TW201414734A - 氮雜吲哚衍生物 - Google Patents

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TW201414734A TW102124297A TW102124297A TW201414734A TW 201414734 A TW201414734 A TW 201414734A TW 102124297 A TW102124297 A TW 102124297A TW 102124297 A TW102124297 A TW 102124297A TW 201414734 A TW201414734 A TW 201414734A
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Edcon Chang
Michael B Wallace
Wolfgang Reinhard Ludwig Notz
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本文揭露式1化合物，□及其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10係在說明書中定義。本揭露內容亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法；含有該等式1化合物之醫藥組合物；以及其用於治療免疫病症、心血管疾病、癌症及與PI3Kδ相關之其他疾病、病症或病狀之用途。

Description

氮雜吲哚衍生物
本發明係關於經取代之4-氮雜吲哚衍生物及相關化合物(其為PI3Kδ之抑制劑)；含有其之醫藥組合物；以及該等抑制劑用來治療與PI3Kδ相關之疾病、病症或病狀(包括免疫病症、癌症及心血管疾病)的用途。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)係牽涉於細胞內信號轉導中的脂質及蛋白質激酶。其主要經由在肌醇環之D3位置上的磷酸肌醇之磷酸化來起作用，且通常基於其結構、功能以及受質特異性而分為三類(I、II以及III)。I類PI3K(表示為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ以及PI3Kδ)催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸磷酸化為磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸，該磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸發揮第二信使之作用，其與含有普列克受質蛋白(pleckstrin)同源結構域的蛋白質(諸如AKT、PDK1、Btk、GTP酶活化蛋白)及鳥嘌呤核苷酸交換因子的結合觸發涉及尤其是細胞生長、存活、增殖、細胞凋亡、黏附以及遷移的細胞過程之級聯。參見L.C.Cantley,Science 296：1655-57(2002)。I類PI3K同功異型物以雜二聚物形式存在，該等雜二聚物由催化次單元(p110)及控制其表現、活化及次細胞定位的相關調節次單元構成。PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ與調節次單元(p85)相關，且藉由酪胺酸激酶依賴性機制由生長因子及細胞因子來活化；PI3Kγ與兩種調節次單元(p101及p84)相關，且由G蛋白偶聯受體來活化。參見C.Jimenez，等人，J.Biol.Chem.,277(44)：41556-62(2002)及C.Brock，等人，J.Cell.Biol.,160(1)：89-99(2003)。
雖然PI3Kα及PI3Kβ在許多組織類型中表現，但PI3Kγ及PI3Kδ主要在白細胞中表現且因此認為係用於治療炎性病症及其他與免疫系統相關之疾病的有吸引力的目標。參見B.Vanhaesebroeck，等人，Trends Biochem.Sci.30：194-204(2005)，C.Rommel等人，Nature Rev.Immunology, 7：191-201(2007)及A.Ghigo等人，BioEssays 32：185-196(2010)。最近的臨床前研究支持此觀點。舉例而言，用選擇性PI3Kγ抑制劑的治療抑制類風濕性關節炎(RA)小鼠模型中的關節發炎及損傷之進展，且在全身性紅斑狼瘡(SLE)之MRL-lpr小鼠模型中減輕腎小球性腎炎並延長存活。參見M.Camps等人，Nature Med.11：936-43(2005)，G.S.Firestein,N.Engl.J.Med. 354：80-82(2006)，以及S.Hayer等人，FASEB J 23：4288-98(2009)(RA)；亦參見D.F.Barber等人，Nature Med.11：933-35(2005)(SLE)。選擇性PI3Kγ抑制劑亦展示在早期及晚期動脈粥樣硬化小鼠模型中減小病變之形成及大小，且穩定斑塊形成，藉此使斑塊破裂以及隨後的血栓形成及心肌梗塞之風險減至最低。參見A.Fougerat等人，Circulation 117：1310-17.2008。用PI3Kδ選擇性抑制劑之治療在向野生型小鼠注射致關節炎血清之後明顯減輕發炎以及相關的骨及軟骨侵蝕，減弱哮喘小鼠模型中的過敏性氣道發炎及高反應性，且保護小鼠不受過敏反應的影響。參見T.M.Randis等人，Eur.J.Immunol.38：1215-24(2008)(RA)；K.S.Lee等人，FASEB J.20：455-65(2006)以及H.S.Farghaly等人，Mol.Pharmacol.73：1530-37(2008)(哮喘)；K.Ali等人，Nature 431：1007-11(2004)(過敏症)。PI3Kγ與PI3Kδ雙重選擇性抑制劑之投與顯示在過敏性哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之鼠科動物模型中是有效的且在心肌梗塞(MI)之鼠科動物及豬模型中是心肌保護的。參見J.Doukas等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.328：758-65(2009)(哮喘及COPD)；J.Doukas等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 103：19866-71(2006)(MI)。
研究亦表明靶向該四種I類PI3K同功異型物中之一或多種可產生對癌症有用的治療。編碼p110α之基因在常見癌症中頻繁地突變，該等常見癌症包括乳癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌以及子宮內膜癌。參見Y.Samuels等人，Science 304：554(2004)及Y.Samuels & K.Ericson,Curr.Opin.Oncol.18(1)：77-82(2006)。在酶之螺旋或激酶域中的三分之一胺基酸取代造成80%此等突變，該等突變導致激酶活性之顯著上調且在細胞培養中及動物模型中造成致癌性轉變。參見S.Kang等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 102(3)：802-7(2005)及A.Bader等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 103(5)：1475-79(2006)。在其他PI3K同功異型物中未曾鑒別出此種 突變，但存在其可促成惡性腫瘤之發展及進展的證據。PI3Kδ一貫地在急性成髓細胞性白血病中過度表現且PI3Kδ之抑制劑可防止白血病細胞之生長。參見P.Sujobert等人，Blood 106(3)：1063-66(2005)；C.Billottet等人，Oncogene 25(50)：6648-59(2006)。PI3Kγ表現在慢性類骨髓球性白血病中有升高。參見F.Hickey & T.Cotter,J.Biol.Chem.281(5)：2441-50(2006)。亦在腦癌、結腸癌及膀胱癌中觀察到PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ之表現的變化。參見C.Benistant等人，Oncogene,19(44)：5083-90(2000)，M.Mizoguchi等人，Brain Pathology 14(4)：372-77(2004)，以及C.Knobbe等人，Neuropathology Appl.Neurobiolgy 31(5)：486-90(2005)。此外，所有此等同功異型物在細胞培養中均顯示是致癌的。參見S.Kang等人(2006)。
PI3K之某些抑制劑描述於US 6,518,277、US 6,667,300、WO 01/81346、WO 03/035075、WO 2006/005915、WO2008/023180、WO2010/036380、WO2010/151735、WO2010/151740以及WO2011/008487中。
本發明提供經取代之4-氮雜吲哚衍生物及相關化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有該等經取代之4-氮雜吲哚之醫藥組合物，且提供其用來治療與PI3Kδ抑制相關之疾病、病症或病狀(包括免疫病症、癌症以及心血管疾病)的用途。
本發明之一態樣提供式1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自C3-8環烷基、C2-6雜環基、C6-14芳基及C1-9雜芳基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及R12； R2、R4及R5各自獨立地選自氫、鹵基、-OH、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R3選自氫、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R6及R7各自獨立地選自氫、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R8選自氫、甲基及-NH2；R9選自氫、鹵基、-CN、C1-3鹵烷基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；或R8選自-NH-及-CH2-，且R8及R9連同其所連接之碳原子一起形成具有5個環原子及1至3個雜原子的C2-4伸雜芳基，每個雜原子均為氮，且其中C2-4伸雜芳基視情況經R12取代；R10選自鹵基、-OH、C1-3烷基、-NHR16及-NHC(O)R16；各R11獨立地選自-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12以及-S(O)2N(R13)R14；各R12獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-以及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及R15；各R13與R14獨立地選自：(a)氫；以及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及R15；各R15獨立地選自-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及 -S(O)2N(R16)R17；各R16與R17獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；各R18獨立地選自C1-6烷基及C3-6環烷基；各m獨立地選自0、1、2、3及4；其中上述雜芳基部分中的每一個均獨立地具有1至4個獨立地選自N、O及S的雜原子，且上述雜環基部分中的每一個均獨立地具有1至4個獨立地選自N、O及S的雜原子。
本發明之另一態樣提供如上所定義之式1化合物，該化合物選自在實例中所述之化合物；其醫藥學上可接受之鹽；以及在實例中之化合物中任一者之立體異構物及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、以及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之一額外態樣提供如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣提供如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造供治療與PI3Kδ相關之病狀用的藥劑。
本發明之又一態樣提供一種在受試者中治療與PI3Kδ相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一額外態樣提供一種在受試者中治療疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病狀選自免疫病症、癌症及心血管疾病。
本發明之另一態樣提供一種在受試者中治療疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病狀選自過敏性鼻炎、哮喘、異位性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、白塞氏病(behcet’s disease)、 移植物抗宿主病(GVHD)、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞以及血栓形成。
本發明之另一態樣提供一種在受試者中治療疾病、病症或病狀的方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀選自腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、結腸癌、類上皮癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症以及甲狀腺癌。
本發明之又一態樣提供有效量的如上所定義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外的藥理學活性劑的組合。
本發明之一額外態樣提供一種製備如申請專利範圍第1項中所定義的式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括：在鹼存在下，使式F1之化合物或其鹽進行反應， 以得到式1化合物或其鹽，其中R8為-NH2，R9為-CN，且R10選自-OH、C1-3烷基及-NHR16；且視情況將式1化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R16如對於式1所定義。
除非另外指出，否則本揭露內容使用以下提供之定義。
當關於化學取代基或部分(例如，C1-6烷基)使用時，「經取代」意謂取代基或部分的一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團替代，其限制條件為滿足化合價要求且由取代產生化學上穩定之化合物。
當關於可量測之數值變量使用時，「約」或「大致」係指變 量之指示值以及處於指示值之實驗誤差內或處於指示值之±10%內的所有變量值，無論哪個較大。
「烷基」係指直鏈及分支鏈飽和烴基，其一般具有指定數目之碳原子(例如，C1-3烷基係指具有1至3個(亦即1、2或3個)碳原子之烷基，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及其類似基團。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及其類似基團。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及其類似基團。
「鹵基」、「鹵素」以及「鹵代」可互換地使用且係指氟、氯、溴以及碘。
「鹵烷基」、「鹵烯基」以及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基以及炔基，其中烷基、烯基及炔基係在上文中定義的且一般具有指定數目之碳原子。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基及其類似基團。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目的構成環或多個環之碳原子(例如，C3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員的環烷基)。雙環烴基可包括孤立的環(不共享碳原子的兩個環)、螺環(共享一個碳原子的兩個環)、稠環(共享兩個碳原子及在兩個共用碳原子之間的鍵的兩個環)、以及橋聯環(共享兩個碳原子但不共享共用鍵的兩個環)。環烷基可經由任何環原子來連接，除非此種連接會違反化合價要求。 另外，環烷基可包括一或多個非氫取代基，除非此種取代會違反化合價要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊基(亦即雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基及雙環[2.1.0]戊-5-基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基及其類似基團。橋聯的環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及其類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基及其類似基團。孤立的雙環環烷基之實例包括源於以下的彼等基團：雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基係在上文中定義的，該環烷基經由基團之單個碳原子來連接且一般具有指定數目的構成環之碳原子(例如，C3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員的亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基以及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及雙環烴基，其一般具有指定數目的構成環或多個環之碳原子。與環烷基一樣，雙環環烯基可包括孤立的環、螺環、稠環或橋聯環。類似地，環烯基可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求。環烯基之實例包括以上所述的環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及其類似基團。
「芳基」係指完全不飽和的單環芳族烴及具有至少一個芳族環的多環烴，單環及多環芳基一般均具有指定數目的構成其環成員之碳原子(例如，C6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或 取代會違反化合價要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、源於環庚三烯陽離子之基團及其類似基團。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係在上文中定義的。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即苯-1,2-二基)。
「雜環」與「雜環基」可互換地使用且係指飽和或部分不飽和的單環或雙環基團，其具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立地選自氮、氧及硫。單環及雙環基團一般在其環或多個環中均具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜環基)。與雙環環烷基一樣，雙環雜環基可包括孤立的環、螺環、稠環以及橋聯環。雜環基可經由任何環原子來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。單環雜環基之實例包括環氧乙烷基、硫環丙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶、1,2,3,4-四氫吡啶基以及1,2,5,6-四氫吡啶基。
「雜環-二基」係指經由基團之兩個環原子來連接的雜環基，其中雜環基係在上文中定義的。其一般在其環或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜環-二基)。雜環-二基之實例包括以上所述的雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H)-吡唑基-5-亞基、1-(3H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及其類似基團。
「雜芳族」與「雜芳基」可互換地使用且係指不飽和的單環 芳族基團及具有至少一個芳族環之多環基團，此等基團中之每一個均具有由碳原子及1至4個雜原子構成的環原子，該等雜原子獨立地選自氮、氧及硫。單環及多環基團一般均具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜芳基)且可包括以上列出的任何單環雜環稠合至苯環上的任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子(或對於稠環而言為多個環原子)來連接且可包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反化合價要求或產生化學上不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基以及嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
「伸雜芳基」係指經由基團之兩個環原子來連接的雜芳基，其中雜芳基係在上文中定義的。其一般在其環或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作 為環成員的伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括以上所述的雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、1H-咪唑-4,5-二基、1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-3,4-二基、1H-三唑-4,5-二基及其類似基團。
「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。
「離去基團」係指在碎斷過程期間離開分子的任何基團，該碎斷過程包括取代反應、消去反應、以及加成-消去反應。離去基團可為離核的，其中基團攜帶原先充當離去基團與分子之間的鍵的一對電子離開；或可為離電子的，其中基團在不攜帶一對電子之情況下離開。離核離去基團離開之能力視其鹼性強度而定，其中最強的鹼為最差的離去基團。常見的離核離去基團包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟乙磺酸鹽(hexaflate)、全氟丁烷磺酸鹽及三氟乙基磺酸鹽)、以及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽及間硝基苯磺酸鹽)。其他離核離去基團包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子以及醇化物。一些較強的鹼(諸如NH2 -及OH-)可藉由用酸處理來製得較佳的離去基團。常見的離電子離去基團包括質子、CO2以及金屬。
「相反的鏡像異構物」係指為參考分子之不可疊加之鏡像的分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體中心來獲得。例如，若參考分子具有S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有R絕對立體化學構型。同樣，若參考分子具有S,S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有R,R立體化學構型，等等。
具有給定立體化學構型之化合物的「立體異構物」及「多個立體異構物」係指化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物(Z/E)。例如，若化合物具有S,R,Z立體化學構型，則其立體異構物將包括其具有R,S,Z構型之相反鏡像異構物及其具有S,S,Z構型、R,R,Z構型、S,R,E構型、R,S,E構型、S,S,E構型及R,R,E構型之非鏡像異構物。若沒有指定化合物之立體化學構型，則「立體異構物」係指化合物之任一可能的立體化學構型。
「實質上純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體 化學構型之化合物的樣品且該化合物構成樣品之至少約95%。
「純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學構型之化合物的樣品且該化合物構成樣品之至少約99.5%。
「受試者」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指適合於投與受試者的彼等物質。
「治療(treating)」係指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之疾病、病症或病狀之進展或預防該疾病、病症或病狀，或逆轉、緩解、抑制此種疾病、病症或病狀之一或多種症狀的進展或預防該疾病、病症或病狀之一或多種症狀。
「治療(treatment)」係指如上剛剛定義的「治療(treating)」之行為。
「藥物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及其類似用語係指可用於治療有治療需要之受試者的化合物(例如，式1化合物，包括亞屬化合物及在說明書中確切命名之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及其類似用語係指可用於治療受試者且可尤其視受試者之體重及年齡以及投藥途徑而定的藥物之量。
「賦形劑」係指用於藥物的任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質與一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及其類似用語係指適用於治療有治療需要之受試者且一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之囊劑、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜劑及其類似物之形式的醫藥組合物。
「與PI3Kδ相關之病狀」及類似用語係指在PI3Kδ之抑制可為其提供治療或預防益處之受試者中的疾病、病症或病狀。
在說明書通篇中使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-雙-異丁腈)；API(活性醫藥成分)；aq(水性)；Boc(第三丁氧羰 基)；Cbz(苄氧羰基)；dba(二亞苄基丙酮)；DCC(1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，Hünig’s鹼)；DMA(N,N-二甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMARD(緩解疾病之抗風濕藥物)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；DMSO(二甲亞碸)；dppf(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDA(乙氧基化十二烷基醇，Brij®35)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構性過量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V))；HEPES(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(50%抑制時的濃度)；IPA(異丙醇)；IPAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙醚)；KOt-Bu(第三丁醇鉀)；LDA(二異丙基胺基鋰)；LiHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mp(熔點)；NaOt-Bu(第三丁醇鈉)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50係以莫耳(M)單位給出)；Pr(丙基)；i-Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，大致20℃至25℃)；TCEP(參(2-羰基乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基矽烷基)；以及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇緩衝液)。
如下所描述，本揭露內容係關於式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭露內容亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法；含有其之醫藥組合物；以及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理學活性劑組合)用於治療免疫病症、癌症、心血管病症以及與PI3Kδ及視情況的其他PI3K同功異型物相關之病狀的用途。
除了實例中的特定化合物之外，式1化合物亦包括彼等化合物，其中：(a)R1選自環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環己基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、 異噁唑基、苯基、吡啶基、1,2-二氫吡啶基以及嘧啶基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及R12；(b)R2、R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；(c)R6與R7中之至少一者為氫；(d)R6與R7中之至少一者為C1-3烷基；或結構特徵(a)至(d)之任何組合。
另外，或作為上一段落中的實施例(b)至(d)中之一或多者之替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(e)R1選自氮雜環丁烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噻唑-4-基、異噁唑-4-基、吡啶-2-基以及吡啶-4-基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及R12。
另外，或作為上述段落中的實施例(b)至(d)中之一或多者之替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(f)R1選自吡啶基、N-嗎啉基及吡唑基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及R12。
另外，或作為上述段落中的實施例(b)至(d)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(g)R1為視情況經以下取代之吡啶基：一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R11及R12之取代基；或一至四個獨立地選自鹵基、羥基、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基之取代基；或一至三個獨立地選自氟、羥基、側氧基、-CN、甲基及二氟甲基之取代基。
另外，或作為上述段落中的實施例(b)至(d)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(h)R1為視情況經一至五個取代基取代之嗎啉基，此等取代基獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、R11及R12或選自鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基或選自氟、羥基、側氧基、-CN、甲基及二氟甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(b)至(d)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(i)R1為視情況經一至三個取代基取代之吡唑基，此等取代基獨立地選自鹵基(在碳上)、-CN、R11及R12或選自鹵基(在碳上)、羥基、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基或選自氟(在碳上)、 羥基、-CN、甲基及二氟甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(f)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(j)R1視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(f)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(k)R1視情況經一至三個獨立地選自以下之取代基取代：氟、羥基、側氧基、-CN、甲基及二氟甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(i)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(l)R1未經取代(亦即不含視情況可選的取代基)。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(l)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(m)R2、R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基，且R2、R4及R5中的至多一個為鹵基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(m)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(n)R2、R4及R5各自獨立地選自氫及氟。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(n)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(o)R3為C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(n)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(p)R3為甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(p)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(q)R6與R7中之一者為氫且R6與R7中之一者為C1-3烷基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(p)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(r)R6與R7中之一者為氫且R6與R7中之一者為甲基或乙基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(p)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(s)R6與R7中之一者為氫且R6 與R7中之一者為甲基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(s)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(t)R8為-NH2或甲基，且R9選自鹵基、-CN及C1-3鹵烷基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(s)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(u)R8為-NH2或甲基，且R9為-CN。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(s)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(v)R8為-NH-，且R8及R9連同其所連接之碳原子一起形成1H-咪唑-4,5-二基或1H-吡唑-4,5-二基。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(v)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(w)R10為-NH2。
另外，或作為上述段落中的實施例(a)至(w)中之一或多者的替代，式1化合物包括彼等化合物，其中：(x)m為0。
若(y)R6與R7不同，則式1化合物包括具有由式1A或式1B給出的立體化學構型之彼等化合物： 其中，式1A及式1B中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9以及R10如對於式1所定義或如在上述段落中的實施例(a)至(x)中之一或多者中所定義。
式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括在上述段落中描述的實施例(a)至(y)及在實例中具體命名的所有化合物。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括源於無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、 氫氟酸以及亞磷酸)之鹽，以及源於有機酸(諸如脂族一元及二元羧酸、經苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族磺酸及芳族磺酸等等)之無毒鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽以及昔萘酸鹽。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括源於鹼之鹽，該等鹼包括金屬陽離子(諸如鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子)以及胺。適合的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅以及鋁。適合的胺之實例包括精胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N-甲葡糖胺、乙醇胺(olamine)、2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇以及普魯卡因。對於有用的酸加成鹽及鹼鹽之討論，參見S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；亦參見Stahl及Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(2002)。
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。例如，式1化合物可與適當的酸或鹼反應以得到所需的鹽。或者，式1化合物之前體可與酸或鹼反應以移除酸不穩定性或鹼不穩定性保護基或打開前體之內酯或內醯胺基團。另外，式1化合物之鹽可藉由用適當的酸或鹼處理或藉由與離子交換樹脂接觸來轉化為另一種鹽。反應之後，若鹽自溶液中沈澱出，則其可藉由過濾來分離，或藉由蒸發以回收鹽。鹽之電離程度可在完全電離至幾乎非電離之間變化。
式1化合物可以在完全非晶形至完全結晶範圍內的固態連續體形式存在。術語「非晶形」係指一種狀態，在該狀態下材料缺乏分子 層面上的長程有序且視溫度而定可展現固體或液體之物理性質。通常此類材料不能給出獨特的X-射線繞射圖案且雖然展現出固體性質，但更正式地係描述為液體。一旦加熱，便發生自固體性質至液體性質之變化，該變化之特徵為狀態之變化，通常為二級的(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指一種固相，在該固相下材料具有分子層面上的規則有序之內部結構且給出帶有限定峰之獨特X-射線繞射圖案。當經充分加熱時，此種材料亦將展現液體之性質，但自固體至液體之變化的特徵為相變化，通常為一級的(「熔點」)。
式1化合物亦可以未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇、異丙醇等)的分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 )的彼等溶劑合物。
用於有機化合物之溶劑合物及水合物的目前公認的分類系統為區別孤立晶格點、通道、以及金屬離子之配位溶劑合物及水合物的分類系統。參見，例如K.R.Morris(H.G.Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立晶格點的溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如水)分子藉由介入有機化合物之分子而孤立使得彼此不直接接觸的溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該等晶格通道中其緊鄰其他溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子經鍵合至金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有不依賴於濕度的明確定義之立體化學結構。然而，當溶劑或水係弱結合時(如在通道溶劑合物及在吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此情況下，通常將觀察非化學計量。
式1化合物亦可呈多組分複合物(而非鹽及溶劑合物)形式而存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量之量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括籠形物(藥物-宿主包容複合物)及共晶體。後者通常係定義為經由非共價相互作用而結合在一起的中性分子成分之結 晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶、或藉由將組分物理研磨在一起來製備。參見，例如O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17：1889-1896。關於多組分複合物之一般性綜述，參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8)：1269-88。
當經受適合的條件時，式1化合物可以介晶態(中間相或液晶)而存在。介晶態位於真正的結晶狀態與真正的液體狀態(熔融或溶液)之間。由於溫度變化而引起的介晶性係描述為「向熱的」，且由添加第二組分諸如水或另一溶劑而造成的介晶性係描述為「易溶的」。具有形成易溶中間相之潛能的化合物係描述為「兩親的」且包括擁有極性離子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或極性非離子部分(諸如-N-N+(CH3)3)之分子。參見，例如N.H.Hartshorne及A.Stuart,Crystals ana the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
式1化合物包括其所有的多晶型物及晶體習性、立體異構物、及互變異構物、以及其所有的經同位素標記之化合物。式1化合物可以前藥形式投與或形成代謝物。
「前藥」係指幾乎不具有或不具有藥理學活性之化合物，當在活體內代謝時，該化合物可經歷轉化為具有所要藥理學活性之化合物。前藥可藉由用例如在H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所述之「前體部分」來替代存在於藥理學活性化合物中的適當官能基而製備。前藥之實例包括式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物，該等衍生物分別具有羧酸、羥基或胺基官能基。關於前藥之進一步討論，參見例如T.Higuchi及V.Stella「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14(1975)以及E.B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝物」係指當投與藥理學活性化合物時在活體內形成之化合物。實例包括式1化合物之羥甲基、羥基、第二胺基、第一胺基、苯酚以及羧酸衍生物，該等衍生物分別具有甲基、烷氧基、第三胺基、第二胺基、苯基以及醯胺基。
式1化合物包括所有立體異構物，無論其為純的、實質上純 的或混合物，且由一或多個立體中心、一或多個雙鍵或這兩者之存在而產生。此種立體異構物亦可由酸加成鹽或鹼鹽產生，其中例如當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時，該相對離子為光學活性的。
式1化合物亦包括所有互變異構物，該等互變異構物為由互變異構作用而產生的異構物。互變異構之異構現象包括例如亞胺-烯胺、酮基-烯醇、肟-亞硝基以及醯胺-亞胺酸互變異構現象。
式1化合物可展現多於一種類型之異構現象。
幾何(順/反)異構物可藉由習知技術諸如層析法及分步結晶來分離。
用於製備或分離具有特定立體化學構型之化合物的習知技術包括：由適合的光學純前驅體中進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行拆分。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光學活性化合物(例如乙醇)反應，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析法、分步結晶等來分離，且適當的非鏡像異構物轉化為具有必需立體化學構型之化合物。關於用於分離立體異構物的技術之進一步討論，參見E.L.Eliel及S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物亦包括所有同位素變體，其中至少一個原子由具有相同原子序數之原子替換，但原子質量不同於通常在自然中發現的原子質量。適用於包容在式1化合物中的同位素包括例如：氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；硫之同位素，諸如35S；氟之同位素，諸如18F；氯之同位素，諸如36Cl；以及碘之同位素，諸如123I及125I。同位素變體(例如氘，2H)之使用可提供由較大代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如活體內半衰期之增加或劑量要求減少。另外，所揭露之化合物之某些同位素變體可併入有放射性同位素(例如氚，3H，或14C)，其可適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。用正電子發射同位素諸如11C、18F、15O及13N進行的取代可在用於偵測受質受體佔有率之正電子發射斷層(PET)研究中 有用。經同位素標記之化合物可藉由類似於在揭露內容中別處所述之方法的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替未經標記之試劑來製備。
式1化合物可使用以下所述之技術來製備。一些流程及實例可省略對於有機化學領域之一般技術者而言已知的常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及其類似技術)、以及分析程序之細節。此種反應及技術之細節可見於許多專著論文中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)、以及由Michael B.Smith等編著之多卷系列，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974及下列等等)。起始材料及試劑可由商業來源獲得或可使用文獻方法來製備。一些反應流程可省略由化學轉變而產生的次要產物(例如，來自酯水解之醇、來自二酸去羧之CO2等等)。另外，在一些情況下，反應中間體可無需分離或純化(亦即就地)而在隨後的步驟中使用。
在以下的一些反應流程及實例中，某些化合物可使用保護基來製備，該等保護基防止在另外的反應位點處的不希望之化學反應。保護基亦可用來提高溶解度或以另外的方式修改化合物之物理性質。關於保護基策略之討論、用於安置及移除保護基之材料及方法的描述、以及對常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)有用的保護基之整理，參見T.W.Greene及P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)以及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
一般而言，在說明書通篇中所述的化學轉變可使用實質上化學計量之量的反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量的一或多種反應物。另外，在說明書通篇中揭露的許多反應可在大約室溫(RT)及周圍壓力下進行，但視反應動力學、產率等等而定，一些反應可在高壓下運作或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本揭露內容中對化學計量範圍、溫度範圍、pH值範圍等之任何提及，無論是否明確使用詞語「範圍」，亦包括指示的端點。
許多化學轉變亦可採用一或多種相容溶劑，該或該等溶劑可影響反應速率及產率。視反應物之性質而定，該一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑、或一些組合。代表性 溶劑包括：飽和脂族烴類(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇類(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚類(例如，乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯類(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在以下流程中，取代基標識符(例如，R1、R2、R3等)係對於式1如上所定義。然而，如更早提及的，一些起始材料及中間體可包括保護基，該等保護基先於最終產物而移除。在此類情況下，取代基標識符係指在式1中定義的部分及具有適當保護基之彼等部分。例如，流程中之起始材料或中間體可包括具有潛在反應性胺之R8。在此類情況下，R8將包括具有或不具有比方說連接至胺上的Boc或Cbz基團之部分。
流程A展示用於由一對經取代之4-氮雜吲哚(A1、A3)製備式1化合物之一般方法。在該等方法之一者中，5-胺基甲基-4-氮雜吲哚(A1)與6-鹵基嘧啶衍生物(A2，X1為Cl、Br)在溶劑(例如乙腈)中且在鹼(例如第三胺，諸如DIPEA)存在下，在高溫(例如100℃至150℃)下反應。或者，式1化合物可經由Pd-催化之交叉偶合來製備，亦即6-溴-4-氮雜吲哚(A3)分別在鈴木(Suzuki)、斯蒂爾(Stille)、或巴哈法(Buchwald)條件下與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)之反應。例如，化合物A3可在鈀催化劑(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、PdCl2(dppf)等)、鹼(例如，KF、Na2CO3、Cs2CO3)及一或多種溶劑(例如，二噁烷、DMF、H2O等)存在下，在高溫(例如90℃至130℃)下與硼酸或硼酸鹽(例如，Y為-B(OR19)2，R19為H或C1-4烷基)反應。或者，化合物A3可在鈀催化劑(例如，Pd(PPh3)4)及一或多種有機溶劑(例如，甲 苯、二噁烷等)存在下，在高溫(例如100℃至150℃)下與芳族錫試劑(例如，Y為-Sn(n-Bu)3)反應。化合物A3亦可在鈀催化劑(例如，Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)等)及視情況可選的配位體(例如，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos))、化學計量之量的鹼(例如，NaOt-Bu)、以及一或多種有機溶劑(例如，二噁烷、甲苯等)存在下，在高溫(例如約100℃)下與胺(例如，Y為H)反應。如在流程A中所指出，當化合物1為外消旋時，其可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)或藉由如上所述用光學上純的試劑進行衍生化來純化，以得到單獨的鏡像異構物1A或1B。
流程B展示用於製備在流程A中敘述的經取代之4-氮雜吲哚(化合物A1及A3)的一般方法。該方法開始於在起始材料B1上安置胺保護基團(G)，其中例如6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶與TsCl在氫化鈉及DMF中反應，以得到6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。所得經保護之中間體B2用氧化劑(例如mCPBA)處理得到N-氧化物中間體B3，該N-氧化物中間體B3經由例如在鹼(例如第三胺，諸如Et3N)及DMF存在下與三甲基矽烷基氰化物反應來經歷氰化作用。將所得中間體B4去保護(例如，經由與NaOH水溶液接觸來移除Ts)且視情況經由在鹼性條件(例如，DMF中之NaH)下與烷基鹵化物B6(例如，X2為I)反應來進行N-烷基化。如在流程A中，所得溴化物B7分別在鈴木、斯蒂爾、或巴哈法條件下與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)反應得到R1-取代之4-氮雜吲哚中間體B8。溴化物B7或中間體B8用還原劑(例如，硼烷-THF)處理或與烷基格任亞(alkyl-Grignard)試劑或烷基鋰試劑反應，接著用硼氫化鈉還原，分別得到胺中間體B9或所要化合物A1。如在流程A中，胺中間體B9與6-鹵基嘧啶衍生物A2反應得到所要化合物A3。
流程C展示用於製備在流程B中敘述的中間體B8之一種替代方法。雖然流程C使用與流程B相同之起始材料，但溴化物B1相反分別在鈴木、斯蒂爾、或巴哈法條件下首先與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)反應。所得R1-取代之4-氮雜吲哚中間體C1視情況經由在鹼性條件(例如，DMF中之NaH)下與烷基鹵化物B6反應來進行N-烷基化。所得中間體C2 用氧化劑(例如，mCPBA)處理得到N-氧化物中間體C3，該N-氧化物中間體C3經由例如在鹼(例如，第三胺，諸如Et3N)及DMF存在下與三甲基矽烷基氰化物反應來經歷氰化作用，以得到所要中間體B8。
流程D展示用於製備在流程B中敘述的中間體B7之兩種 額外方法。在該等方法之一者中，起始材料B1視情況經由在鹼性條件(例如，DMF中之NaH)下與烷基鹵化物B6反應來進行N-烷基化。所得中間體D1用氧化劑(例如，mCPBA)處理得到N-氧化物中間體D2，該N-氧化物中間體D2經由例如在鹼(例如，第三胺，諸如Et3N)存在下與三甲基矽烷基氰化物反應來經歷氰化作用，以得到所要中間體B7。或者，起始材料B1可首先用氧化劑處理以得到N-氧化物中間體D3，該N-氧化物中間體D3隨後經歷氰化作用。所得腈中間體D4視情況經由在鹼性條件下與烷基鹵化物B6反應來進行N-烷基化，以得到所要中間體B7。
流程E展示用於製備鏡像異構物1A及1B之替代方法。Boc-保護之中間體E1藉由對掌性分離、非鏡像異構鹽形成或其他拆分方法來拆分，以得到鏡像異構物E2及E3。此等鏡像異構物中之每一者可分別在鈴木、斯蒂爾、或巴哈法條件下首先與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)反應，或可經歷直接SNAr反應以得到相對應的鏡像異構物E4或E6。藉由用酸(TFA、HCl等)處理對Boc基團進行去保護，接著在鹼存在下與嘧啶衍生物A2反應，得到相對應的鏡像異構物1A或1B。或者，Boc-保護之E2或E3可首先與酸(TFA、HCl等)反應以得到相對應的游離胺E5或E7。游離胺各自可分別在鈴木、斯蒂爾、或巴哈法條件下與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)反應，或可經歷直接SNAr反應以得到相對應的R1-取代之游離胺(未示出)，該R1-取代之游離胺隨後在鹼存在下與嘧啶衍生物A2反應以得到鏡像異構物1A或1B。
流程F展示一種用於製備式1化合物之方法，其中R8為-NH2且R9為-CN。如在流程A中，溴化物起始材料B9分別在鈴木、斯蒂爾、或巴哈法條件下與硼酸或硼酸鹽、錫烷、或胺(A4)反應、或可經歷直接SNAr反應以得到R1-取代之5-胺基甲基-4-氮雜吲哚中間體F1。隨後在非親核鹼(例如，Et3N、吡啶、DIPEA等)及一或多種溶劑(例如，ACN、吡啶、DMA、DMF、DMPU、DMSO、NMP等)存在下，胺F1與脒F2(當R10=-NH2時為脈)及2-(雙(甲硫基)亞甲基)丙二腈之反應得到所要化合物F3。化合物F1向化合物F3之轉化通常在高溫(例如約60℃至回流)下進行。如在流程F中所指示，當化合物F3為外消旋時，其可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如， 超臨界流體層析法)或藉由如上所述用光學上純的試劑進行衍生化來純化，以得到單獨的鏡像異構物F3A或F3B。
在流程A至F中敘述之方法可視需要而變化。例如，可在途徑中的不同步驟中添加或移除保護基。另外，中間體可經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化及其類似作用來進一步精心設計以得到所要最終產物。此外，任何外消旋中間體可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)或藉由如上所述用光學上純的試劑進行衍生化來純化，以得到所要立體異構物。因此，例如，在流程B中的胺A1或B9(R6與R7不同)或在流程F中的胺B9或F1(或兩者)可經拆分以得到相對應的純的或實質上純的鏡像異構物，其可減少或消除對分別在流程A及流程F中敘述的下游對掌性分離或拆分之需要。
應對式1化合物(包括以上命名之化合物)及其醫藥學上可接 受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物的生物醫藥性質進行評估以便選擇適當的劑型及投藥途徑，該等性質諸如溶解度及在各pH值下之溶液穩定性、滲透性及其類似性質。意欲用於醫藥用途之化合物可以結晶或非晶形產物形式投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥、或射頻乾燥之方法，例如以固體栓、散劑、或膜劑形式獲得。
式1化合物可單獨或彼此組合或與一或多種藥理學活性化合物組合投與，該等藥理學活性化合物不同於式1化合物。通常，一或多種此等化合物連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑以醫藥組合物(調配物)形式投與。賦形劑之選擇尤其視投藥之特定模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響、以及劑型之性質而定。適用的醫藥組合物及其製備方法可見於例如A.R.Gennaro(編)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)中。
式1化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，在該情況下，化合物經由胃腸道進入血流。或者或另外地，經口投與可涉及黏膜投與(例如，頰內投與、舌下投與、舌上投與)以使得化合物經由口腔黏膜進入血流。
適用於經口投與之調配物包括：固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米微粒、液體、或粉末之軟膠囊或硬膠囊；口含劑，其可為填充液體的；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧；以及頰內或黏膜黏附貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種調配物可作為填充劑在軟膠囊或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中採用，且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適合的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，由囊劑)之復原來製備。
式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如在Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6)：981-986中描述的彼等劑型。
對於錠劑劑型，視劑量而定，活性醫藥成分(API)可構成約1wt%至約80wt%之劑型或更通常約5wt%至約60wt%之劑型。除了API之 外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑、以及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。通常，崩解劑將構成約1wt%至約25wt%或約5wt%至約20wt%之劑型。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水的)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包括：界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；以及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，界面活性劑可構成約0.2wt%至約5wt%之錠劑，且助流劑可構成約0.2wt%至約1wt%之錠劑。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可構成約0.25wt%至約10wt%或約0.5wt%至約3wt%之錠劑。
錠劑摻合物可經直接壓製或藉由碾壓以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前替代地經濕式粒化、乾式粒化、或熔融粒化；熔融凝結；或擠出。若需要，則可在摻合組分中之一或多者之前藉由篩選或碾磨或其兩者來調整大小。最終劑型可包括一或多個層且可為經塗佈、未經塗佈、或膠囊化的。示範性錠劑可含有高達約80wt%之API、約10wt%至約90wt%之黏合劑、約0wt%至約85wt%之稀釋劑、約2wt%至約10wt%之崩解劑、以及約0.25wt%至約10wt%之潤滑劑。關於摻合、粒化、碾磨、篩選、製錠、塗佈之論述以及用於製備藥物產品之替代技術的描述，參見A.R.Gennaro(編)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(編)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1-3卷(第2版，1990)；以及D.K.Parikh & C.K.Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
供人類或獸醫使用之可消耗的口服膜劑為柔韌的水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附。除API之外，典型膜劑亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑、以及溶劑。其他膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑、以及掩味劑。調配物之一些組分可執行多於一種功能。
除了給藥要求之外，膜劑中的API之量可視其溶解度而定。若為水溶性的，則API通常將構成膜劑中的約1wt%至約80wt%之非溶劑組分(溶質)或膜劑中的約20wt%至約50wt%之溶質。溶解性較低之API可構成較大比例之組合物，通常達至膜劑中的約88wt%之非溶劑組分。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質、或合成水膠體且通常構成約0.01wt%至約99wt%或約30wt%至約80wt%之膜劑。
膜劑劑型通常藉由對塗佈在可剝離背襯支撐件或紙上之水性薄膜進行蒸發乾燥來製備，其可在乾燥烘箱或烘道(例如，在組合的塗層乾燥器件中)、在冷凍乾燥設備、或在真空烘箱中進行。
適用於口服之固體調配物可包括立即釋放型調配物及調控釋放型調配物。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放以及按程序釋放。關於適合的調控釋放型調配物之一般描述參見美國專利第6,106,864號。關於其他適用的釋放技術諸如高能量分散以及滲透性及經塗佈之顆粒的細節參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
式1化合物亦可直接投與至受試者之血流、肌肉或內部器官中。用於胃腸外投與之適合技術包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與、滑膜內投與以及皮下投與。用於胃腸外投與之適合裝置包括針型注射器，該等針型注射器包括微針注射器、無針注射器及輸注裝置。
胃腸外調配物通常為水溶液，該等水溶液可含有賦形劑，諸 如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(例如約3至約9之pH值)。然而，對於一些應用，式1化合物可更適合地經調配成無菌非水溶液或成待與適合的媒劑諸如無菌無熱原質之水一起使用的乾燥形式。在無菌條件(例如，藉由冷凍乾燥)下的胃腸外調配物之製備可使用標準醫藥技術輕易地完成。
用於胃腸外溶液製備的化合物之溶解度可經由適當的調配技術(諸如併入增溶劑)來增加。用於胃腸外投與之調配物可經調配成立即釋放型或調控釋放型。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放以及按程序釋放。因此，式1化合物可經調配成懸浮液、固體、半固體、或觸變性液體以便以提供活性化合物之調控釋放的植入型儲槽形式來投與。此種調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及半固體以及包含載有藥物之聚(DL-乳酸-乙醇酸)共聚物(PGLA)微球體之懸浮液。
式1化合物亦可局部投與、皮內投與或經皮投與至皮膚或黏膜。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈劑、敷料、發泡體、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括乙醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見，例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
局部投與之其他手段包括藉由電穿孔、離子電滲療法、聲泳療法、超聲導入以及微針或無針(例如PowderjectTM及BiojectTM)來遞送。用於局部投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以乾燥粉末、氣溶膠噴霧或滴鼻劑之形式鼻內投與或藉由吸入來投與。吸入劑可用來投與乾燥粉末，該乾燥粉末包含單獨的API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物、或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，該粉末可包括生物黏附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。加壓之容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可用來自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含：API；一或多種用於分散、溶解、或延長API釋放之試劑(例如具有或不具有水之 EtOH)；一或多種充當推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)；以及視情況可選之界面活性劑(諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸)。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。
在用於乾燥粉末或懸浮液調配物中之前，藥物產品通常經粉碎成適用於藉由吸入來遞送之顆粒大小(通常以體積計，90%之顆粒具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任何適當的大小減小方法諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、超臨界流體加工、高壓均質化、或噴霧乾燥來實現。
用於吸入器或吹入器之膠囊、泡鼓(blister)及藥筒(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物之粉末混合物、適合的粉末基質諸如乳糖或澱粉、以及效能改良劑諸如L-白胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或單水合的。其他適合的賦形劑包括聚葡糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的適合的溶液調配物可含有每次致動約1μg至約20mg之API且致動體積可在約1μL至約100μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投與、鼻內投與或其兩者之調配物可經調配成例如使用PGLA之立即釋放型或調控釋放型。適合的香料(諸如甲醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可添加至意欲吸入/鼻內投與之調配物中。
在乾燥粉末吸入劑及氣溶膠之情況下，藉助於遞送經計量之量的閥來確定劑量單位。單位通常經安排成投與含有約10μg至約1000μg之API的經計量之劑量或「噴吹型(puff)」。總每日劑量通常將在約100μg至約10mg之範圍內，此可以單一劑量、或更通常地以一整天之分次劑量來投與。
活性化合物可例如以栓劑、子宮托、或灌腸劑之形式直腸或陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於直腸或陰道投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
式1化合物亦可通常以等滲的pH值經調節之無菌鹽水中的 微粒化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與眼或耳。其他適用於眼投與及耳投與之調配物包括軟膏、凝膠、生物可降解之植入物(例如可吸收之凝膠海綿、膠原)、非生物可降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、透鏡、以及微粒或多孔系統(諸如囊泡或脂質體)。該調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑(諸如氯化苄烷銨)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)、以及雜多醣聚合物(例如，瓊脂糖樹膠)。此類調配物亦可藉由離子電滲療法來遞送。用於眼或耳投與之調配物可經調配成如上所述之立即釋放型或調控釋放型。
為了改進式1化合物之溶解度、溶解率、掩味性、生物利用率或穩定性，可將式1化合物與可溶性大分子實體組合，該等可溶性大分子實體包括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物。例如，API-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投藥途徑。可使用包合及非包合複合物兩者。作為與API直接複合之替代品，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。出於此等目的常使用α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精。參見，例如WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所指出，一或多種式1化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可彼此組合或與一或多種其他的活性醫藥活性化合物組合來治療各種疾病、病症或病狀。在此類情況下，活性化合物可以如上所述之單一劑型來組合或可以套組形式提供，該套組適用於組合物之共投與。該套組包含(1)兩種或兩種以上不同醫藥組合物，該等醫藥組合物中之至少一者含有式1化合物；及(2)用於分開保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分裝之瓶或分裝之箔片包。此種套組之一個實例為用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡鼓包裝。該套組適用於投與不同類型之劑型(例如，經口及胃腸外)或用於以分開的給藥時間間隔投與不同醫藥組合物，或用於滴定彼此不同之醫藥組合物。為了有助於患者順從性，該套組通常包括用於投與之指導且可配備有記憶輔助工具。
對於向人類患者投與，所主張及揭露之化合物的總每日劑量通常在約0.1mg至約3000mg之範圍內，視投藥途徑而定。例如，經口投 與可能需要約1mg至約3000mg之總每日劑量，而靜脈內給藥可能僅需要約0.1mg至約300mg之總每日劑量。總每日劑量可以單一或分次劑量形式投與且在醫師之裁量下，可處於以上給出的典型範圍之外。雖然此等劑量係基於具有約60kg至約70kg之質量的平均人類受試者，但醫師將能夠為其質量處於此重量範圍之外的患者(例如，嬰兒)確定適當劑量。
如上所指出，式1化合物可用來治療指示PI3Kδ之抑制的疾病、病症或病狀。此種疾病、病症或病狀通常涉及在PI3Kδ之抑制為其提供治療或預防益處的受試者中的任何不健康或異常狀態。更特定而言，此種疾病、病症或病狀可涉及免疫系統及炎症，包括I型超敏(過敏)反應(過敏性鼻炎、過敏性哮喘及異位性皮炎)；自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬及免疫性血小板減少性紫癜)；肺部炎症(慢性阻塞性肺病)、移植物抗宿主病以及血栓形成。式1化合物亦可用來治療與異常細胞生長相關之疾病、病症或病狀，該等疾病、病症或病狀包括：惡性血液病，諸如急性類骨髓球性白血病、B細胞慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤(例如，套細胞淋巴瘤)及T細胞淋巴瘤(例如，外周T細胞淋巴瘤)；以及上皮癌(亦即癌瘤)，諸如肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、胰腺癌及結腸癌。
除了以上指出的惡性血液病及上皮癌之外，式1化合物亦可用來治療其他類型之癌症，該等癌症尤其包括：白血病(慢性骨髓性白血病及慢性淋巴細胞白血病)；乳癌、泌尿生殖系統癌症、皮膚癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；腦癌；喉癌、膽囊癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、膀胱癌、頭部癌、頸部癌、胃癌、支氣管癌及腎癌；基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、網狀細胞肉瘤(veticulum cell sarcoma)及卡波濟氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；骨髓瘤、巨細胞瘤、胰島細胞瘤、急性及慢性淋巴細胞及粒細胞腫瘤、毛細胞瘤、腺瘤、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、類馬方氏症候群瘤、維爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸上皮分化不良、神經胚細胞瘤、視網膜母細胞瘤、骨髓增生異常症候群、橫紋肌肉瘤、星形細胞 瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、惡性高鈣血症、真性紅細胞增多症、腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤以及惡性黑色素瘤。
除了癌症之外，式1化合物亦可用來治療與異常細胞生長相關之其他疾病，尤其包括非惡性增生疾病諸如良性前列腺肥大、血管再狹窄、增生、滑膜增生症、視網膜病或其他眼睛新生血管病症。
式1化合物亦可用來治療除了以上列出的彼等之外的自體免疫病症。此類疾病、病症或病狀尤其包括克羅恩氏病(Crohns disease)、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、混合性結締組織損傷、重症肌無力、嗜睡病、尋常性天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎以及韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)。
此外，式1化合物可用於治療炎性病症，包括哮喘(兒童發作哮喘、成人發作哮喘、過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、夜發性哮喘、類固醇抵抗型哮喘等等)、慢性炎症、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、超敏反應、炎性腸病(包括克羅恩氏病在內的潰瘍性結腸炎)、盆腔炎、再灌注損傷、移植失敗或排斥、移植物抗宿主病(包括急性或慢性GVHD)、血管炎以及全身炎症反應症候群。
式1化合物亦可用於治療可處於上述一或多種一般病症內的特定疾病，包括關節炎。除了類風濕性關節炎、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、兒童及青少年中的SLE之外，式1化合物亦可用於治療其他關節炎疾病，尤其包括強直性脊柱炎、缺血性壞死、白塞氏病、滑囊炎、二水合焦磷酸鈣晶體沈積疾病(假性痛風)、腕管症候群、埃勒斯-當洛斯症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、纖維肌痛、第五病、巨細胞動脈炎、痛風、幼年型皮肌炎、幼年型類風濕性關節炎、幼年型脊柱關節炎、萊姆病(Lyme disease)、馬方氏症候群、肌炎、骨關節炎、成骨不全、骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget’s disease)、牛皮癬性關節炎、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良症候群、硬皮病、椎管狹窄症、斯蒂爾氏病以及肌腱炎。
所主張及揭露之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合以用於治療指示PI3Kδ的一或多種疾病、病症或病症，包括涉及免疫系統、炎症及異常細胞生長之疾病、病症或病狀。例如，式1化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物以及水合物可與一或多種化合物或療法組合來同時投與、相繼投與或分開投與，以用於治療包括類風濕性關節炎及骨關節炎之關節炎且用於治療哮喘、移植物抗宿主病或癌症，包括惡性血液病，諸如急性類骨髓球性白血病、B細胞慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤；以及癌瘤，諸如肺癌、胰腺癌及結腸癌。此種組合可提供明顯治療優點，包括副作用較少、治療缺醫少藥之患者群的能力提高、或協同活性。
例如，當式1化合物用於治療關節炎時，式1化合物可與一或多種非類固醇抗炎性藥物(NSAID)、鎮痛劑、皮質類固醇、生物反應調節劑及蛋白質A免疫吸附療法組合。或者或另外地，當治療類風濕性關節炎時，式1化合物可與一或多種緩解疾病之抗風濕藥物(DMARD)組合，且當治療骨關節炎時，式1化合物可與一或多種骨質疏鬆劑組合。
代表性NSAID包括：阿紮丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞來考昔(celecoxib)、雙氯芬酸(具有及不具有米索前列醇)、二氟尼柳、依託度酸、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酯以及舒林酸(sulindac)。代表性鎮痛劑包括：對乙醯胺基酚及硫酸嗎啡；以及可待因(codeine)、氫可酮、氧可酮、右丙氧芬(propoxyphene)以及曲馬多(tramadol)，所有此等物質具有或不具有對乙醯胺基酚。代表性皮質類固醇包括倍他米松(betamethasone)、醋酸可的松、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍(prednisolone)以及潑尼松(prednisone)。代表性生物反應調節劑包括：TNF-α抑制劑，諸 如阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)及英夫利昔單抗(infliximab)；選擇性B細胞抑制劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)；IL-1抑制劑，諸如阿那白滯素(anakinra)；以及選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西普(abatacept)。
代表性DMARD包括：金諾芬(auranofin)(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢黴素、硫代蘋果酸金鈉(可注射金)、羥基氯喹、來氟米特(leflunomide)、甲胺蝶呤、米諾環素、嗎替麥考酚酯(myophenolate mofetil)、青黴胺以及柳氮磺吡啶。代表性骨質疏鬆劑包括：二膦酸鹽，諸如阿倫膦酸鹽(alendronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)；選擇性雌激素受體調節劑，諸如屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)及雷洛昔芬(raloxifene)；激素，諸如降鈣素、雌激素及甲狀旁腺激素；以及免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、環孢黴素及雷帕黴素(rapamycin)。
用於治療類風濕性關節炎的特別有用之組合包括：式1化合物與甲胺蝶呤；式1化合物與一或多種生物反應調節劑(諸如來氟米特(lefluonomide)、依那西普、阿達木單抗(adalimumab)及英夫利昔單抗(infliximab))；或式1化合物、甲胺蝶呤及一或多種生物反應調節劑(諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗以及英夫利昔單抗)。
為了治療血栓及血管再狹窄，式1化合物可與一或多種心血管劑諸如鈣通道阻斷劑、他汀類藥物、貝特類藥物、β-阻斷劑、ACE抑制劑及血小板聚集抑制劑組合。
為了治療哮喘，式1化合物可與一或多種長期哮喘控制藥劑組合，該等藥劑包括吸入性皮質類固醇、白三烯調節劑、長效β促效劑、組合吸入劑及茶鹼。代表性吸入性皮質類固醇包括倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)及莫米松(mometasone)；代表性白三烯調節劑包括孟魯斯特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton)；且代表性長效β促效劑包括沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)，其通常與吸入性皮質類固醇組合投與。組合吸入劑含有長效β促效劑及皮質 類固醇，諸如氟替卡松-沙美特羅、布地奈德-福莫特羅、及莫米松-福莫特羅。式1化合物亦可與過敏藥劑(包括減輕免疫系統對特定過敏原之反應的過敏疫苗注射)、與奧馬珠單抗(omalizumab)、以及與其他過敏藥劑(諸如經口及鼻腔噴霧抗組胺藥與減充血藥、皮質類固醇及色甘酸鼻腔噴霧)組合。
為了治療(包括預防)急性或慢性移植物抗宿主病，式1化合物可與一或多種化合物組合，該等化合物包括免疫抑制藥物、免疫調節劑(包括沙利度胺(thalidomide))、感光劑、抗腫瘤劑、單株抗體、多價抗體或免疫球蛋白以及腫瘤壞死因子抑制劑。代表性免疫抑制藥物包括皮質類固醇、環孢黴素、甲潑尼龍、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、潑尼松、雷帕黴素、他克莫司(tacrolimus)及抗胸腺細胞球蛋白；代表性感光劑包括補骨脂素及其衍生物(包括甲氧沙林(methoxsalen))，以及補骨脂素加上紫外線A治療。代表性抗腫瘤劑包括甲胺蝶呤，其通常與環孢黴素或他克莫司投與；以及硫唑嘌呤，其通常與類固醇及環孢黴素投與；以及地尼白介素(denileukin)及噴司他丁(pentostatin)。代表性單株抗體包括：抗TNF-α抗體，諸如英夫利昔單抗(infliximab)；抗CD3抗體，諸如莫羅單抗(muromonab)-CD3、奧昔珠單抗(otelixizumab)、替利珠單抗(teplizumab)及維西珠單抗(visilizumab)；以及抗CD5抗體。其他單株抗體包括：抗CD20抗體，諸如替伊莫單抗(ibritumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(tiuxetan)、托西莫單抗(tositumomab)及維妥珠單抗(veltuzumab)；抗CD52抗體，諸如阿倫單抗(alemtuzumab)；以及抗IL-2抗體，諸如達利珠單抗(daclizumab)。代表性多價抗體及免疫球蛋白包括馬抗胸腺細胞球蛋白及人類靜脈內免疫球蛋白。代表性TNF抑制劑包括依那西普。
式1化合物亦可與一或多種化合物或療法組合用於治療癌症。此等包括化學治療劑(亦即細胞毒性劑或抗腫瘤劑)諸如烷化劑、抗生素、抗代謝劑、源於植物之試劑及拓撲異構酶抑制劑、以及分子靶向藥物，該等分子靶向藥物藉由對涉及腫瘤生長及進展的特定分子進行干擾來阻斷癌症之生長及擴散。分子靶向藥物包括小分子及生物製劑兩者。
代表性烷化劑包括：雙氯乙胺(氮芥，例如苯丁酸氮芥、環 磷醯胺、異環磷醯胺、二氯甲二乙胺、美法侖及尿嘧啶氮芥)；氮丙啶(例如，噻替派(thiotepa))；烷基磺酸酮(例如，白消安)；亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲黴素(streptozocin))；非典型烷化劑(例如，六甲蜜胺、達卡巴嗪(dacarbazine)及丙卡巴肼(procarbazine))；以及鉑化合物(例如，卡鉑、順鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、沙鉑及四硝酸三鉑)。
代表性抗生素劑包括：蒽環類抗生素(例如，阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及佐柔比星(zorubicin))；蒽醌類(例如，米托蒽醌(mitoxantrone)及匹克生瓊(pixantrone))；以及鏈黴菌屬(例如，放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)及普卡黴素(plicamycin))。
代表性抗代謝劑包括：二氫葉酸還原酶抑制劑(例如，胺基蝶呤、甲胺蝶呤及培美曲塞(pemetrexed))；胸苷合成酶抑制劑(例如，雷替曲塞(raltitrexed)及培美曲塞(pemetrexed))；醛葉酸(例如，甲醯四氫葉酸)；腺苷去胺酶抑制劑(例如，噴司他丁(pentostatin))；鹵化/核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)及氟達拉濱(fludarabine))；硫嘌呤類(例如，硫鳥嘌呤及巰基嘌呤)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如，氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)及氟尿苷)；DNA聚合酶抑制劑(例如，阿糖胞苷)；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，吉西他濱(gemcitabine))；低甲基化劑(例如，阿紮胞苷及地西他濱(decitabine))；及核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，羥基脲)；以及天冬醯胺耗盡劑(例如，天冬醯胺酶)。
代表性源於植物之試劑包括：長春花生物鹼(例如，長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春利定(vinzolidine)及長春瑞濱(vinorelbine))；鬼臼毒素(例如，依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))以及紫杉烷(例如，多西他賽(docetaxel)、拉羅他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、紫杉醇及替司他賽(tesetaxel))。
代表性I型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼，諸如貝洛替康 (belotecan)、伊立替康(irinotecan)、魯比替康(rubitecan)及托泊替康(topotecan)。代表性II型拓撲異構酶抑制劑包括安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷以及替尼泊苷(teniposide)，此等物質為表鬼臼毒素之衍生物。
分子靶向療法包括生物藥劑諸如細胞因子及其他免疫調節劑。有用的細胞因子包括介白素-2(IL-2，阿地介白素(aldesleukin))、介白素-4(IL-4)、介白素12(IL-12)以及干擾素，該等干擾素包括多於23種相關亞型。其他細胞因子包括粒細胞集落刺激因子(CSF)(非格司亭(filgrastim))及粒細胞巨噬細胞CSF(沙格司亭(sargramostim))。其他免疫調節劑包括：卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑及奧曲肽(octreotide)；對抗腫瘤抗原之單株抗體，諸如曲妥珠單抗(trastruzumab)及利妥昔單抗(rituximab)；以及癌症疫苗，該等癌症疫苗誘發對腫瘤之免疫反應。
此外，對涉及腫瘤生長及進展之特定分子進行干擾的分子靶向藥物包括以下各物之抑制劑：表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子-α(TGFα)、TGFβ、調蛋白、胰島素樣生長因子(IGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、角質細胞生長因子(KGF)、集落刺激因子(CSF)、紅細胞生成素(EPO)、介白素-2(IL-2)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素、表皮生長因子受體(EGFR)、人類表皮生長因子受體2(HER2)、HER4、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、IGF2R、成纖維細胞生長因子1受體(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子樣結構域2的酪胺酸激酶(Tie-2)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS-樣酪胺酸激酶3(FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶c(PKC)、原肌球蛋白受體激酶(Trk)、Ret、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、極光激酶、polo樣激酶(PLK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、間質-上皮轉化因子(c-MET)、細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)、Akt、細胞外信號調節激酶(ERK)、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)及其類似物。
特異性分子靶向藥物包括：選擇性雌激素受體調節劑，諸如他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)及雷洛昔芬(raloxifene)；抗雄激素劑，諸如比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)及氟他胺(flutamide)；以及芳香酶抑制劑，諸如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。其他特異性分子靶向藥物包括：抑制信號轉導之試劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、拉帕替尼(lapatinib)、帕尼單抗(panitumumab)及替西羅莫司(temsirolimus)；誘發細胞凋亡之試劑，諸如硼替佐米(bortezomib)；阻滯血管生成之試劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)；幫助免疫系統破壞癌細胞之試劑，諸如利妥昔單抗(rituximab)及阿侖單抗(alemtuzumab)；以及將毒性分子遞送至癌細胞之單株抗體，諸如吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗(131I-tositumoab)及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。
生物活性
作為PI3Kδ抑制劑的化合物之活性可藉由包括活體外及活體內方法之多種方法來測定。以下活體外分析量測測試化合物抑制PI3Kδ介導之PIP2及ATP磷酸化的能力。
重組GST-卷標標記之PIK3CD係購自Invitrogen(物料編號：PV5274)。該蛋白質為全長的且與未經卷標標記之PIK3R1、磷酸肌醇-3-激酶調節次單元1(p85α)共表現。該蛋白質在-20℃下儲存於50mM TRIS(pH 7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA、0.02% Triton® X-100、2mM DTT以及50%甘油中。
經修改之PIK3CD Adapta®分析(Invitrogen,Carlsbad,CA)用來量測實例化合物之PI3Kδ抑制。該分析具有兩個階段。在第一階段中，將包括酶(PIK3CD)、底物(PIP2、ATP)、測試化合物(抑制劑)以及分析緩衝液之激酶反應組分添加至各孔中，且允許反應培育預定的時段。反應之後，將由經Eu(銪)標記之抗ADP抗體、Alexa Fluor® 647標記之ADP示蹤劑以及EDTA(為了終止激酶反應)構成之偵測溶液添加至各分析孔中。在此第二階段中，由激酶反應形成之ADP替換來自抗體之Alexa Fluor® 647標記之ADP示蹤劑，從而使得時間解析之螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號減小。 在抑制劑存在下，由激酶反應形成的ADP之量減少，且所得完整抗體-示蹤劑相互作用維持高的TR-FRET信號。
該分析使用黑色Greiner® 384孔盤(784076)。反應緩衝液含有50mM Hepes(pH 7.5)、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03% CHAPS；在各實驗之前新近添加2mM DTT。首先將酶(4μL，在緩衝液中估算為1.5nM)添加至盤之各孔中。接著，將來自源盤(5%稀釋盤)之測試化合物(2μL)引入孔中。各分析孔中之最終DMSO濃度為1%。稀釋盤在管柱23及管柱24的下半部中含有5% DMSO，其係用作陰性(非抑制)對照；上半部含有給出>98%之激酶反應抑制的已知抑制劑濃度(陽性對照)。其他孔含有在盤上連續稀釋11次的測試化合物，總計有12個數據點。在室溫下進行激酶反應，且藉由添加4μL的含有2μM ATP及50μM PIP2之溶液來起始該反應。在1小時±10分鐘之後經由添加10μL停止溶液來終止各反應，停止溶液含有3nM Alexa Fluor® 647標記之ADP示蹤劑、2nM Eu-抗ADP抗體以及10mM EDTA之最終分析濃度。在允許溶液平衡30±10分鐘之後，使用PHERAstar盤讀取器來激發Eu供體(在337nm處)且偵測由Alexa Fluor® 647在665nm處之發射。此發射信號係參比由Eu在620nm處之發射或與該發射「成比率」。收集來自各孔之發射比(665nm/620nm)且使用針對分析條件之標準曲線將其轉換為轉化率百分比：轉化率%=B×(C+A-發射比)/(發射比-C)，其中「A」及「C」為由發射比對轉化率%(ATP-ADP)之標準曲線中獲得的發射比之最大值及最小值；「B」為對應於ADP示蹤劑-Eu抗ADP抗體複合物在EC50值處的轉化率%之發射比。給定抑制劑濃度之抑制百分比係由反應以及陽性及陰性對照之轉化率%計算的。藉由將化合物濃度及抑制百分比值非線性曲線擬合至標準IC50方程來計算相應的IC50值，且將IC50值報告為pIC50，亦即-log(IC50)，其中IC50為在50%抑制下的莫耳濃度。
實例
以下實例意欲為說明性及非限制性的，且表示本發明之特定實施例。
在以下實例中獲得其中許多化合物之1H核磁共振(NMR) 譜。使用用於指示主要峰之習知縮寫，以來自四甲基矽烷之低磁場的百萬分率給出特徵性化學位移(δ)，該等縮寫包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。以下縮寫係用於常見溶劑：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d 6(氘代二甲亞碸)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)以及THF-d 8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)來記錄質譜(M+H)。
當指示時，某些製備及實例之產物係藉由質量觸發之HPLC(泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；軟體：MassLynxTM)、急驟層析法或製備型薄層層析法(TLC)來純化。逆相層析法通常在酸性條件(「酸模式」)下，用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水流動相溶離；或在鹼性條件(「鹼模式」)下、用均含有10mM NH4HCO3之水及20/80(v/v)水/乙腈流動相溶離而在管柱(例如，GeminiTM 5μ C18 110A，AxiaTM，30×75mm，5μ)上進行。製備型TLC通常在矽膠60 F254盤上進行。在藉由層析法分離之後，移除溶劑且藉由在離心蒸發器(例如，GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空之燒瓶等中乾燥來獲得產物。惰性(例如氮氣)或反應性(例如H2)氣氛中之反應通常在約1個大氣壓(14.7psi)之壓力下進行。
製備x1：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
步驟A：6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃下，將氫化鈉(893mg，22.33mmol)添加至6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.0g，20.3mmol)在DMF(40mL)中之溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加對甲苯磺醯氯(4.64g，24.26mmol)，且將反應混合物攪拌1小時同時加溫至RT。隨後用DCM(300mL)稀釋反 應混合物且用鹽水洗滌。將合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析法(1%至2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.87g，96%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.58(d,1H,J=2.0Hz)、8.43(d,1H,J=2.0Hz)、7.74-7.78(m,3H)、7.29(d,2H,J=8.0Hz)、6.83(d,1H,J=4.0Hz)、2.38(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11BrN2O2S之計算值：351、353；實測值：351、353。
步驟B：6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物
在0℃下，將3-氯過苯甲酸(77wt%，5.26g，23.47mmol)添加至6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.87g，19.56mmol)於DMF(100mL)中之攪拌溶液中。在RT下攪拌反應混合物直至如藉由HPLC所監測，起始材料完全消耗。8h之後，用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液(2×)。將有機相經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析法(2%至4% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.66g，79%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.30(s,1H)、8.06(s,1H)、7.78(d,2H,J=8.0Hz)、7.65(d,1H,J=3.5Hz)、7.33(d,2H,J=8.0Hz)、7.06(d,1H,J=3.5Hz)、2.41(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H11BrN2O3S之計算值：367、369；實測值：367、369。
步驟C：6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-甲腈
將三甲基矽烷基氰化物(10.33mL，77mmol)添加至6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(5.66g，15.41mmol)、Et3N(21.5mL，154mmol)及DCE(40mL)之攪拌混合物中，且在76℃下將反應混合物攪拌16小時。將深色反應混合物在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(1%至2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.48g，60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.56(d,1H,J=1.0Hz)、7.90(d,1H,J=4.0Hz)、7.79(d,2H,J=8.0Hz)、7.33(d,2H,J=8.0Hz)、6.88(d,1H,J=4.0Hz)、2.41(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H10BrN3O2S之計算值：376、378；實測值：376、378。用4% MeOH/DCM進一步溶離矽膠管柱得到第二主要溶離份，該第二主要溶離份為甲苯磺醯基去保護之產物，收集該產物得到呈棕色固體狀之不純的6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-甲腈(1.25g，36%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C8H4BrN3之計算值：222、224；實測值：222、224。
步驟D：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將1N NaOH(3 mL)添加至6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-甲腈(2.46g，6.54mmol)、THF(6mL)及MeOH(6mL)之攪拌混合物中。將反應混合物攪拌30分鐘，接著用1N HCl中和，並用EtOAc萃取(2×)。將有機相經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以得到粗中間體6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶5-甲腈，隨後將該粗中間體溶解於DMF(10mL)中且冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%，314mg，7.85mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加碘甲烷(0.49mL，7.85mmol)，且將反應混合物攪拌30分鐘同時加溫至RT。隨後用EtOAc(100mL)稀釋溶液，用鹽水淬滅並洗滌。用EtOAc反萃取水層(2×)。將合併之有機層經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.05g，68%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.90(s,1H)、7.43(d,1H,J=3.5Hz)、6.76(d,1H,J=3.5Hz)、3.85(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C9H6BrN3之計算值：236、238；實測值：236、238。
製備x2：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
方法A
步驟A：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃下，將氫化鈉(60%，670mg，16.8mmol)添加至6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.00g，15.2mmol)在DMF(20mL)中之溶液中，且將反應混合物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(1.05mL，16.8mmol)。隨後將反應混合物攪拌30分鐘同時加溫至RT，用EtOAc稀釋，用鹽水猝滅並洗滌。用EtOAc萃取水層(2×)且將合併之有機層經MgSO4乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析法(50% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.98g，93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.38(d,1H,J=2.0Hz)、8.21(d,1H,J=2.0Hz)、7.65(d,1H,J=3.5Hz)、6.57(d,1H,J=3.5Hz)、3.81(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C8H7BrN2之計算值：211、213；實測值：211、213。
步驟B：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物
在0℃下，將3-氯過苯甲酸(77wt%，3.46g，15.4mmol)添加至6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.96g，14.0mmol)在DCM(60mL)中之攪拌溶液中。在RT下，將反應混合物攪拌4小時，接著濃縮且藉由矽膠層析法(7% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色半固體狀之標題化合物(3.8g)，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C8H7BrN2O之計算值：227、229；實測值：227、229。
步驟C：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將三甲基矽烷基氰化物(9.38mL，70.0mmol)添加至6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(3.8g，14mmol)、Et3N(19.51mL，140mmol)及DCE(20mL)之攪拌混合物中。在80℃下將反應混合物攪拌5h，隨後在真空中濃縮，且藉由用EtOAc/DCM(1：1)溶離之矽膠層析法純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.50g，76%，2步)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C6H6BrN3之計算值：236、238；實測值：236、238。
方法B
步驟A：(E)-2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺
在RT下，將N,N-二甲基甲醯胺(270kg)、5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(90.0kg，415mol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(108.0kg，906.3mol)添加至2000L容器中。在RT下將反應混合物攪拌30分鐘，接著經3小時時間加熱至90±5℃且在此溫度下維持4小時。隨後將混合物冷卻至25±5℃。添加水(945kg)同時將混合物之溫度保持在25±5℃。添加水之後，將反應混合物攪拌2小時。離心固體以獲得濕產物，在25±5℃下使該濕產物在異丙醇(207kg)中漿料化1小時。再次離心固體以獲得呈濕固體狀之標題化合物(105kg，92.5wt%分析)。該產物在不另外乾燥之情況下用於下一步。
步驟B：6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
用異丙醇(280kg)裝填1000L容器。在30±5℃下添加來自前一步的濕(E)-2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺(基於分析，40.0kg，147mol)，接著一次性加入FeCl3(1.6kg)及活性碳(2.4kg)。用水(24.8kg)稀釋80%之水合肼(55.2kg，905.7mol)溶液，得到55%水合肼(80kg)，將其一次性加入混合物中。在30℃至70℃下將反應混合物攪拌2小時，接著在80±5℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至40±5℃，且添加矽藻土(6.0kg)。過濾所得混合物，且將濾液濃縮至約80L。添加乙酸乙酯(216kg)、接著是活性炭(2.4kg)且將所得混合物攪拌30分鐘，接著過濾。用EtOAc(72kg)洗滌濾餅。用16.7%鹽水(280kg)洗滌合併之濾液且分離各層。用EtOAc(144kg)萃取水層。合併有機層，得到在EtOAc溶液中之標題化合物(440kg，藉由分析為4.75wt%)。
步驟C：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
在45±5℃下，在真空下將來自前一步驟之6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(基於wt%分析，來自多批量，54kg，274mol)在乙酸乙酯中之溶液蒸餾至約110L之體積(2L/kg)，接著冷卻至25±5℃。添加二甲基碳酸酯(33.0kg，367mol)及Et3N(22.0kg，217mol)，且在50±5℃下，在真空下將混合物蒸餾至約85L之體積。添加N,N-二甲基甲醯胺(82.5kg，1.6L/kg)，且在50±5℃下，在真空下蒸餾混合物直至觀察不到餾出物。將混合物冷卻至25±5℃，且添加二甲基碳酸酯(165kg，1833mol)、Et3N(60.5kg，598mol)及四丁基溴化銨(11.0kg)。將反應混合物加熱至88±5℃。在對應於83℃至85℃反應混合物溫度之105℃至110℃(套管溫度)下12小時之後，HPLC分析指出殘留有59.6%之起始材料。使套管溫度增加至115℃至120℃(對應於84℃至87℃反應混合物溫度)。在115℃至120℃(套管溫度)下18小時之後，HPLC分析指出殘留有0.2%之起始材料。將混合物冷卻至25℃，接著在55±5℃下，在真空下濃縮以除去大部分二甲基碳酸酯及Et3N。接著，將混合物冷卻至25℃且添加MTBE(340kg)、接著是水(440kg)。將混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，且將混合物留置30分鐘以便發生相分離。用MTBE(2×209kg)萃取水相。合併MTBE相且用鹽水溶液(286kg)洗滌。將活性炭(2.7kg)添加至有機相中，將其攪拌1小時，接著經矽藻土墊過濾。用MTBE(55kg)洗滌濾餅。合併有機層(750kg，藉由HPLC-分析為6.45%)且蒸餾至乾燥，獲得呈黃色油狀之標題化合物(48.4kg)。產物不用進一步純化而在下一步中直接使用。
步驟D：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物
在室溫下，將DCM(510.0kg)及6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(48.0kg，227mol)添加至裝備有機械攪拌之1000L容器中。將 混合物冷卻至5±5℃。緩慢添加氧化劑、m-CPBA(85%)(74.8kg)同時維持溫度低於10℃(經6小時分10份)。將混合物攪拌1小時，緩慢加溫至25±5℃，接著在此溫度下攪拌4小時。將Na2S2O3(38.5kg)在水(154kg)中之溶液添加至反應混合物中，且將容器中之內容物攪拌1小時。分離有機層且用DCM(256kg)萃取水層。合併有機層，且添加額外的DCM(200kg)及K2CO3(94.5kg)。將所得混合物攪拌5小時且過濾，獲得第一濾液(760kg)。使濾餅在DCM(526kg)中漿料化6.5小時，且過濾。用DCM(64kg)洗滌濾餅以獲得第二濾液(482kg)。將碳酸鉀(50.0kg)添加至第一濾液(760kg)中。在RT下將混合物攪拌20小時，接著過濾。用DCM(62kg)洗滌濾餅以獲得第三濾液(704kg)。接著使濾餅在第二濾液(482kg)中漿料化3小時，且過濾。用DCM(64kg)洗滌濾餅以獲得第四濾液(494kg)。第三濾液及第四濾液給出以在DCM中之溶液形式的標題化合物(基於分析為42.8kg)。
步驟E：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
在45℃下，將來自前一步驟之6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(42.8kg，188mol)在DCM中之溶液蒸餾至約85L之體積。添加乙腈(100kg)，且在45℃下將混合物蒸餾至約110L之體積(2.5L/kg)。添加更多的ACN(80kg)，且在45℃下將混合物再次蒸餾至約110L之體積。添加三乙胺(80kg，791mol)。將混合物冷卻至10±5℃，且經15分鐘之過程添加三甲基矽烷基氰化物(81.6kg，822mol)同時維持混合物之溫度低於25℃。將反應混合物逐漸加熱至70±5℃。在此溫度下攪拌10小時之後，起始材料經消耗。將反應混合物冷卻至10±5℃。添加20% K2CO3水溶液(260kg)，且在10±5℃下將混合物攪拌1小時。過濾所得沈澱物。用2.3%K2CO3水溶液(133kg)清洗反應器。清洗係用來洗滌濾餅，在水(180kg)中使濾餅漿料化30分鐘，且過濾。再次在水(180kg)中使濾餅漿料化30分鐘，且過濾。將過濾之固體分散在DCM(1166kg)及THF(156kg)之溶液中。在30±5℃下，將混合物攪拌2小時。添加活性碳(7.0kg，0.16kg/kg)且在30±5℃下將混合物攪拌2小時，且在壓力下經矽藻土墊過濾。用DCM(200kg)清洗反應器，且清洗係用來洗滌濾餅。在40±5℃下，將合併之濾液蒸餾至約 170L之體積。接著，將正庚烷(120kg)添加至混合物中，在40±5℃下藉由蒸餾將其濃縮至約170L之體積。將更多的正庚烷(238kg)添加至混合物中。將漿料冷卻至5±5℃且攪拌1小時。在壓力下過濾所得沈澱物，且用來自反應器清洗之正庚烷(68kg)洗滌濾餅。在40℃下，在真空下將濕濾餅乾燥20小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(34.2kg)。
製備x3：1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.940g，2.118mmol)、外消旋2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(2.64g，4.24mmol)、6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(10g，42.4mmol)及第三丁醇鈉(6.30g，63.5mmol)添加至500mL圓底燒瓶中。抽空容器且用氮氣沖洗(3×)，且將固體分散在THF(200mL)中。將紅色混合物加熱至72℃並持續13小時。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc(300mL)且使混合物穿過短的矽藻土墊。在真空中濃縮濾液，且將殘餘物再懸浮於EtOAc(75mL)中。伴隨攪拌來溫和地加熱混合物以去除黏附至玻璃上的大部分固體，且藉由在燒結玻璃漏斗上真空過濾來收集粉色固相。用50% EtOAc/乙醚(2×)及水洗滌固體以得到第一批產物(6.7g)。濃縮濾液且在EtOAc中復原。藉由過濾除去不溶性固體。將濾液之體積減少至約25mL，由此使燒結玻璃漏斗上收集的額外產物結晶且用EtOAc/乙醚及乙醚(1.6g)洗滌。合併兩批產量以得到標題化合物(8.3g，81%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(d,1H,J=3.5Hz)、7.27(s,1H)、6.67(d,1H,J=3.5Hz)、3.96(t,4H,J=4.5Hz)、3.82(s,3H)、3.18(t,4H,J=4.5Hz)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H14N4O之計算值：243；實測值：243。
製備x4：1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在RT下，將溴化甲基鎂(在THF中3.0M，0.60mL，1.8mmol)添加至1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(145mg，0.60mmol)在乾燥THF(6mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌1h，接著冷卻至0℃且用MeOH(5mL)猝滅。添加硼氫化鈉(45mg，1.2mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘，用1N HCl(1.5mL)猝滅，且再攪拌20分鐘。接著，用飽和NaHCO3水溶液稀釋溶液且用EtOAc萃取(6x)。合併有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(83%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(s,1H)、7.46(d,1H,J=3.5Hz)、6.56(d,1H,J=3.5Hz)、4.97(q,1H,J=7.0Hz)、3.83-3.90(m,4H)、3.84(s,3H)、3.01-3.07(m,2H)、2.88-2.94(m,2H)、1.54(d,3H,J=7.0Hz)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H20N4O之計算值：261；實測值：261。
製備x5：(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
在冰浴中，伴隨攪拌經約30分鐘之時間將溴化甲基鎂(187mL，262mmol)緩慢添加至6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(7.74g，32.8mmol)及THF(500mL)之冷凍溶液中。隨後將反應混合物自冰浴中除去且在室溫下攪拌2小時。接著在冰浴中冷卻混合物，且緩慢添加無水MeOH(200mL)以猝滅過量CH3MgBr。在室溫下攪拌30分鐘之後，一次性添加硼氫化鈉(4.96g，131mmol)且將反應混合物再攪拌30分鐘。將冰/水(200mL)緩慢添加至混合物中，在室溫下將其攪拌20分鐘。接著，將二碳酸二第三丁酯(21.47g，98mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(5.89mL，32.8 mmol)添加至溶液中，且在室溫下攪拌混合物2至3小時。用EtOAc(500mL)及飽和NaHCO3(1000mL)稀釋混合物。分離有機層且用額外的EtOAc(2×500mL)洗滌水層。合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析法(含10% EtOAc之己烷持續40分鐘，接著為含20%至40% EtOAc梯度之己烷經60分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.9g，68%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.42(m,12 H)、3.80(s,3 H)、5.15(quin,J=7.08Hz,1 H)、6.55(d,J=2.93Hz,1 H)、6.96(d,J=7.81Hz,1 H)、7.65(d,J=2.93Hz,1 H)、8.21(s,1 H)。
製備x6：(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯及(R)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
外消旋(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯藉由超臨界流體層析法，經5分鐘時間在60mL/min下用含10% MeOH之液體CO2溶離(ChiralPakTM AD-H，20×200mm)來拆分。包含在較晚滯留時間下收集之溶離份中的立體異構物係指定為S立體化學構型，且包含在較早滯留時間下收集之溶離份中的立體異構物係指定為R立體化學構型。每種鏡像異構物之1H NMR及LC/MS與製備x5一致。
製備x7：(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1g，2.82mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.163 g，0.141mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.175g，5.65mmol)在二噁烷/飽和NaHCO3(1：1，10mL)中之溶液加熱至120℃。在冷卻至室溫之後，除去溶劑，且藉由矽膠管柱層析法，經2小時用含20%至80% EtOAc梯度之己烷溶離來純化反應混合物。收集所要溶離份，且在真空中除去溶劑。將所得殘餘物溶解於二噁烷(50mL)中，且添加HCl在二噁烷(50mL)中之1M溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。除去溶劑，且將殘餘物懸浮於乙醚中且過濾。用乙醚洗滌固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(d,J=6.35Hz,3 H)、3.68(s,3 H)、3.85(s,3 H)、4.28(br s,1 H)、6.45(d,J=1.95Hz,1 H)、6.65-6.70(m,1 H)、7.59(s,1 H)、7.85(d,J=2.93Hz,1 H)、8.05(s,1 H)、8.35(br s,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H17N5之計算值：256；實測值：256。
製備x8：(S)-2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-4-胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(20mg，0.078mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(13.47μL，0.118mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(42.2μL，0.235mmol)合併於乙腈(499μL)中。在微波反應器中，將所得混合物加熱至120℃並持續1小時，接著濃縮且藉由製備型HPLC(含有0.03% TFA之20%至45% ACN/水)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(1mg，3.17%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.61(d,J=7.32Hz,3 H)、3.83(s,3 H)、4.01(s,3 H)、5.36-5.44(m,1 H)、6.66(s,1 H)、6.79-6.82(m,1 H)、7.67(d,J=2.44Hz,1 H)、7.95(d,J=2.93Hz,1 H)、8.15(s,1 H)、8.36(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17Cl2N7之計算值：402.09；實測值：402.3。
製備x9：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-4-氯-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
將THF(27.5mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸鹽(1562mg，4.23mmol)連同4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(931mg，4.23mmol)及Et3N(1297μL，9.31mmol)一起添加至梨形燒瓶中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，接著濃縮，得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下用於下一步中。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H19ClN8S之計算值：439.11；實測值：439.4。
步驟B：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
在微波反應器中，在85℃下將(S)-4-氯-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(1.857g，4.23mmol)與氫氧化銨(0.494mL，12.69mmol)之混合物加熱12小時。添加額外的氫氧化銨(0.494mL，12.69mmol)。在微波反應器中，在85℃下將反應混合物加熱6小時，接著濃縮，得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H21N9S之計算值：420.16；實測值：420.4。
製備x10：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將乙腈(5418μL)及水(5418μL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(200mg，0.477mmol)添加至圓底燒瓶中。將混合物冷卻至0℃。添加Oxone®(733mg，1.192mmol)以得到橙色溶液。在0℃下攪拌反應混合物30min，接著允許加溫至室溫。2h之後，LCMS顯示反應完全。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌(3 x)。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H21N9O2S之計算值：452.15；實測值：452.4。
製備x11：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
將THF(6400μL)中之(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸鹽(364mg，0.986mmol)連同4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(197mg，0.986mmol)及Et3N(302μL，2.168mmol)一起添加至圓底燒瓶中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後在矽膠上，用EtOAc/己烷(2：8至9：1)之梯度溶離來純化，得到呈透明薄膜狀之標題化合物(270mg，65.5%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N8S之計算值：419.17；實測值：419.4。
步驟B：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將乙腈(4616μL)及水(4616μL)中之(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(170mg，0.406mmol)添加至圓底燒瓶中。將混合物冷卻至0℃且添加Oxone®(624mg，1.015mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30min，且接著允許加溫至室溫。4小時之後，用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌(3 x)。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N8O2S之計算值：451.16；實測值：451.4。
製備x12：(S)-2-氯-4-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸鹽(100mg，0.271mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(70.7mg，0.406mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(146μL，0.812mmol)合併在乙腈(1725μL)中，且在微波反應器中將所得混合物加熱至120℃並持續1小時。濃縮混合物，且在矽膠管柱上用EtOAc溶離來純化。收集溶離份且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30mg，28%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H17ClN8之計算值：393.13；實測值：393.3。
製備x13：(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-4-胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(90mg，0.353mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(88mg，0.529mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(190μL，1.058mmol)合併在乙腈(500μL)中。在微波反應器中，將反應混合物加熱至120℃並持續1小時。在除去溶劑之後，用MeOH及二氯甲烷稀釋殘餘物，且藉由用具有0.35% TFA的含15%至25% ACN梯度之H2O溶離的製備型HPLC來純化。收集溶離份且在真空中除去溶劑，得到標題化合物(136mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17ClFN7之計算值：386；實測值：386。
製備x14：(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在88℃下，將(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(1.6g，6.30mmol)與DME(50mL)中之第三丁醇鉀(2.83g，25.2 mmol)及嗎啉(6.58g，76mmol)一起攪拌4小時。接著在真空中濃縮混合物。將殘餘物吸收於乙腈及水中，且凍乾以得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H20N4O之計算值：261；實測值：261。
製備x15：(S)-4-氯-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(200mg，0.768mmol)連同4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(169mg，0.768mmol)及Et3N(0.118mL，0.845mmol)一起溶解於THF(5mL)中，以得到橙色懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH4Cl水溶液(3×15mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。接著將粗產物裝載於ISCO®矽膠筒(12g)上，且使用EtOAc/己烷梯度來溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(200mg，59%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H22ClN7OS之計算值：443.95；實測值：444.3。
製備x16：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙 胺(200mg，0.768mmol)連同4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(169mg，0.768mmol)及Et3N(0.118mL，0.845mmol)一起溶解於THF(5mL)中，以得到橙色懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用EtOAc稀釋且用1M HCl水溶液(3×15mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。接著將粗產物裝載於ISCO®矽膠筒(12g)上，且使用EtOAc/己烷梯度來溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(117mg，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36-1.50(m,3 H)、2.43-2.47(m,3 H)、2.72-2.88(m,2 H)、2.99-3.15(m,2 H)、3.68-3.89(m,7 H)、5.89-6.02(m,1 H)、6.46-6.58(m,1 H)、7.04-7.18(m,1 H)、7.21-7.42(m,2 H)、7.53-7.65(m,1 H)、7.82-7.95(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H24N8OS之計算值：425.5；實測值：425.5。
製備x17：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將乙腈(3mL)及水(3mL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(287mg，0.676mmol)冷卻至0℃。添加Oxone®(1.04g，1.690mmol)以得到黃色溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，加溫至室溫，且再攪拌3小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O(3×5mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x18：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
合併DMF(2mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(100mg，0.384mmol)、4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(77mg，0.384mmol)及Et3N(0.059mL，0.423mmol)，以得到黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。產物藉由LC/MS，使用具有0.035%甲酸的含15%至40% CH3CN梯度之H2O來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(109mg，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.26(s,3 H)、1.50-1.65(m,3 H)、2.40(s,3 H)、2.81-2.91(m,2 H)、3.07-3.20(m,2 H)、3.74-3.79(m,4 H)、3.82(s,3 H)、5.88-6.00(m,1 H)、6.58-6.69(m,1 H)、7.76-8.07(m,1 H)、7.74-7.78(m,1 H)、7.85(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H25N7OS之計算值：424.5；實測值：424.5。
製備x19：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(197mg，0.465mmol)在乙腈(2mL)及水(2mL)中之混合物冷卻至0℃。添加Oxone®(715mg，1.163mmol)以得到橙色懸浮液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，加溫至室溫，且再攪拌3小時。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O(3×5mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x20：(S)-1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(4g，11.29mmol)、2-(三甲基錫烷基)吡啶(2.73g，11.29mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.130g，0.113mmol)在二噁烷(100mL)中之溶液加熱至130℃並持續24小時。在除去溶劑之後，將殘餘物溶解於MeOH/DCM中，用矽膠處理，且藉由使用含20%至80% EtOAc梯度之己烷(經60分鐘時間)的管柱層析來純化。收集所要溶離份，且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF中，且添加在二噁烷中之4M HCl。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中除去大部分溶劑，且將殘餘物稀釋於乙醚中。過濾沈澱物且用乙醚洗滌，得到標題化合物之HCl鹽(857.8mg，26.3%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H16N4之計算值：236；實測值：236。
製備x21：(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
步驟A：1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺
在氮氣下，將6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(300g，1.27mol)添加至裝有甲苯(5.1L)之第一容器中。將溶液冷卻至5℃至10℃。經35分鐘時間，緩慢添加CH3MgCl在THF(637mL，1.91mol)中之3M溶液同時維持反應混合物之溫度低於30℃。在15℃至20℃下，攪拌反 應混合物2小時。在氮氣下，在0℃至5℃下將甲醇鈉(24.4mL)添加至裝有甲醇之第二容器中。在0℃至5℃下，經20分鐘將硼氫化鈉(72.2g，1.91mol)分批添加至甲醇溶液中。將硼氫化物溶液攪拌1小時。接著經2小時時間將第一容器之內容物緩慢轉移至第二容器中，同時維持第二容器中的反應混合物之溫度低於30℃。在轉移格任亞溶液之後，用添加至第二容器中的甲苯(0.60L)清洗第一容器。接著，在小於30℃之溫度下，經10分鐘時間用甲醇(0.60L)裝填第一容器。隨後將甲醇溶液轉移至第二容器，且在0℃至5℃下將反應混合物再攪拌2小時。接著在5℃至15℃下，經1.25小時時間將反應混合物轉移至裝有2M HCl溶液(2.40L)之第三容器中。轉移之後，用添加至第三容器中的甲苯(0.60L)清洗第二容器，且攪拌反應混合物16小時。將混合物加溫至40℃至45℃，且經20分鐘時間緩慢添加2M NaOH(1.0L)直至水相之pH值為8.5。將反應混合物再攪拌40分鐘，且確認水相之pH值為8.5。分離有機相及水相。用甲苯(2×3.0L)萃取水相。合併有機層且過篩以除去微粒。在50℃下，在真空下濃縮濾液直至蒸餾停止。添加異丙醇(3.0L)，且在50℃下，在真空下濃縮反應混合物。添加額外的異丙醇(300mL)，得到以在IPA中之溶液形式的標題化合物(藉由重量分析為230.7g)。
步驟B：(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺
將鄰-氯-D-N-苯胺酒石醯胺酸(亦即(2S,3S)-4-((2-氯苯基)胺基)-2,3-二羥基-4-側氧基丁酸)(177.5g，683.6mmol)懸浮於水(367mL)及異丙醇(1.43L)中。經10分鐘時間，將混合物加溫至40℃至45℃。經10分鐘時間，緩慢添加1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(170g，669mmol)在IPA中之溶液，同時將反應混合物之溫度維持在35℃至45℃。用IPA(100mL)清洗轉移容器。將IPA清洗物添加至反應混合物中，接著將 該反應混合物加溫至80℃至85℃且在此溫度下攪拌15分鐘。經30分鐘時間將混合物冷卻至70℃至75℃，且添加(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺之鄰-氯-D-N-苯胺酒石醯胺酸鹽的晶種(350mg)。將反應混合物維持在70℃至75℃下再持續20分鐘，之後經45分鐘時間將混合物冷卻至60℃至65℃。伴隨攪拌將反應混合物維持在60℃至65℃下持續2小時，之後經9小時時間緩慢地將混合物冷卻至20℃。在20℃下攪拌混合物8小時，接著過濾。用IPA/水(9：1 v/v，2×510mL)洗滌固體產物，接著將其再懸浮於IPA/水(9：1 v/v，1.19L)中。將混合物加溫至40℃至45℃，且在此溫度下維持2小時。經1小時時間，將懸浮液緩慢冷卻至20℃且在20℃下維持1.5小時。過濾反應混合物，用IPA/水(9：1 v/v，595mL)洗滌，且在40℃下，在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之鄰-氯-D-N-苯胺酒石醯胺酸鹽(115.3g，99.1%非鏡像體過量，藉由HPLC測得純度為99.6%)。
將(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(50.0g，97.3mmol)之鄰-氯-D-N-苯胺酒石醯胺酸鹽、接著為2-甲基四氫呋喃(250mL)添加至裝備有頂置式攪拌器的500mL容器中。將所得漿料冷卻至15℃。添加用水(125mL)稀釋之45wt% KOH水溶液(36.4g，0.292mol，3.0當量)。將所得兩相溶液攪拌三分鐘。分離有機相及水相。用2-甲基四氫呋喃(250mL)萃取水相。水相含有2.5%胺。合併有機萃取物(藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測得含有4.4% H2O)且在95℃及大氣壓力下蒸餾，得到以在2-甲基四氫呋喃中之溶液形式的標題化合物(125mL；藉由HPLC測得純度為98.8%及0.5%之2-氯苯胺；藉由KF測得0.2% H2O)。
步驟C：(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺
向裝備有頂置式攪拌器、熱電偶以及具有氮氣進氣口之冷凝器的100-mL三頸圓底燒瓶中裝填KOt-Bu(95%，8.3g，70.40mmol，4.0當量)及2-甲基四氫呋喃(36mL)、接著為嗎啉(18.5mL，210.6mmol，12.0當量)。將混合物加熱至90℃至95℃，接著經由注射泵經一小時時間逐滴添加(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(4.46g，210.6mmol)在2-甲基四氫呋喃(9mL)中之溶液。添加胺之後，用2-甲基四氫呋喃(5mL) 清洗轉移容器。將清洗物添加至反應混合物中，在回流下將該反應混合物攪拌一小時。HPLC分析表明反應完全。接著將漿料冷卻至60℃且添加水(15mL)，由此使固體溶解。在40℃至50℃下分離有機相及水相。在50℃下，用2-甲基四氫呋喃(20mL)萃取水相。合併有機層且在減壓下濃縮，得到含有殘餘嗎啉之粗產物(9.0g)。將粗產物在熱甲苯(30mL)中加熱。殘留有一些未溶解之固體且將熱溶液傾析至乾淨接收器中。冷卻甲苯溶液，造成固體結晶。在2℃至8℃下，在冰箱中將溶液進一步冷卻一小時。過濾固體，用甲苯(10mL)洗滌，且乾燥，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(2.85g)。
將異丙醇(5mL)添加至裝有(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(1.00g，3.84mmol)之容器中。將所得漿料加熱至80℃，由此溶解大部分固體。在加熱下製備(S)-杏仁酸(584mg，3.84mmol)在IPA(3mL)中之溶液，接著轉移至含有胺之容器中。將所得黃色溶液緩慢冷卻至RT。在60℃下添加少量純的(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺之(S)-杏仁酸鹽，且結晶發生。在RT下，攪拌漿料一小時。過濾固體，用IPA(2×2mL)洗滌且乾燥，得到呈結晶白色固體狀之(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺之(S)-杏仁酸鹽的異丙醇溶劑合物(1.60g；藉由1H NMR之IPA溶劑合物測定)。
製備x22：(S)-1-(1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(2g，5.65mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(4.98g，16.9mmol)及1,1』-雙(二苯基膦)二氯化二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物在二噁烷(5mL)中之溶液放置在隔膜密封之小瓶中。添加氮氣飽和之2M碳酸銫水溶液(5mL)。在80℃下加熱混合物隔夜。在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH/DCM中，吸附在矽膠上，且 藉由用含20%至80% EtOAc之己烷經60分鐘時間溶離的管柱層析來純化。將純化之產物溶解於二噁烷(5mL)中。添加HCl在二噁烷中之4M溶液，且在RT下攪拌混合物2小時。在真空中除去大部分溶劑。將殘餘物稀釋於乙醚中，且在過濾器上收集所得沈澱物且用乙醚洗滌，得到標題化合物之HCl鹽，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H15N5之計算值：242；實測值：242。
製備x23：((1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
在微波反應器中，在120℃下，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(2g，5.65mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1160mg，5.20mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(147mg，0.180mmol)在二噁烷(3500μL)及3M碳酸鉀水溶液(5400μL，16mmol)中之溶液加熱5小時。用乙酸乙酯(177mL)稀釋混合物，用飽和氯化銨(177mL)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。在矽膠上用EtOAc溶離純化粗產物，得到標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H27N5O2之計算值：370.2；實測值：370.6。
製備x24：(1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
將二噁烷中之4M HCl(1mL，4.00mmol)逐滴添加至 ((1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(149mg，0.403mmol)在THF(4mL)中之攪拌溶液中。在RT下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCl鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H19N5之計算值：270.16；實測值：270.6。
製備x25：(S)-1-(6-(2-(苄氧基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1g，2.82mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.163g，0.141mmol)及(2-(苄氧基)吡啶-4-基)硼酸(1.29g，5.65mmol)在二噁烷及飽和NaHCO3(1：1，10mL)中之溶液加熱至130℃並持續40分鐘。除去溶劑，且殘餘物藉由用含10%至50% EtOAc之己烷溶離的急驟管柱層析法(SiO2)來純化。匯合所要溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於THF中，且添加在二噁烷中之4M HCl。在RT下攪拌混合物2小時。在真空中除去大部分溶劑。將殘餘物稀釋於乙醚中，且在過濾器上收集固體沈澱物且用乙醚洗滌，得到標題化合物之HCl鹽(1.1g，99%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C22H22N4O之計算值：359；實測值：359。
製備x26：(S)-1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1g，2.82mmol)、4-(三丁基錫烷基)噻唑(1.06g，2.82mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.033g，0.028mmol)在甲苯(10mL)中 之溶液加熱至110℃並持續1小時。除去溶劑，且殘餘物藉由用含30%至50% EtOAc之己烷溶離的急驟管柱層析法來純化。合併含有所要化合物之溶離份，除去溶劑，且將殘餘物溶解於THF中。將二噁烷中之4M HCl添加至溶液中，且在RT下攪拌混合物2小時。在真空中除去約90%之溶劑，且將殘餘物稀釋於乙醚中。收集沈澱物且用乙醚洗滌，得到標題化合物之二HCl鹽。ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H14N4S之計算值：259；實測值：259。
製備x27：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺二鹽酸鹽(200mg，0.604mmol)、4-胺基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(182mg，0.906mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.315mL，1.81mmol)合併在乙腈(6mL)中。在微波反應器中，在120℃下將反應混合物加熱2小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/DCM中，吸附在矽膠上，且藉由用含20%至80% EtOAc之己烷經60分鐘溶離的管柱層析來純化。收集含有所要產物之溶離份且濃縮，得到標題化合物(22mg，9%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18N8S2之計算值：423；實測值：423。
製備x28：(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(22mg，0.052mmol)在乙腈(7 mL)及水(7mL)中之混合物添加至圓底燒瓶中。將反應混合物冷卻至0℃且添加Oxone(80mg，0.130mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著允許加溫至RT。1.5小時之後，用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O洗滌(3×)。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18N8O2S2之計算值：455；實測值：455。
製備x29：(S)-1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.15g，3.25mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.188g，0.162mmol)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.026g，9.74mmol)在二噁烷/飽和NaHCO3水溶液(1：1，20mL)中之溶液加熱至150℃並持續12小時。在冷卻至RT之後，除去溶劑，且反應混合物藉由用含20%至100% EtOAc之己烷經1.5小時溶離的矽膠管柱層析法來純化。將中間體吸收於二噁烷及4M HCl(1：1)中。在RT下攪拌混合物1小時。除去揮發物，得到呈標題化合物之HCl鹽形式的標題化合物(58%)，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H17N5之計算值：256；實測值：256。
製備x30：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
在微波反應器中，在120℃下將(S)-1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺二鹽酸鹽(200mg，0.609mmol)、4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(182mg，0.914mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.318mL，1.83mmol)在乙腈(5mL)中之溶液加熱2小時。接著濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH/DCM中，吸附在矽膠上，且藉由用含20%至80% EtOAc之己烷經60分鐘溶離的管柱層析法來純化，得到標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N8S之計算值：419；實測值：419。
製備x31：(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(100mg，0.239mmol)在乙腈(7mL)及水(7mL)中之混合物添加至圓底燒瓶中。將反應混合物冷卻至0℃。添加過硫酸氫鉀(Oxone)(367mg，0.597mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著允許加溫至RT。1.5小時之後，用EtOAc稀釋反應混合物且用H2O洗滌(3×)。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N8O2S之計算值：451；實測值：451。
製備x32：(S)-1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡 啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.0g，2.8mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.163g，0.141mmol)及(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.914g，5.65mmol)在二噁烷/飽和NaHCO3(1：1，10mL)中之溶液加熱至120℃。隨後在真空中將混合物濃縮，且殘餘物藉由用含20%至80% EtOAc之己烷經2小時溶離的矽膠管柱層析法來純化。合併含有所要化合物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於THF中，且添加在二噁烷中之4M HCl。在RT下攪拌混合物2小時。在真空中除去大約90%之溶劑，且將殘餘物稀釋於乙醚中。沈澱物形成。在過濾器上收集固體且用乙醚洗滌，得到標題化合物之二HCl鹽(915mg，89%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H15F2N5之計算值：292；實測值：292。
製備x33：(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在微波反應器中，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.0g，2.8mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.163g，0.141mmol)及(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.858g，5.65mmol)在二噁烷/飽和NaHCO3(1：1，20mL)中之溶液加熱至120℃並持續1小時。在真空中濃縮混合物，且殘餘物藉由用含20%至80% EtOAc之己烷經2小時溶離的矽膠管柱層析法來純化。合併含有所要化合物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於THF中，且添加在二噁烷中之4M HCl。在RT下攪拌混合物2小時。在真空中除去大約90%之溶劑，且將殘餘物稀釋於乙醚中。沈澱物形成。在過濾器上收集固體且用乙醚洗滌，得到標題化合物之二HCl鹽(915mg，91%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H19N5之計算值：282；實測值：282。
製備x34：(S)-1-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在氮氣氣氛下，將KOt-Bu(1339mg，11.93mmol)及DME(8mL)添加至含有3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(500mg，4.05mmol)之微波小瓶中。在沙浴中，將混合物加熱至90℃。將(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(461mg，1.82mmol)在DME(8mL)中之溶液逐滴添加至熱懸浮液中。在90℃下攪拌混合物隔夜。添加額外的KOt-Bu(1956mg，17.43mmol)，且將混合物加熱至90℃並持續90分鐘。隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物分散在DMSO/MeOH(1：1，10mL)中，過濾，且藉由用含15%至40% ACN之水(具有0.035% NH4HCO3)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(469mg，99%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H20N4O之計算值：261；實測值：261。
製備x35：6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將二噁烷(10mL)中之6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(500mg，2.118mmol)、4-甲基哌啶-4-醇(244mg，2.118mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(123mg，0.212mmol)、Pd(OAc)2(47.6mg，0.212mmol)以及碳酸銫(1380mg，4.24mmol)在燒瓶中合併，以得到橙色懸浮液。用N2對燒瓶進行脫氣，密封，且加熱至90℃並持續3小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4Cl水溶液(3×10mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗產物裝載於矽膠筒(ISCO®，12g)上，且用EtOAc/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(245mg，43%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對 C15H18N4O之計算值：271；實測值：271。
製備x36：1-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇
在0℃下，將乙醚中之3M溴化甲基鎂(1.21mL，3.63mmol)緩慢添加至6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(245mg，0.906mmol)在THF(5mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得黃色溶液2.5小時。用MeOH(5mL)猝滅反應，且在RT下攪拌15分鐘。添加硼氫化鈉(68.6mg，1.81mmol)。將反應攪拌1小時，用1M HCl(5mL)猝滅，接著再攪拌15分鐘。隨後用EtOAc稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C16H24N4之計算值：289；實測值：289。
製備x37：(S)-(1-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
將二噁烷(12mL)及水(2mL)中之(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1g，2.8mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.890g，4.23mmol)、PdCl2(dppf)(0.207g，0.282mmol)以及碳酸銫(1.84g，5.65mmol)添加至20mL微波小瓶中。在微波反應器中，在90℃下在高吸光度下將所得棕色懸浮液加熱1小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4Cl水溶液洗滌(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物使用矽膠管柱層析法(12g，2：8 至8：2 EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.13(m,9 H)、1.25-1.38(m,12 H)、3.74-3.97(m,7 H)、4.16-4.26(m,2 H)、4.90-5.05(m,1 H)、5.68-5.77(m,1 H)、6.47-6.55(m,1 H)、6.76-6.87(m,1 H)、7.59(s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H27N3O3之計算值：358；實測值：358。
製備x38：(S)-(1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
將MeOH(20mL)中之(S)-(1-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.23g，3.44mmol)連同碳上之氫氧化鈀(0.097g，0.688mmol)一起添加至裝配有三通閥及充滿氫氣之氣球的100mL圓底燒瓶中。抽空燒瓶且經由三通閥引入氮氣。在RT下，攪拌反應混合物隔夜。第二天再添加等量之Pd(OH)2，且攪拌反應混合物隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應混合物，經矽藻土墊過濾，且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x39：(S)-1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在23℃下，將1,4-二噁烷(3.40mL，13.6mmol)中之4.0M HCl添加至(S)-(1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(515mg，1.361mmol)在二噁烷(5mL)中之溶液中。在23℃下攪拌混合物30分鐘。在23℃下，添加額外的4.0M HCl(3.40mL，13.6mmol)，且攪拌混合物1.5小時。經由旋轉蒸發來濃縮反應混合物，將 其再懸浮於Et2O(5mL)中，過濾，且用Et2O清洗。將所得固體在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(403mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H21N3O之計算值：260；實測值：260。
製備x40：((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯
在微波反應器中，在120℃下，將(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(100mg，0.282mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(126mg，0.565mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11mg，0.014mmol)在二噁烷(1.0mL)及3M碳酸鉀水溶液(1.01mL，3.02mmol)中之溶液加熱1小時。用EtOAc(50mL)稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液(50mL)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物在用含0%至50% EtOAc梯度之己烷溶離的矽膠管柱(24g)上純化，得到呈透明無色油狀之標題化合物(107mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27-1.35(m,9 H)、2.05(d,J=12.6Hz,3 H)、2.20-2.28(m,3 H)、3.77-3.85(m,3 H)、4.52-4.68(m,1 H)、6.59(d,J=3.0Hz,1 H)、6.81-6.90(m,1 H)、7.68(d,J=3.3Hz,1 H)、7.71(d,J=8.8Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H26N4O3之計算值：371；實測值：371。
製備x41：(1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
將二噁烷中之4N HCl(0.40mL，1.6mmol)添加至 ((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(105mg，0.283mmol)在無水DCM(3.0mL)中之溶液中。在20℃下攪拌溶液21小時，接著在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H18N4O之計算值：271；實測值：271。
製備x42：6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將二噁烷(5.0mL)中之6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(500mg，2.12mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(123mg，0.212mmol)、乙酸鈀(II)(47.6mg，0.212mmol)、碳酸銫(1380mg，4.24mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(549mg，4.24mmol)添加至5mL小瓶中。將所得黃色懸浮液加熱至110℃並持續22小時。LC/MS顯示約50%轉化率。添加更多的乙酸鈀(II)(50mg)，且在110℃下繼續加熱2天。用EtOAc(高達100mL)稀釋溶液，接著用飽和氯化銨水溶液(100mL)洗滌且過濾以除去固體。分離各層，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物在用含0%至60%乙酸乙酯之己烷溶離的矽膠管柱(80g)上純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(152mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.79(s,3 H)、4.55(t,J=12.4Hz,4 H)、6.55(dd,J=3.3,0.8Hz,1 H)、7.38(d,J=0.8Hz,1 H)、7.69(d,J=3.5Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H10F2N4之計算值：249；實測值：249。
製備x43：1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
在-30℃下，將氯化甲基鎂(0.262mL，0.786mmol)逐滴添加至6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(130mg，0.524mmol)在甲苯(3.0mL)中之漿料中。將混合物移至0℃下的冰浴中，且攪拌2小時。反應混合物具有大量固體，且藉由LC/MS測定約50%完成。在0℃下添加THF(1mL)、接著為更多的氯化甲基鎂(0.262mL，0.786mmol)，且允許溶液位於-10℃下的冰箱中持續16小時。隨後將溶液加溫至0℃，且用無水甲醇(1mL)猝滅反應。形成固體，一旦攪拌，該固體即溶解。在0℃下，將混合物添加至硼氫化鈉(99mg，2.62mmol)在甲醇(5mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。藉由添加乙酸(0.300mL，5.24mmol)來消耗過量的硼氫化鈉。允許溶液加溫至20℃，且在真空中濃縮。將濃縮物吸收於EtOAc(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物(84mg，60%)，其在不進一步純化之情況下使用。ESI-MS m/z[M+H]+針對C13H16F2N4之計算值：267；實測值：267。
製備x44：6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
將二噁烷(100mL)中之6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(4.27g，18.1mmol)、氮雜環丁-3-醇(2.36g，18.1mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.05g，1.81mmol)、Pd(OAc)2(0.406g，1.81mmol)及碳酸銫(11.8g，36.2mmol)在燒瓶中合併，以得到橙色懸浮液。用N2對燒瓶進行淨化，密封，且加熱至90℃並持續3小時。用EtOAc(25mL)稀釋粗材料，且經矽藻土墊過濾。用飽和NH4Cl水溶液(3×)洗滌濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物裝載在矽膠筒(ISCO®，120g)上，且使用EtOAc/己烷梯度來溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.8g，67%)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C12H12N4O之計算值：229；實測值：229。
製備x45：1-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氮雜環丁-3-醇
在0℃下，將乙醚中之3M溴化甲基鎂(15.2mL，45.6mmol)緩慢地添加至6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(2.6g，11mmol)在THF 100mL中之溶液中，以得到黃色溶液。1小時之後，將反應混合物加溫至RT且再攪拌2.5小時。接著用MeOH(5mL)猝滅反應。將混合物攪拌15分鐘。添加硼氫化鈉(0.862，22.8mmol)，且將反應混合物攪拌1小時。隨後用1M HCl(5mL)猝滅反應。將混合物攪拌15分鐘，用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液洗滌(3×)。濃縮水層得到呈棕色固體狀之標題化合物，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x46：1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
在N2下，將6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(300mg，1.27mmol)、第三丁醇鈉(366mg，3.81mmol)、外消旋BINAP(79mg，0.127mmol)、Pd2dba3(58mg，0.064mmol)及2-側氧基-6-氮雜螺[3,3]庚烷0.5草酸鹽(274mg，1.91mmol)在DMA(12mL)中合併。在微波中，在102℃下將反應混合物加熱1小時，接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(含2%至5% MeOH之DCM)純化得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(222mg，69%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.21(d,1H,J=3.5Hz)、6.60(s,1H)、6.58(d,1H,J=3.5Hz)、4.89(s,4H)、4.34(s,4H)、3.73(s,3H)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H14F4O之計算值：255；實測值：255。
製備x47：1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
將溴化甲基鎂(1.56mL，2.18mmol)緩慢地添加至1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(222mg，0.873mmol)在THF(20mL)中之攪拌溶液中。在40℃下攪拌反應1.5小時，接著冷卻至0℃且用MeOH(10mL)猝滅。10分鐘之後，添加四氫硼酸鈉(83mg，2.18mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。添加水(1mL)且將反應混合物再攪拌10分鐘。反應混合物經MgSO4乾燥，經矽藻土過濾且濃縮。粗產物藉由鹼性二氧化矽管柱層析法(含3%至5% MeOH之DCM)來純化，得到呈透明油狀之標題化合物(111mg，47%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.28(d,1H,J=3.5Hz)、7.14(s,1H)、6.47(d,1H,J=3.5Hz)、4.89(s,4H)、4.33(q,1H,J=7.0Hz)、4.10(qAB,4H,J=35.5,7.5Hz)、3.36(s,3H)、1.43(d,3H,J=7.0Hz)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C15H20F4O之計算值：273；實測值：273。
製備x48：(R)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺
用二噁烷中之4.0M氯化氫(2.117mL，8.47mmol)裝填100mL梨形燒瓶，且在冰浴中冷卻。將(R)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(3g，8.47mmol)一次性加入米黃色溶液中。除去冰浴，且在RT下攪拌混合物90分鐘。添加乙醚(80mL)，且在冰浴中冷卻混合物。在燒結玻璃漏斗上收集所得白色沈澱物，得到標題化合物之HCl鹽，其在不進一步純化之情況下使用。
製備x49：(R)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺
將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至(R)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺HCl(2.6g，8.95mmol)在2-MeTHF中之懸浮液中。將所得水相及有機相在分液漏斗中混合，接著分離。用2-MeTHF萃取水層(2×)。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至約80mL之體積。藉由與2-MeTHF一起共沸蒸餾來進一步乾燥濾液。在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)中分離餾出物且除去，同時用2-MeTHF(約50mL)充滿含有溴化物之容器且再蒸餾。再次重複此過程。在室溫下，將DME(12mL)、嗎啉(6mL，70mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(2.0g，18mmol)添加至乾燥的濾液中(約5mL)。將所得淡橙色懸浮液加熱至95℃並持續約55分鐘，產生深棕色懸浮液。UPLC表明反應完全。添加飽和NaHCO3及EtOAc，且分離各層。用EtOAc(1×)且接著用2-MeTHF(2×)萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至懸浮液。添加乙醚。在燒結玻璃漏斗上收集所得結晶固體，用Et2O洗滌，且在氮氣流下乾燥隔夜，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(605mg，26.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(d,J=6.32Hz,3 H)、1.88(br s,2 H)、2.81(dt,J=11.68,4.52Hz,2 H)、3.02(dt,J=11.56,4.58Hz,2 H)、3.62-3.91(m,6 H)、4.38-4.69(m,1 H)、6.45(dd,J=3.28,0.76Hz,1 H)、7.48(d,J=3.03Hz,1 H)、7.67(d,J=0.76Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C14H20N4O之計算值：261；實測值：261。
製備x50：乙酸(S)-5-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-酯
將二乙酸碘苯(0.819g，2.54mmol)添加至裝有乙腈中之(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(1g，2.54mmol)的50mL梨形燒瓶中。將反應混合物攪拌2小時，在此過程中混合物之顏色變成較深之綠色。接著添加NaOH(7.5當量)。混合物藉由製備型HPLC(酸模式，5%至25% ACN/水梯度)來純化。匯合含有產物之溶離份，用NaHCO3中和，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(125mg，11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(d,J=6.57Hz,3 H)2.69-2.80(m,2 H)2.96-3.07(m,2 H)3.15(s,2 H)3.60(br s,2 H)3.70-3.89(m,4 H)5.81-5.92(m,1 H)6.03-6.11(m,1 H)6.34-6.42(m,2 H)6.55(br s,2 H)7.32(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H25N9O3之計算值：452；實測值：452。
實例1：(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
將氨(1mL，7.00mmol)在MeOH中之7N溶液添加至(S)-2,5-二氯-N-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-4-胺(20mg，0.050mmol)中，同時在室溫下攪拌。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在微波反應器中，在100℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，溶解於二噁烷(1mL)中，且用氫氧化銨(1mL，7.19mmol)處理。在 微波反應器中，在100℃下加熱混合物12小時。濃縮反應且藉由製備型HPLC(鹼模式，25%至50% ACN/水梯度)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.7mg，72.0%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.42(d,J=6.35Hz,3 H)、3.66(s,3 H)、3.90(s,3 H)、5.46(q,J=6.51Hz,1 H)、6.45-6.49(m,1 H)、6.69-6.72(m,1 H)、7.65(d,J=2.93Hz,2 H)、7.69(s,1 H)、7.84(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19ClN8之計算值：383.14；實測值：383.3。
實例2：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(2174μL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(45.2mg，0.1mmol)連同二噁烷中之0.5M氨(600μL，0.300mmol)一起添加至8mL小瓶中，以得到黃色溶液。密封小瓶，且將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。LCMS顯示反應完全。濃縮反應混合物，接著吸收於DMF(1mL)中。粗產物藉由使用具有0.05% TFA的含5%至30% CH3CN梯度之H2O的製備型HPLC來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈透明薄膜狀之標題化合物之TFA鹽(3.5mg，9.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(d,J=6.35Hz,3 H)、3.61(s,3 H)、3.85(s,3 H)、5.21-5.28(m,1 H)、6.35(s,2 H)、6.43(d,J=1.95Hz,1 H)、6.57(s,2 H)、6.62-6.65(m,1 H)、6.81(d,J=7.32Hz,1 H)、7.58(d,J=1.95Hz,1 H)、7.77(d,J=3.42Hz,1 H)、7.92(d,J=0.98Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20N10之計算值：389.19；實測值：389.6。
實例3：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑 -5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(8396μL)中之(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(174mg，0.386mmol)連同二噁烷中之0.5M氨(2317μL，1.159mmol)一起添加至小瓶中，以得到黃色溶液。密封小瓶，且將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。隨後濃縮反應混合物，且吸收於DMF(1mL)中。粗產物藉由使用具有0.05% TFA的含5%至30% CH3CN梯度之H2O的製備型HPLC來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈透明薄膜狀之標題化合物之TFA鹽(15.6mg，0.040mmol，10.4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.51(d,J=6.83Hz,3 H)、2.53(s,3 H)、3.70(s,3 H)、3.95(s,3 H)、5.53-5.59(m,1 H)、6.51(d,J=1.95Hz,1 H)、6.77-6.78(m,1 H)、7.62(d,J=1.95Hz,1 H)、7.80(d,J=2.93Hz,1 H)、8.08(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H21N9之計算值：388.19；實測值：388.6。
實例4：(S)-2-胺基-4-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
在微波反應器中，在100℃下將(S)-2-氯-4-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(60mg，0.153mmol)在二噁烷(1mL)及氫氧化銨(1mL，7.19mmol)中之混合物加熱1小時。隨後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(鹼模式，25%至50% ACN/水梯度)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14.2mg，24.9%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.41(br s,3 H)、3.59-3.74(m,3 H)、3.86-3.92(m,3 H)、5.16-5.36(m,1 H)、6.39-6.50(m,1 H)、6.63-6.73(m,1 H)、7.57-7.67(m,2 H)、7.77-7.88(m,1 H)、8.04-8.13(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H19N9之計算值：374.18；實測值：374.3。
實例5：(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
將(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(76mg，0.290mmol)、4,5-二氯嘧啶-2-胺(50mg，0.305mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.155mL，0.871mmol)在乙腈(4mL)中合併，且在微波反應器中，在128℃下在密封管中加熱所得混合物1小時。隨後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(具有0.035% TFA之10%至30% ACN/水梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(28%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.79(s,1H)、7.69(s,1H)、7.44(d,1H,J=3.5Hz)、6.57(d,1H,J=3.5Hz)、6.10(q,1H,J=7.0Hz)、3.88-4.00(m,4H)、3.84(s,3H)、3.10-3.20(m,2H)、2.81-2.90(m,2H)、1.52(d,3H,J=7.0Hz)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H22ClN7O之計算值：388.3；實測值：388.3。
實例6：4-胺基-2-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(50mg，0.192mmol)、4-胺基-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲腈(35.6mg，0.211mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.103mL，0.576mmol)在乙腈(4mL)中合併，且在微波反應器中，在128℃下在密封管中加熱所得混合物1小時。隨後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(具有0.03% TFA之10%至35% ACN/水梯度)純化，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(42mg，56%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.93(s,1H)、7.53(d,1H,J=3.5Hz)、6.65(d,1H,J=3.5Hz)、6.17(q,1H,J=7.0Hz)、3.91-4.02(m,4H)、3.91(s,3H)、3.33-3.40(m,2H)、2.87-2.95(m,2H)、2.26(s,3H)、1.60(d,3H,J=7.0Hz)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H24N8O之計算值：393；實測值：393。
實例7：(S)-5-氟-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
在微波反應器中，將(S)-2-氯-5-氟-N-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-4-胺(136mg，0.352mmol)在NH4OH(4mL)中之懸浮液加熱至100℃並持續1.5小時。UPLC顯示僅有起始材料，所以在油浴中將反應加熱至120℃並持續6小時。UPLC顯示30%起始材料，且停止反應。在真空中除去溶劑。用MeOH及DCM稀釋所得殘餘物，且經由使用具有0.35% TFA的含15%至25% ACN梯度之水的製備型HPLC來純化。收集溶離份且在真空中除去溶劑，得到標題化合物之TFA鹽(27.4mg，21.2%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.54(d,J=6.83Hz,3 H)、3.68(d,J=1.95Hz,4 H)、3.92(s,3 H)、5.59(d,J=6.83Hz,1 H)、6.43-6.51(m,1 H)、6.75(br s,1 H)、7.54-7.63(m,1 H)、7.72-7.86(m,2 H)、8.03(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19FN8之計算值：367；實測值：367。
實例8：(S)-4-胺基-2-羥基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將THF(2mL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(66mg，0.145mmol)與氫氧化鈉(0.289mL，0.289mmol)合併以得到黃色溶液，將該黃色溶液加熱至50℃且攪拌3小時。產物藉由使用具有0.035%甲酸的含5%至30% CH3CN梯度之H2O的LC/MS來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物之甲酸鹽(7mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.32-1.46(m,3 H)、2.70-2.85(m,2 H)、3.00-3.13(m,2 H)、3.81(s,8 H)、5.67-5.86(m,1 H)、6.43-6.53(m,1 H)、7.05-7.23(m,1 H)、7.27-7.45(m,2 H)、7.52-7.64(m,1 H)、7.85-7.94(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H22N8O2之計算值：395.4；實測值：395.5。
實例9：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(2mL)中之(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(15mg，0.033mmol)與二噁烷中之氨0.5M(0.198mL，0.099mmol)合併以得到黃色溶液，在室溫下攪拌該黃色溶液6小時。產物藉由使用具有0.035%甲酸的含20%至45% CH3CN梯度之H2O的LC/MS來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物之甲酸鹽(2mg，17%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.47(m,3 H)、2.17-2.28(m,3 H)、2.70-2.85(m,2 H)、2.96-3.13(m,2 H)、3.67-3.92(m,8 H)、5.82-5.97(m,1 H)、6.45-6.59(m,1 H)、6.87-6.98(m,2 H)、7.52-7.62(m,1 H)、7.82-7.91(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H24N8O3S之計算值：393.4；實測值：393.4。
實例10：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(3mL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(108mg，0.237mmol)與二噁烷中之0.5M氨(1.419mL，0.710mmol)合併以得到黃色溶液，在60℃下將其攪拌隔夜。產物藉由使用具有0.035%甲酸的含5%至30% CH3CN梯度之H2O的LC/MS來純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物之甲酸鹽(14mg，15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43-1.59(m,3 H)、2.74-2.87(m,2 H)、3.03-3.17(m,2 H)、3.70-3.99(m,8 H)、5.76-5.91(m,1 H)、6.52-6.69(m,1 H)、7.45-7.48(br s,2 H)、7.52-7.62(m,1 H)、7.75-7.79(br s,2 H)、7.82-7.91(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H23N9O之計算值：394.4；實測值：394.5。
實例11：(S)-4-胺基-2-羥基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將乙醇(6mL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(322mg，0.768mmol)與濃鹽酸(1mL，12mmol)合併，且在微波反應器中，在85℃下加熱所得混合物12小時。隨後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(具有0.035% TFA之5%至20% ACN/水梯度)純化兩次，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(14.4mg，4.81%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.58(d,J=6.83Hz,3 H)、3.85(s,3 H)、4.00(s,3 H)、5.20(br s,1 H)、6.64(br s,1 H)、6.82(d,J=2.93Hz,1 H)、7.64(d,J=1.46Hz,1 H)、7.98(br s,1 H)、8.42(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H19N9O之計算值：390.2；實測值：390.5。
實例12：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
在微波反應器中，在120℃下將(S)-1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(50mg，0.198mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(50.4mg，0.297mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.104mL，0.594mmol)在乙腈(6mL)中之溶液加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮，再溶解於DMF中，且藉由使用含20%至30% CH3CN梯度之H2O的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併所要溶離份，且在真空中除去溶劑。殘餘物再次藉由使用含25%至35% CH3CN梯度之H2O的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併純溶離份且在真空中除去溶劑，得到呈無色薄膜狀之標題化合物(24mg，31%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.59(d,J=7.32Hz,3 H)、4.04(br s,3 H)、5.84(q,J=7.32Hz,1 H)、6.88(d,J=3.42Hz,1 H)、7.62-7.68(m,1 H)、7.90(d,J=7.81Hz,1 H)、8.08(d,J=2.93Hz,1 H)、8.16(td,J=7.81,1.95Hz,1 H)、8.66(s,1 H)、8.83(d,J=4.88Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H19N9之計算值：386；實測值：386。
實例13：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(500mg，1.8mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(458mg，2.70mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.941mL，5.40mmol)之溶液在乙腈(10mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下將反應混合物加熱2小時，接著在真空中濃縮。用MeOH/DMSO稀釋殘餘物，且藉由用含1%至20% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。匯合含有所要產物之溶離份，接著在真空中濃縮以得到標題化合物之TFA鹽(84mg，12%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.61(d,J=7.32Hz,3 H)、4.05(s,3 H)、5.91(q,J=7.16Hz,1 H)、6.79(dd,J=6.10,2.68Hz,2 H)、7.89(s,1 H)、7.97(d,J=2.93Hz,1 H)、8.57(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H18N10之計算值：375；實測值：375。
實例14：2,4-二胺基-6-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(123mg，0.403mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(82mg，0.484mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(211μL，1.21mmol)在乙腈(4030μL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含30% ACN 之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份，濃縮且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(89mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.35Hz,3 H)、1.92(br s,3 H)、2.06(br s,3 H)、3.82(s,3 H)、5.20(br s,1 H)、6.43(br s,2 H)、6.53-6.60(m,3 H)、6.96(br s,1 H)、7.62-7.69(m,2 H)、12.36(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H22N10之計算值：403；實測值：403。
實例15：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(2-羥基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(6-(2-(苄氧基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(155mg，0.393mmol)與(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2-醇鹽酸鹽(120mg，0.393mmol)之混合物連同2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(100mg，0.590mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.205mL，1.18mmol)一起在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中。添加Pd/C(10%，700mg)，且在氫氣氣氛下維持反應混合物30分鐘。將混合物經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含20%至35% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到標題化合物(73mg，46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.32(m,3 H)、3.80(br s,3 H)、5.58(quin,J=6.71Hz,1 H)、6.31(d,J=6.83Hz,1 H)、6.48(br s,2 H)、6.52-6.63(m,5 H)、6.66(d,J=7.81Hz,1 H)、7.52(d,J=6.35Hz,1 H)、7.72(d,J=2.93Hz,1 H)、7.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H19N9O之計算值：402；實測值：402。
實例16：(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯 并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(500mg，1.71mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(436mg，2.57mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.895mL，5.14mmol)在乙腈(10mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。用MeOH/DMSO稀釋殘餘物，且藉由用含20%至30% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。收集含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。在EtOAc/MeOH/己烷混合物中再結晶殘餘物，得到標題化合物(295mg，44.4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.50(d,J=6.83Hz,3 H)、3.59-3.66(m,3 H)、3.89(br s,3 H)、5.56(br s,1 H)、6.45(d,J=1.95Hz,1H)、6.68-6.73(m,1 H)、7.58-7.65(m,2 H)、7.77-7.89(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20N10之計算值：389；實測值：389。
實例17：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(5mL)中之(S)-4-胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(20mg，0.044mmol)連同二噁烷中之0.5M氨(0.440mL，0.220mmol)一起添加至密封管中。在60℃下加熱反應混合物隔夜，接著濃縮。將粗產物吸收於DMF中，且藉由用含30%至40% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體 狀之標題化合物(12mg，70%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.42(d,J=6.83Hz,3 H)、3.87(s,3 H)、5.76(d,J=6.83Hz,1 H)、6.60-6.67(m,1 H)、7.56(s,1 H)、7.76(s,1 H)、7.91(d,J=0.98Hz,1 H)、9.16(d,J=1.95Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H17N9S之計算值：392；實測值：392。
實例18：(S)-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(500mg，1.71mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(436mg，2.57mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.895mL，5.14mmol)在乙腈(10mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。用MeOH/DMSO稀釋殘餘物，且藉由用含35% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(360mg，54.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.41(d,J=6.83Hz,3 H)、3.59-3.68(m,3 H)、3.83(s,3 H)、5.57(dd,J=13.42,6.59Hz,3 H)、6.46(d,J=1.46Hz,1 H)、6.61(d,J=2.93Hz,1 H)、7.55(d,J=1.46Hz,1 H)、7.72(d,J=3.42Hz,1 H)、7.89(s,1 H)、7.95-8.03(m,2 H)、12.33(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H20N10之計算值：389；實測值：389。
實例19：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將二噁烷(5mL)中之(S)-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(30mg，0.067mmol)連同二噁烷中之0.5M氨(0.666mL，0.333mmol)一起添加至密封管中。在60℃下加熱反應混合物隔夜，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含30% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。殘餘物再次藉由用含5%至20% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈無色薄膜狀之標題化合物之TFA鹽(16.3mg，63%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.56(d,J=6.83Hz,3 H)、2.20-2.26(m,3 H)、2.47(br s,3 H)、4.01(s,3 H)、5.62-5.73(m,1 H)、6.80(d,J=2.93Hz,1 H)、7.91(d,J=2.93Hz,1 H)、8.27(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H21N9之計算值：388；實測值：388。
實例20：2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(3mL)中之1-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇(56mg，0.194mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(32.9mg，0.194mmol)及Et3N(0.054mL，0.388mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。反應混合物藉由用含5%至30% ACN之水(具有0.05%碳酸銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(外消旋體)(40mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.17-1.29(m,3 H)、1.32-1.43(m,3 H)、1.52-1.87(m,4 H)、2.57-2.72(m,2 H)、2.73-2.94(m,2 H)、3.16-3.29(m,1 H)、3.71-3.86(m,3 H)、4.24-4.32(m,1 H)、5.74-5.88 (m,1 H)、6.34-6.44(m,2 H)、6.44-6.52(m,1 H)、6.53-6.65(m,3 H)、7.48-7.58(m,1 H)、7.77-7.84(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H27N9O之計算值：422.2；實測值：422.5。
實例21：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
實例22：(R)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
藉由經10分鐘時間用在50mL/min下流動的含25% MeOH之液體CO2(具有0.1% DEA)溶離的吉爾森(Gilson)超臨界流體層析法(ChiralPakTM AS，5μm，20×150mm)來拆分外消旋2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(40mg，49%)。實例21之立體異構物係包含在最早滯留時間下收集的溶離份中，且指定為S-立體化學構型。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H27N9O之計算值：422.2；實測值：422.5。實例22之立體異構物係包含在較晚滯留時間下收集的溶離份中，且指定為R-立體化學構型。ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H27N9O之計算值：422.2；實測值：422.5。
實例23：(S)-2-胺基-4-((1-(6-(2-羥基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(6-(2-(苄氧基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-yl)乙胺鹽酸鹽(187mg，0.475mmol)、2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(80mg，0.475mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.248mL，1.42mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於MeOH(10mL)中。添加Pd/C(10%，700mg)，且在氫氣氣氛下維持反應混合物30分鐘。將混合物經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含1%至15% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到標題化合物之TFA鹽(48mg，25%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.42(d,J=6.35Hz,3 H)、2.32(s,3 H)、3.87(s,3 H)、5.70-5.77(m,1 H)、6.53-6.56(m,1 H)、6.64(dd,J=3.42,0.98Hz,1 H)、6.77(d,J=0.98Hz,1 H)、7.55(d,J=6.83Hz,1 H)、7.59(d,J=3.42Hz,1 H)、7.76(d,J=0.98Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H20N8O之計算值：401；實測值：401。
實例24：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(151mg，0.522mmol)、2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(80mg，0.475mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.248mL，1.42mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含20%至35% ACN之水溶離的製備型 HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含1%至25% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來進一步純化。合併含有所要化合物之溶離份，用NaHCO3中和且用EtOAc(200mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物(53mg，29%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.34-1.41(m,3 H)、2.31(d,J=1.46Hz,3 H)、3.88(d,J=1.46Hz,3 H)、5.68-5.79(m,1 H)、6.67(d,J=2.44Hz,1 H)、7.47(dd,J=7.32,4.88Hz,1 H)、7.58-7.61(m,1 H)、7.67(d,J=7.81Hz,1 H)、7.86(s,1 H)、7.99(t,J=7.81Hz,1 H)、8.68-8.73(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H20N8之計算值：385；實測值：385。
實例25：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(5mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(271mg，1.05mmol)、2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(194mg，1.149mmol)及Et3N(0.29mL，2.1mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。產物藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%甲酸銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(27mg，6.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.39-1.53(m,3 H)、1.58-1.86(m,3 H)、1.91-2.11(m,1 H),2.18-2.29(m,3 H)、2.99-3.17(m,1 H)、3.37-3.61(m,2 H)、3.75-3.90(m,3 H)、3.90-4.10(m,2 H)、5.63-5.80(m,1 H)、6.44-6.57(m,1 H)、6.97-7.25(m,2 H)、7.32-7.45(m,1 H)、7.55-7.65(m,1 H)、7.83-7.97(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H25N7O之計算值：392；實測值：392。
實例26：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(7mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(336mg，1.296mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(242mg，1.425mmol)及Et3N(1.8mL，13mmol)添加至20mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。粗產物藉由用含25%至50% ACN之水(具有0.05%碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(147mg，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.37-1.51(m,3 H)、1.58-1.87(m,3 H)、1.91-2.07(m,1 H)、3.04-3.18(m,1 H)、3.43-3.60(m,3 H)、3.77-3.88(m,3 H)、3.90-4.08(m,2 H)、5.64-5.80(m,1 H)、6.39-6.54(m,3 H)、6.56-6.67(m,2 H)、6.82-6.96(m,1 H)、7.54-7.66(m,1 H)、7.81-7.96(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H24N8O之計算值：393；實測值：393。
實例27：(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
將DMF(3mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(100mg，0.384mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(65.1mg，0.384mmol)及Et3N(0.11mL，0.77mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。反應混合物藉由用含20%至40% ACN之 水(具有0.05%甲酸銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(38mg，25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.38-1.52(m,4 H)、2.68-2.86(m,3 H)、3.01-3.18(m,3 H)、3.69-3.95(m,9 H)、5.62-5.82(m,2 H)、5.88-6.08(m,1 H)、6.46-6.59(m,2 H)、6.74-6.92(m,1 H)、7.52-7.59(m,1 H)、7.59-7.74(m,1 H)、7.76-7.90(m,1 H)、12.00-12.22(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H23N9O之計算值：394；實測值：394。
實例28：(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺
將DMF(3mL)中之(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(100mg，0.384mmol)、5,6-二氯嘧啶-2,4-二胺(68.8mg，0.384mmol)及Et3N(0.11mL，0.77mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。反應混合物藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%甲酸銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.31-1.41(m,3 H)、2.70-2.82(m,2 H)、3.00-3.15(m,3 H)、3.69-3.93(m,10 H)、5.55-5.67(m,2 H)、5.79-5.89(m,1 H)、5.89-5.96(m,2 H)、6.11-6.22(m,1 H)、6.47-6.57(m,1 H)、7.49-7.59(m,1 H)、7.75-7.84(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H23ClN8O之計算值：403；實測值：403。
實例29：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
在氮氣下，將(S)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺、(S)-杏仁酸鹽(1.50g，3.64mmol)、接著為ACN(4.5mL)、DMSO(2.25mL)以及DIPEA(2.5mL)添加至裝備有攪拌棒、熱電偶及冷凝器之25mL三頸圓底燒瓶中。添加胍碳酸酯(guanidine hemicarbonate)([NH2C(=NH)NH2]2．H2CO3)(853mg，4.73mmol)、接著為2-(雙(甲硫基)亞甲基)丙二腈(619mg，3.64mmol)。在15℃下攪拌反應混合物五分鐘，接著加熱至回流並持續7小時，冷卻至室溫，且攪拌隔夜。HPLC分析顯示胺起始原料之轉化率大於99%。緩慢添加水(6mL)以得到漿料，在RT下攪拌該漿料一小時。過濾固體，用水(2×3mL)洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物之水合物(1.14g)。
實例30：2,4-二胺基-6-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(106mg，0.393mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(100mg，0.590mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.205mL，1.179mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含35% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮， 得到標題化合物(89mg，56%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.36(ddd,J=13.42,6.59,1.46Hz,3 H)、2.01(d,J=1.46Hz,2 H)、2.15(d,J=1.95Hz,1 H)、2.18-2.21(m,1 H)、2.32(d,J=1.46Hz,2 H)、3.86(d,J=1.46Hz,3 H)、5.38-5.49(m,1 H)、6.67(dd,J=2.20,1.22Hz,1 H)、7.58(dd,J=2.93,1.46Hz,1 H)、7.69(d,J=5.86Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H21N9O之計算值：404；實測值：404。
實例31：2-胺基-4-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將(1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(107mg，0.395mmol)、2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(100mg，0.593mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.21mL，1.2mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含45% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到標題化合物(62mg，39%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.31-1.42(m,3 H)、2.01(s,2 H)、2.15(s,1 H)、2.19(s,1 H)、2.32(d,J=4.39Hz,5 H)、3.86(s,3 H)、5.39-5.48(m,1 H)、6.65-6.69(m,1 H)、7.59(d,J=3.42Hz,1 H)、7.68-7.73(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N8O之計算值：403；實測值：403。
實例32：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(115mg，0.393mmol)、2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(100mg，0.593mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.21mL，1.2mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含30%至45% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且用EtOAc(200mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(97mg，58%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.41-1.49(m,3 H)、3.88(s,3 H)、5.91(q,J=6.67Hz,1 H)、6.63(d,J=2.93Hz,1 H)、6.86(d,J=2.44Hz,1 H)、7.49-7.77(m,2 H)、7.95(s,1 H)、8.19(d,J=2.93Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H18F2N10之計算值：425；實測值：425。
實例33：(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(95mg，0.372mmol)、5,6-二氯嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.559mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.20mL，1.1mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著在160 ℃下加熱1.5小時。濃縮混合物。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含30% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且用EtOAc(200mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(21mg，14%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.38(d,J=6.35Hz,3 H)、3.65(s,3 H)、3.83-3.89(m,3 H)、5.38(q,J=6.67Hz,1 H)、6.40-6.46(m,1H)、6.65-6.70(m,1 H)、7.58-7.64(m,2 H)、7.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H20ClN9之計算值：398；實測值：398。
實例34：(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
將(S)-1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺鹽酸鹽(511mg，1.77mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(200mg，1.18mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.62mL，3.5mmol)在乙腈(10mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於MeOH及DMSO中，且藉由用含5%至15% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。自EtOAc/MeOH/己烷中再結晶殘餘物，得到標題化合物之TFA鹽(15mg，3.3%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.55-1.68(m,3 H)、3.95(s,3 H)、5.81(br s,1 H)、6.68-6.79(m,1 H)、7.51-7.59(m,1 H)、7.75-7.85(m,2 H)、7.99-8.10(m,2 H)、8.20(br s,1 H)、8.74(d,J=4.88Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H19N9之計算值：386；實測值：386。
實例35：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(151mg，0.536mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(100mg，0.590mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.280mL，1.61mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含10至20% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到標題化合物之TFA鹽(91mg，41%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.74-0.85(m,2 H)、0.98-1.12(m,2 H)、1.47(d,J=6.83Hz,3 H)、3.40(tt,J=7.32,3.66Hz,1 H)、3.93(s,3 H)、5.55(q,J=6.51Hz,1 H)、6.48(d,J=1.46Hz,1 H)、6.71-6.78(m,1 H)、7.57(d,J=1.95Hz,1 H)、7.78(d,J=2.93Hz,1 H)、8.11(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N10之計算值：415；實測值：415。
實例36：(S)-N 6-(1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
將(S)-1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(166mg，0.590mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(100mg，0.590mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.31mL，1.8mmol)在乙腈(6mL)中合 併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含10至15% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。殘餘物藉由用含25%至35% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來進一步純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，9.2%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.59-0.75(m,2 H)、0.87-1.03(m,2 H)、1.50(d,J=6.35Hz,3 H)、3.38-3.47(m,1 H)、3.87(d,J=0.98Hz,3 H)、5.56(br s,1 H)、6.44(s,1 H)、6.70(d,J=2.93Hz,1 H)、7.54-7.71(m,3 H)、7.83(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C21H22N10之計算值：415；實測值：415。
實例37：(S)-N 6-(1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
將(S)-1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(172mg，0.590mmol)、6-氯-9H-嘌呤-2-胺(100mg，0.590mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.31mL，1.8mmol)在乙腈(6mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含5至20% ACN之水溶離的製備型HPLC(酸模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。殘餘物藉由用含25%至35% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來進一步純化。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.58(d,J=6.83Hz,3 H)、3.87(s,3 H)、5.94-6.01(m,1 H)、6.64(d,J=2.93Hz,1 H)、6.87(d,J=2.44Hz,1 H)、7.46-7.76(m,2 H)、7.93(s,1 H)、8.18(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 針對C19H18F2N10之計算值：425；實測值：425。
實例38：5-氯-N 4-(1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺
將DMF(2mL)中之1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(61mg，0.23mmol)、5,6-二氯嘧啶-2,4-二胺(41.0mg，0.229mmol)及Et3N(0.064mL，0.46mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌48小時。粗產物藉由用含30%至55% ACN之水(具有碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(5mg，5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.29-1.41(m,3 H)、3.73-3.86(m,3 H)、4.17-4.35(m,2 H)、4.43-4.58(m,2 H)、5.33-5.48(m,1 H)、5.69-5.80(m,2 H)、5.89-6.01(m,2 H)、6.32-6.43(m,1 H)、6.45-6.54(m,1 H)、7.37-7.43(m,1 H)、7.45-7.51(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H19ClF2N8之計算值：409；實測值：409。
實例39：2,4-二胺基-6-((1-(6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將乙腈(2mL)中之1-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氮雜環丁-3-醇(75mg，0.304mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(62.0mg，0.365mmol)及Et3N(0.085mL，0.61mmol)添加至10mL 小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。粗產物藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(5mg，5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.30-1.40(m,4 H)、3.47-3.58(m,1 H)、3.67-3.75(m,1 H)、3.75-3.80(m,4 H)、4.05-4.14(m,1 H)、4.20-4.33(m,1 H)、4.51-4.63(m,1 H)、5.40-5.53(m,1 H)、5.57-5.68(m,1 H)、6.38-6.53(m,3 H)、6.54-6.66(m,2 H)、6.76-6.86(m,1 H)、7.10-7.20(m,1 H)、7.36-7.46(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H21N9O之計算值：380；實測值：380。
實例40：1-(5-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氮雜環丁-3-醇
將乙腈(2mL)及水(0.5mL)中之1-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氮雜環丁-3-醇(75mg，0.304mmol)、5,6-二氯嘧啶-2,4-二胺(65.4mg，0.365mmol)及Et3N(0.085mL，0.61mmol)添加至10mL小瓶中。將所得棕色溶液加熱至90℃且攪拌隔夜。粗產物藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10mg，8.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.03-1.14(m,3 H)、1.28-1.37(m,3 H)、3.48-3.56(m,1 H)、3.65-3.74(m,1 H)、3.74-3.83(m,3 H)、4.02-4.15(m,1 H)、4.23-4.33(m,1 H)、4.51-4.61(m,1 H)、5.33-5.48(m,1 H)、5.56-5.63(m,1 H)、5.64-5.73(m,2 H)、5.86-6.00(m,2 H)、6.40-6.52(m,2 H)、7.07-7.16(m,1 H)、7.35-7.46(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C17H21ClN8O之計算值：389；實測值：389。
實例41：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1- 基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將(S)-1-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(469mg，1.80mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(367mg，2.16mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(628μl，3.60mmol)在乙腈(1.8mL)中合併。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物2小時。添加額外的2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(367mg，2.16mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(628μL，3.60mmol)。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物吸收於DMF中，且藉由用含25%至50% ACN之水溶離的製備型HPLC(鹼模式)來純化。合併含有所要化合物之溶離份，且在真空中濃縮。將殘餘物添加至矽膠管柱中，且用EtOAc溶離。合併含有所要產物之溶離份且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(106mg，15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.49(d,J=6.83Hz,3 H)、3.40(s,3 H)、3.70-3.74(m,1 H)、3.82(s,3 H)、3.89(dd,J=7.32,4.39Hz,1 H)、4.15-4.20(m,1 H)、4.32-4.40(m,2 H)、5.64(q,J=6.83Hz,1 H)、6.51(dd,J=3.42,0.98Hz,1 H)、7.20(s,1 H)、7.31(d,J=2.93Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H23N9O之計算值：394.2；實測值：394.5。
實例42：2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(2mL)中之1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(61mg，0.23mmol)連同2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(38.8mg，0.229mmol)及Et3N(0.064mL，0.46mmol)一起添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4Cl洗滌(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。產物用乙醚沈澱，過濾，且藉由用1：1 EtOAc/己烷至100% EtOAc至9：1 EtOAc/MeOH梯度溶離的矽膠管柱層析法來純化。將所得黃色泡沫藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來進一步純化。合併含有所要產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(外消旋體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.29-1.43(m,3 H)、3.74-3.85(m,3 H)、4.18-4.37(m,2 H)、4.41-4.59(m,2 H)、5.38-5.52(m,1 H)、6.39-6.56(m,3 H)、6.57-6.65(m,2 H)、6.68-6.76(m,1 H)、7.39-7.45(m,1 H)、7.46-7.53(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19F2N9之計算值：400.2；實測值：400.4。
實例43：(R)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
實例44：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
外消旋2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲 基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈藉由吉爾森超臨界流體層析法來拆分。實例43之立體異構物係包含在最早滯留時間下收集的溶離份中，且指定為R-立體化學構型。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.30-1.41(m,3 H)、3.74-3.85(m,3 H)、4.19-4.35(m,2 H)、4.42-4.58(m,2 H)、5.39-5.52(m,1 H)、6.40-6.56(m,3 H)、6.56-6.66(m,2 H)、6.66-6.78(m,1 H)、7.39-7.45(m,1 H)、7.47-7.52(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19F2N9之計算值：400.2；實測值：400.5。實例44之立體異構物係包含在較晚滯留時間下收集的溶離份中，且指定為S-立體化學構型。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.30-1.43(m,3 H)、3.75-3.85(m,3 H)、4.19-4.36(m,2 H)、4.42-4.59(m,2 H)、5.39-5.54(m,1 H)、6.41-6.56(m,3 H)、6.56-6.66(m,2 H)、6.66-6.77(m,1 H)、7.39-7.46(m,1 H)、7.46-7.53(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C18H19F2N9之計算值：400.2；實測值：400.5。
實例45：2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(2mL)中之1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(81mg，0.30mmol)、2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(50.4mg，0.297mmol)及Et3N(0.083mL，0.60mmol)添加至10mL小瓶中。將所得黃色溶液加熱至90℃且攪拌5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH4Cl洗滌(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所要化合物用乙醚沈澱，過濾，且藉由用1：1 EtOAc/己烷至100% EtOAc至9：1 EtOAc/MeOH梯度溶離之矽膠管柱層析法來純化。將所得黃色泡沫藉由用含20%至40% ACN之水(具有0.05%碳酸氫銨)溶離的製備型HPLC來 進一步純化。合併含有產物之溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(外消旋體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28-1.40(m,3 H)、3.71-3.82(m,3 H)、3.96-4.07(m,2 H)、4.14-4.25(m,2 H)、4.72-4.85(m,4 H)、5.44-5.58(m,1 H)、6.37-6.45(m,1 H)、6.45-6.55(m,2 H)、6.55-6.66(m,2 H)、6.68-6.79(m,1 H)、7.08-7.16(m,1 H)、7.37-7.45(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H23N9O之計算值：406.2；實測值：406.5。
實例46：(R)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
實例47：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
外消旋2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈藉由吉爾森超臨界流體層析法來拆分。實例46之立體異構物係包含在最早滯留時間下收集的溶離份中，且指定為R-立體化學構型。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.29-1.39(m,3 H)、3.72-3.83(m,3 H)、3.98-4.07(m,2 H)、4.14-4.25(m,2 H)、4.70-4.84(m,4 H)、5.43-5.58(m,1 H)、6.40-6.45(m,1 H)、6.45-6.55(m,2 H)、6.56-6.65(m,2 H)、6.68-6.77(m,1 H)、7.07-7.15(m,1 H)、7.37-7.45(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H23N9O之計算值： 406.2；實測值：406.5。實例47之立體異構物係包含在較晚滯留時間下收集的溶離份中，且指定為S-立體化學構型。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28-1.40(m,3 H)、3.69-3.85(m,3 H)、3.97-4.08(m,2 H)、4.13-4.25(m,2 H)、4.72-4.84(m,4 H)、5.44-5.58(m,1 H)、6.38-6.46(m,1 H)、6.46-6.56(m,2 H)、6.57-6.67(m,2 H)、6.69-6.79(m,1 H)、7.06-7.18(m,1 H)、7.36-7.46(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C20H23N9O的406.2；實測值：406.5。
實例48：(R)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將DMF(9.60mL)中之(R)-1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(0.5g，1.921mmol)及2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(0.326g，1.92mmol)添加至50mL梨形燒瓶中，以得到白色懸浮液。將Et3N(0.535mL，3.84mmol)添加至懸浮液中，且在100℃下攪拌混合物6小時。允許混合物在RT下靜置隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，且用EtOAc萃取混合物(3×)。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使潮濕的殘餘物在Et2O中漿料化。在燒結玻璃漏斗上收集固體，且用Et2O洗滌。UPLC表明小分子雜質之存在，該雜質具有比所要產物稍短的滯留時間。將固體溶解於熱EtOH中且再結晶隔夜，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(340mg，45.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(d,J=6.32Hz,3 H)、2.70-2.83(m,2 H)、3.05(br s,2 H)、3.72-3.91(m,7 H)、5.90(quin,J=6.76Hz,1 H)、6.41(s,2 H)、6.45-6.53(m,2 H)、6.58(s,2 H)、7.51-7.61(m,1 H)、7.84(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H23N9O之計算值：394；實測值：394。
實例49：(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-羥基-1-甲基-6-N-嗎啉基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將1N NaOH添加至裝有甲醇(25mL)中之乙酸(S)-5-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-酯(3.29g，7.29mmol)的50mL梨形燒瓶中。在約15分鐘內反應完成。添加飽和碳酸氫鈉溶液。用EtOAc萃取水層(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC(酸模式，5%至25% ACN/水梯度)來純化。匯合含有產物之溶離份，用飽和碳酸氫鈉中和，接著用EtOAc萃取(3×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(210mg，7.04%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(d,J=6.57Hz,3 H)、2.70-2.80(m,2 H)、2.96-3.07(m,2 H)、3.15(s,3 H)、3.63(d,J=2.53Hz,2 H)、3.71-3.88(m,4 H)、5.78-5.96(m,1 H)、6.07(s,1 H)、6.41(br s,2 H)、6.60(s,2 H)、7.33(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+針對C19H23N9O2之計算值：410；實測值：410。
表1列出實例中所述之許多化合物之PI3Kδ抑制數據，其中pIC50值越高表示效力越高。根據在本說明書第41頁上所述之分析來測試化合物。
除非文中另外清楚地指出，否則如在描述及申請專利範圍中所用的單數冠詞諸如「一個/種(a/an)」及「該/該等(the)」可代表單個對象或多個對象。因此，例如，含有「一種化合物」之組合物可包括單一化合物或兩種或兩種以上化合物。以上描述意欲為說明性的且並非為限制性的。因此，本發明之範疇應根據申請專利範圍來確定，且包括該等申請專利範圍賦以權利之等效物之全部範疇。所有文章及參考文獻(包括專利及公開專利申請案)之揭露內容均以引用方式全部併入本文且用於所有目的。

Claims (25)

  1. 一種式1化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1選自C3-8環烷基、C2-6雜環基、C6-14芳基及C1-9雜芳基，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、R11及R12；R2、R4及R5各自獨立地選自氫、鹵基、-OH、-CN、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R3選自氫、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R6及R7各自獨立地選自氫、C1-3烷基及C1-3鹵烷基；R8選自氫、甲基及-NH2；R9選自氫、鹵基、-CN、C1-3鹵烷基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18及-S(O)2N(R16)R17；或R8選自-NH-及-CH2-，且R8及R9連同其所連接之碳原子一起形成具有5個環原子及1至3個雜原子之C2-4伸雜芳基，該等雜原子中之每一個均為氮，且其中該C2-4伸雜芳基視情況經R12取代；R10選自鹵基、-OH、C1-3烷基、-NHR16及-NHC(O)R16；各R11獨立地選自-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12以及-S(O)2N(R13)R14；各R12獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基 團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及R15；各R13及R14獨立地選自：(a)氫；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-，此等基團各自視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及R15；各R15獨立地選自-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；各R16及R17獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；各R18獨立地選自C1-6烷基及C3-6環烷基；各m獨立地選自0、1、2、3以及4；其中上述雜芳基部分中之每一個均獨立地具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，且上述雜環基部分中之每一個均獨立地具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自吡唑基、噻唑基、異噁唑基、苯基、吡啶基、氮雜環丁烷基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，此等基團各自視情況經取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自吡唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、氮雜環丁烷基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，此等基團各自視情況經取代。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自吡唑基、吡啶基及嗎啉基，此等基團各自視情況經取代。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R4 及R5各自獨立地選自氫及鹵基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R4及R5中之至多一者為鹵基。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2與R4中之每一個均為氫。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C1-3烷基或C1-3鹵烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6與R7中之一者為氫。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6與R7中之一者為C1-3烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8選自甲基及-NH2。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R9選自鹵基、-CN及C1-3鹵烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為-CN。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R8為-NH-，且R8及R9連同其所連接之碳原子一起形成1H-咪唑-4,5-二基或1H-吡唑-4,5-二基，此等基團各自視情況經取代。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-NH2。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自以下化合物：(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈； (S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺；4-胺基-2-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-5-氟-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺；(S)-4-胺基-2-羥基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-胺基-2-羥基-6-((1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2,4-二胺基-6-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(2-羥基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(噻唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基) 乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-((1-(6-(2-羥基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2,4-二胺基-6-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-(((1S)-1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈； (S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-5-氯-N 4-(1-(1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺；(S)-N 6-(1-(1-甲基-6-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-N 6-(1-(6-(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；(S)-N 6-(1-(6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；5-氯-N 4-(1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4,6-三胺；2,4-二胺基-6-((1-(6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；1-(5-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氮雜環丁-3-醇；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯 并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-羥基-1-甲基-6-N-嗎啉基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；上述化合物中任一者之立體異構物；以及上述化合物或立體異構物中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含：如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  19. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  20. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療與PI3Kδ相關之疾病、病症或病狀之藥物。
  21. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療選自免疫病症、癌症及心血管疾病之疾病、病症或病狀之藥物。
  22. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療疾病、病症或病狀之藥物，其中該疾病、病症或病狀選自過敏性鼻炎、哮喘、異位性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、白塞氏病(behcet’s disease)、移植物抗宿主病(GVHD)、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞以及血栓形成。
  23. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療疾病、病症或病狀之藥物，其中該疾 病、病症或病狀選自腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症以及甲狀腺癌。
  24. 一種有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外藥理學活性劑之組合。
  25. 一種製備如申請專利範圍第1項之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括：使式F1之化合物： 或其鹽與2-(雙(甲硫基)亞甲基)丙二腈及式F2之化合物： 或其鹽在鹼存在下反應，以得到式1化合物或其鹽，其中R8為-NH2，R9為-CN，且R10選自-OH、C1-3烷基及-NHR16；且視情況將式1化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R16如對於式1所定義。
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