutet, R-, für einen gegebenenfalls durch einen Arylrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet.

92. Verbindungen der Formel

(XIIa)

worin R¹ Niederalkyl· oder Phenylniederalkyl und R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und worin R.~ und R, unab-

509831 /0911

250H68

hängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen oder, wenn zusammengenommen, Methylendioxy bedeuten, und R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt.

93. Verbindungen der Formel

(XIIb)

worin R¹J Niederalkyl oder Benzyl bedeutet, und Ri und Ri, wenn zusammengenommen, Methylendioxy oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Methoxy oder Chlor darstellen.

94. (l-Methyl-2-indolyl)-2-pyridyl-carbinol.

95. (l-Methyl-5-methoxy-2-indolyl)-2-pyridyl-carbinol

96. Salze von Verbindungen der Ansprüche 90 bis 95.

97. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 90 bis 95.

509831 /0911

250U68

98. Pharmazeutische Präparate, die in den Ansprüchen 90 bis 95 und 97 beschriebene Verbindungen enthalten.

99. Verwendung von in den Ansprüchen 90 bis 95 und 97 beschriebenen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten.

100. Die in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen neuen Verbindungen.

509831/0911