KR101763656B1 - Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K)의 활성을 조절하고, 그리고 PI3K의 활성에 관련된 질환, 예를 들면, 염증성 질환, 면역-기반 질환, 암, 그리고 기타 질환의 치료에서 유용한 피리미디논을 제시한다.

Description

ＰＩ3Ｋ 저해물질로서의 피리미디논{PYRIMIDINONES AS PI3K INHIBITORS}
본 출원은 2009년 6월 29일 제출된 U.S. Prov. Appl. No. 61/221,160, 그리고 2009년 11월 10일 제출된 U.S. Prov. Appl. No. 61/259,765에 우선권을 주장하고, 이들 각각은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명의 기술분야
본 발명에서는 포스포이노시티드 3-키나아제(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)의 활성을 조절하고, 그리고 예로서, 염증성 장애, 면역-기반 장애, 암, 그리고 기타 질환을 비롯하여, PI3K의 활성에 관련된 질환의 치료에 유용한 피리미디논을 제시한다.
본 발명의 배경기술
포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리의 D3 위치에서 포스포이노시티드를 인산화시키는 지질 신호전달 키나아제의 큰 패밀리에 속한다 (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K는 그들의 구조, 조절 및 기질 특이성(substrate specificity)에 따라 3가지 부류(클래스 I, II, 그리고 III)로 분류된다. PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, 그리고 PI3Kδ를 포함하는 클래스 I PI3K는 포스파티딜이노시토-4,5-비스포스페이트(PIP2)의 인산화를 촉진하여 포스파티딜이노시토-3,4,5-트리스포스페이트(PIP3)를 발생시키는 이중 특이성 지질과 단백질 키나아제의 패밀리이다. PIP3은 성장, 생존, 부착 및 이동을 비롯한 다수의 세포 과정(cellular process)을 제어하는 이차 메신저(second messenger)로서 기능한다. 4가지 클래스 I PI3K 동종형(isoform) 모두 촉매 아단위(catalytic subunit)(p110), 그리고 그들의 발현, 활성화, 그리고 세포내 국지화(subcellular localization)를 제어하는 강하게 결합된 조절 아단위(regulatory subunit)로 구성되는 헤테로이합체로서 존재한다. PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ는 p85로 알려져 있는 조절 아단위와 결합하고, 그리고 티로신 키나아제-의존성 기전을 통해 성장 인자 및 사이토킨에 의해 활성화되고(Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62), 반면 PI3Kγ는 2개의 조절 아단위(p101과 p84)와 결합하고 이의 활성화가 G-단백질-결합된 수용체의 활성화에 의해 유도된다(Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kα 및 PI3Kβ는 편재성으로 발현된다. 대조적으로, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 주로, 백혈구에서 발현된다(Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204).
PI3K 동종형 인자의 차별적 조직 분포는 그들의 별개의 생물학적 기능을 유발한다. PI3Kα 또는 PI3Kβ의 유전적 제거(genetic ablation)는 태아 치사(embryonic lethality)를 유발하는데, 이는 PI3Kα 및 PI3Kβ가 적어도 발달 단계 동안 필수적이고 중복되지 않는 기능을 갖는다는 것을 지시한다(Vanhaesebroeck, et al., 2005). 대조적으로, PI3Kγ 및 PI3Kδ가 부재하는 마우스는 비록 변화된 면역계(immune system)를 보이긴 하지만, 생존하고, 생식 능력이 있고, 정상적인 수명을 갖는다. PI3Kγ결함은 염증 부위로 대식세포(macrophage)와 호중구(neutrophil)의 손상된 동원(recruitment), 그리고 손상된 T 세포 활성화를 유발한다(Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):1040-6). PI3Kδ-돌연변이 마우스는 B 세포 신호전달에서 특정한 결함을 갖고, 이들 결함은 손상된 B 세포 발달 및 항원 자극후 감소된 항체 반응을 유발한다(Clayton, et al., J. Exp. Med. 2002, 196(6):753-63; Jou, et al., Mol. Cell Biol. 2002, 22(24):8580-91; Okkenhaug, et al., Science, 2002, 297(5583):1031-4).
PI3Kγ 및 PI3Kδ-돌연변이 마우스의 이들 표현형은 이들 효소가 염증 및 기타 면역-기반 질환에서 일정한 역할을 하고, 그리고 이것이 전임상 모형에서 판명된다는 것을 암시한다. PI3Kγ-돌연변이 마우스는 류머티스성 관절염(RA) 및 천식의 마우스 모형에서 질환으로부터 상당히 보호된다(Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9):936-43; Thomas, et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35(4):1283-91). 이에 더하여, PI3Kγ의 선택성 저해물질로의 야생형 마우스의 치료는 전신성 낭창성 신염(systemic lupus nephritis, SLE)의 MRL-lpr 모형에서 사구체신염을 감소시키고 생존을 연장시키고, 그리고 RA 모형에서 관절 염증과 손상을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933-5; Camps, et al., 2005). 유사하게, PI3Kδ의 선택성 저해물질로 치료된 PI3Kδ-돌연변이 마우스 및 야생형 마우스 둘 모두 천식의 마우스 모형(Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007-11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455-65)에서 알레르기성 기도 염증 및 과민증(hyper-responsiveness)을 약화시키고, 그리고 RA 모형(Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215-24)에서 질환을 약화시키는 것으로 밝혀졌다.
염증 질환에서 잠재적 역할에 더하여, 4가지 클래스 I PI3K 동종형 모두 암에서도 일정한 역할을 할 수 있다. p110α를 인코딩하는 하는 유전자는 유방암, 전립선암, 결장암 및 자궁내막암을 비롯한 일반적인 암에서 빈번하게 돌연변이된다(Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr. Opin. Oncol. 2006, 18(1):77-82). 이들 돌연변이 중에서 80%는 상기 효소의 나선 또는 키나아제 도메인에서 3가지 아미노산 치환 중에서 하나로 대표되고, 그리고 세포 배양 및 동물 모형에서 발암성 형질전환(oncogenic transformation)을 유발하는 키나아제 활성의 유의한 상향조절로 이어진다(Kang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102(3):802-7; Bader, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103(5):1475-9). 비록 다른 PI3K 동종형이 악성 종양의 발생과 진행에 기여할 수 있다는 증거가 있긴 하지만, 다른 PI3K 동종형에서 이와 같은 돌연변이는 확인된 바가 없다. PI3Kδ의 일관된 과다발현은 급성 골수아구세포성 백혈병에서 관찰되고(Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063-6), 그리고 PI3Kδ의 저해물질은 백혈병 세포의 성장을 예방할 수 있다(Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648-59). PI3Kγ의 상승된 발현은 만성 골수성 백혈병에서 관찰된다(Hickey, et al., J. Biol. Chem. 2006, 281(5):2441-50). PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ의 발현에서의 변화는 뇌, 결장 및 방광의 암에서도 관찰되었다(Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083-90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372-7; Knobbe, et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005, 31(5):486-90). 게다가, 이들 동종형 모두 세포 배양에서 발암성인 것으로 밝혀졌다(Kang, et al., 2006).
따라서 면역 및 염증 경로의 강화 또는 억제를 목적으로 하는 새롭고 더욱 효과적인 약제(가령, 장기 이식을 위한 면역억제제), 그리고 자가면역 질환(가령, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 천식, I형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 자가면역성 갑상선 장애, 알츠하이머병, 신염), 과다활성 염증 반응에 관련된 질환(가령, 습진), 알레르기, 폐 질환, 암(가령, 전립선암, 유방암, 백혈병, 다발성 골수종), 그리고 다른 치료제에 의해 유발되는 일부 면역 반응(가령, 피부 발진 또는 접촉성 피부염 또는 설사)의 예방과 치료를 위한 작용제를 개발하기 위하여 키나아제, 예를 들면, PI3K를 저해하는 새로운 또는 향상된 작용제가 지속적으로 요구된다. 본 명세서에서 기술된 화합물, 조성물, 그리고 방법은 이들 요구 및 다른 목적을 지향한다.
본 발명에서는 특히, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제시하고, 여기서 성분 구성원은 본 명세서에서 정의된다:
[화학식 I]
Figure 112012007147512-pct00001
[화학식 II]
Figure 112012007147512-pct00002
또한, 본 발명에서는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제시한다.
또한, 본 발명에서는 하나 이상 키나아제(가령, PI3K)의 활성을 조절하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 상기 키나아제를 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에서는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 비정상적 키나아제 발현 또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제시한다.
또한, 본 발명에서는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 질환, 예를 들면, 면역-기반 질환, 암, 그리고 폐 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
또한, 본 발명에서는 치료에 이용을 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또한, 본 발명에서는 치료에 이용을 위한 약제의 생산을 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
도 1. 실시예 15, 단계 5의 X-선 결정 구조.
도 2. 실시예 15, 단계 5의 X-선 결정 구조 격자.
본 발명에서는 특히, 하나 이상 PI3K의 활성을 조절하고, 그리고 예로서, 다양한 질환, 예를 들면, 하나 이상 PI3K의 발현 또는 활성과 연관된 질환의 치료에 유용한 화합물을 제시한다. 본 발명의 화합물에는 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다:
[화학식 I]
Figure 112012007147512-pct00003
[화학식 II]
Figure 112012007147512-pct00004
A는 C1 -10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
L은 부재하거나, (CR7aR7b)m, (CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q, 또는 (CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q이고;
W는 N 또는 CR3이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
Z는 N 또는 CR6이고;
G는 O, S, 또는 NRN이고;
R1은 ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB, NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, NRCS(O)2NRCRA, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2a와 R2b는 H, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 R2a와 R2b는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 고리 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3, R4, R5, 그리고 R6은 H, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7a와 R7b는 H, 할로, 또는 C1 -4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R7c는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R7d는 H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, 또는 C(O)NRc5Rd5이고;
RA는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 각각은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RB와 RC는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RE는 H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, 또는 C(O)NRc5Rd5이고;
RN은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra, Rb, Rc, 그리고 Rd는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc와 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1, Rc1, 그리고 Rd1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc1과 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra2, Rb2, Rc2, 그리고 Rd2는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc2와 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra3, Rb3, Rc3, 그리고 Rd3은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc3과 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, 할로, C1 -6 할로알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf는 H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, 그리고 C(O)NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
Ra5, Rb5, Rc5, 그리고 Rd5는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1 -6 할로알킬, 그리고 C1 -6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc5와 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1 -6 할로알킬, 그리고 C1 -6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4; 그리고
r은 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II를 갖는다.
일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -10 알킬이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 부재한다.
일부 실시형태에서, L은 (CR7aR7b)m, (CR7aR7b)pO(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pS(O)2(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)NR7c(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(O)O(CR7aR7b)q, (CR7aR7b)pNR7cC(=NR7d)NR7c(CR7aR7b)q, 또는 (CR7aR7b)pNR7cS(O)2(CR7aR7b)q이다.
일부 실시형태에서, L은 (CR7aR7b)m이다.
일부 실시형태에서, W는 N이다.
일부 실시형태에서, W는 CR3이다.
일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, X는 CR4이다.
일부 실시형태에서, Y는 N이다.
일부 실시형태에서, Y는 CR5이다.
일부 실시형태에서, Z는 N이다.
일부 실시형태에서, Z는 CR6이다.
일부 실시형태에서, W, X, Y, 또는 Z 중에서 2개 이하가 N이다.
일부 실시형태에서, W, X, Y, 또는 Z 중에서 3개 이하가 N이다.
일부 실시형태에서, W와 X 중에서 하나는 N이다.
일부 실시형태에서, G는 O이다.
일부 실시형태에서, G는 S이다.
일부 실시형태에서, G는 NRN이다.
일부 실시형태에서, R1은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, R1은 NRARB이다.
일부 실시형태에서, R2a와 R2b는 H, 그리고 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R2a와 R2b 중에서 적어도 하나는 H가 아니다.
일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 그리고 R6은 H, 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R4, R5, 그리고 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, R7a, R7b, R7c, 그리고 R7d는 각각 H이다.
일부 실시형태에서, RA는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, RB와 RC는 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, A는 4-위치에서 할로겐에 의해 치환된 페닐이 아니다.
일부 실시형태에서, r은 0이다.
일부 실시형태에서, r은 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, IIa, IIb, 또는 IIc를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure 112012007147512-pct00005
[화학식 Ib]
Figure 112012007147512-pct00006
[화학식 Ic]
Figure 112012007147512-pct00007
[화학식 Id]
Figure 112012007147512-pct00008
[화학식 Ie]
Figure 112012007147512-pct00009
[화학식 IIa]
Figure 112012007147512-pct00010
[화학식 IIb]
Figure 112012007147512-pct00011
[화학식 IIc]
Figure 112012007147512-pct00012
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 If 또는 IId를 갖는다:
[화학식 If]
Figure 112012007147512-pct00013
[화학식 IId]
Figure 112012007147512-pct00014
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서,
A는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB, NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, NRCS(O)2NRCRA, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2a는 H, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3, R4, R5, 그리고 R6은 H, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RA는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 각각은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RB와 RC는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RE는 H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, 또는 C(O)NRc5Rd5이고;
Cy1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra, Rb, Rc, 그리고 Rd는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc와 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rb1, Rc1, 그리고 Rd1은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc1과 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra2, Rb2, Rc2, 그리고 Rd2는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc2와 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra3, Rb3, Rc3, 그리고 Rd3은 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc3과 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 C1 -6 알킬, 할로, C1 -6 할로알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf는 H, CN, NO2, ORa5, SRb5, S(O)2Rb5, C(O)Rb5, S(O)2NRc5Rd5, 그리고 C(O)NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되고;
Ra5, Rb5, Rc5, 그리고 Rd5는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1 -6 할로알킬, 그리고 C1 -6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 Rc5와 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, C1 -6 할로알킬, 그리고 C1 -6 할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
r은 0 또는 1이다.
화학식 I 및 Ia-If의 화합물의 일부 실시형태에서, A가 3-플루오로페닐이고; R2a가 H이고; R3이 메틸이고; 그리고 R4, R5, 그리고 R6이 H일 때, R1은 4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일이 아니다.
화학식 I 및 Ia-If의 화합물의 일부 실시형태에서, A가 1,3-디옥솔란-2-일이고; R2a, R3, R4, 그리고 R6이 H일 때, R1은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일이 아니다.
화학식 I 및 Ia-If의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일 기가 아니다.
화학식 I 및 Ia-If의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 피페리디닐 기가 아니다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 If를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIc를 갖는다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IId를 갖는다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 페닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 피리딜이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 5-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 그리고 S(O)2NRcRd에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 할로, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1로 선택적으로 치환된 퓨리닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 ORA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, NRARB, NRCC(O)NRARB, NRCC(O)ORA, NRCC(=NRE)NRARB, NRCS(O)2RA, 또는 NRCS(O)2NRCRA이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 NRARB이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환되는 퓨리닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환되는 퓨리닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는
Figure 112012007147512-pct00015
또는
Figure 112012007147512-pct00016
이다.
일부 실시형태에서, RA는
Figure 112012007147512-pct00017
,
Figure 112012007147512-pct00018
,
Figure 112012007147512-pct00019
,
Figure 112012007147512-pct00020
,
Figure 112012007147512-pct00021
, 그리고
Figure 112012007147512-pct00022
에서 선택된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 -(C1 -4 알킬)r-Cy1, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 그리고 S(O)2NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RB와 RC는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, RB와 RC는 각각 H이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 H, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 할로, OH, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐은 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 할로알킬, 할로설파닐, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 그리고 S(O)2NRc2Rd2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 H, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -6 알케닐, 또는 C2 -6 알키닐이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 그리고 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 또는 C1 -6 알킬이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, 그리고 S(O)2NRc3Rd3에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R4, R5, 그리고 R6은 H, 할로, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 할로알킬에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R4, R5, 그리고 R6은 각각 H이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R5는 H이다.
화학식 I, Ia-If, II, 그리고 IIa-IId의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ig 또는 IIe를 갖는다:
[화학식 Ig]
Figure 112012007147512-pct00023
[화학식 IIe]
Figure 112012007147512-pct00024
화학식 Ig와 IIe의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 R1에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ih 또는 IIf를 갖는다:
[화학식 Ih]
Figure 112012007147512-pct00025
[화학식 IIf]
Figure 112012007147512-pct00026
화학식 Ih와 IIf의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 RA에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ii 또는 IIg를 갖는다:
[화학식 Ii]
Figure 112012007147512-pct00027
[화학식 IIg]
Figure 112012007147512-pct00028
R8과 R9는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, 그리고 S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R8과 R9는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, 그리고 NRc5S(O)2NRc5Rd5에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R8과 R9는 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ig-Ii 및 IIe-IIg의 화합물의 일부 실시형태에서, A는 A에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
화학식 Ig-Ii 및 IIe-IIg의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 R3에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
화학식 Ig-Ii 및 IIe-IIg의 화합물의 일부 실시형태에서, R2a는 R2a에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
화학식 Ig-Ii 및 IIe-IIg의 화합물의 일부 실시형태에서, RB는 RB에 대하여 앞서 언급된 임의의 실시형태에 따른다.
화학식 If 또는 IId의 화합물의 일부 실시형태에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN, 그리고 ORa에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 NRARB 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN, 그리고 ORa1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2a는 C1 -6 알킬이고;
R3, R4, R5, 그리고 R6은 H, 할로, CN, NO2, ORa3, 그리고 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RA는 헤테로아릴이고, 이는 할로, C1 -6 알킬, CN, ORa1, 그리고 NRc1Rd1에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RB는 H이고;
각 Ra는 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Ra1, Rc1, 그리고 Rd1은 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
각 Ra3은 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 If 또는 IId의 화합물의 일부 실시형태에서,
A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, CN, 그리고 ORa에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 NRARB 또는
Figure 112012007147512-pct00029
이고;
R2a는 C1 -6 알킬이고;
R3, R4, R5, 그리고 R6은 H, 할로, CN, NO2, ORa3, 그리고 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
RA는
Figure 112012007147512-pct00030
,
Figure 112012007147512-pct00031
,
Figure 112012007147512-pct00032
,
Figure 112012007147512-pct00033
,
Figure 112012007147512-pct00034
, 그리고
Figure 112012007147512-pct00035
에서 선택되고;
RB는 H이고;
각 Ra는 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 Ra3은 H 및 C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
더 나아가, 명료함을 위하여 별개의 실시형태의 배경에서 기술된 본 발명의 일정한 특징은 단일 실시형태에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 역으로, 간결함을 위하여 단일 실시형태의 배경에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 독립적으로 또는 임의의 적절한 하위조합(subcombination)으로 제공될 수도 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 연결 치환기(linking substituent)가 기술된다. 구체적으로, 각 연결 치환기는 연결 치환기의 전방 및 후방 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 가령, -NR(CR'R")n-은 -NR(CR'R")n- 및 -(CR'R")nNR- 둘 모두를 포함한다. 구조가 연결 기(linking group)를 명백하게 요구하는 경우에, 상기 기에 대하여 열거된 Markush 변수는 연결 기인 것으로 이해된다. 가령, 구조가 연결 기 및 변수 목록 "알킬" 또는 "아릴"에 대한 Markush 기 정의를 요구하면, 상기 "알킬" 또는 "아릴"은 각각, 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "n-원"(여기서 n은 정수)은 전형적으로, 모이어티 내에서 고리-형성 원자의 숫자를 기술하고, 여기서 고리-형성 원자의 숫자는 n이다. 가령, 피페리디닐은 6-원 헤테로시클로알킬 고리의 실례이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 실례이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 실례이고, 그리고 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10-원 시클로알킬 기의 실례이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화된 탄화수소 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 알킬 기의 실례에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(가령, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(가령, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸), 펜틸(가령, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 기는 1 내지 대략 20개, 2 내지 대략 20개, 1 내지 대략 10개, 1 내지 대략 8개, 1 내지 대략 6개, 1 내지 대략 4개, 또는 1 내지 대략 3개 탄소 원자를 보유할 수 있다.
본 명세서에서, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 실례에는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
본 명세서에서, "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기의 실례에는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 실례에는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다.
본 명세서에서, "할로설파닐"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 황 기를 지칭한다. 할로설파닐 기의 실례에는 펜타할로설파닐 기, 예를 들면, SF5가 포함된다.
본 명세서에서, "아릴"은 단일환형 또는 다중환형(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리 보유) 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 6 내지 대략 20개 탄소 원자를 보유한다.
본 명세서에서, "시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐, 그리고 알키닐 기를 보유하는 비-방향족 환형 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬 기에는 단일- 또는 다중환형(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리 보유) 기 및 스피로환(spirocycle)이 포함될 수 있다. 시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소(oxo) 또는 설피도(sulfido)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기에는 또한, 시클로알킬리덴이 포함된다. 시클로알킬 기의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이 포함된다. 또한, 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상 방향족 고리를 보유하는 모이어티, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 보유하는 시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 비롯한 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원, 예를 들면, 황, 산소, 또는 질소를 보유하는 방향족 헤테로환을 지칭한다. 헤테로아릴 기에는 단일환형 및 다중환형(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리 보유) 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 기의 실례에는 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 실례에는 제한 없이, 퓨리닐, 인돌릴 등이 포함된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 모이어티 내에서 임의의 고리-형성 N은 옥소에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 대략 20개 탄소 원자를 보유하고, 그리고 다른 실시형태에서, 대략 3 내지 대략 20개 탄소 원자를 보유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 대략 14개, 4 내지 대략 14개, 9 내지 대략 10개, 또는 5 내지 6개 고리-형성 원자를 보유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 대략 4개, 1 내지 대략 3개, 또는 1 내지 2개 헤테로원자를 보유한다.
본 명세서에서, "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자, 예를 들면, O, N, 또는 S 원자를 보유하는 비-방향족 헤테로환을 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기에는 단일환형 및 다중환형(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리 보유) 시스템, 그리고 스피로환이 포함된다. "헤테로시클로알킬" 기의 실례에는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 헤테로시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클로알킬의 정의에는 비-방향족 헤테로환형 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 보유하는 모이어티, 예를 들면, 헤테로환의 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 그리고 벤조 유도체가 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 융합된 방향족 고리를 보유하는 헤테로시클로알킬 기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 비롯한 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 대략 20개 탄소 원자, 그리고 다른 실시형태에서, 대략 3 내지 대략 20개 탄소 원자를 보유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 대략 14개, 4 내지 대략 14개, 3 내지 대략 7개, 또는 5 내지 6개 고리-형성 원자를 보유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 대략 4개, 1 내지 대략 3개, 또는 1 내지 2개 헤테로원자를 보유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개 이중 또는 삼중 결합을 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개 이중 또는 삼중 결합을 갖는다.
본 명세서에서, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 그리고 요오도가 포함된다.
본 명세서에서, "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭하고, 그리고 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 아릴알킬 기의 실례는 벤질이다.
본 명세서에서, "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭하고, 그리고 "헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
본 명세서에서, "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에서, "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(가령, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에서, "할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 기를 지칭한다.
본 명세서에서, "알킬티오"는 -S-알킬 기를 지칭한다. 알킬티오 기의 실례에는 메트티오, 에틸티오, 프로필티오(가령, n-프로필티오 및 이소프로필티오) 등이 포함된다.
본 명세서에서, "알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 지칭한다. 알킬아미노 기의 실례에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노(가령, n-프로필아미노 및 이소프로필아미노) 등이 포함된다.
본 명세서에서, "디(알킬)아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭한다. 디(알킬)아미노 기의 실례에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노(가령, 디(n-프로필)아미노 및 디(이소프로필)아미노) 등이 포함된다.
더 나아가, 명료함을 위하여 별개의 실시형태의 배경에서 기술된 본 발명의 일정한 특징은 단일 실시형태에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 역으로, 간결함을 위하여 단일 실시형태의 배경에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 독립적으로 또는 임의의 적절한 하위조합(subcombination)으로 제공될 수도 있다.
본 명세서에서 기술된 화합물은 비대칭일 수 있다(가령, 하나 이상의 입체중심(stereocenter) 보유). 달리 지시되지 않으면, 모든 입체이성질체, 예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예로서, 라세미 혼합물의 분할(resolution)에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 광학적 비활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등 역시 본 명세서에서 기술된 화합물 내에 존재할 수 있고, 그리고 이와 같은 모든 안정된 이성질체는 본 발명에서 예기된다. 본 발명의 화합물의 시스(cis)와 트랜스(trans) 기하학적 이성질체가 기술되고, 그리고 이성질체의 혼합물로서 또는 독립된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할(resolution)은 당분야에 공지된 다양한 방법 중에서 하나에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법에는 광학적으로 활성, 염-형성 유기 산인 키랄 분할 산(resolving acid)을 이용한 분별 재결정(fractional recrystallization) 등이 포함된다. 분별 재결정 방법을 위한 적절한 분할 산은 예로서, 광학적 활성 산, 예를 들면, D와 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 다양한 광학적 활성 캄포르설폰산, 예를 들면, β-캄포르설폰산이다. 분별 재결정 방법에 적합한 다른 분할제(resolving agent)에는 입체이성질성으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(가령, S 와 R 형태, 또는 부분입체이성질성으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등이 포함된다.
라세미 혼합물의 분할은 또한, 광학적 활성 분할제(가령, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적절한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 호변이성 형태(tautomeric form) 역시 포함된다. 호변이성 형태는 양성자의 동반된 이동과 함께, 인접한 이중 결합으로의 단일 결합의 스와핑(swapping)으로부터 발생한다. 호변이성 형태에는 동일한 실험식(empirical formula) 및 전체 전하를 갖는 이성질성 양성자첨가 상태(isomeric protonation state)인 양성자성 호변이체가 포함된다. 양성자성 호변이체의 실례에는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드 산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 그리고 양성자가 헤테로환형 시스템의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환성 형태(annular form), 예를 들면, 1H-와 3H-이미다졸, 1H-, 2H-와 4H-1,2,4-트리아졸, 1H-와 2H-이소인돌, 그리고 1H-와 2H-피라졸이 포함된다. 호변이성 형태는 균형 상태에 있거나, 또는 적절한 치환에 의해 한 가지 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다. 가령, 퓨린은 9H 및 7H 호변이성 형태를 포함한다:
Figure 112012007147512-pct00036
본 발명의 화합물에는 9H 및 7H 호변이성 형태 둘 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 중간단계 또는 최종 화합물 내에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소에는 동일한 원자 번호(atomic number)를 갖지만 질량 번호(mass number)가 상이한 원자들이 포함된다. 가령, 수소의 동위원소에는 3중 수소(tritium) 및 중수소(deuterium)가 포함된다.
본 명세서에서, 용어, "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이체, 그리고 서술된 구조의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 명칭 또는 구조에 의해 한 가지 특정한 호변이성 형태로서 확인된 화합물은 달리 명시되지 않으면 다른 호변이성 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
모든 화합물, 그리고 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 물질, 예를 들면, 물 및 용매(가령, 수화물 및 용매화합물)와 함께 발견되거나, 또는 분리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된다"란 화합물이 그 자신이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적인 분리에는 예로서, 본 발명의 화합물이 농축된 조성물이 포함될 수 있다. 실질적인 분리에는 중량으로 적어도 대략 50%, 적어도 대략 60%, 적어도 대략 70%, 적어도 대략 80%, 적어도 대략 90%, 적어도 대략 95%, 적어도 대략 97%, 또는 적어도 대략 99%의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염을 함유하는 조성물이 포함될 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 분리하는 방법은 당분야에서 일과적이다.
본 명세서에서, 구(句) "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 용량형(dosage form)을 지칭하는데 이용된다.
본 명세서에서, 표현 "주변 온도" 및 "실온"은 당분야에서 익히 알려져 있고, 그리고 일반적으로, 반응이 수행되는 실내의 온도에 가까운 온도, 예를 들면, 반응 온도, 예를 들면, 대략 20℃ 내지 대략 30℃의 온도를 지칭한다.
본 발명에는 본 명세서에서 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 본 명세서에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하고, 여기서 모 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 실례에는 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염에는 예로서, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 종래 비-독성 염이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 보유하는 모 화합물로부터 종래 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이들의 혼합물에서, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양(stoichiometric amount)의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(가령, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN)이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 발견되고, 이들은 각각, 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
합성
염을 비롯한 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 그리고 다수의 가능한 합성 방법 중에서 임의의 한 가지에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 평균적 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 동결 온도(freezing temperature)에서부터 용매의 끓는 온도(boiling temperature)까지 변할 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간물질, 또는 산물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 소정의 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호와 탈보호를 필요로 할 수 있다. 보호와 탈보호의 요구, 그리고 적절한 보호 기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학적 성질은 예로서, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)에서 발견될 수 있고, 이는 본 발명에 참조로서 편입된다.
반응은 당분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 가령, 산물 형성은 분광(spectroscopic) 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광학(nuclear magnetic resonance spectroscopy)(가령, 1H 또는 13C), 적외선 분광법(infrared spectroscopy), 분광측정법(spectrophotometry)(가령, UV-가시광선), 질량 분석법(mass spectrometry)에 의해, 또는 크로마토그래피(chromatographic) 방법, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법의 실례는 하기 반응식에서 제공된다. 가령, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 제시된 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1의 헤테로아릴 화합물은 폴리인산(PPA)의 존재에서 4-할로-3-옥소-펜타노에이트 2와 반응하여, 축합환화(cyclocondensation) 반응에 의해 화학식 3의 화합물이 제공될 수 있다. 이들은 적절한 조건 하에 할로겐화 반응에 종속되어 할로겐화된 화합물 4가 제공될 수 있다. 화학식 4의 화합물은 단계 순서의 임의의 변화를 통해 화학식 5의 화합물로 변환될 수 있다. X1은 SN2 치환을 통해 아지드, 아민, 또는 헤테로환형 기로 대체되고 궁극적으로, R1 기로 변환될 수 있다. X2는 예로서, 원하는 환형 모이어티의 보론산 유도체를 이용한, 당업자에게 공지된 임의의 표준 교차-결합 반응(standard cross-coupling reaction)을 통해 원하는 환형 모이어티(Cy)로 전환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012007147512-pct00037
반응식 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 β-케토 에스테르 2로 아미노피리미딘 6의 축합환화에 의해 제조될 수 있다. 적절한 조건(가령, NBS 또는 브롬) 하에 얻어진 피리도피리디논 7의 할로겐화는 화학식 8의 화합물을 제공한다. 후자는 헤테로환 R1로 X1의 SN2 치환, 그 이후에 X2와 L-A 모이어티의 결합 반응(coupling reaction)(가령, 유기아연 시약(organozinc reagent)의 Negishi 결합; 각각, 아릴보론산 또는 아릴스탄네의 Suzuki 또는 Stille 결합)을 통해 화학식 9의 화합물로 변환될 수 있다. 대안으로, X1은 아민 또는 아지드로 대체될 수 있고, 이는 아민으로 환원될 수 있다. 아민은 이후, R1 모이어티와의 결합 반응에 종속되어 화학식 9의 화합물이 제공될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012007147512-pct00038
본 발명의 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. β-케토 에스테르 2와 축합된 2-아미노티아졸 10은 티아졸로피리미디논 11을 제공한다. 화학식 11의 화합물은 앞서 기술된 바와 같은 단계의 순서의 임의의 변화를 통해 화학식 13의 화합물로 변환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012007147512-pct00039
대안으로, 본 발명의 화합물은 반응식 4에서 확인되는 바와 같이, 아미노 헤테로환 14를 α-치환된 β-케토 에스테르 15와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 축합환화 유도체 16은 이후, 할로겐화(가령, NBS 또는 브롬) 또는 산화(가령, SeO2)에 종속되어 각각, 할로겐 화합물 17(X1 = 할로겐), 또는 알코올 화합물 17(X = OH)이 제공될 수 있다. 이후, 화학식 17의 화합물은 단계의 순서의 임의의 변화를 통해 화학식 18의 화합물로 변환될 수 있다. X1은 당업자에게 공지된 임의의 교차 결합 조건(가령, Buchwald-Hartwig 교차 결합 조건) 하에 헤테로환과 직접적으로 결합되거나, 또는 할로겐으로 전환될 수 있고, 이후 후자는 SN2 치환을 통해 헤테로환과 결합될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012007147512-pct00040
본 발명의 화학식 II의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. α-치환된 β-케톤 에스테르 15와 축합된 아미노 헤테로환 19는 화학식 20의 화합물을 제공한다. 후자는 앞서 기술된 단계의 임의의 변화를 통해 화학식 II의 화합물로 변환될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012007147512-pct00041
본 명세서에서 기술된 모든 반응식에서, 기능 기가 치환 기 상에 존재하면, 적절하고 요망되는 경우에 추가의 변형이 만들어질 수 있음이 주목되어야 한다. 가령, CN 기는 가수분해되어 아미드 기가 제공될 수 있다; 카르복실 산은 에스테르로 전환될 수 있고, 이는 차례로, 알코올로 환원될 수 있고, 이는 차례로, 더욱 변형될 수 있다. 다른 실례에서, OH 기는 더욱 우수한 이탈 기(leaving group), 예를 들면, 메실레이트로 전환될 수 있고, 이는 차례로, 예로서 CN에 의한 친핵성 치환에 적합하다. 게다가, OH 기는 페놀, 또는 헤테로아릴 알코올과의 Mitsunobu 반응 조건에 종속되어 아릴 또는 헤테로아릴 에테르 화합물이 제공될 수 있다. 당업자는 추가의 변형을 인지할 것이다.
또한, 앞서 기술된 반응 순서가 서로 다른 표적 분자에 맞게 변형될 수 있음이 주목되어야 한다. 가령, Cy-보론산은 화합물 4와 반응되어 먼저 Suzuki 산물이 산출될 수 있다. Suzuki 산물의 X1 기는 이후, 친핵성 시약(nucleophilic reagent), 예를 들면, 아지드 또는 헤테로환형 아민으로 더욱 기능체화될 수 있다.
방법
본 발명의 화합물은 예로서, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)를 비롯한 하나 이상의 다양한 키나아제의 활성을 조절할 수 있다. 용어 "조절"은 PI3K 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 지칭한다. 따라서 본 발명의 화합물은 PI3K를 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물 중에서 하나 이상과 접촉시킴으로써 PI3K를 조절하는 방법에 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상 PI3K의 저해물질로서 기능할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조절량을 투여함으로써 수용체의 조절이 필요한 개체에서 PI3K의 활성을 조절하는데 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조절은 저해이다.
암 세포 성장 및 생존이 복수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받는다는 점을 고려하면, 본 발명은 약제 내성 키나아제 돌연변이체로 특징되는 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 이에 더하여, 활성이 조절되는 키나아제에서 서로 다른 선호도를 나타내는 상이한 키나아제 저해물질이 조합될 수 있다. 이러한 접근법은 복수의 신호전달 경로를 표적으로 함으로써 질환 상태를 치료하는데 매우 효과적인 것으로 증명되고, 세포 내에서 발생하는 약제 내성의 가능성을 감소시키고, 그리고 질환에 대한 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
현재의 화합물이 결합하고 및/또는 조절하는(가령, 저해하는) 키나아제에는 PI3K 패밀리의 임의의 구성원이 포함된다. 일부 실시형태에서, PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, 또는 PI3Kδ이다. 일부 실시형태에서, PI3K는 PI3Kγ 또는 PI3Kδ이다. 일부 실시형태에서, PI3K는 PI3Kγ이다. 일부 실시형태에서, PI3K는 PI3Kδ이다. 일부 실시형태에서, PI3K는 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 한 가지 아미노산의 다른 아미노산으로의 대체, 또는 하나 이상 아미노산의 결실일 수 있다. 이런 실시형태에서, 돌연변이는 PI3K의 키나아제 도메인 내에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 한 가지 키나아제(가령, PI3Kγ 또는 PI3Kδ)의 활성을 저해하는데 이용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 키나아제, 예를 들면, 적어도 2개의 키나아제(가령, PI3Kγ 및 PI3Kδ)를 저해하는데 이용된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 화합물은 한 가지 키나아제(가령, PI3Kγ 또는 PI3Kδ)의 활성을 저해하는 다른 키나아제 저해물질과 병용된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 키나아제(가령, PI3Kγ 또는 PI3Kδ), 예를 들면, 적어도 2개의 키나아제의 활성을 저해하는 다른 키나아제 저해물질과 병용된다.
본 발명의 화합물은 선택성(selective)일 수 있다. "선택성"은 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 다른 키나아제에 비하여, 각각 더욱 높은 친화성 또는 효능으로 키나아제에 결합하거나, 또는 키나아제를 저해한다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ에 비하여 PI3Kγ 또는 PI3Kδ의 선택성 저해물질이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ의 선택성 저해물질이다(가령, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ에 비하여). 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kγ의 선택성 저해물질이다(가령, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ에 비하여). 일부 실시형태에서, 선택성(selectivity)은 적어도 대략 2-배, 5-배, 10-배, 적어도 대략 20-배, 적어도 대략 50-배, 적어도 대략 100-배, 적어도 대략 200-배, 적어도 대략 500-배 또는 적어도 대략 1000-배일 수 있다. 선택성은 당분야에서 일과적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선택성은 각 효소의 Km ATP 농도에서 조사될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 선택성은 특정 PI3K 키나아제 활성과 연관된 세포 분석평가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 하나 이상 화합물 또는 이들의 약제학적 조성물의 치료 유효량 또는 용량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여함으로써 상기 개체(가령, 환자)의 키나아제(가령, PI3K)-연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. PI3K-연관된 질환에는 과다발현 및/또는 비정상적 활성 수준을 비롯한 PI3K의 발현 또는 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 연관되는 임의의 질환, 장애 또는 증세가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 Akt(단백질 키나아제 B), 라파마이신의 표유동물 표적(mTOR), 또는 포스포이노시티드-의존성 키나아제 1(PDK1)에 연관될 수 있다. 일부 실시형태에서, mTOR-관련된 질환은 염증, 동맥경화증, 건선, 재협착증, 양성 전립선 비대증, 골 장애, 췌장염, 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 관절염, 면역학적 장애, 신장 질환, 또는 암일 수 있다. PI3K-연관된 질환에는 또한, PI3K 활성을 조절함으로써 예방되거나, 완화되거나, 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 증세가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환은 PI3K의 비정상적 활성으로 특징된다. 일부 실시형태에서, 질환은 돌연변이 PI3K로 특징된다. 이런 실시형태에서, 돌연변이는 PI3K의 키나아제 도메인 내에 존재할 수 있다.
PI3K-연관된 질환의 실례에는 시스템에 관련된 면역-기반 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 알레르기, 천식, 사구체신염, 낭창, 또는 이들 중에서 어느 한 가지에 관련된 염증이 포함된다.
PI3K-연관된 질환의 다른 실례에는 암, 예를 들면, 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁암, 난소암, 폐암, 췌장암, 신장암, 위암, 또는 혈액암이 포함된다.
일부 실시형태에서, 혈액암은 급성 골수아구세포성 백혈병(AML) 또는 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 B 세포 림프종이다.
PI3K-연관된 질환의 다른 실례에는 폐 질환, 예를 들면, 급성 폐 손상(ALI) 및 성인 호흡 부전 증후군(ARDS)이 포함된다.
PI3K-연관된 질환의 다른 실례에는 골관절염, 재협착증, 동맥경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 또는 쇼그렌 증후군 등이 포함된다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 임의의 방법에서 이용을 위한, 본 명세서에서 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제시한다.
본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 임의의 방법에서 이용을 위한 약제의 생산에서, 본 명세서에서 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
본 명세서에서, 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템 내에서 지정된 모이어티의 합침을 지칭한다. 가령, PI3K와 본 발명의 화합물의 "접촉"은 PI3K를 갖는 개체 또는 환자, 예를 들면, 인간에 본 발명의 화합물의 투여, 그리고 예로서, PI3K를 함유하는 세포 또는 정제된 제조물을 포함하는 샘플 내로 본 발명의 화합물의 도입을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "개체" 또는 "환자"는 동의어로서 이용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 비롯한 임의의 동물을 지칭하고, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에서, 구(句) "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 탐구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는
(1) 질환의 예방, 예를 들면, 질환, 장애 또는 증세에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 장애 또는 증세의 예방;
(2) 질환의 저해, 예를 들면, 질환, 장애 또는 증세의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 장애 또는 증세의 저해(즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발달의 정지); 그리고
(3) 질환의 완화, 예를 들면, 질환, 장애 또는 이상의 병리 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 장애 또는 증세의 개선(즉, 병리 및/또는 징후의 반전), 예를 들면, 질환의 중증도 감소 중에서 하나 이상을 지칭한다.
병용 치료요법
하나 이상의 추가의 약제학적 작용제, 예를 들면, 화학치료요법제, 소염제, 스테로이드, 면역억제제뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF 및 FAK 키나아제 저해물질, 예를 들면, WO 2006/056399호에 기재된 것들, 또는 기타 작용제, 예를 들면, 치료 항체는 PI3K-연관된 질환, 장애 또는 이상의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제학적 작용제는 환자에 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
병용 치료요법에 이용을 위한 예시적인 항체에는 트라스투주맙(Trastuzumab)(가령, 항-HER2), 라니비주맙(Ranibizumab)(가령, 항-VEGF-A), 베바시주맙(Bevacizumab)(상표명 Avastin, 예를 들면, 항-VEGF), 파니투무맙(Panitumumab)(가령, 항-EGFR), 세툭시맙(Cetuximab)(가령, 항-EGFR), 리툭산(Rituxan)(항-CD20) 및 c-MET에 지향된 항체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
하기 작용제 중에서 하나 이상이 본 발명의 화합물과 병용될 수 있고 무제한적 목록으로서 제공된다: 세포증식억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소티어, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로미드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, 글리벡(Gleevec)™, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록스유리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라, 류코비린, ELOXATIN™, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시맙, C225, 캄패스, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP, 그리고 MDL-101,731.
화학치료요법제의 실례에는 프로테오좀 저해물질(가령, 보르테조밉), 탈리도미드, 레블리미드 및 DNA-손상제, 예를 들면, 멜팔란, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등이 포함된다.
스테로이드의 실례에는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손 또는 프레드니손이 포함된다.
Bcr-Abl 저해물질의 실례에는 U.S. Pat. No. 5,521,184, WO 04/005281, 그리고 U.S. Ser. No. 60/578,491에 기재된 속 및 종의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 Flt-3 저해물질의 실례에는 WO 03/037347, WO 03/099771 및 WO 04/046120에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 RAF 저해물질의 실례에는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
적합한 FAK 저해물질의 실례에는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 및 WO 01/014402에 기재된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 특히, 이마티닙브 또는 기타 키나아제 저해물질에 내성인 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 비롯한 하나 이상의 다른 키나아제 저해물질과 병용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들면, 다발성 골수종의 치료에서 화학치료요법제와 병용될 수 있고, 그리고 이의 독성 효과의 악화 없이, 화학치료요법제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 향상시킬 수 있다. 예로서, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 작용제의 실례에는 제한없이, 멜팔란, 멜팔란과 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(보르테조밉)가 포함될 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 작용제에는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 저해물질이 포함된다. 추가적인 또는 상승적인 효과는 본 발명의 PI3K 저해물질과 추가의 작용제를 조합한 결과로서 바람직하다. 게다가, 덱사메타손과 같은 작용제에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 PI3K 저해물질로 치료시에 가역적일 수 있다. 이들 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 또는 연속 용량형으로 조합되거나, 또는 이들 작용제는 별개의 용량형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여되고, 여기서 덱사메타손은 지속적 투여와는 반대로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가의 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 기타 치료제의 조합은 골수 이식 또는 줄기 세포이식 이전에, 동안 및/또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 용량형
약제로서 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 그리고 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료되는 부위에 따라 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 눈, 그리고 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막 포함), 폐(가령, 분무기에 의한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척수내 또는 뇌실내 투여가 포함된다. 비경구 투여는 단일 급속 주사의 형태일 수 있거나, 또는 예로서, 연속 관류 펌프에 의해 달성될 수도 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형에는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점안약, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말이 포함될 수 있다. 종래 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기부, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 피복된 콘돔, 장갑 등이 유용할 수도 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예로서, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 기타 용기의 형태로 이런 담체에 내포된다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 운반제, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴정제, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질에서), 연고, 예를 들면, 중량으로 최대 10%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사 용액 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형 제조에서, 활성 화합물은 분쇄되어 다른 성분과 조합하기 이전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 200 mesh 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 물 용해성인 경우에, 입자 크기는 분쇄에 의해 조정되어 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면, 대략 40 mesh를 제공한다.
본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 절차, 예를 들면, 습식 분쇄를 이용하여 분쇄되어 정제 형성 및 기타 제형 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제조물은 당해 분야에서 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다(참조: 국제특허 공개공보 WO 2002/000196).
적합한 부형제의 일부 실례에는 락토오스, 덱스트로스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형는 윤활제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 이후, 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
조성물은 단위 용량형으로 제형화될 수 있고, 각 용량형은 대략 5 내지 대략 1000 mg(1g), 더욱 일반적으로 대략 100 내지 대략 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 용어 "단위 용량형"은 인간 개체 및 기타 동물에 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 산출하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 대략 5 내지 대략 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 당업자는 이것이 대략 5 내지 대략 10, 대략 10 내지 대략 15, 대략 15 내지 대략 20, 대략 20 내지 대략 25, 대략 25 내지 대략 30, 대략 30 내지 대략 35, 대략 35 내지 대략 40, 대략 40 내지 대략 45, 또는 대략 45 내지 대략 50 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 대략 50 내지 대략 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 당업자는 이것이 대략 50 내지 대략 100, 대략 100 내지 대략 150, 대략 150 내지 대략 200, 대략 200 내지 대략 250, 대략 250 내지 대략 300, 대략 350 내지 대략 400, 또는 대략 450 내지 대략 500 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 대략 500 내지 대략 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 당업자는 이것이 대략 500 내지 대략 550, 대략 550 내지 대략 600, 대략 600 내지 대략 650, 대략 650 내지 대략 700, 대략 700 내지 대략 750, 대략 750 내지 대략 800, 대략 800 내지 대략 850, 대략 850 내지 대략 900, 대략 900 내지 대략 950, 또는 대략 950 내지 대략 1000 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 인지할 것이다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 하지만, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료되는 증세, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물; 개별 환자의 연령, 체중 및 반응; 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라 전문의에 의해 일반적으로 결정될 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균일한 것으로 지칭될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 효과적인 단위 용량형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 그 다음, 이러한 고체 예비제형은 예로서, 대략 0.1 내지 대략 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 유형의 단위 용량형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 또는 합성되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 용량형을 제공할 수 있다. 가령, 정제 또는 환제는 내부 용량 성분 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 감싸고 있는 형태일 수 있다. 이들 두 성분은 위에서 분해에 저항하는 기능을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연될 수 있도록 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 피복물에 이용될 수 있고, 이러한 물질에는 다수의 고분자 산, 그리고 고분자 산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 통합될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 그리고 식용 오일, 예를 들면, 목화씨 기름, 참깨 기름, 코코넛 기름 또는 땅콩 기름으로 풍미된 에멀젼뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 그리고 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체를 이용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡되거나, 또는 분무 장치는 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 종래 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연고는 물, 그리고 예로서, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등에서 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 기타 성분, 예를 들면, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여, 물에 기초될 수 있다. 바람직하게는, 겔은 기타 성분, 예를 들면, 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 조합하여, 이소프로필 알코올 및 물을 이용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 제형은 적어도 대략 0.1, 적어도 대략 0.25, 적어도 대략 0.5, 적어도 대략 1, 적어도 대략 2, 또는 적어도 대략 5 wt%의 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 국소 제형은 선택적 징후, 예를 들면, 건선 또는 기타 피부 질환의 치료를 위한 사용설명서가 부착된, 예로서 100 g의 튜브 내에 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 투여의 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 징후를 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 인자, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 증세 등에 따른 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나, 또는 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 이용되도록 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 수성 담체와 조합될 수 있다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 특정한 부형제, 담체 또는 안정화제의 이용은 약제학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은 예로서, 치료가 수행되는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 그리고 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 용량, 화학적 특징(가령, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 가령, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 대략 0.1 내지 대략 10%(w/v)의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일 체중 kg당 대략 1㎍ 내지 대략 1g이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1일 체중 kg당 대략 0.01mg 내지 대략 100mg이다. 용량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되기 쉽다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 약제학적 작용제, 예를 들면, 화학치료요법제, 스테로이드, 소염제 화합물 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있고, 이들의 실례는 상기에 열거된다.
표지된 화합물 및 분석평가 방법
본 발명의 다른 측면은 인간을 비롯한 조직 샘플에서 PI3K를 국지화하고 정량하고, 그리고 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 PI3K 리간드를 확인하기 위해, 화상 기술뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 모두에서의 분석평가에 유용할 수 있는 본 발명의 표지된(방사성-표지된, 형광-표지된 등) 화합물에 관계한다. 따라서 본 발명은 이런 표지된 화합물을 함유하는 PI3K 분석평가를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 더욱 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 관찰되는(즉, 자연적으로 발생된) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 함입될 수 있는 적합한 방사성핵종에는 2H(또한, 중수소의 경우에 D로 기재됨), 3H(또한, 삼중수소의 경우에 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 즉시 방사성-표지된 화합물에 함입되는 방사성핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정한 적용에 좌우될 것이다. 가령, 시험관내 PI3K 표지화 및 경쟁 분석평가에, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 또는 35S를 함입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-화상 적용에서는 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 함입하는 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물 내로 방사성동위원소를 함입하는 합성 방법을 더욱 포함할 수 있다. 유기 화합물 내로 방사성동위원소를 함입하는 합성 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 당해 분야의 평균적 기술자는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하는 스크리닝 분석평가에서 이용될 수 있다. 가령, 표지되는 새로 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지화의 추적을 통해, PI3K와 접촉할 때 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 PI3K에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 가령, 시험 화합물(표지된)은 PI3K에 결합되는 것으로 알려진 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서 PI3K에 대한 결합에 대하여 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화성과 직접적으로 상관한다. 역으로, 일부 다른 스크리닝 분석평가에서, 표준 화합물은 표지되고, 그리고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도가 모니터링되고, 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화성이 확인된다.
키트
본 발명은 또한, 예로서 PI3K-연관된 질환 또는 장애, 예를 들면, 암의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 상기 키트는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이런 키트는 원하는 경우에, 당해 분야의 평균적 기술자에게 용이하게 명백한, 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 더욱 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합 지침을 지시하는 사용설명서 역시 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정한 실시예에 의해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되고, 본 발명을 제한하는 것으로 결코 의도되지 않는다. 당해 분야의 평균적 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하는, 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비-결정적인 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 이들 실시예의 화합물은 본 명세서에서 기술된 적어도 한 가지 분석평가에 따라 PI3K 저해물질인 것으로 밝혀졌다.
실시예
하나 이상의 키랄 중심을 보유하는 하기 실시예 화합물은 달리 명시되지 않으면, 라세미체 형태로 또는 이성질성 혼합물로서 획득되었다.
실시예 1. 2-[1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-6- 메틸 -3- 페닐 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00042
단계 1. 메틸 4- 클로로 -3- 옥소펜타노에이트
염화메틸렌(300 ㎖) 중의 3-옥소펜탄산, 메틸 에스테르(Aldrich, 26.0 ㎖, 207.2 mmol)의 용액에 N,N,N-트리메틸(페닐) 메탄아미늄 디클로로요오다누이드(75.71 g, 217.5 mmol)가 조금씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(rt)에서 2시간 동안 교반되고, 이후 포화된 티오황산나트륨, 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 농축되었다. 가공되지 않은 산물은 다음 단계에 직접 이용되었다(23 g, 67.4%).
단계 2. 2-(1- 클로로에틸 )-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
200 ㎖ 비커에서 수동으로 교반된 폴리인산(30 g, 200 mmol)에 6-메틸-2-피리딘아민(Aldrich, 4.7 g, 43 mmol), 그 이후에 메틸 4-클로로-3-옥소펜타노에이트(8.584 g, 52.15 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 교반하면서 110℃에서 5시간 동안 가열되었다. 냉각된 이후, 진한 슬러리는 100 g의 얼음에 이동되었다. 혼합물의 pH는 10% 수산화나트륨으로 6 내지 7로 조정되었다. 혼합물은 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 물, 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 증발 건조되었다. 잔류물은 염화메틸렌에서 0 내지 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(3.16 g, 32.7%)이 산출되었다. C11H12ClN2O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 223.1; 관찰됨: 223.2.
단계 3. 3- 브로모 -2-(1- 클로로에틸 )-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
염화메틸렌(30 ㎖) 중의 2-(1-클로로에틸)-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3.16 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 염화메틸렌(7 ㎖) 중의 브롬(0.804 ㎖, 15.6 mmol)이 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 산물은 침전되고 여과에 의해 회수되었다(2.42 g, 56.6%). C11H11BrClN2O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 301.0; 관찰됨: 301.1.
단계 4. 2-[1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-3- 브로모 -6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 3-브로모-2-(1-클로로에틸)-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(1.24 g, 4.11 mmol), 아데닌(Sigma, 1.08 g, 8.04 mmol), 그리고 탄산칼륨(1.11 g, 8.04 mmol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 이후, 상기 현탁액을 물에 넣고 염화메틸렌으로 추출했다. 합쳐진 유기 층은 물, 염수로 세척되고, 이후 이들 유기 층은 건조되고 증발 건조되었다. 잔류물은 염화메틸렌에서 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피되어 원하는 산물(176 mg, 10.7%)이 제공되었다. C16H15BrN7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 400.1; 관찰됨: 400.1. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.44 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.7 및 7.2 Hz), 7.30 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, s), 6.99 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 6.15 (1H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
단계 5. 2-[1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-6- 메틸 -3- 페닐 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
1,4-디옥산(0.6 ㎖) 중의 2-[1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에틸]-3-브로모-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.030 g, 0.075 mmol) 및 페닐보론산(11.0 mg, 0.0899 mmol)의 혼합물에 물(0.089 ㎖) 중의 탄산나트륨(9.53 mg, 0.0899 mmol)의 1 M 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.33 mg, 0.00375 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 10에서 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C22H20N7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 398.2; 관찰됨: 398.3. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.37 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.7 및 6.6 Hz), 7.41-7.36 (5H, m), 7.26 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, br s), 6.85 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, q, J = 7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
실시예 2. 6- 메틸 -3- 페닐 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00043
단계 1. 메틸 4- 브로모 -3- 옥소헥사노에이트
질소 공기 하에, 클로로포름(20 ㎖) 중의 브롬(8.61 ㎖, 167 mmol)의 용액은 0℃(얼음 중탕)에서 클로로포름(147 ㎖)에서 메틸 3-옥소헥사노에이트(Fluka, 24.1 g, 167 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되고, 이후 하룻밤동안 중온 내지 실온에 방치하였다. 교반 동안, 기류가 1시간 동안 상기 용액을 통해 발포(bubbling)되었다. 반응 혼합물은 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 상기 용매는 감압 하에 증발되어 원하는 화합물이 제공되었다.
단계 2. 2-(1- 브로모프로필 )-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
실온에서 1000 ㎖ 비커에서 수동으로 교반된 폴리인산(80 g, 800 mmol)에 6-메틸-2-피리딘아민(15 g, 140 mmol)을 첨가하고, 그 이후에 메틸 4-브로모-3-옥소헥사노에이트(37.3 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 교반하면서 110℃에서 5시간 동안 가열되었다. 냉각후, 진한 슬러리는 300 g의 얼음으로 이동되었다. 혼합물의 pH는 10% 수산화나트륨으로 6 내지 7로 조정되었다. 침전물은 감압 하에 여과에 의해 회수되고, 물로 세척되고, 그리고 자연 건조되어 원하는 산물(25.4 g, 64.8%)이 산출되었다. C12H14BrN2O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 281.0; 관찰됨: 281.2. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.66 (1H, d, J = 9.0 및 6.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.33 (1H, s), 4.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (3H, s), 2.15 (2H, qd, J = 7.5 및 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.
단계 3. 2-(1- 브로모프로필 )-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
아세토니트릴(100 ㎖) 중의 2-(1-브로모프로필)-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3.46 g, 12.3 mmol) 및 N-요오도숙신이미드(4.15 g, 18.4 mmol)의 혼합물은 질소 하에 80℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 진공에서 아세토니트릴의 제거후, 얻어진 고체는 염화메틸렌에 용해되고, 물, 포화된 Na2S2O3, 포화된 중탄산나트륨, 그리고 염수로 세척되었고; 이후 유기 층은 황산나트륨에서 건조되고, 이후 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어 원하는 산물(4.53 g, 90.4%)이 제공되었다. C12H13BrIN2O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 406.9; 관찰됨: 407.1.
단계 4. 2-(1- 아지도프로필 )-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
DMF 중의 2-(1-브로모프로필)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(4.50 g, 11.0 mmol) 및 아지드화나트륨(3.59 g, 55.3 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트로 희석한 이후, 혼합물은 물, 염수로 세척되고, 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 감압 하에 증발되어 가공되지 않은 산물이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다(3.35 g, 82.1%). C12H13IN5O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 370.0; 관찰됨: 370.2.
단계 5. 2-(1- 아지도프로필 )-6- 메틸 -3- 페닐 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 2-(1-아지도프로필)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.11 g, 0.29 mmol) 및 페닐보론산(42.9 mg, 0.352 mmol)의 혼합물에 물(0.35 ㎖) 중의 탄산나트륨(37.3 mg, 0.352 mmol)의 1 M 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(16.9 mg, 0.0147 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(50 mg, 53.4%)이 제공되었다. C18H18N5O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 320.2; 관찰됨: 320.3.
단계 6. 2-(1-아미노프로필)-6- 메틸 -3- 페닐 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
테트라히드로푸란(0.24 ㎖) 및 물(0.06 ㎖) 중의 2-(1-아지도프로필)-6-메틸-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.030 g, 0.094 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.11 ㎖) 중의 1.0 M의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 염화메틸렌이 첨가되고, 그리고 혼합물은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 증발 건조되었다. 가공되지 않은 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C18H20N3O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 294.2; 관찰됨: 294.3.
단계 7. 6- 메틸 -3- 페닐 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
에탄올(0.5 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(Aldrich, 0.0152 g, 0.07656 mmol), 2-(1-아미노프로필)-6-메틸-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.019 g, 0.064 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0134 ㎖, 0.07666 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 냉각되고 pH 10에서 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 산물이 유리 염기로서 제공되었다. C23H22N7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 412.2; 관찰됨: 412.4. 1H(DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.07 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.0 및 6.9 Hz), 7.39-7.32 (7H, m), 7.00 (1H, m), 6.85 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 5.13 (1H, m), 2.81 (3H, s), 1.72 (2H, m), 0.65 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
실시예 3. 3-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00044
단계 1. 2-(1-아미노프로필)-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
테트라히드로푸란(20 ㎖) 및 물(6.06 ㎖) 중의 2-(1-아지도프로필)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3.10 g, 8.40 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.1 mmol) 중의 1.0 M 용액의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다(2.58 g, 89.5%). C12H15IN3O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 344.0; 관찰됨: 344.2.
단계 2. 3-요오도-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
에탄올(60 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(1.65 g, 0.008270 mol), 2-(1-아미노프로필)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.58 g, 0.00752 mol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(1.571 ㎖, 0.009022 mol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 농축되고, 그리고 얻어진 잔류물은 염화메틸렌에서 0 내지 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어, 원하는 산물(2.86 g, 82.5%)이 제공되었다. C17H17IN7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 462.1; 관찰됨: 462.2. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.31 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.7 및 6.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.69 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.91 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
단계 3. 3-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 3-요오도-6-메틸-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.030 g, 0.065 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(Combi-Blocks, 11.0 mg, 0.0780 mmol)의 혼합물에 물(0.077 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(8.27 mg, 0.0780 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.76 mg, 0.00325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 10 조건에서 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C22H20FN8O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 431.2; 관찰됨: 431.3.
실시예 4. 3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온
Figure 112012007147512-pct00045
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 3-요오도-6-메틸-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 3, 단계 2로부터; 0.030 g, 0.065 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산(Aldrich, 10.9 mg, 0.0780 mmol)의 혼합물에 물(0.077 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(8.27 mg, 0.0780 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.76 mg, 0.00325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 10 조건에서 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C23H21FN7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 430.2; 관찰됨: 430.3. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.11 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.08 (1H, m), 6.91 (1H, m), 5.17 (1H, m), 2.87 (3H, s), 1.79 (2H, m), 0.72 ((3H, t, J = 7.2 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 282 MHz) δ -114 ppm.
실시예 5. 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00046
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 3-요오도-6-메틸-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 3, 단계 2로부터; 0.030 g, 0.065 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산(Aldrich, 12.3 mg, 0.0780 mmol)의 혼합물에 물(0.077 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(8.27 mg, 0.0780 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.76 mg, 0.00325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 10 조건에서 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C23H20F2N7O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 448.2; 관찰됨: 448.3. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.06 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (5H, m), 6.88 (1H, m), 5.08 (1H, m), 2.83 (3H, s), 1.75 (2H, m), 0.70 ((3H, t, J = 7.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d 6 , 282 MHz) δ -111 ppm.
실시예 6. 3-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00047
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 3-요오도-6-메틸-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 3, 단계 2로부터; 0.030 g, 0.065 mmol) 및 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산(Alfa Aesar, 11.0 mg, 0.0780 mmol)의 혼합물에 물(0.077 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(8.27 mg, 0.0780 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.76 mg, 0.00325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 2 조건에서 RP-HPLC(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. 유리 염기 C22H20FN8O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 431.2; 관찰됨: 431.3.
실시예 7. 6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )프로필]-3-(1H- 피라졸 -4-일)-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온
Figure 112012007147512-pct00048
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 3-요오도-6-메틸-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 3, 단계 2로부터; 0.030 g, 0.065 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(Aldrich, 15.1 mg, 0.0780 mmol)의 혼합물에 물(0.077 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(8.27 mg, 0.0780 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.76 mg, 0.00325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 pH 2 조건에서 RP-HPLC(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. 유리 염기 C20H20N9O(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 402.2; 관찰됨: 402.1.
실시예 8. 3- 메틸 -6- 페닐 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00049
단계 1. 메틸 4- 브로모 -3- 옥소펜타노에이트
질소 공기 하에, 클로로포름(20 ㎖, 200 mmol) 중의 브롬(8.61 ㎖, 167 mmol)의 용액은 0℃(얼음 중탕)에서, 클로로포름(147 ㎖, 1840 mmol) 중의 3-옥소펜탄산, 메틸 에스테르(Aldrich, 21.0 ㎖, 167 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되고, 이후 실온에서 하룻밤동안 방치되었다. 교반 동안, 기류가 상기 용액을 통해 1시간 동안 발포되었다. 황산나트륨에서 건조후, 상기 용매는 감압 하에 증발되어 원하는 화합물이 남겨졌다.
단계 2. 7-(1- 브로모에틸 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
1000 ㎖ 비커에서 수동으로 교반된 폴리인산(80 g, 800 mmol)에 4-메틸-1,3-티아졸-2-아민(Aldrich, 16 g, 140 mmol), 그 이후에 메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트(34.9 g, 167 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 교반하면서 110℃에서 5시간 동안 가열되었다. 냉각후, 진한 슬러리는 300 g의 얼음 내로 이동되었다. 혼합물의 pH는 10% 수산화나트륨으로 6 내지 7로 조정되었다. 수성 층은 폐기되고, 그리고 진한 오일 층은 염화메틸렌으로 희석되고 1 N NaOH, 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 증발 건조되어 원하는 산물(16.2 g, 42.6%)이 산출되었다. C9H10BrN2OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 273.0; 관찰됨: 273.1.
단계 2. 6- 브로모 -7-(1- 브로모에틸 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
아세토니트릴(500 ㎖) 중의 7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(16.2 g, 59.3 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(15.8 g, 89.0 mmol)의 혼합물은 80℃에서 질소 하에 하룻밤동안 교반되었다. 진공에서 아세토니트릴의 제거후, 얻어진 고체는 염화메틸렌에서 용해되고, 물, 포화된 Na2S2O3, 포화된 중탄산나트륨, 그리고 염수로 세척되고; 이후 유기 층은 황산나트륨에서 건조되고 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어 원하는 산물(19.5 g, 93.4%)이 제공되었다. C9H9Br2N2OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 350.9; 관찰됨: 351.0.
단계 3. 7-(1- 아지도에틸 )-6- 브로모 -3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
디메틸 포름아미드(DMF)(100 ㎖) 중의 6-브로모-7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11.1 g, 31.5 mmol) 및 아지드화나트륨(6.15 g, 94.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. EtOAc로 희석한 이후, 혼합물은 물, 염수로 세척되고, 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 감압 하에 증발되었다. 가공되지 않은 잔류물은 헥산에서 0 내지 80% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 산물(8.68 g, 87.6%)이 제공되었다. C9H9BrN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 314.0; 관찰됨: 313.9. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.15 (1H, s), 4.83 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.69 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
단계 4. 7-(1- 아지도에틸 )-3- 메틸 -6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.100 g, 0.318 mmol) 및 페닐보론산(46.6 mg, 0.382 mmol)의 혼합물에 물(0.38 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(40.5 mg, 0.382 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.4 mg, 0.0159 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(44 mg, 44.4%)이 제공되었다. C15H14N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 312.1; 관찰됨: 312.3.
단계 5. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
테트라히드로푸란(0.4 ㎖) 및 물(0.102 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.044 g, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.17 ㎖) 중의 1.0 M의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다(36 mg, 89.3%). C15H16N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 286.1; 관찰됨: 286.0.
단계 6. 3- 메틸 -6- 페닐 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
에탄올(0.5 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.01504 g, 0.0076 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.018 g, 0.063 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.013 ㎖, 0.0076 mol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. 유리 염기 C20H18N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 404.1; 관찰됨: 404.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.54 (2H, m), 8.41 (2H, m), 7.44-7.36 (5H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.21 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
실시예 9. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3- 메틸 -6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00050
에탄올(0.5 ㎖) 중의 2-아미노-6-브로모퓨린(Aldrich, 0.01618 g, 0.007558 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 8, 단계 5로부터; 0.018 g, 0.063 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.01318 ㎖, 0.007569 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H19N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 419.1; 관찰됨: 419.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.46-7.33 (6H, m), 7.14-7.11 (3H, m), 5.20 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
실시예 10. 6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00051
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 8, 단계 3으로부터; 0.100 g, 0.318 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산(53.4 mg, 0.382 mmol)의 혼합물에 물(0.38 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(40.5 mg, 0.382 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.4 mg, 0.0159 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(35 mg, 33.4%)이 제공되었다. C15H13FN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 330.1; 관찰됨: 330.2.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 및 물(0.0811 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.037 g, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.13 mmol) 중의 1.0 M의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다(31 mg, 90.9%). C15H15FN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 304.1; 관찰됨: 304.3.
단계 3. 6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
에탄올(0.4 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.01258 g, 0.006320 mmol), 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.016 g, 0.053 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.011 ㎖, 0.006329 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H17FN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 422.1; 관찰됨: 422.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.55 (2H, m), 8.40 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.25-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 5.19 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm. TFA 염에 대한 19F NMR (DMSO-d 6 , 282 MHz): δ -74.2, -114.0 ppm.
실시예 11. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00052
에탄올(0.4 ㎖) 중의 2-아미노-6-브로모퓨린(0.01353 g, 0.006320 mmol), 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 10, 단계 2로부터; 0.016 g, 0.053 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.01102 ㎖, 0.006329 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H18FN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 437.1; 관찰됨: 437.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.20-7.13 (7H, m), 5.18 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm. TFA 염에 대한 19F NMR (DMSO-d 6 , 282 MHz): δ -74.0, -114.0 ppm.
실시예 12. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00053
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.10 g, 0.318 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산(60.3 mg, 0.382 mmol)의 혼합물에 물(0.38 ㎖) 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(40.5 mg, 0.382 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.4 mg, 0.0159 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(42 mg, 38.0%)이 제공되었다. C15H12F2N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 348.1; 관찰됨: 348.2.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 및 물(0.0873 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.042 g, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.14 mmol) 중의 1.0 M의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고, 그리고 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다(36 mg, 92.7%). C15H14F2N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 관찰됨: 322.3.
단계 3. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
에탄올(0.4 ㎖)에서 6-브로모-9H-퓨린(0.01258 g, 0.006320 mmol), 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.017 g, 0.053 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.011 ㎖, 0.006329 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 얻어진 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H16F2N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 440.1; 관찰됨: 440.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.55 (1H, m), 8.39 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 5.17 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.
실시예 13. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00054
에탄올(0.4 ㎖) 중의 2-아미노-6-브로모퓨린(0.01436 g, 0.006712 mmol), 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 12, 단계 2로부터; 0.018 g, 0. 056 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.01171 ㎖, 0.006722 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 pH 2에서 RP-HPLC에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H17F2N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 455.1; 관찰됨: 455.3. TFA 염에 대한 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.74 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.26-7.06 (6H, m), 5.16 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm.
실시예 14. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00055
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-3- 메틸 -6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
1,4-디옥산(0.5 ㎖) 중의 2-(트리부틸스탄닐)피리딘(Aldrich, 0.176 g, 0.382 mmol), 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(실시예 8, 단계 3으로부터; 0.10 g, 0.318 mmol), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0184 g, 0.0159 mmol)의 혼합물은 65℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 냉각되고 포화된 염화암모늄으로 진정된 이후, 얻어진 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 합쳐지고, 염수로 세척되고, 건조되고, 증발 건조되었다. 잔류물은 헥산에서 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(13 mg, 13%)이 제공되었다. C14H13N6OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 313.1; 관찰됨: 313.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
테트라히드로푸란(0.1 ㎖) 및 물(0.0285 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.012 g, 0.039 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란(0.047 mmol) 중의 1.0 M의 트리메틸포스핀이 실온에서 첨가되고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고 염화메틸렌으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C14H15N4OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 287.1; 관찰됨: 287.0.
단계 3. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
에탄올(0.3 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(9.300 mg, 0.004673 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(11 mg, 0.039 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(8.152 ㎕, 0.004680 mmol)의 혼합물은 질소 하에 하룻밤동안 환류되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 RP-HPLC(1% TFA를 포함하는 메탄올/물의 구배로 용리)에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C19H17N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 405.1; 관찰됨: 405.3.
실시예 15. ( S )-7-(1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸)-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5 H -티 아졸로[3,2-a]피리 미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00056
Figure 112012007147512-pct00057
단계 1. 7-(1- 브로모에틸 )-3- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5 -온
Figure 112012007147512-pct00058
염화메틸렌(50 ㎖) 중의 3-옥소펜탄산 메틸 에스테르(12.5 g, 96.0 mmol)의 용액은 얼음 물 중탕으로 냉각되었다. 플라스크의 출구는 NaOH 트랩에 부착되었다. 염화메틸렌(10 ㎖, 200 mmol) 중의 브롬(5.19 ㎖, 101 mmol)이 20분에 걸쳐 적하 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온으로 가온되고, 이후 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합물은 질소로 30분 동안 발포되고, 이후 농축되어 오일이 제공되었다. 상기 오일은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ4.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
응축기, 온도계, 그리고 질소 주입구가 구비된 3-구 플라스크 내로 폴리인산(50.0 g, 458 mmol)이 첨가되었다. 상기 플라스크는 약 70℃로 가열되어 교반이 용이한 액체가 제공되었다. 4-메틸-1,3-티아졸-2-아민(10.0 g, 87.6 mmol)이 교반하면서 소량으로 첨가되었다. 내부 온도는 혼합시 78℃로 천천히 증가되었다. 앞서 획득된 가공되지 않은 오일은 이후, 피펫을 통해 상기 플라스크에 첨가되고, 그리고 혼합물은 질소 하에 110℃로 가열되었다. 6시간 가열후, HPLC는 반응이 완결되었음을 지시하였다.
반응 혼합물은 약 35℃로 냉각되었다. 물(70 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖)가 첨가되었다. 혼합물은 모든 고체가 용해될 때까지 교반되었다. 유기 층은 분리되었다. 수성 층은 EtOAc(200 ㎖ x 2)로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 sat. NaHCO3(50 ㎖ x 2) 및 염수(30 ㎖)와 함께 1 N 수성 HCl(40 ㎖ x2)로 세척되었다. 유기 층은 건조되고 농축되어 7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온이 황색 고체(11.8 g, 49.3%)로서 제공되었다. C9H10BrN2OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 274.96, 272.96; 관찰됨: 274.75, 272.75.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.05(m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2. 6- 브로모 -7-(1- 브로모에틸 )-3- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00059
질소 하에, 아세토니트릴(100 ㎖, 2000 mmol) 중의 7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(13.2 g, 48.3 mmol)의 현탁액은 투명한 용액이 획득될 때까지 교반되었다. 이후, N-브로모숙신이미드(9.891 g, 55.57 mmol)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 50℃에서 교반되었다. 20분후, HPLC는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 물(50 ㎖) 중의 아황산나트륨(3.046 g, 24.16 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 물(200 ㎖)이 천천히 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 이후 여과되었다. 고체는 물(100 ㎖ x 3)로 세척되고 건조되어 6-브로모-7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온이 회백색 고체(15.61 g, 91%)로서 제공되었다. C9H9Br2N2OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 352.87, 354.87; 관찰됨: 352.65, 354.60. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.15(q, J = 1.3 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 3. 7-(1- 아지도에틸 )-6- 브로모 -3- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00060
N,N-디메틸포름아미드(30.1 ㎖) 중의 6-브로모-7-(1-브로모에틸)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(6.85 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 아지드화나트륨(1.45 g, 22.4 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 5 내지 10분후 천천히 투명해졌다. 50분후, 물(90 ㎖) 중의 중탄산나트륨(4.7 g, 56 mmol)의 용액이 교반하면서 적하 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그리고 고체 침전물은 여과되었다. 고체는 이후, 물(30 ㎖ x 3)로 세척되고, 그리고 건조되어 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온이 회백색 고체(5.94 g, 97.2%)로서 제공되었다. C9H9BrN5OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 313.96, 315.96; 관찰됨: 313.75, 315.75. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.15 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4. 7-(1- 아미노에틸 )-6- 브로모 -3- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00061
7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(22.6 g, 71.9 mmol)은 메탄올(200 ㎖)과 혼합되었다. 요오도화나트륨(64.7 g, 432 mmol)이 첨가되고 실온에서 10분 동안 교반되었다. 클로로트리메틸실란(54.8 ㎖, 432 mmol)이 메탄올(29.1 ㎖)에서 용해되고 5 내지 25℃에서 10분에 걸쳐 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반되었다. HPLC 및 TLC는 반응이 완결되었음을 증명하였다. 반응은 배치 온도(batch temperature)를 5 내지 25℃로 유지하면서 물(259 ㎖)에서 티오황산나트륨(69.4 g, 439 mmol)의 용액의 첨가로 진정되었다. 대량의 고체가 형성되고, 그리고 혼합물의 pH는 3이었다. 혼합물은 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반되었다. pH는 3 N 수성 수산화나트륨(85 ㎖)을 이용하여 11로 조정되었다. 산물 정제 및 분리를 용이하게 하기 위하여, 상기 산물의 N-Boc 유도체가 제조되었다. 혼합물에 디-t-부틸디카보네이트(28.3 g, 129 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. HPLC는 소량의 아민이 반응되지 않고 남아있다는 것을 지시하였다. 추가의 디-t-부틸디카보네이트(10.0 g, 45.8 mmol)가 첨가되고, 그 이후에 pH를 11로 조정하기 위하여 3 N 수성 수산화나트륨(15 ㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출되었다. 상기 산물의 N-Boc 유도체를 포함하는 유기 용액은 무수성 황산나트륨에서 건조되고, 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되어 잔류물이 제공되었다. 잔류물은 1,4-디옥산 중의 4 M 용액의 염화수소(206 ㎖, 824 mmol)에 첨가되고 실온에서 1.5시간 동안 교반되었다. HPLC는 N-Boc-탈보호가 완결되었다는 것을 지시하였다. 산물의 염산염은 여과에 의해 분리되고, 고체는 MTBE로 세척되고, 흡입 여과에 의해 1시간 동안 건조되어 7-(1-아미노에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 염산염(25.1 g)이 자색 분말로서 제공되었다.
염산염은 물(50 ㎖)에 용해되고, 그리고 pH를 11로 조정하기 위하여 수산화나트륨(대략 5 ㎖)의 50% 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 산물은 침전되고 여과에 의해 분리되었다. 습윤 고체는 물(10 ㎖)로 세척되고 진공 하에 필터 상에서 18시간 동안 건조되어 7-(1-아미노에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(18.8 g, 65.2 mmol, 90.7 % 수율)이 황색 분말로서 제공되었다. C9H11BrN3OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 287.97, 289.97; 관찰됨: 287.75, 289.75. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.08 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 5. (S)-1-(6- 브로모 -3- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일)에탄아미늄 (S)-2-히드록시-2- 페닐아세테이트
Figure 112012007147512-pct00062
7-(1-아미노에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(18.8 g, 65.2 mmol)은 환류에서 이소프로판올(375 ㎖)에 용해되고, 이후 이소프로판올(375 ㎖) 중의 (S)-(+)-만델산(4.84 g, 31.8 mmol)이 35분에 걸쳐 아민 용액에 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 대략 72℃로 냉각되고, 그리고 고체 침전이 관찰되었다. 슬러리는 실온으로 냉각되고 1시간 동안 교반되었다. 고체 산물은 여과에 의해 회수되었다. 습윤 케이크는 이소프로판올(100 ㎖)로 세척되고 흡입 하에 필터 상에서 1시간 동안 건조되어 산물 (S)-1-(6-브로모-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에탄아미늄 (S)-2-히드록시-2-페닐아세테이트(11.9 g)가 백색 고체로서 제공되었다. 키랄 HPLC 분석은 1 ㎖/분의 유속(flow rate)으로 60% 에탄올/40% 헥산을 이동 상(mobile phase)으로서 이용하여 Lux Cellulose-2, 4.6 x 250 mm, 5 마이크론 칼럼에서 수행되었다. 주요 거울상이성질체는 체류 시간 11.21분(99.0 면적 %)에서 용리되었다. 미량 거울상이성질체는 체류 시간 14.31분(0.96 면적 %)에서 용리되었다. 원하는 산물의 e.e.는 98.08%이었다.
98.08% e.e.(11.9 g)에서 산물은 이소프로판올(750 ㎖)에 현탁되고 환류 하에 30분 동안 가열되었다. 슬러리는 교반하면서 실온으로 냉각되었다. 고체는 여과에 의해 회수되었다. 습윤 고체는 이소프로판올(100 ㎖)로 세척되고 흡입 하에 필터 상에서 18시간 동안 건조되어 10.9 g의 백색 고체가 제공되었다. 앞서 기술된 방법에 의한 키랄 HPLC는 98.48%의 e.e.를 제공하였다.
98.48% e.e.(10.9 g)에서 산물은 물(100 ㎖) 중의 탄산나트륨(3.9 g, 37 mmol)의 용액에서 실온에서 30분 동안 교반되었다. 고체 유리 염기는 여과에 의해 회수되고, 물(20 ㎖)로 세척되고, 흡입 하에 필터 상에서 2시간 동안 건조되어 약간 습윤 케이크(13 g)가 제공되었다. 습윤 고체는 환류에서 이소프로판올(325 ㎖)에 용해되고, 그리고 이소프로판올(325 ㎖) 중의 (S)-(+)-만델산(3.613 g, 23.75 mmol)의 용액이 유리 염기 용액에 20분에 걸쳐 적하 첨가되었다. 생성된 용액은 교반하면서 실온으로 냉각되었다. 고체 산물은 여과에 의해 회수되고, 이소프로판올(100 ㎖)로 세척되고, 흡입 하에 필터 상에서 48시간 동안 건조되어 순수한 산물 (S)-1-(6-브로모-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에탄아미늄 (S)-2-히드록시-2-페닐아세테이트(8.4 g, 19.08 mmol, 29.3 % 수율)가 백색 고체로서 제공되었다. 이런 샘플의 e.e.는 미량 거울상이성질체(체류 시간 = 14.31 분)가 검출되지 않았기 때문에 100 %인 것으로 결정되었다. 유리 염기 C9H11BrN3OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 289.97, 287.97; 관찰됨: 289.75, 287.75. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.1, 7.5 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
상기 산물의 절대 입체화학(absolute stereochemistry)을 결정하기 위하여, 샘플은 X-선 결정 구조 분석에 적합한 무색 침정을 제공하기 위하여 대략 105℃에서 승화되었다. 본 연구는 아민 보유 탄소 (C-8)의 절대 배열(absolute configuration)이 S임을 확인하였다(실시예 16 및 도 1 참조).
단계 6. (S)- tert -부틸 1-(6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 에틸카바메이트
Figure 112012007147512-pct00063
(S)-1-(6-브로모-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에탄아미늄 (S)-2-히드록시-2-페닐아세테이트(4.93 g, 11.2 mmol)는 THF(100 ㎖) 및 물(33 ㎖)에 용해되었다. 디-t-부틸디카보네이트(3.03 g, 13.9 mmol), 그 이후에 중탄산나트륨(1.88 g, 22.4 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC는 반응이 거의 완결되었음을 증명하였다. 이후, 추가의 디-t-부틸디카보네이트(0.49 g, 2.24 mmol)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응은 HPLC에 의해 완결된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 물(100 ㎖)로 희석되고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출되었다. 에틸 아세테이트 용액은 농축되어 (S)-tert-부틸 1-(6-브로모-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에틸카바메이트(5.46 g, 14.1 mmol, 126% 수율)가 제공되고, 이는 추가 정제 없이 차후 Suzuki 결합 반응(coupling reaction)에 이용되었다.
(S)-tert-부틸 1-(6-브로모-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에틸카바메이트(5.46 g, 14.1 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산(2.95 g, 21.1 mmol)은 1,4-디옥산(110 ㎖)에서 현탁되었다. 물(27 ㎖) 중의 탄산나트륨(4.47g, 42.2 mmol)의 용액이 혼합물에 첨가되고, 그 이후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매(0.81 g, 0.70 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 탈기되고 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 가열되었다. HPLC는 출발 물질이 소모되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물(100 ㎖)이 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출되었다. 에틸 아세테이트 용액은 포화된 수성 중탄산나트륨(100 ㎖)으로 세척되고, 무수성 황산나트륨에서 건조되고, 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되어 잔류물이 제공되었다. 잔류물은 헥산에서 1 내지 50% 에틸 아세테이트를 용리제로서 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 1-(6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에틸카바메이트(4.34 g, 10.8 mmol, 76%)가 회백색 고체로서 제공되었다. C20H23FN3O3S (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 404.1; 관찰됨: 404.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (ddd, J = 8.1, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 7. (S)-7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00064
(S)-tert-부틸 1-(6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)에틸카바메이트(4.15 g, 10.3 mmol)는 1,4-디옥산(25.7 ㎖, 102.8 mmol) 중의 염화수소의 4.0 M 용액에 용해되고, 그리고 생성된 용액은 실온에서 45분 동안 교반되었다. HPLC는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 상기 용액에 물(10 ㎖)이 첨가되고, 그 이후에 pH를 10으로 조정하기 위하여 0 내지 5℃에서 3 N 수성 수산화나트륨 용액이 첨가되었다. 수성 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출되었다. 에틸 아세테이트 용액은 무수성 황산나트륨에서 건조되고, 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되어 (S)-7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3.30 g, 10.88 mmol, 103% 수율)이 제공되었다. C15H15FN3OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 304.08; 관찰됨: 303.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (ddd, J = 8.1, 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H) 7.04 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
단계 8. (S)-7-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-티 아졸로[3,2-a]피리미 딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00065
(S)-7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(2.30 g, 7.58 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(2.716 g, 13.65 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(6.60 ㎖, 37.9 mmol)은 에탄올(15 ㎖)에 용해되고, 그리고 얻어진 혼합물은 환류에서 질소 공기 하에 17시간 동안 가열되었다. HPLC는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 잔류물이 제공되었다. 잔류물은 100% DCM에서 시작하여 DCM 중의 DCM/MeOH/ aq.NH4OH(100:5:0.5, v/v/v)의 혼합물의 25%까지 증가하는 극성(polarity)으로의 구배 용리(gradient elution)를 이용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 실리카 크로마토그래피 후, 2.1 g의 가공되지 않은 산물이 획득되었다. 이러한 가공되지 않은 산물은 SunFire C18, 5 μM, 30 x 100 mm 칼럼 상에서, 60 ㎖/분의 유속으로 물 중의 0.1% TFA 및 아세토니트릴을 이동상으로서 이용한 예비 역상 HPLC에 의해 더욱 정제되었다. 순수한 (S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염(트리플루오로아세트산 염)(1.86 g, 3.47 mmol, 45.8 % 수율)이 동결 건조후 백색 고체로서 획득되었다. 유리 염기 C20H17FN7OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 422.1; 관찰됨: 422.0). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.03 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.65 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.0, 162.1 (J CF = 244.9 Hz), 160.5, 160.3, 150.9, 147.6, 147.5, 144.4, 135.9, 135.9, 130.2 (J CF = 8.3 Hz), 126.9, 117.4 (J CF = 22.6 Hz), 116.1, 114.8 (J CF = 21.5 Hz), 111.1, 107.8, 48.5, 19.6, 18.0. 역상 분석 HPLC는 99.8 면적 %에서 순도를 증명하였다. 키랄 HPLC 분석은 0.5 ㎖/분의 유속으로 60 % 에탄올/40 % 헥산을 용리제로서 이용하여 Chiralcel OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크론 칼럼에서 수행되었다. 원하는 거울상이성질체 (S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온에 대한 피크는 21.171 분의 체류 시간(99.1 면적 %)에서 관찰되었다. 바람직하지 않은 거울상이성질체 (R)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온에 대한 미량 피크는 13.358 분의 체류 시간(0.9 면적 %)에서 관찰되었다. 원하는 거울상이성질체의 거울상이성질성 과잉은 98.2%이었다.
실시예 15A. ( S )-7-(1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸)-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5 H - 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00066
1-부탄올(952 ㎖) 중의 (S)-7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(108.2 g, 357 mmol), 6-클로로퓨린(71.73 g, 464.1 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(74.6 ㎖, 428.4 mmol)의 혼합물은 5분 동안 질소 발포로 탈기되었다. 반응 혼합물은 105℃에서 질소 하에 15시간 동안 가열되고, 이 시점에서 HPLC는 아민이 소모되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 이후 실온에서 물(200 ㎖)로 처리되었다. 얻어진 혼합물은 감압 하에 농축되어 유성 잔류물이 제공되고, 그리고 잔류물은 CH2Cl2(1000 ㎖)로 처리되어 갈색의 투명한 용액이 제공되었다. 얻어진 용액은 2.5% 수성 탄산나트륨 용액(Na2CO3, 250 ㎖ x 2)으로 세척되고, 그리고 유기 층은 감압 하에 농축되어 가공되지 않은 원하는 산물이 갈색의 고체로서 제공되었다. CH2Cl2 중의 가공되지 않은 원하는 산물의 용액은 실리카 겔(300 g) 내로 흡수되고, 그리고 건조된 실리카 겔은 플래시 칼럼 내로 로딩되었다. 플래시 칼럼은 순수한 CH2Cl2, 그리고 CH2Cl2, MeOH 및 수성 NH4OH(2000:10:5)의 혼합물로 용리되어 순수한 원하는 산물이 제공되었다. 순수한 원하는 산물을 포함하는 분획물은 합쳐지고 감압 하에 농축되었다. 얻어진 황색 고체(90.3 g)는 CH2Cl2 및 메탄올(500 : 50 ㎖)의 혼합물에 용해되었다. 얻어진 용액은 에틸 아세테이트(900 ㎖)로 처리되고, 그리고 얻어진 혼합물은 내부 용액 온도가 68℃에 도달할 때까지 증류되었다. 이후, 혼합물은 1시간 동안 실온으로, 차후에 0 내지 5℃로 냉각되었다. 고체는 여과에 의해 회수되고, 차가운 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척되고, 그리고 진공 하에 필터 상에서 하룻밤동안 건조되어 (S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(89.5 g, 59.4% 수율, 99.4% ee)이 밝은 황색의 고체로서 제공되었다. 유리 염기 C20H17FN7OS (M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z 422.1; 관찰됨: 422.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.40 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.8 (m, 1 H), 6.42 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 2.79 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 16. (S)-1-(6- 브로모 -3- 메틸 -5-옥소-5H- 티아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 에탄아미늄 (S)-2-히드록시-2- 페닐아세테이트(실시예 15, 단계 5로부터)의 X-선 결정학
Figure 112012007147512-pct00067
실시예 15, 단계 5로부터 산물의 절대 입체화학(absolute stereochemistry)을 결정하기 위하여, 샘플은 X-선 결정 구조 분석에 적합한 무색 침정을 제공하기 위하여 대략 105℃에서 승화되었다. 본 연구는 아민 보유 탄소 (C-8)의 절대 배열(absolute configuration)이 S임을 확인하였다.
데이터 수집: Bruker SMART APEX-II CCD 시스템, MoKalpha 방사선, 표준 포커스 튜브, 애노드 파워(anode power) = 50kV x 42 mA, 결정에서 플레이트까지 거리 = 5.0 cm, 512 x 512 픽셀(pixel)/프레임(frame), 빔 중심(beam center) = (256.13,253.14), 총 프레임(total frame) = 1081, 진폭(oscillation)/프레임 = 0.50°, 노출/프레임 = 300.1 초/프레임, SAINT 통합, hkl min/max = (-4, 7, -14, 14, -31, 35), shelx에 데이터 입력 = 11285, 고유 데이터 = 3870, 2-세타 범위 = 3.82 내지 53.64°, 2-세타 53.64에 대한 완결성(completeness) = 99.70%, R(int-xl) = 0.0908, SADABS 보정 적용됨.
해석 및 정밀화( refinement ): XS(Shelxtl)를 이용하여 해석되고, 그리고 shelxtl 소프트웨어 패키지, F2에서 완전-매트릭스 최소 자승(full-matrix least square)에 의한 정밀화, Int. Tab. Vol C Table 4.2.6.8과 6.1.1.4로부터 산란 인자(scattering factor), 데이터 숫자 = 3870, 제약(restraint) 숫자 = 0, 파라미터 숫자 = 309, 데이터/파라미터 비율 = 12.52, F2에서 조화의 적합성(goodness-of-fit) = 0.99, R 지수[I>4sigma(I)] R1 = 0.0455, wR2 = 0.0674, R 지수(모든 데이터) R1 = 0.1059, wR2 = 0.0825, 최대 차이 피크(max difference peak) 및 홀(hole) = 0.420 및 -0.863 e/Å3, 정밀화된 플랙 파라미터(flack parameter) = 0.025(11)를 이용하여 정밀화된 구조. 모든 수소 원자는 차이 맵(difference map)으로부터 관찰되고 완전하게 정밀화되었다.
결정 데이터: C17 H18 Br N3 O4 S, 105℃에서의 승화로부터, 무색, 침정, ~0.160 x 0.020 x 0.020 mm, 사방정계(orthorhombic), P212121, a = 5.5572(18) Å, b = 11.547(4) Å, c = 28.207(10) Å, Vol = 1810.1(11) Å3, Z = 4 , T = -100℃, 화학식 중량 = 440.31, 밀도 = 1.616 g/cm3, μ(Mo) = 2.41 mm-1.
결과: 본 연구에서는 실시예 15, 단계 5의 산물에 대한 C17,H18,N3,O4,S1,Br1의 구조를 결정하였다. 이러한 비대칭 단위(asymmetric unit)는 50% 확률 수준(probability level)으로 작성된 열 타원면(thermal ellipsoid)으로 도 1에 도시된 바와 같이, 각 분자를 하나씩 보유한다. 예측된 구조가 확인되었다. 이들 분자는 도 2에 도시된 바와 같이, 지침 축(needle axis)인 a-축을 따라 NH3을 경유하여 무한한 수소 결합된 사슬을 형성한다. 절대 배열은 플랙 파라미터(flack parameter) = 0.02(5)의 정제에 기초하여, C8과 C16 둘 모두에서 S인 것으로 결정되었다. C16의 배열은 S인 것으로 공지되었다.
[표 A1]
원자 배위( x 10^4) 및 동등한 등방성 변위 파라미터(A^2 x 10^3). U( eq )는 직교화된 Uij 텐서의 자취의 1/3로 정의된다.
x y z U( eq )
Br(1) 5816(1) 1172(1) 1875(1) 34(1)
S(1) -2800(2) -1679(1) 1030(1) 28(1)
O(1) 2992(7) -875(4) 2278(1) 48(1)
O(2) -1818(7) -1946(3) -193(1) 33(1)
O(3) -1693(5) 1147(3) -24(1) 27(1)
O(4) -4576(7) -176(3) 77(1) 32(1)
N(1) 285(6) -1133(4) 1670(1) 22(1)
N(2) 444(8) 26(3) 965(2) 25(1)
N(3) 2679(10) 1576(4) 395(2) 23(1)
C(1) 2242(9) 648(4) 1173(2) 20(1)
C(2) 3198(8) 351(4) 1606(2) 22(1)
C(3) 2267(10) -571(4) 1891(2) 29(1)
C(4) -474(9) -820(4) 1219(2) 20(1)
C(5) -1135(9) -2023(4) 1878(2) 25(1)
C(6) -2805(11) -2394(5) 1565(2) 26(1)
C(7) -807(18) -2456(6) 2365(2) 41(2)
C(8) 2920(10) 1736(4) 917(2) 23(1)
C(9) 1254(13) 2703(5) 1078(3) 32(2)
C(10) -755(11) -530(4) -802(2) 21(1)
C(11) -2631(10) -858(4) -1102(2) 26(1)
C(12) -2597(11) -528(5) -1570(2) 28(1)
C(13) -732(12) 127(4) -1755(2) 31(1)
C(14) 1149(11) 434(5) -1457(2) 31(1)
C(15) 1156(10) 102(4) -981(2) 26(1)
C(16) -926(12) -817(4) -274(2) 24(1)
C(17) -2506(10) 130(4) -50(2) 23(1)
[표 A2]
결합 길이 [Å] 및 각( deg )
Br(1)-C(2) 1.896(5)
S(1)-C(4) 1.714(5)
S(1)-C(6) 1.719(6)
O(1)-C(3) 1.215(6)
O(2)-C(16) 1.413(6)
O(3)-C(17) 1.260(6)
O(4)-C(17) 1.256(6)
N(1)-C(4) 1.387(6)
N(1)-C(3) 1.422(6)
N(1)-C(5) 1.423(6)
N(2)-C(4) 1.314(6)
N(2)-C(1) 1.362(6)
N(3)-C(8) 1.489(6)
C(1)-C(2) 1.375(7)
C(1)-C(8) 1.497(7)
C(2)-C(3) 1.431(7)
C(5)-C(6) 1.350(8)
C(5)-C(7) 1.474(8)
C(8)-C(9) 1.521(8)
C(10)-C(15) 1.385(8)
C(10)-C(11) 1.395(7)
C(10)-C(16) 1.529(7)
C(11)-C(12) 1.375(7)
C(12)-C(13) 1.385(8)
C(13)-C(14) 1.388(8)
C(14)-C(15) 1.394(8)
C(16)-C(17) 1.538(7)
C(4)-S(1)-C(6) 90.4(3)
C(4)-N(1)-C(3) 121.2(4)
C(4)-N(1)-C(5) 113.4(4)
C(3)-N(1)-C(5) 125.4(4)
C(4)-N(2)-C(1) 116.3(5)
N(2)-C(1)-C(2) 122.2(5)
N(2)-C(1)-C(8) 114.8(5)
C(2)-C(1)-C(8) 122.7(5)
C(1)-C(2)-C(3) 123.0(5)
C(1)-C(2)-Br(1) 121.9(4)
C(3)-C(2)-Br(1) 115.1(4)
O(1)-C(3)-N(1) 121.2(5)
O(1)-C(3)-C(2) 126.8(5)
N(1)-C(3)-C(2) 111.9(5)
N(2)-C(4)-N(1) 125.1(5)
N(2)-C(4)-S(1) 123.6(4)
N(1)-C(4)-S(1) 111.3(3)
C(6)-C(5)-N(1) 110.0(5)
C(6)-C(5)-C(7) 125.9(5)
N(1)-C(5)-C(7) 124.1(5)
C(5)-C(6)-S(1) 114.8(5)
N(3)-C(8)-C(1) 110.5(4)
N(3)-C(8)-C(9) 109.4(5)
C(1)-C(8)-C(9) 108.6(4)
C(15)-C(10)-C(11) 119.6(5)
C(15)-C(10)-C(16) 121.2(5)
C(11)-C(10)-C(16) 119.1(5)
C(12)-C(11)-C(10) 119.8(5)
C(11)-C(12)-C(13) 121.5(6)
C(12)-C(13)-C(14) 118.4(5)
C(13)-C(14)-C(15) 121.0(5)
C(10)-C(15)-C(14) 119.6(5)
O(2)-C(16)-C(10) 112.3(4)
O(2)-C(16)-C(17) 113.0(5)
C(10)-C(16)-C(17) 106.3(4)
O(4)-C(17)-O(3) 125.1(5)
O(4)-C(17)-C(16) 116.1(5)
O(3)-C(17)-C(16) 118.8(5)
[표 A3]
비등방성 변위 파라미터(A^2 x 10^3)(동등한 원자를 산출하는데 이용된 대칭 변환. 비등방성 변위 인자 지수는 -2 pi ^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 )의 형태를 취한다
U11 U22 U33 U23 U13 U12
Br(1) 27(1) 40(1) 36(1) -4(1) -6(1) -9(1)
S(1) 27(1) 24(1) 33(1) 2(1) -5(1) -7(1)
O(1) 54(3) 56(3) 33(3) 9(2) -21(2) -11(2)
O(2) 41(3) 13(2) 46(3) 3(2) 6(2) 4(2)
O(3) 33(2) 14(2) 35(2) 5(2) -7(1) 0(2)
O(4) 31(3) 21(2) 44(3) -1(2) 8(2) 0(2)
N(1) 22(2) 22(2) 21(2) 1(2) -3(2) -3(2)
N(2) 26(3) 21(2) 26(3) 5(2) -2(2) 0(2)
N(3) 27(3) 22(3) 19(3) 4(2) 3(2) -8(2)
C(1) 16(3) 19(3) 26(3) -4(2) 0(2) -3(2)
C(2) 13(3) 23(3) 29(3) 1(3) 1(2) -2(2)
C(3) 29(3) 31(3) 27(3) -1(3) -5(3) 2(3)
C(4) 23(3) 17(3) 20(3) 4(2) 0(2) 1(2)
C(5) 26(3) 22(3) 29(3) 11(3) 6(3) -2(2)
C(6) 22(3) 17(3) 40(4) 4(3) 0(3) -4(3)
C(7) 56(5) 36(4) 31(4) 11(3) 1(4) -2(4)
C(8) 23(3) 21(3) 26(3) -7(3) -4(2) -4(2)
C(9) 34(5) 21(3) 41(5) -3(3) 6(3) -9(3)
C(10) 23(3) 17(3) 23(3) 1(2) 6(3) 9(3)
C(11) 26(3) 22(3) 31(4) 1(3) 3(3) -6(3)
C(12) 26(3) 19(3) 38(4) -7(3) -4(3) 11(3)
C(13) 37(3) 22(3) 32(4) 3(2) 5(3) 8(3)
C(14) 22(4) 25(3) 45(4) 8(3) 10(3) 0(3)
C(15) 27(3) 20(3) 33(3) -1(3) 7(3) 6(3)
C(16) 30(3) 10(3) 31(3) -2(2) 1(3) 3(3)
C(17) 29(3) 18(3) 22(3) 1(2) -3(3) 6(3)
[표 A4]
수소 배위( x 10^4) 및 등방성 변위 파라미터(A^2 x 10^3)
x y z U( eq )
H(2) -3600(200) -1860(80) -110(30) 160(40)
H(3) 4250(110) 910(50) 254(19) 59(17)
H(3A) 1260(150) 1240(60) 310(20) 80(20)
H(3B) 2910(100) 2160(50) 266(19) 27(18)
H(6) -3610(100) -2890(40) 1579(18) 25(18)
H(7) -2240(160) -3020(80) 2480(30) 120(30)
H(7A) -1360(90) -1900(50) 2583(17) 30(17)
H(7B) 640(120) -2750(50) 2426(19) 41(19)
H(8) 4800(80) 1970(40) 1003(17) 28(15)
H(9) 2070(100) 3440(50) 950(20) 56(19)
H(9A) 1570(110) 2790(50) 1430(20) 60(20)
H(9B) -210(100) 2520(50) 1035(19) 34(19)
H(11) -3890(80) -1350(40) -963(14) 16(12)
H(12) -3720(100) -740(50) -1780(20) 60(20)
H(13) -670(100) 380(40) -2129(18) 40(15)
H(14) 2390(110) 910(50) -1573(18) 45(17)
H(15) 2710(120) 320(50) -760(20) 70(20)
H(16) 780(100) 840(40) -125(18) 50(16)
[표 A5]
비틀림 각 [ deg ].
C(4)-N(2)-C(1)-C(2) 5.5(7)
C(4)-N(2)-C(1)-C(8) -168.8(4)
N(2)-C(1)-C(2)-C(3) -5.2(8)
C(8)-C(1)-C(2)-C(3) 168.7(5)
N(2)-C(1)-C(2)-Br(1) 176.5(4)
C(8)-C(1)-C(2)-Br(1) -9.6(7)
C(4)-N(1)-C(3)-O(1) -177.1(5)
C(5)-N(1)-C(3)-O(1) 4.4(8)
C(4)-N(1)-C(3)-C(2) 3.3(7)
C(5)-N(1)-C(3)-C(2) -175.2(4)
C(1)-C(2)-C(3)-O(1) -179.0(5)
Br(1)-C(2)-C(3)-O(1) -0.7(8)
C(1)-C(2)-C(3)-N(1) 0.6(7)
Br(1)-C(2)-C(3)-N(1) 179.0(3)
C(1)-N(2)-C(4)-N(1) -1.5(7)
C(1)-N(2)-C(4)-S(1) 178.2(4)
C(3)-N(1)-C(4)-N(2) -3.0(7)
C(5)-N(1)-C(4)-N(2) 175.6(5)
C(3)-N(1)-C(4)-S(1) 177.2(4)
C(5)-N(1)-C(4)-S(1) -4.1(5)
C(6)-S(1)-C(4)-N(2) -177.2(5)
C(6)-S(1)-C(4)-N(1) 2.5(4)
C(4)-N(1)-C(5)-C(6) 3.8(6)
C(3)-N(1)-C(5)-C(6) -177.6(5)
C(4)-N(1)-C(5)-C(7) -175.8(6)
C(3)-N(1)-C(5)-C(7) 2.8(8)
N(1)-C(5)-C(6)-S(1) -1.8(6)
C(7)-C(5)-C(6)-S(1) 177.7(5)
C(4)-S(1)-C(6)-C(5) -0.4(5)
N(2)-C(1)-C(8)-N(3) -34.3(6)
C(2)-C(1)-C(8)-N(3) 151.4(5)
N(2)-C(1)-C(8)-C(9) 85.7(6)
C(2)-C(1)-C(8)-C(9) -88.6(6)
C(15)-C(10)-C(11)-C(12) -1.5(8)
C(16)-C(10)-C(11)-C(12) 174.9(5)
C(10)-C(11)-C(12)-C(13) 0.0(8)
C(11)-C(12)-C(13)-C(14) 1.0(8)
C(12)-C(13)-C(14)-C(15) -0.6(8)
C(11)-C(10)-C(15)-C(14) 1.9(8)
C(16)-C(10)-C(15)-C(14) -174.4(5)
C(13)-C(14)-C(15)-C(10) -0.9(8)
C(15)-C(10)-C(16)-O(2) -141.3(5)
C(11)-C(10)-C(16)-O(2) 42.3(7)
C(15)-C(10)-C(16)-C(17) 94.7(6)
C(11)-C(10)-C(16)-C(17) -81.7(6)
O(2)-C(16)-C(17)-O(4) -15.1(7)
C(10)-C(16)-C(17)-O(4) 108.4(5)
O(2)-C(16)-C(17)-O(3) 167.6(4)
C(10)-C(16)-C(17)-O(3) -68.9(6)
실시예 17. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일 아미 노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00068
이소프로필 알코올(0.2 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 염산염(0.030 g, 0.084 mmol), 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(0.013 g, 0.084 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.044 ㎖, 0.25 mmol)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 3일 동안 100℃로 가열되었다. 얻어진 혼합물은 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 적용되어 원하는 산물이 제공되었다. C21H17F2N6OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 439.1; 관찰됨: 439.1.
실시예 18. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-7-{1-[(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00069
이소프로필 알코올(0.2 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 염산염(0.030 g, 0.084 mmol), 2-플루오로-6-클로로퓨린(0.015 g, 0.084 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.044 ㎖, 0.25 mmol)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 3일 동안 가열되었다. 얻어진 혼합물은 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C20H15F3N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 458.1; 관찰됨: 458.0.
실시예 19. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00070
단계 1. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00071
테트라히드로푸란(0.5 ㎖) 및 물(0.12 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.050 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.19 ㎖, 0.19 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트(EtOAc)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고, 그리고 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 동일한 원하는 질량을 갖는 2개의 피크를 나타내는 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C14H15N4OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 287.1; 관찰됨: 287.0.
단계 2. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00072
에탄올(0.5 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.064 g, 0.32 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.046 g, 0.16 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.056 ㎖, 0.32 mmol)의 혼합물은 환류에서 질소 하에 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 RP-HPLC(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 산물이 유리 염기로서 제공되었다. C19H17N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 405.1; 관찰됨: 405.1.
실시예 20. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-3- 메틸 -6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00074
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.10 g, 0.32 mmol), 그리고 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸(143 mg, 0.382 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18 mg, 0.016 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 가공되지 않은 혼합물은 헥산에서 0 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(73 mg, 72%)이 제공되었다. C12H11N6OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 319.0; 관찰됨: 319.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00075
테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 및 물(0.068 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.030 g, 0.094 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.11 ㎖, 0.11 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고, 그리고 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C12H13N4OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 293.1; 관찰됨: 293.0.
단계 3. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00076
에탄올(0.3 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.038 g, 0.19 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.028 g, 0.096 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물은 환류에서 질소 하에 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 RP-HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C17H15N8OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 411.1; 관찰됨: 411.0.
실시예 21. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00077
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-3- 메틸 -6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00078
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.10 g, 0.32 mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸(143 mg, 0.382 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18.4 mg, 0.0159 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 가공되지 않은 혼합물은 헥산에서 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(82 mg, 81%)이 제공되었다. C12H11N6OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 319.0; 관찰됨: 319.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00079
테트라히드로푸란(0.3 ㎖) 및 물(0.068 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.030 g, 0.094 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.113 ㎖, 0.113 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고, 그리고 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C12H13N4OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 293.1; 관찰됨: 293.0.
단계 3. 3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00080
에탄올(0.3 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.038 g, 0.19 mmol), 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.028 g, 0.096 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033 ㎖, 0.19 mmol)의 혼합물은 환류에서 질소 하에 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 RP-HPLC(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C17H15N8OS2(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 411.1; 관찰됨: 411.0.
실시예 22. 6-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00081
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00082
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.10 g, 0.32 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산(53 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 M 용액의 탄산나트륨(0.38 ㎖, 0.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18 mg, 0.016 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물, 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 가공되지 않은 혼합물은 헥산에서 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔에서 정제되어 원하는 산물(69 mg, 66%)이 제공되었다. C15H13FN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 330.1; 관찰됨: 330.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00083
테트라히드로푸란(0.6 ㎖) 및 물(0.14 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.062 g, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.226 ㎖, 0.226 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 이후 혼합물은 1 N HCl로 2회 추출되었다. 합쳐진 추출물은 고체 중탄산나트륨으로 중화되고 디클로로메탄으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, 황산마그네슘에서 건조되고, 그리고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H15FN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS : m/z = 304.1; 관찰됨: 304.1.
단계 3. 6-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00084
에탄올(0.6 ㎖) 중의 6-브로모-9H-퓨린(0.076 g, 0.38 mmol), 7-(1-아미노에틸)-6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.058 g, 0.19 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.066 ㎖, 0.38 mmol)의 혼합물은 환류에서 질소 하에 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 증발되고, 그리고 얻어진 잔류물은 RP-HPLC(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H17FN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 422.1; 관찰됨: 422.1.
실시예 23. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00085
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00086
1,4-디옥산(25 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(1.24 g, 3.95 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산(0.748 g, 4.74 mmol)의 혼합물에 물에서 1 N 용액의 탄산나트륨(5.92 ㎖, 5.92 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.27 g, 0.24 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔(0 내지 40% EtOAc/Hex)에서 정제되어 원하는 산물(0.42 g, 31%)이 제공되었다. C15H12F2N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 348.1; 관찰됨: 348.0. 산물은 키랄 HPLC 분리(ChiralPak IA 칼럼: 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 5% 에탄올 - 95% 헥산; 유속: 15 ㎖/분)에 종속되어 2가지 거울상이성질체가 제공되었다. 분석 HPLC(ChiralPak IA 칼럼: 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 5% 에탄올-95% 헥산; 유속: 1 ㎖/분)에서, 첫 번째 거울상이성질체는 7.78 분의 체류 시간을 갖고, 그리고 두 번째 피크는 8.61 분의 체류 시간을 갖는다.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00087
테트라히드로푸란(2 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.15 g, 0.43 mmol)(키랄 분리로부터 첫 번째 피크)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.52 ㎖, 0.52 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 이들 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 EtOAc가 첨가되고, 그리고 혼합물은 수성 1 N HCl 용액으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 추출물은 고형 Na2CO3으로 중화되고 디클로로메탄으로 추출(2회)되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 그리고 농축되어 원하는 산물(134 mg, 96.6%)이 제공되었다. C15H14F2N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 관찰됨: 322.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00088
에탄올(1 ㎖) 중의 상기에서 만들어진 광학적 순수 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.13 g, 0.40 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린(0.10 g, 0.47 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.085 ㎖, 0.49 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. LCMS는 불완전한 변환을 보였다. 추가의 0.5 당량의 2-아미노-6-브로모퓨린 및 1.0 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민이 첨가되고, 그리고 혼합물은 110℃에서 1일 동안 교반되었다. 고체는 LCMS에 의해 2-아미노-6-브로모퓨린인 것으로 밝혀졌다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물(0.095 g, 52%)이 제공되었다. C20H17F2N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 455.1; 관찰됨: 455.1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.67 (1H, s), 7.27 (1H, m), 7.17 (3H, m), 7.07 (1H, s), 6.89 (1H, br s), 5.45 (2H, br s), 5.03 (1H, m), 2.63 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -111 ppm.
실시예 24. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00089
단계 1. 7-(1- 브로모에틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00090
폴리인산(73.8 g, 677 mmol), 1,3-티아졸-2-아민(12.3 g, 123 mmol), 그리고 메틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트(34.8 g, 166 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, pH를 7로 조정하기 위하여 얼음같이 차가운 10% aq. NaOH 용액이 천천히 첨가되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 회수된 침전물은 자연 건조되어 가공되지 않은 산물이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C8H8BrN2OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 259.0; 관찰됨: 259.0.
단계 2. 6- 브로모 -7-(1- 브로모에틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00091
아세토니트릴(400 ㎖) 중의 7-(1-브로모에틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(17.5 g, 67.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(14.2 g, 79.8 mmol)의 혼합물은 80℃에서 N2 하에 하룻밤동안 교반되었다. 감압 하에 상기 용매의 제거후, 얻어진 고체는 디클로로메탄에서 용해되고, 물, 포화된 수성 Na2S2O3과 NaHCO3 용액, 염수로 순차적으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 이후 농축되어 가공되지 않은 산물(3.7 g)이 제공되고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C8H7Br2N2OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 336.9; 관찰됨: 336.9.
단계 3. 7-(1- 아지도에틸 )-6- 브로모 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00092
N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 6-브로모-7-(1-브로모에틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(3.7 g, 11 mmol) 및 아지드화나트륨(1.4 g, 22 mmol)의 혼합물은 1.5시간 동안 실온에서 교반되었다. 에틸 아세테이트로 희석된 이후, 혼합물은 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 실리카 겔(0 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물(2.16 g)이 제공되었다. C8H7BrN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 300.0; 관찰됨: 300.0.
단계 4. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00093
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.50 g, 1.7 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산(0.31 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(2.2 ㎖, 2.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.096 g, 0.083 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔(0 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물(0.30 g, 53%)이 제공되었다. C14H10F2N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 334.1; 관찰됨: 334.0.
단계 5. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00094
테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.295 g, 0.885 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(1.06 ㎖, 1.06 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 혼합물은 수성 1 N HCl 용액으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 추출물은 고형 NaHCO3으로 중화되고 디클로로메탄으로 추출(2회)되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 그리고 농축되어 원하는 화합물(0.241 g, 88.6%)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C14H12F2N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 308.1; 관찰됨: 308.0.
단계 6. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00095
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.040 g, 0.13 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린(0.056 g, 0.26 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.045 ㎖, 0.26 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H15F2N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 441.1; 관찰됨: 441.1.
실시예 25. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00096
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.037 g, 0.12 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(0.048 g, 0.24 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.042 ㎖, 0.24 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H14F2N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 426.1; 관찰됨: 426.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, br s), 5.41 (2H, br s), 5.05 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -111 ppm.
실시예 26. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00097
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00098
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.48 g, 1.6 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산(0.27 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(2.1 ㎖, 2.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.092 g, 0.080 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 화합물(0.32 g, 63%)이 제공되었다. C14H11FN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 316.1; 관찰됨: 316.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00099
테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3-플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.32 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(1.22 ㎖, 1.22 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 혼합물은 수성 1 N HCl 용액으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 추출물은 고형 NaHCO3으로 중화되고 디클로로메탄으로 추출(2회)되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 그리고 농축되어 원하는 산물(0.17 g, 58%)이 제공되었다. C14H13FN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 290.1; 관찰됨: 290.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 플루오로페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00100
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.025 g, 0.086 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린(0.033 g, 0.16 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.027 ㎖, 0.16 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H16FN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 423.1; 관찰됨: 423.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.46 (1H, m), 7.20 (2H, m), 6.84 (1H, br s), 5.41 (1H, br s), 5.07 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -114 ppm.
실시예 27. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00101
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00102
1,4-디옥산(10 ㎖)에서 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.34 g, 1.1 mmol) 및 페닐보론산(0.16 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(1.5 ㎖, 1.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.065 g, 0.057 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물과 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물(0.23 g, 68%)이 제공되었다. C14H12N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 298.1; 관찰됨: 298.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00103
테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.23 g, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.93 ㎖, 0.93 mmol)이 실온에서 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 혼합물은 수성 1 N HCl 용액으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 추출물은 고형 NaHCO3으로 중화되고 디클로로메탄으로 추출(2회)되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 그리고 농축되어 원하는 화합물(0.13 g, 62%)이 제공되었다. C14H14N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 272.1; 관찰됨: 272.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 페닐 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00104
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.025 g, 0.092 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린(0.035 g, 0.16 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.029 ㎖, 0.16 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H17N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 405.1; 관찰됨: 405.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 80.1 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (2H, m), 7.40 (3H, m), 6.79 (1H, br s), 5.48 (2H, br s), 5.13 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 28. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00105
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.025 g, 0.086 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(0.031 g, 0.16 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.027 ㎖, 0.16 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H15FN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 408.1; 관찰됨: 408.0.
실시예 29. 6- 페닐 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00106
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.025 g, 0.092 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(0.033 g, 0.16 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.029 ㎖, 0.16 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C19H16N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 390.1; 관찰됨: 390.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.44~7.33 (6H, m), 5.15 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.2 Hz) ppm.
실시예 30. 6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00107
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00108
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.50 g, 1.6 mmol) 및 (3-플루오로페닐)보론산(0.27 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(2.1 ㎖, 2.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.092 g, 0.080 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 실리카 겔(0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물(0.32 g, 61%)이 제공되었다. C15H13FN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 330.1; 관찰됨: 330.0. 산물은 키랄 HPLC 분리(ChiralPak IA 칼럼: 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 10% 에탄올 - 90% 헥산; 유속: 18 ㎖/분)에 종속되어 2개의 거울상이성질체가 제공되었다. 분석 HPLC(ChiralPak IA 칼럼: 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 10% 에탄올-90% 헥산x; 유속: 1 ㎖/분)에서, 첫 번째 거울상이성질체는 6.38 min의 체류 시간을 갖고, 그리고 두 번째 피크는 6.99 분의 체류 시간을 갖는다.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00109
테트라히드로푸란(3 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.14 g, 0.42 mmol)(키랄 분리로부터 첫 번째 피크)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.52 ㎖, 0.52 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이들 혼합물에 에틸 아세테이트가 첨가되고, 그리고 이들 혼합물은 수성 1 N HCl 용액으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 추출물은 고형 NaHCO3으로 중화되고, 그리고 디클로로메탄으로 추출(3회)되었다. 합쳐진 유기 층은 염수로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 그리고 농축되어 가공되지 않은 산물(0.125 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H15FN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 304.1; 관찰됨: 304.0.
단계 3. 6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00110
에탄올(1.5 ㎖) 중의 상기에서 만들어진 단일 거울상이성질체 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.125 g, 0.412 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(0.148 g, 0.742 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.144 ㎖, 0.824 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물(0.076 g, 44%)이 제공되었다. C20H17FN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 422.1; 관찰됨: 422.0. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.05 (2H, s), 7.43 (1H, m), 7.24~7.14 (5H, m), 6.99 (1H, s), 5.08 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -114 ppm.
실시예 31. 3- 메틸 -6-(4- 메틸페닐 )-7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00111
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-3- 메틸 -6-(4- 메틸페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00112
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.080 g, 0.25 mmol) 및 (4-메틸페닐)보론산(0.042 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(0.38 ㎖, 0.38 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐(0.011 g, 0.015 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 농축되고, 이후 실리카 겔(0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물(50 mg)이 제공되었다. C16H16N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 326.1; 관찰됨: 326.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -6-(4- 메틸페닐 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00113
테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-3-메틸-6-(4-메틸페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.050 g, 0.15 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.23 ㎖, 0.23 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물(40 mg)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C16H18N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 300.1; 관찰됨: 300.1.
단계 3. 3- 메틸 -6-(4- 메틸페닐 )-7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00114
에탄올(0.3 ㎖)에서 7-(1-아미노에틸)-3-메틸-6-(4-메틸페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.040 g, 0.13 mmol), 6-브로모-9H-퓨린(0.040 g, 0.20 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.046 ㎖, 0.27 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C21H20N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 418.1; 관찰됨: 418.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.19 (4H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.17 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 32. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 클로로페닐 )-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00115
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00116
1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.12 g, 0.38 mmol) 및 (3-클로로페닐)보론산(0.072 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨(0.5 ㎖, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.022 g, 0.019 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔(0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. C15H13ClN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 346.1; 관찰됨: 346.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00117
테트라히드로푸란(3 ㎖, 40 mmol) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.10 g, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀(0.35 ㎖, 0.35 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물(0.090 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H15ClN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 320.1; 관찰됨: 320.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00118
에탄올(0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.045 g, 0.14 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린(0.060 g, 0.28 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.049 ㎖, 0.28 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS(0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H18ClN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 453.1; 관찰됨: 453.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (1H, s), 7.48~7.12 (8H, s), 6.55 (1H, br s), 5.14 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 33. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00119
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(2- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00120
1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(0.12 g, 0.38 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (0.064 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.8 ㎖, 0.8 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (0.014 g, 0.019 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔 (0 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물 (87 mg)이 제공되었다. C15H13FN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 330.1; 관찰됨: 330.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(2- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00121
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.087 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.32 ㎖, 0.32 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (0.080 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H15FN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 304.1; 관찰됨: 304.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2- 플루오로페닐 )-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00122
에탄올 (0.5 ㎖)에서 7-(1-아미노에틸)-6-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.040 g, 0.13 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린 (0.056 g, 0.26 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 ㎖, 0.26 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 부분입체이성질성 혼합물 (TFA 염)로서 제공되었다. C20H18FN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 437.1; 관찰됨: 437.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.77 (1H, br s), 8.14 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.28 (4H, m), 7.14 (1H, m), 5.13 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.42 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -113.8, -114 ppm.
실시예 34. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00123
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00124
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (0.072 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.57 ㎖, 0.57 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (0.014 g, 0.019 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물 (83 mg)이 제공되었다. C15H12F2N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 348.1; 관찰됨: 348.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00125
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.083 g, 0.24 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.29 ㎖, 0.29 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (0.076 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H14F2N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 관찰됨: 322.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00126
에탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.038 g, 0.12 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린 (0.051 g, 0.24 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.041 ㎖, 0.24 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 2가지 부분입체이성질체 (TFA 염)의 혼합물로서 제공되었다. C20H17F2N8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 455.1; 관찰됨: 455.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.30~7.23 (3H, m), 7.18~7.11 (3H, m), 6.56 (1H, s), 5.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.44 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 35. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00127
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00128
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산 (0.080 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.5 ㎖, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.022 g, 0.019 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 실리카 겔 (0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물 (0.077 g, 55%)이 제공되었다. C15H12ClFN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 364.0; 관찰됨: 364.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00129
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.077 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.25 ㎖, 0.25 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (0.070 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H14ClFN3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 338.1; 관찰됨: 338.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00130
에탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.035 g, 0.10 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린 (0.058 g, 0.27 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.047 ㎖, 0.27 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H17ClFN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 471.1; 관찰됨: 471.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.39 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.13 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -112 ppm.
실시예 36. 6-(3- 클로로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00131
에탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.045 g, 0.14 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.056 g, 0.28 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.049 ㎖, 0.28 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H17ClN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 438.1; 관찰됨: 438.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.37 (1H, m), 7.08 (1H, s), 5.14 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 37. 6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00132
에탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.035 g, 0.10 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.041 g, 0.21 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.036 ㎖, 0.21 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C20H16ClFN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 456.1; 관찰됨: 456.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.52 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33~7.27 (3H, m), 7.10 (1H, s), 5.15 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -112 ppm.
실시예 38. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00133
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00134
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.10 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.57 ㎖, 0.57 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (0.014 g, 0.020 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 실리카 겔 (0 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물 (0.020 g, 16%)이 제공되었다. C14H12FN6OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 331.1; 관찰됨: 331.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00135
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.020 g, 0.060 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.079 ㎖, 0.079 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (0.018 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C14H14FN4OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 305.1; 관찰됨: 305.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00136
에탄올 (0.3 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (9 mg, 0.03 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린 (9.5 mg, 0.044 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 ㎖, 0.059 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 prep-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C19H17FN9OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 438.1; 관찰됨: 438.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.82 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.77 (1H, dt, J = 9.6 및 2.4 Hz), 7.22~7.16 (4H, m), 5.08 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -128 ppm.
실시예 39. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2- 클로로페닐 )-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00137
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00138
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 (2-클로로페닐)보론산 (0.072 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.57 ㎖, 0.57 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (0.014 g, 0.019 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 105℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축되고, 그리고 실리카 겔 (0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물 (0.062 g)이 제공되었다. C15H13ClN5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 346.1; 관찰됨: 346.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00139
테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(2-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.062 g, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.22 ㎖, 0.22 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (0.056 g)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H15ClN3OS(M+H)+: m/z = 320.1; 관찰됨: 320.0.
단계 3. 7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00140
에탄올 (0.4 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.028 g, 0.088 mmol), 2-아미노-6-브로모퓨린 (0.037 g, 0.18 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 ㎖, 0.18 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 2가지 부분입체이성질체가 TFA 염으로서 제공되었다. 분석 HPLC (Waters SunFire C18, 2.1x50 mm, 5 μM; 주입 부피 2㎕; 유속 3 ㎖/분; 3분 동안, 0.15% NH4OH를 포함하는 물에서 2% 내지 80% 아세토니트릴 구배에서)에서: 첫 번째 피크는 1.296 분의 체류 시간을 갖는다; C20H18ClN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 453.1; 관찰됨: 453.0. 두 번째 피크는 1.431 분의 체류 시간을 갖는다; C20H18ClN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 453.1; 관찰됨: 453.0.
실시예 40. 6-(2- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00141
에탄올 (0.5 ㎖, 8 mmol) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.040 g, 0.13 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.052 g, 0.26 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 ㎖, 0.26 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 부분입체이성질성 혼합물 (TFA 염)로서 제공되었다. C20H17FN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 422.1; 관찰됨: 422.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.50 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.36~7.25 (3H, m), 7.10 (1H, s), 5.14 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.48 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -112, -114 ppm.
실시예 41. 6-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00142
에탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.038 g, 0.12 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.047 g, 0.24 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.041 ㎖, 0.24 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 prep-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 2가지 부분입체이성질체 (TFA 염)의 혼합물로서 제공되었다. C20H16F2N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 440.1; 관찰됨: 440.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.38~8.34 (3H, m), 7.49~7.10 (4H, m), 5.12 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.50 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -137.8, -139.8, -140.0 ppm.
실시예 42. 6-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00143
에탄올 (0.3 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (9 mg, 0.03 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (8.8 mg, 0.044 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 ㎖, 0.059 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 TFA 염으로서 제공되었다. C19H16FN8OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 423.1; 관찰됨: 423.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12 (1H, s), 5.09 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -128 ppm.
실시예 43. 6-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00144
에탄올 (0.4 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.028 g, 0.088 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.035 g, 0.18 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.030 ㎖, 0.18 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 2가지 부분입체이성질체가 TFA 염으로서 제공되었다. 분석 HPLC (Waters SunFire C18, 2.1x50 mm, 5 μM; 주입 부피 2㎕; 유속 3 ㎖/분; 3분 동안, 0.15% NH4OH를 포함하는 물에서 2% 내지 80% 아세토니트릴 구배에서)에서: 첫 번째 피크는 1.421 분의 체류 시간을 갖는다; C20H17ClN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 438.1; 관찰됨: 438.0. 두 번째 피크는 1.516 분의 체류 시간을 갖는다; C20H17ClN7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 438.1; 관찰됨: 438.0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.36 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.57 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.11 (1H, s), 5.04 (1H, m), 2.64 (1H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
실시예 44. 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00145
에탄올 (1.5 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.105 g, 0.327 mmol) (실시예 23, 단계 1 키랄 분리로부터 첫 번째 피크), 6-브로모-9H-퓨린 (0.117 g, 0.588 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.114 ㎖, 0.654 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.15% NH4OH를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물 (0.073 g, 51%)이 제공되었다. C20H16F2N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 440.1; 관찰됨: 440.0. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.05 (2H, s), 7.34 (1H, br s), 7.18 (1H, m), 7.12 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.01 (1H, s), 5.07 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -111 ppm.
실시예 45. 6-(2,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00146
단계 1. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00147
1,4-디옥산 (2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.080 g, 0.25 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)보론산 (0.048 g, 0.30 mmol)의 혼합물에 물 중의 1 N 용액의 탄산나트륨 (0.38 ㎖, 0.38 mmol) 및 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (0.011 g, 0.015 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반되었다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되고, 물로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 이후 농축되고, 실리카 겔 (0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제되어 원하는 산물이 부분입체이성질체 혼합물 (54 mg)로서 제공되었다. C15H12F2N5OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 348.1; 관찰됨: 348.0.
단계 2. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00148
테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 7-(1-아지도에틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.054 g, 0.16 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1.00 M의 트리메틸포스핀 (0.23 ㎖, 0.23 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 가공되지 않은 산물 (45 mg)이 제공되고, 이는 다음 단계에 직접 이용되었다. C15H14F2N3OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 322.1; 관찰됨: 322.0.
단계 3. 6-(2,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00149
에탄올 (0.3 ㎖) 중의 7-(1-아미노에틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.045 g, 0.14 mmol), 6-브로모-9H-퓨린 (0.042 g, 0.21 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.049 ㎖, 0.28 mmol)의 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 예비-LCMS (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에서 정제되어 원하는 산물이 2가지 부분입체이성질체 (TFA 염)의 혼합물로서 제공되었다. C20H16F2N7OS(M+H)+에 대하여 계산된 LCMS: m/z = 440.1; 관찰됨: 440.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.34~7.19 (3H, m), 7.08 (1H, m), 5.06 (1H, m), 2.60 (3H, s), 1.46 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) ppm. 19F NMR (DMSO-d6, 376.3 MHz) δ -117.8, -119.4, -119.8, -119.9 ppm.
실시예 46. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-[(1 S )-1-(3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -7- 일아미노 )에틸]-3- 메틸 -5 H -[1,3]티아졸로[3,2- a ]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00150
밀봉가능 바이알 내에서 1-부탄올 (0.5 ㎖) 중의 7-[(1S)-1-아미노에틸]-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (50 mg, 0.16 mmol), 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (51 mg, 0.33 mmol), 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (57 ㎕, 0.33 mmol)의 용액은 질소로 탈기되고, 밀봉되고, 그리고 140℃에서 48시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 메탄올로 희석되고 RP-HPLC (60 ㎖/분의 유속으로, 0.1% 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되어 원하는 산물 (7 mg, 10%)이 백색 고체로서 제공되었다. C21H18FN6OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 420.8. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.23 - 7.12 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.67 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
실시예 47. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-{(1 S )-1-[(2-히드록시-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3- 메틸 -5 H -[1,3]티아졸로[3,2- a ]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00151
단계 1. 7-{(1S)-1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00152
1-부탄올 (0.66 ㎖) 중의 7-[(1S)-1-아미노에틸]-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (0.10 g, 0.33 mmol) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (0.11 g, 0.49 mmol)의 용액은 N,N-디이소프로필에틸아민 (86 ㎕, 0.49 mmol)으로 처리되고, 질소로 5분 동안 탈기되고, 100℃에서 18시간 동안 가열되었다. 반응은 완결되지 않았고, 따라서 115℃에서 추가로 5시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 메탄올 (10 ㎖)로 희석되고, 교반되고, 그리고 여과되었다. 여과액은 RP-HPLC (60 ㎖/분의 유속으로, 0.1% 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되어 원하는 산물 (27 mg, 19%)이 백색 고체로서 제공되었다. C20H18FN8OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 437.0.
단계 2. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-{(1S)-1-[(2-히드록시-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3- 메틸 -5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
아세트산 (0.41 ㎖) 및 물 (84 ㎕) 중의 7-{(1S)-1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (27 mg, 62 μmol)의 용액은 0℃에서, 물 (0.15 ㎖) 중의 아질산나트륨 (13 mg, 0.19 mmol)의 용액으로 적하 처리되고 0℃에서 30분 동안 및 20℃에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 RP-HPLC (60 ㎖/분의 유속으로, 0.1% 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되어 원하는 산물 (7 mg, 20%)이 백색 고체로서 제공되었다. C20H17FN7O2S (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 437.8. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (br s, 1 H), 7.68-7.61 (m, 1 H), 7.50 - 7.38 (m, 3 H), 7.23 - 7.14 (m, 2 H), 7.06 (br s, 1 H), 5.02 - 4.92 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 48. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-3-( 트리플루오로메틸 )-5 H -[1,3]티아졸로[3,2- a ]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00153
단계 1. 7-(1- 브로모에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00154
원하는 화합물은 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-아민을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 2의 절차에 따라 53% 수율로 제조되었다. C9H7BrF3N2OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 326.8, 328.8.
단계 2. 6- 브로모 -7-(1- 브로모에틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00155
원하는 화합물은 7-(1-브로모에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 3의 절차에 따라 정량적 수율로 제조되었다. C9H6Br2F3N2OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 404.8, 406.7, 408.7.
단계 3. 7-(1- 아지도에틸 )-6- 브로모 -3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[ 3,2-a]피리미딘 -5-온
Figure 112012007147512-pct00156
원하는 화합물은 6-브로모-7-(1-브로모에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 4의 절차에 따라 84% 수율로 제조되었다. C9H6BrF3N5OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 367.7, 369.8.
단계 4. 7-(1- 아지도에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112012007147512-pct00157
원하는 화합물은 7-(1-아지도에틸)-6-브로모-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 및 (3-플루오로페닐)보론산을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 5의 절차에 따라 29% 수율로 제조되었다. C15H10F4N5OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 383.9.
단계 5. 7-(1- 아미노에틸 )-6-(3- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00158
원하는 화합물은 RP-HPLC (30 ㎖/분의 유속으로, 0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의한 정제후, 7-(1-아지도에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 6의 절차에 따라 79% 수율로 제조되었다. C15H12F4N3OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 357.9.
단계 6. 6-(3- 플루오로페닐 )-7-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-3-( 트리플루오로메틸 )-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
원하는 화합물은 RP-HPLC (30 ㎖/분의 유속으로, 0.1% 수산화암모늄을 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의한 정제후, 7-(1-아미노에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 트리플루오로아세트산 염을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 7의 절차에 따라 54% 수율로 제조되었다. C20H14F4N7OS (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 475.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36 (s, 1 H), 8.14 - 8.08 (m, 2 H), 7.55 - 7.46 (m, 2 H), 7.32 - 7.21 (m, 3 H), 5.19 - 5.07 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
실시예 49. 6- 메틸 -3- 페닐 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00159
단계 1. 2-(1- 브로모에틸 )-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00160
원하는 화합물은 6-메틸-2-피리딘아민을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 2의 절차에 따라 58% 수율로 제조되었다. C11H12BrN2O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 267.0, 269.0.
단계 2. 2-(1- 브로모에틸 )-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00161
원하는 화합물은 2-(1-브로모에틸)-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 N-요오도숙신이미드를 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 3의 절차에 따라 98% 수율로 제조되었다. C11H11BrIN2O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 392.7, 394.7.
단계 3. 2-(1- 아지도에틸 )-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00162
원하는 화합물은 2-(1-브로모에틸)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 출발 물질로서 이용한 실시예 8, 단계 4의 절차에 따라 99% 수율로 제조되었다. C11H11IN5O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 356.0.
단계 4. 2-(1- 아지도에틸 )-6- 메틸 -3- 페닐 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure 112012007147512-pct00163
1,4-디옥산 (2 ㎖) 중의 2-(1-아지도에틸)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (100 mg, 0.28 mmol) 및 페닐보론산 (48 mg, 0.39 mmol)의 용액은 탄산나트륨 (45 mg, 0.42 mmol), 물 (0.50 ㎖), 그리고 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (2.0 mg, 28 μmol)으로 처리되고, 질소로 5분 동안 탈기되고, 그리고 110℃에서 18시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 RP-HPLC (30 ㎖/분의 유속으로, 0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의해 정제되었다. C17H16N5O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 306.1.
단계 5. 6- 메틸 -3- 페닐 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
테트라히드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.2 ㎖) 중의 2-(1-아지도에틸)-6-메틸-3-페닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (31 mg, 0.10 mmol)의 용액은 테트라히드로푸란 중의 1 M의 트리메틸포스핀 (0.20 ㎖, 0.20 mmol)으로 처리되고 20℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 염수 (2 ㎖)로 희석되고 디클로로메탄 (3 x 15 ㎖)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 황산나트륨으로 건조되고, 여과되고, 그리고 가공되지 않은 잔류물로 농축되었다. 이러한 중간물질 아민은 추가 정제 없이 이용되었다. 에탄올 (1 ㎖) 중의 상기 아민의 용액은 6-브로모-9H-퓨린 (31 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 ㎖, 0.14 mmol)으로 처리되고, 이후 90℃에서 18시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 RP-HPLC (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼, 30 ㎖/분의 유속으로)에 의해 정제되었다. C22H20N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 398.1.
실시예 50. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 메틸 -3- 페닐 -4 H -피리도[ 1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00164
원하는 화합물은 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H21N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 413.0.
실시예 51. 6- 메틸 -3-(3- 메틸페닐 )-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00165
원하는 화합물은 (3-메틸페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H22N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 411.9.
실시예 52. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 메틸 -3-(3- 메틸페닐 )-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00166
원하는 화합물은 (3-메틸페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H23N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 427.0.
실시예 53. 3-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00167
원하는 화합물은 (3-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H19ClN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 432.1.
실시예 54. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(3- 클로로페닐 )-6-메틸-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00168
원하는 화합물은 (3-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20ClN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 447.1.
실시예 55. 3-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00169
원하는 화합물은 (4-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H19ClN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 432.1.
실시예 56. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(4- 클로로페닐 )-6-메틸-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00170
원하는 화합물은 (4-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20ClN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 447.1.
실시예 57. 3-(2- 클로로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00171
원하는 화합물은 (2-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 회전장애이성질체의 혼합물로서 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H19ClN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 432.1.
실시예 58. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(2- 클로로페닐 )-6-메틸-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00172
원하는 화합물은 (2-클로로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 회전장애이성질체의 혼합물로서 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20ClN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 447.1.
실시예 59. 3-(2- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H -피리도[ 1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00173
원하는 화합물은 (2-플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H19FN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 416.1.
실시예 60. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(2- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00174
원하는 화합물은 (2-플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20FN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 431.1.
실시예 61. 4-{6- 메틸 -4-옥소-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3-일} 벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00175
원하는 화합물은 (4-시아노페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H19N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 423.1.
실시예 62. 4-(2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 메틸 -4-옥소-4 H -피 리도[1,2- a ]피리미 딘-3-일) 벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00176
원하는 화합물은 (4-시아노페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H20N9O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 438.2.
실시예 63. 6- 메틸 -3-(2- 메틸페닐 )-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00177
원하는 화합물은 (2-메틸페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H22N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 412.1.
실시예 64. 6- 메틸 -3-(4- 메틸페닐 )-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00178
원하는 화합물은 (4-메틸페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H22N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 412.1.
실시예 65. 3-(3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00179
원하는 화합물은 3-메톡시페닐보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H22N7O2 (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 428.1.
실시예 66. 3-(2,3- 디플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00180
원하는 화합물은 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H18F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 434.2.
실시예 67. 3-(2,5- 디플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00181
원하는 화합물은 (2,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H18F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 434.1.
실시예 68. 3-(3,4- 디플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00182
원하는 화합물은 (3,4-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄 복합체 (1:1) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 탄산칼륨 (단계 4에서 탄산나트륨 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H18F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 434.0.
실시예 69. 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00183
원하는 화합물은 (3,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H18F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 434.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 9.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.11 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.29 - 5.20 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 70. 3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H -피리도[ 1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00184
원하는 화합물은 (3-플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H19FN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 416.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.85 (br s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.51 - 7.40 (m, 2 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.31 - 5.20 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 71 및 실시예 72. 3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염의 단일 거울 상이성질체
Figure 112012007147512-pct00185
단계 1. 2-(1- 아지도에틸 )-3-요오도-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온의 키랄 분리
Figure 112012007147512-pct00186
2-(1-아지도에틸)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 라세미 혼합물은 HPLC (20 ㎖/분의 유속으로 30% 에탄올/70% 헥산으로 용리, Chiracel OJ-H)에 의해 분리되어 2가지 개별 거울상이성질체 (체류 시간 = 21.6 min, 27.2 min)가 제공되었다. 양쪽 피크는 다음 단계로 진전되었다.
단계 2. 2-(1- 아지도에틸 )-3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염의 단일 거울상이성질체
Figure 112012007147512-pct00187
이들 원하는 화합물은 RP-HPLC (60 ㎖/분의 유속으로, 0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, XBridge C18 칼럼)에 의한 정제후, 2-(1-아지도에틸)-3-요오도-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 피크 1과 피크 2 및 (3-플루오로페닐)보론산을 출발 물질로서 이용한 실시예 49, 단계 4의 절차에 따라 제조되었다. 피크 1로부터: C17H15FN5O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 324.1. 피크 2로부터: C17H15FN5O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 323.9.
단계 3. 3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -2-[1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염의 단일 거울상이성질체
이들 원하는 화합물은 2-(1-아지도에틸)-3-(3-플루오로페닐)-6-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 트리플루오로아세트산 염의 단일 거울상이성질체 및 (3-플루오로페닐)보론산을 출발 물질로서 이용한 실시예 49, 단계 5의 절차에 따라 제조되었다. 실시예 71 (피크 1로부터): C22H19FN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 415.9.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78 (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 7.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 - 7.17 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.30 - 5.21 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H). 실시예 72 (피크 2로부터): C22H19FN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 416.1.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78 (br s, 1 H), 8.48 (s, 2 H), 7.70 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.30 - 5.21 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 73. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(3- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00188
원하는 화합물은 (3-플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20FN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 431.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.74 - 7.68 (m, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2 H), 7.29 - 7.14 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.26 - 5.17 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 74 및 실시예 75. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(3-플루오로페닐)-6- 메틸 -4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염의 단일 거울상이성질체
Figure 112012007147512-pct00189
이들 원하는 화합물은 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 71 및 72의 절차에 따라 제조되었다. 실시예 74 (피크 1로부터): C22H20FN8O (M+H)+: m/z = 431.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.27 - 7.13 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3 H). 실시예 75 (피크 2로부터): C22H20FN8O (M+H)+: m/z = 431.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 2 H), 7.28 - 7.15 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 76. 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6-에틸-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00190
원하는 화합물은 6-에틸피리딘-2-아민 (단계 1에서 6-메틸-2-피리딘아민 대신에), N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H20F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 448.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57 - 8.44 (m, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 7.75 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.12 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.30 - 5.17 (m, 1 H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
실시예 77. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6-에틸-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00191
원하는 화합물은 6-에틸피리딘-2-아민 (단계 1에서 6-메틸-2-피리딘아민 대신에), N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H21F2N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 463.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 - 8.69 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 7.14 - 7.04 (m, 2 H), 5.26 - 5.16 (m, 1 H), 3.35 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
실시예 78. 6-에틸-3-(4- 플루오로페닐 )-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H -피리도[ 1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00192
원하는 화합물은 6-에틸피리딘-2-아민 (단계 1에서 6-메틸-2-피리딘아민 대신에), N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (4-플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H21FN7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 430.2.
실시예 79. 3-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00193
원하는 화합물은 2-피리딘아민 (단계 1에서 6-메틸-2-피리딘아민 대신에), N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C21H16F2N7O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 420.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.01 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 6.7, 6.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 5.37 - 5.26 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 80. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(3,5- 디플루오로페닐 )-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00194
원하는 화합물은 2-피리딘아민 (단계 1에서 6-메틸-2-피리딘아민 대신에), N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에) 및 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C21H17F2N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 435.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.82 - 8.72 (br s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.06 - 8.00 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.07 (m, 5 H), 5.32 - 5.22 (m, 1 H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 81. 3-(6- 클로로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00195
원하는 화합물은 N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H20ClN8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 446.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (br s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.21 - 5.10 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 82. 2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-(6- 클로로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-6- 메틸 -4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -4-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00196
원하는 화합물은 N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C22H21ClN9O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 462.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.14 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.23 - 5.16 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 83. 3-{6- 메틸 -4-옥소-2-[1-(9 H -퓨린-6- 일아미노 )에틸]-4 H - 피리도[1,2- a ]피리미딘 -3-일} 벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00197
원하는 화합물은 N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3-시아노페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H19N8O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 422.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (br s, 1 H), 8.40 (s, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 2 H), 7.81 - 7.76 (m, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.69 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.24 - 5.15 (br s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 84. 3-(2-{1-[(2-아미노-9 H -퓨린-6-일)아미노]에틸}-6- 메틸 -4-옥소-4 H -피 리도[1,2- a ]피리미 딘-3-일) 벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염
Figure 112012007147512-pct00198
원하는 화합물은 N-브로모숙신이미드 (단계 2에서 N-요오도숙신이미드 대신에), (3-시아노페닐)보론산 (단계 4에서 페닐보론산 대신에), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (단계 4에서 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 대신에), 그리고 2-아미노-6-브로모퓨린 (단계 5에서 6-브로모-9H-퓨린 대신에)을 이용한 실시예 49의 절차에 따라 제조되었다. C23H20N9O (M+H)+에 대한 LCMS: m/z = 438.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.84 - 7.80 (m, 2 H), 7.78 - 7.71 (m, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.21 - 5.15 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 A1: PI3K 효소 분석평가
지질 키나아제 기질, D-미오-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), 비오틴화된 I(1,3,4,5)P4, PI(3,4,5)P3 검출기 단백질을 포함하는 PI3-키나아제 발광 분석평가 키트는 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)로부터 구입되었다. 공여자와 수용자 비드를 포함하는 AlphaScreenTM GST 검출 키트는 PerkinElmer Life Sciences (Waltham, MA)로부터 구입되었다. PI3Kδ (p110δ/p85α)는 Millipore (Bedford, MA)로부터 구입되었다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, HEPES 및 CHAPS는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 구입되었다.
PI3K δ에 대한 AlphaScreen TM 분석평가
키나아제 반응은 40 ㎕의 최종 부피에서, Thermo Fisher Scientific로부터 384-웰 REMP 플레이트에서 수행되었다. 저해물질은 먼저, DMSO에서 연속적으로 희석되고, 그리고 다른 반응 성분의 첨가에 앞서 플레이트 웰에 첨가되었다. 이러한 분석평가에서 DMSO의 최종 농도는 2%이었다. 이들 PI3K 분석평가는 실온에서 50 mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl2, 50 mM NaCl, 5mM DTT 및 CHAPS 0.04%에서 수행되었다. 반응은 ATP의 첨가에 의해 시작되고, 20 μM PIP2, 20 μM ATP, 1.2nM PI3Kδ로 구성되는 최종 반응 혼합물은 20분 동안 항온처리되었다. 10 ㎕의 반응 혼합물은 이후, 진정 완충액 (quench buffer: 50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.1% Tween-20)에서 5 ㎕ 50nM 비오틴화된 I(1,3,4,5)P4로 이동되고, 그 이후에 25nM PI(3,4,5)P3 검출기 단백질을 함유하는 진정 완충액에서 현탁된 10 ㎕ AlphaScreenTM 공여자와 수용자 비드가 첨가되었다. 공여자와 수용자 비드 둘 모두의 최종 농도는 20 mg/㎖이다. 플레이트 밀봉후, 플레이트는 어두운 공간 내에 실온에서 2시간 동안 항온처리되었다. 산물의 활성은 Fusion-alpha 마이크로플레이트 판독기(Perkin-Elmer)에서 결정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 3.0 소프트웨어를 이용하여, 대조 활성 퍼센트 대(對) 저해물질 농도의 로그 (log)의 곡선을 핏팅 (fitting)함으로써 실행되었다.
실시예 A2: PI3K 효소 분석평가
재료:
지질 키나아제 기질, 포스포이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)는 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)로부터 구입되었다. PI3K 동종형 α, β, δ 및 γ는 Millipore (Bedford, MA)로부터 구입되었다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 구입되었다.
키나아제 반응은 24 ㎕의 최종 부피에서 Thermo Fisher Scientific로부터 투명-바닥 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 저해물질은 먼저, DMSO에서 연속적으로 희석되고, 그리고 다른 반응 성분의 첨가에 앞서 플레이트 웰에 첨가되었다. 이러한 분석평가에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다. 이들 PI3K 분석평가는 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행되었다. 50 μM PIP2, 키나아제 및 변하는 농도의 저해물질을 포함하는 반응 혼합물이 제조되었다. 반응은 1000 μM의 최종 농도로 2.2 μCi [γ-33P]ATP를 포함하는 ATP의 첨가에 의해 시작되었다. 분석평가에서 PI3K 동종형 α, β, δ 및 γ의 최종 농도는 각각, 1.3, 9.4, 2.9 및 10.8 nM이었다. 반응물은 180분 동안 항온처리되고 100 ㎕의 1 M 인산칼륨 pH 8.0, 30 mM EDTA 진정 완충액의 첨가에 의해 종결되었다. 이후, 반응 용액의 100 ㎕ 분취량 (aliquot)이 96-웰 Millipore MultiScreen IP 0.45 μm PVDF 필터 플레이트로 이동되었다 (상기 필터 플레이트는 각각, 200 ㎕ 100% 에탄올, 증류수, 그리고 1 M 인산칼륨 pH 8.0로 미리 적셔졌다). 필터 플레이트는 진공하에 Millipore Manifold 상에서 흡인되고, 그리고 1 M 인산칼륨 pH 8.0 및 1 mM ATP를 포함하는 18 x 200 ㎕ 세척 완충액으로 세척되었다. 흡기(aspiration)에 의한 건조 및 블롯팅 (blotting) 이후, 플레이트는 인큐베이터 내에서 37℃에서 하룻밤동안 자연 건조되었다. 이후, Packard TopCount 어댑터 (Millipore)가 플레이트에 부착되고, 그 이후에 각 웰에서 120 ㎕ Microscint 20 섬광 칵테일 (Perkin Elmer)이 첨가되었다. 플레이트 밀봉후, 산물의 방사성은 Topcount (Perkin-Elmer)에서 섬광 계수 (scintillation counting)에 의해 결정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 3.0 소프트웨어를 이용하여 대조 활성 퍼센트 대(對) 저해물질 농도의 로그의 곡선을 핏팅 (fitting)함으로써 실행되었다. 10 μM 또는 그 이하의 IC50 값을 갖는 화합물은 활동성인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 관련된 데이터를 위하여 표 1을 참조한다.
실시예 A3: PI3K δ 섬광 근접 분석평가
재료
[γ-33P]ATP (10mCi/㎖)는 Perkin-Elmer (Waltham, MA)로부터 구입되었다. 지질 키나아제 기질, D-미오-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), CAS 204858-53-7은 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)로부터 구입되었다. PI3Kδ (p110δ/p85α)는 Millipore (Bedford, MA)로부터 구입되었다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 구입되었다. 밀 배아 응집소 (Wheat Germ Agglutinin, WGA) YSi SPA 섬광 비드는 GE healthcare life sciences (Piscataway, NJ)로부터 구입되었다.
키나아제 반응은 25 ㎕의 최종 부피에서 Thermo Fisher Scientific로부터 폴리스티렌 384-웰 매트릭스 화이트 플레이트에서 수행되었다. 저해물질은 먼저, DMSO에서 연속적으로 희석되고, 그리고 다른 반응 성분의 첨가에 앞서 플레이트 웰에 첨가되었다. 이러한 분석평가에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다. 이들 PI3K 분석평가는 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행되었다. 반응은 ATP의 첨가에 의해 시작되고, 최종 반응 혼합물은 20 μM PIP2, 20 μM ATP, 0.2 μCi [γ-33P] ATP, 4 nM PI3Kδ로 구성되었다. 반응물은 210분 동안 항온처리되고, 그리고 진정 완충액: 150mM 인산칼륨 pH 8.0, 20% 글리세롤, 25 mM EDTA, 400 μM ATP에서 현탁된 40 ㎕ SPA 비드의 첨가에 의해 종결되었다. SPA 비드의 최종 농도는 1.0 mg/㎖이었다. 플레이트 밀봉후, 플레이트는 실온에서 하룻밤동안 진탕되고 1800 rpm에서 10분 동안 원심분리되고, 산물의 방사성은 Topcount (Perkin-Elmer)에서 섬광 계수 (scintillation counting)에 의해 결정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 3.0 소프트웨어를 이용하여 대조 활성 퍼센트 대(對) 저해물질 농도의 로그의 곡선을 핏팅 (fitting)함으로써 실행되었다.
Figure 112012007147512-pct00199
Figure 112012007147512-pct00200
실시예 B1: B 세포 증식 분석평가
B 세포를 획득하기 위하여, 인간 PBMC는 Ficoll-Hypague (GE Healthcare, Piscataway, NJ) 상에서 표준 밀도 기울기 원심분리 (standard density gradient centrifugation)에 의해, 약물을 복용하지 않는 정상적인 공여자의 말초 혈액으로부터 분리되고 항-CD19 마이크로비드 (Miltenyi Biotech, Auburn, CA)와 함께 배양되었다. 이들 B 세포는 이후, 제조업체의 사용설명서에 따라 autoMacs (Miltenyi Biotech)를 이용한 양성 면역분류 (positive immunosorting)에 의해 정제되었다.
정제된 B 세포 (2x105/웰/200 ㎕)는 3일 동안, 상이한 양의 검사 화합물의 존재에서, 96-웰 초저 결합 플레이트 (Corning, Corning, NY) 내에 RPMI1640, 10% FBS 및 염소 F(ab')2 항-인간 IgM (10 ㎍/㎖) (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 배양되었다. 이후, PBS에서 [3H]-티미딘 (1 μCi/웰) (PerkinElmer, Boston, MA)이 추가로 12시간 동안 B 세포 배양액에 첨가되고, 이후 통합된 방사성은 GF/B 필터 (Packard Bioscience, Meriden, CT)를 통해 물 여과에 의해 분리되고 TopCount (Packard Bioscience)를 이용한 액체 섬광 계수에 의해 측정되었다. 10 μM 또는 그 이하의 IC50 값을 갖는 화합물은 활동성인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 관련된 데이터를 위하여 표 2를 참조한다.
Figure 112012007147512-pct00201
실시예 B2: Pfeiffer 세포 증식 분석평가
Pfeiffer 세포주 (미만성 거대 B 세포 림프종)는 ATCC (Manassas, VA)로부터 구입되고 권장된 배양 배지 (RPMI 및 10% FBS)에서 유지되었다. PI3Kδ 산출의 항-증식 활성을 측정하기 위하여, Pfeiffer 세포는 일정한 농도 범위의 검사 화합물의 존재 또는 부재에서 96-웰 초저 결합 플레이트 (Corning, Corning, NY) 내에 배양 배지 (2x103개 세포/웰/200 ㎕)에 도말되었다. 3 내지 4일후, PBS에서 [3H]-티미딘 (1 μCi/웰) (PerkinElmer, Boston, MA)이 추가로 12시간 동안 세포 배양액에 첨가되고, 이후 통합된 방사성은 GF/B 필터 (Packard Bioscience, Meriden, CT)를 통해 물 여과에 의해 분리되고 TopCount (Packard Bioscience)를 이용한 액체 섬광 계수에 의해 측정되었다. 본 발명의 화합물에 관련된 데이터를 위하여 표 3을 참조한다.
Figure 112012007147512-pct00202
Figure 112012007147512-pct00203
실시예 C: Akt 인산화 분석평가
Ramos 세포 (버킷 림프종으로부터 B 림프구)는 ATCC (Manassas, VA)로부터 획득되고 RPMI1640 및 10% FBS에 유지되었다. 이들 세포 (3x107개 세포/튜브/RPMI에서 3 ㎖)는 37℃에서 2시간 동안 상이한 양의 검사 화합물과 함께 배양되고, 이후 37℃ 물 중탕에서 17분 동안 염소 F(ab')2 항-인간 IgM (5 ㎍/㎖) (Invitrogen)로 자극되었다. 자극된 세포는 4℃에서 원심분리로 스핀다운 (spin down)되고, 그리고 전체 세포 추출물 (whole cell extract)은 300 ㎕ 용해 완충액 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA)을 이용하여 제조되었다. 얻어진 용해질은 초음파처리되고, 그리고 상층액은 회수되었다. 이들 상층액에서 Akt의 인산화 수준은 제조업체의 사용설명서에 따라 PathScan phospho-Akt1 (Ser473) 샌드위치 ELISA 키트 (Cell Signaling Technology)를 이용하여 분석되었다.
본 명세서에서 기술된 것들에 추가하여, 본 발명의 다양한 개변은 상기 명세로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이런 개변 역시 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 그리고 간행물을 비롯한 각 참고문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

Claims (100)

  1. 화학식 IId를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IId]
    Figure 112016125869462-pct00235

    상기 화학식 IId에서,
    A는 페닐, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, 그리고 ORa에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 헤테로아릴은 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 보유하고;
    R1은 NRARB이고;
    R2a는 C1-6 알킬이고;
    R3과 R4는 H, 할로, CN, NO2, ORa3, 그리고 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환되고;
    RA는
    Figure 112016125869462-pct00236
    ,
    Figure 112016125869462-pct00237
    ,
    Figure 112016125869462-pct00238
    ,
    Figure 112016125869462-pct00239
    ,
    Figure 112016125869462-pct00240
    , 그리고
    Figure 112016125869462-pct00241
    에서 선택되고;
    RB는 H이고;
    각 Ra는 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 Ra3은 H 및 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환기로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, A는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, A는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개 치환기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, A는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, RA는
    Figure 112016125869462-pct00242
    또는
    Figure 112016125869462-pct00243
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, RA는
    Figure 112016125869462-pct00244
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2a는 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R3은 H 또는 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R3은 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R3은 메틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R4는 H, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R4는 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    3-메틸-6-페닐-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-메틸-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 그리고
    3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-6-피리딘-2-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물, 또는 상기 화합물들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    6-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3,5-디플루오로페닐)-7-{1-[(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-6-피리딘-4-일-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(4-플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3,5-디플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3,5-디플루오로페닐)-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3-플루오로페닐)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-페닐-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-플루오로페닐)-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-페닐-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    3-메틸-6-(4-메틸페닐)-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-클로로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    7-{1-[(2-아미노-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-6-(2-클로로페닐)-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(2-클로로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-플루오로페닐)-7-[(1S)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일아미노)에틸]-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온;
    6-(3-플루오로페닐)-7-{(1S)-1-[(2-히드록시-9H-퓨린-6-일)아미노]에틸}-3-메틸-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온; 그리고
    6-(3-플루오로페닐)-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-3-(트리플루오로메틸)-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온으로부터 선택되는 화합물, 또는 상기 화합물들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-7-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-7-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-6-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. PI3K 키나아제의 활성을 저해하는 시험관내 방법으로서, 상기 키나아제를 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 시험관내 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, 그리고 PI3Kδ로 구성된 군에서 선택되는, 시험관내 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 PI3K는 돌연변이를 포함하는, 시험관내 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 화합물은 PI3Kα, PI3Kβ, 그리고 PI3Kγ 중의 하나 이상에 비하여 PI3Kδ에 대해 선택성인 저해물질인, 시험관내 방법.
  22. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 골관절염, 재협착증, 동맥경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 또는 쇼그렌 증후군이고, 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 환자의 면역-기반 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 면역-기반 질환은 류머티스성 관절염, 알레르기, 천식, 사구체신염, 낭창, 또는 상기 질환들 중 어느 하나에 관련된 염증이고, 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 환자의 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁암, 난소암, 폐암, 췌장암, 신장암, 위암, 급성 골수아구세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, B 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B 세포 림프종이고, 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁암, 난소암, 폐암, 췌장암, 신장암, 또는 위암인, 약제학적 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 암이 급성 골수아구세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 B 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 암이 미만성 거대 B 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  28. 환자의 폐 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 폐 질환은 급성 폐 손상 (ALI) 또는 성인 호흡 부전 증후군 (ARDS)이고, 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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