KR20150031334A - Pi3k 억제제로서 작용하는 아자인돌 유도체 - Google Patents

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 명세서에서 정의되는, 화학식 1의 화합물들, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들이 개시된다. 또한, 본 개시 내용은 화학식 1의 화합물들을 제조하기 위한 재료 및 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물들, 및 면역학적 장애, 심혈관계 질환, 암 및 기타 PI3Kδ와 관련된 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

PI3K 억제제로서 작용하는 아자인돌 유도체 {AZAINDOLE DERIVATIVES WHICH ACT AS PI3K INHIBITORS}
[0001] 본 발명은 PI3Kδ의 억제제인, 치환된 4-아자인돌 유도체들 및 관련 화합물들, 이들을 함유하는 약학 조성물들 및 면역학적 장애, 암 및 심혈관계 질환을 비롯한 PI3Kδ와 관련된 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 상기 억제제들의 용도에 관한 것이다.
[0002] 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3Ks)는 세포내 신호 전달에 관여하는 지질 및 단백질 키나아제이다. 이들은 주로 이노시톨 고리의 D3 위치에서 포스포이노시타이드의 인산화를 통하여 작용하고, 그 구조, 기능 및 기질 특이성에 기초하여 3 가지 클래스(I, II 및 III)로 그룹화된다. PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ를 의미하는 클래스 I PI3Ks는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트의 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트로의 인산화를 촉매하는데, 후자는 플렉스트린 상동 영역을 함유하는 단백질들, 예컨대 AKT, PDK1, Btk, GTPase 활성화 단백질 및 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 등으로의 그들의 결합이 2차 메신저로서 기능하여 무엇보다 세포 성장, 생존, 증식, 세포자멸사, 접착 및 이동에 관여하는 세포 프로세스들의 캐스케이드를 촉발시킨다. 문헌 [L.C. Cantley, Science 296:1655-57(2002)] 참조. 클래스 I PI3K 이소형들은 촉매 서브유닛인 p110과, 그들의 발현, 활성화, 및 세포 하부 위치화를 제어하는 촉매 서브유닛과 결합되는 조절 서브유닛으로 이루어지는 헤테로이합체로서 존재한다. PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kδ는 조절 서브유닛인 p85와 결합하고, 타이로신 키나아제-의존성 메커니즘을 통하여 성장 인자들 및 사이토카이들에 의하여 활성화된다; PI3Kγ는 2개의 조절 서브유닛, p101 및 p84와 결합하고 G-단백질-결합 수용체(G-protein-coupled receptors)에 의하여 활성화된다. 문헌 [C.　Jimenez, et al., J. Biol . Chem ., 277(44):41556-62(2002) 및 C. Brock, et al., J. Cell . Biol ., 160(1):89-99(2003)] 참조.
[0003] PI3Kα 및 PI3Kβ가 많은 조직 유형에서 발현되지만, PI3Kγ 및 PI3Kδ는 림프구에서 대부분 발현이 되고, 그러므로 염증성 장애 및 기타 면역계와 관련된 질환들을 치료하기 위한 매력적인 표적으로 여겨진다. 문헌 [B. Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem . Sci . 30:194-204(2005), C. Rommel et al., Nature Rev . Immunology, 7:191-201(2007)] 및 [A. Ghigo et al., BioEssays 32:185-196(2010)] 참조. 최근의 전임상적 연구는 이러한 관점을 지지한다. 예컨대, 선택적인 PI3Kγ 억제제를 이용한 치료는 류마티스 관절염(RA)의 마우스 모델에서 관절 염증 및 손상의 진행을 억제하고, 사구체신염을 감소시키며, 전신 홍반 루푸스(SLE)의 MRL-lpr 마우스 모델의 생존을 연장시킨다. 문헌 [M. Camps et al., Nature Med . 11:936-43(2005), G.　S.　Firestein, N.　 Engl .　J.　 Med . 354:80-82(2006)] 및 [S.　Hayer et al., FASEB J 23:4288-98(2009)(RA)]; 또한 문헌 [ D.　F.　Barber et al., Nature Med . 11:933-35(2005)(SLE)] 참조. 선택적인 PI3Kγ 억제제는 또한 초기- 및 진행-단계의 죽상동맥경화증의 마우스 모델에서 병변의 형성 및 크기를 감소시키는 것으로 나타났고, 플라크 형성을 안정화시킴으로써 플라크 파열 및 이어지는 혈전증 및 심근경색증의 위험을 최소화하는 것으로 나타났다. 문헌 [A. Fougerat et al., Circulation 117:1310-17] 참조. PI3Kδ-선택적 억제제를 이용한 치료는 야생형 마우스에의 관절염성 혈청 주사 후의 염증 및 관련된 골 및 연골 미란(cartilage erosion)을 현저히 감소시키고, 천식의 마우스 모델에서 디성 기도 염증 및 과민-반응을 중지시키며 아나필라틱 디 반응으로부터 마우스를 방어한다. 문헌 [T.　M.　Randis et al., Eur . J. Immunol . 38:1215-24(2008)(RA)]; [K.　S.　Lee et al., FASEB J. 20:455-65(2006)] 및 [H.　S.　Farghaly et al., Mol . Pharmacol . 73:1530-37(2008)(asthma)]; [K.　Ali et al., Nature 431:1007-11(2004)(anaphylaxis)] 참조. PI3Kγ 및 PI3Kδ 듀얼 선택적 억제제의 투여는 디성 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 쥐과 모델에서 효과적인 것으로 나타났고, 심근경색증(MI)의 쥐과 및 돼지과 모델에서 심장방어적(cardioprotective)인 것으로 드러났다. 문헌 [J.　Doukas et al., J.　Pharmacol. Exp . Ther . 328:758-65(2009)(asthma 및 COPD)]; [J.　Doukas et al., Proc. Nat'l Acad . Sci . USA 103:19866-71(2006)(MI)] 참조.
[0004] 연구들은 또한, 상기 4종의 클래스 I PI3K 이소형들 중 하나 이상을 표적하는 것이 암 치료에 유용할 수 있을 것임을 시사한다. 일반적인 암, 예컨대 유방암, 뇌암, 전립선암, 대장암, 위암, 폐암 및 자궁내막암에서 p110α를 코딩하는 유전자는 흔히 돌연변이되어 있다. 문헌 [Y. Samuels et al., Science 304:554(2004)] 및 [Y. Samuels & K. Ericson, Curr . Opin . Oncol . 18(1):77-82(2006)] 참조. 이들 돌연변이 중 80%는 상기 효소의 나선형 또는 키나아제 도메인에서의 3개 아미노산 치환들 중 하나에 그 원인이 있는데, 이는 키나아제 활성의 현저한 상승-조절을 이끌어내고, 세포 배양 및 동물 모델에서의 종양 형성이라는 결과를 낳는다. 문헌 [S. Kang et al., Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 102(3):802-7(2005)] 및 [A. Bader et al., Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 103(5):1475-79(2006)] 참조. 그들이 악성 종양의 발생 및 진행에 기여할 수 있다는 증거가 있지만, 다른 PI3K 이소형에서는 이러한 돌연변이가 전혀 발견되지 않았다. PI3Kδ는 급성 골수아구성 백혈병에서 꾸준히 과발현되고, PI3Kδ의 억제제는 백혈병 세포의 성장을 예방할 수 있다. 문헌 [P. Sujobert et al., Blood 106(3):1063-66(2005)]; [C. Billottet et al., Oncogene 25(50):6648-59(2006)] 참조. PI3Kγ 발현은 만성 골수성 백혈병에서 증가한다. 문헌 [F. Hickey & T. Cotter, J. Biol . Chem . 281(5):2441-50(2006)] 참조. PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ의 발현 변화는 뇌암, 대장암 및 방광암에서도 관찰되었다. 문헌 [C. Benistant et al., Oncogene, 19(44):5083-90(2000)], [M. Mizoguchi et al., Brain Pathology 14(4):372-77(2004)], 및 [C. Knobbe et al, Neuropathology Appl . Neurobiolgy 31(5):486-90(2005)] 참조. 게다가, 이들 이소형 모두는 세포 배양에 있어서 발암성인 것으로 드러났다. 문헌 [S. Kang et al.(2006)] 참조.
[0005] PI3K의 특정 억제제들이 US　6,518,277, US　6,667,300, WO　01/81346, WO　03/035075, WO　2006/005915, WO2008/023180, WO2010/036380, WO2010/151735, WO2010/151740, 및 WO2011/008487에 개시되어 있다.
발명의 요약
[0006] 본 발명은 치환된 4-아자인돌 유도체들 및 관련 화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 치환된 4-아자인돌을 함유하는 약학적 조성물들을 제공하고, 면역학적 장애, 암 및 심혈관계 질환을 비롯한 PI3Kδ와 관련된 질환, 장애 또는 질병을 치료하기 위한 그들의 용도를 제공한다.
[0007] 본 발명의 한 가지 측면은
화학식 1:
Figure pct00001
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는데, 여기서:
R1은 C3 -8　시클로알킬, C2 -6　헤테로시클릴, C6 -14 아릴, 및 C1 -9 헤테로아릴로부터 선택되는데, 각각은 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되고;
R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, -OH, -CN, C1 -3　알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되며;
R3는 수소, C1 -3　알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 및 -NH2로부터 선택되고;
R9은 수소, 할로, -CN, C1 -3　할로알킬, -OR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)R17, -C(O)N(R16)OR17, -C(O)N(R16)S(O)2R18, -SR16, -S(O)R18, -S(O)2R18, 및 -S(O)2N(R16)R17으로부터 선택되거나; 또는
R8은 -NH- 및 -CH2-로부터 선택되고, R8 및 R9은, 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 5개의 고리 원소들 및 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 C2 -4　헤테로아릴렌을 형성하고, 상기 각각의 헤테로원자들은 질소이며, 여기서 상기 C2 -4　헤테로아릴렌은 필요에 따라 R12로 치환되고;
R10은 할로, -OH, C1 -3　알킬, -NHR16, 및 -NHC(O)R16로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 -OR13, -N(R13)R14, -NR13C(O)R14, -NHC(O)NR13R14, -NR13C(O)NHR14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)N(R13)OR14, -C(O)N(R13)S(O)2R12, -N(R13)S(O)2R12, -SR13, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R13)R14로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, C2 -6　알키닐, C3 -8　시클로알킬-(CH2)m-, C6 -14　아릴-(CH2)m-, C2 -6　헤테로시클릴-(CH2)m-, 및 C1 -9　헤테로아릴-(CH2)m-로부터 선택되는데, 각각은 할로, 옥소, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6　할로알킬, 및 R15로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되고;
각각의 R13 및 R14 은 독립적으로
(a) 수소; 및
(b) C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, C2 -6　알키닐, C3 -6　시클로알킬-(CH2)m-, C6 -14　아릴-(CH2)m-, C2 -6　헤테로시클릴-(CH2)m-, 및 C1 -9 헤테로아릴-(CH2)m-, 각각은 할로, 옥소, -CN, C1 -6　알킬, C1 -6　할로알킬, 및 R15로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되는 것들로부터 선택되고;
각각의 R15은 독립적으로 -OR16, -N(R16)R17, -N(R16)C(O)R17, -NHC(O)NR16R17, -NR16C(O)NHR17, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)R17, -C(O)N(R16)OR17, -C(O)N(R16)S(O)2R18, -NR16S(O)2R18, -SR16, -S(O)R18, -S(O)2R18, 및 -S(O)2N(R16)R17으로부터 선택되고;
각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
여기서 전술된 헤테로아릴 모이어티들 각각은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖고, 전술된 헤테로시클릴 모이어티들 각각은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖는다.
[0008] 본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공하며, 이들은 실시예에 개시되는 화합물들, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 실시예의 화합물들 중 어느 하나의 입체이성질체 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
[0009] 본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[0010] 본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[0011] 본 발명의 또 다른 측면은 PI3Kδ와 연관된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[0012] 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 PI3Kδ와 연관된 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
[0013] 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병, 장애 또는 질환은 면역학적 장애, 암 및 심혈관 질병으로부터 선택된다.
[0014] 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병, 장애 또는 질환은 알레르기성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 염증성 장 질환, 베체트병, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상 동맥 경화증, 심근경색, 및 혈전증으로부터 선택된다.
[0015] 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병, 장애 또는 질환은 뇌암, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장암(renal cancer), 신장암(kidney cancer), 난소암, 전립선암, 대장암(colorectal cancer), 전립선암, 결장암(colon cancer), 유표피암(epidermoid cancer), 식도암, 고환암, 부인과 암, 및 갑상선암으로부터 선택된다.
[0016] 본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과, 1종 이상의 추가적인 약학적 활성 제제의 배합물을 제공한다.
[0017] 본 발명의 또 다른 측면은 청구항 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은:
화학식 F1
Figure pct00002
의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재하에서 반응시켜, 그 R8은 NH2, R9는 -CN이고, R10 은 -OH, C1 -3　알킬, 및 -NHR16으로부터 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 그 염을 제공하는 단계; 및
필요에 따라 상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계를 포함하고,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R16은 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같다.
발명의 상세한 설명
[0018] 달리 표시된 경우를 제외하고, 본 개시내용은 이하에 제공된 정의를 이용한다.
[0019] "치환된"이란, 화학 치환 혹은 부분(예컨대, C1 -6　알킬기)과 관련하여 이용될 경우, 치환기 혹은 부분의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비수소 원자 혹은 기로 대체되는 것을 의미하되, 단, 원자가 요건은 충족시키며 또한 화학적으로 안정한 화합물이 이 치환으로부터 얻어져야 한다.
[0020] "약" 또는 "대략"이란, 측정가능한 수치 변수와 관련하여 이용될 경우, 변수의 표시된 값 및 표시된 값의 실험 오차내 혹은 표시된 값의 ±10% 이내(어느 것이든 큰 쪽)인 변수의 모든 값을 의미한다.
[0021] "알킬"이란 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다(예컨대, C1 -3 알킬은 1 내지 3개(즉, 1, 2 또는 3개)의 탄소 원자를 지니는 알킬기를 의미하고, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 알킬기를 의미한다). 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, n-뷰틸, i-뷰틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸뷰트-1-일, 3-메틸뷰트-2-일, 2-메틸뷰트-2-일, 2,2,2-트라이메틸에트-1-일, n-헥실 등을 들 수 있다.
[0022] "알케닐"이란 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니면서 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지니는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일, 3-뷰텐-1-일, 3-뷰텐-2-일, 2-뷰텐-1-일, 2-뷰텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-뷰타다이엔-1-일, 1,3-뷰타다이엔-2-일 등을 들 수 있다.
[0023] "알키닐"이란 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니면서 또한 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 지니는 직쇄 혹은 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-뷰틴-1-일, 3-뷰틴-1-일, 3-뷰틴-2-일, 2-뷰틴-1-일 등을 들 수 있다.
[0024] "할로," "할로겐" 및 "할로게노"는 호환적으로 이용될 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
[0025] "할로알킬," "할로알케닐" 및 "할로알키닐"이란 각각 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 의미하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의되어 있고, 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지닌다. 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸 등을 들 수 있다.
[0026] "사이클로알킬"이란 고리 또는 고리들을 포함하는 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니는, 포화 단환식(monocyclic) 및 이환식(bicyclic) 탄화수소기를 의미한다(예컨대, C3 -8 사이클로알킬이란 고리원으로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 지니는 사이클로알킬기를 의미한다). 이환식 탄화수소기는 분리된 고리들(탄소 원자를 지니지 않는 2개의 고리), 스피로고리들(하나의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리), 융합된 고리들(2개의 탄소원자를 공유하며 두 공유 탄소 원자 사이에 결합을 지니는 2개의 고리), 및 가교된 고리들(공통 결합은 아니지만 2개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리)을 포함한다. 사이클로알킬기는 이러한 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 임의의 고리 원자를 통하여 부착될 수 있다. 또, 사이클로알킬기는 이러한 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
[0027] 단환식 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다. 융합된 이환식 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[2.1.0]펜타닐(즉, 바이사이클로[2.1.0]펜탄-1-일, 바이사이클로[2.1.0]펜탄-2-일 및 바이사이클로[2.1.0]펜탄-5-일), 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[3.2.0]헵타닐, 바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 바이사이클로[4.3.0]노나닐, 바이사이클로[4.4.0]데카닐 등을 들 수 있다. 가교된 사이클로알킬기의 예로는 include 바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 바이사이클로[4.1.1]옥타닐, 바이사이클로[3.3.1]노나닐, 바이사이클로[4.2.1 J노나닐, 바이사이클로[3.3.2]데카닐, 바이사이클로[4.2.2]데카닐, 바이사이클로[4.3.1]데카닐, 바이사이클로[3.3.3]운데카닐, 바이사이클로[4.3.2]운데카닐, 바이사이클로[4.3.3]도데카닐 등을 들 수 있다. 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.4]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐 등을 들 수 있다. 분리된 이환식 사이클로알킬기의 예로는 바이(사이클로뷰탄), 사이클로뷰탄사이클로펜탄, 바이(사이클로펜탄), 사이클로뷰탄사이클로헥산, 사이클로펜탄사이클로헥산, 바이(사이클로헥산) 등으로부터 유도된 것들을 들 수 있다.
[0028] "사이클로알킬리덴"이란, 2가의 단환식 사이클로알킬기를 의미하고, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의되고, 이들은 상기 기능기의 하나의 탄소 원자를 통하여 부착되고 일반적으로 고리를 포함하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는다(예컨대, C3 -6　사이클로알킬리덴은 고리 원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 사이크로알킬리덴기를 의미한다). 예시로는 사이클로프롤리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 및 사이클로헥실리덴을 들 수 있다.
[0029] "사이클로알케닐"이란, 고리 또는 고리들을 포함하는 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니는, 부분 불포화된 단환식 및 이환식 탄화수소기를 의미한다. 사이클로알킬기와 마찬가지로, 이환식 사이클로알케닐기는 분리된, 융합된 혹은 가교된 고리들을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알케닐기는 이러한 부착 혹은 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있고, 임의의 고리 원자를 통하여 부착될 수 있다. 사이클로알케닐기의 예로는, 위에서 기재된 사이클로알킬기들의 부분 불포화 유사체, 예컨대, 사이클로뷰테닐(즉, 사이클로뷰텐-1-일 및 사이클로뷰텐-3-일), 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 들 수 있다.
[0030] "아릴"이란 고리원으로 포함하는 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 지니는, 적어도 하나의 방향족 고리인 단환식과 다환식(polycyclic) 알킬기 양쪽 모두를 지니는 다환식 탄화수소 및 완전 불포화 단환식 방향족 탄화수소를 의미한다(예컨대, C6 -14 아릴이란 고리원으로서 6 내지 14개의 탄소 원자를 지니는 아릴기를 의미한다). 상기 기능기는 이러한 부착 혹은 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있고, 임의의 고리 원소를 통하여 부착될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 바이페닐, 사이클로뷰타벤제닐, 인데닐, 나프탈레닐, 벤조사이클로헵타닐, 바이페닐레닐, 플루오레닐, 사이클로헵타트라이엔 양이온으로부터 유도된 기 등을 들 수 있다.
[0031] "아릴렌"은 2가의 아릴기를 의미하고, 여기서 아릴은 상기 정의된다. 아릴렌기의 예로는 페닐렌(즉, 벤젠-1,2-디일)을 들 수 있다.
[0032] "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 호환적으로 이용될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 탄소 원자들로 구성된 고리 원자들을 지니는 포화 혹은 부분 불포화 단환식 혹은 이환식기를 의미한다. 단환식기와 이환식기는 모두 일반적으로 그들의 고리 또는 고리들에 특정 수의 탄소 원자를 지닌다(예컨대, C2 -6 헤테로사이클릴은 고리원으로서 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클릴기를 지칭한다). 사이클로알킬기와 마찬가지로, 이환식 헤테로사이클릴기는 분리된 고리, 스피로 고리, 융합된 고리 및 가교된 고리들을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 이러한 부착 혹은 치환이 원자가 요건을 위반하지 않거나 화학적 불안정환 화합물로 되지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있고, 임의의 고리 원소를 통하여 부착될 수 있다. 단환식 헤테로사이클릴기의 예로는 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐(예컨대, 아지리딘-1-일 및 아지리딘-2-일), 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페네일, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 몰폴리닐, 1,4-다이티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-다이옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-다이티에파닐, 1,4-티아제파닐, 1,4-다이아제파닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 5,6-다이하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐 및 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐을 들 수 있다.
[0033] "헤테로사이클-디일"은 그 기능기의 2개의 고리 원자들을 통하여 부착되는 헤테로사이클릴기를 의미하고, 여기서 헤테로사이클릴은 상기 정의된다. 이들은 일반적으로 그 고리 또는 고리들 내에 특정 수의 탄소 원자들을 갖는다(예컨대, C2 -6 헤테로사이클-디일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 고리 원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클-디일기를 의미한다). 헤테로사이클-디일기의 예로는 전술한 헤테로사이클기의 다가 유사체들을 들 수 있고, 예컨대 모르폴린 -3,4-디일, 피롤리딘-1,2-디일, 1-피롤리디닐-2-일리덴, 1-피리디닐-2-일리덴, 1-(4H)-피라졸릴-5-일리덴, 1-(3H)-이미다졸릴-2-일리덴, 3-옥사졸릴-2-일리덴, 1-피페리디닐-2-일리덴, 1-피페라지닐-6-일리덴, 등등이다.
[0034] "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 적어도 하나의 방향족 고리를 지니는 불포화 단환식 방향족기 및 다환식기를 의미하며, 이들 기의 각각은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 탄소 원자들로 구성된 고리 원자들을 지닌다. 단환식기와 이환식기는 모두 일반적으로 고리원으로서 특정 수의 탄소 원자를 지니고(예컨대, C1 -9 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 9개의 탄소 원자와 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 헤테로아릴기를 지칭하고), 또한 위에 열거된 단환식 헤테로사이클들 중 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 이환식 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 이러한 부착 혹은 치환이 원자가 요건을 위반하지 않거나 화학적 불안정환 화합물로 되지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있고, 임의의 고리 원소(또는 융합되는 고리들을 위한 고리 원소들)를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 단환식 기, 예를 들어, 피롤릴(예컨대, 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일), 퓨라닐, 티오페네일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1-옥사-2,3-다이아졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴, 1-옥사-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 들 수 있다.
[0035] 헤테로아릴기의 예로는 또한 이환식 기, 예컨대, 벤조 퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티오페네일, 벤조[c]티오페네일, 인돌릴, 3H-인돌릴, 아이소인돌릴, 1H-아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 3H-아미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-아미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 7H-퓨리닐, 인돌리지닐, 아미다조[1,2-a]피리디닐, 아미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-¾]피리다지닐, 아미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3, 2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도 [3, 4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도 [2,3-b]피라지닐, 피리도 [3,4-b]피라지닐, 피리미도 [5,4-]피리미디닐, 피리지노[2,3-b]피라지닐 및 피리미도[4,5-d]피리미디닐을 들 수 있다.
[0036] "헤테로아릴렌"은 그 기능기의 2개의 고리 우너소들을 통하여 부착되는 헤테로아릴기를 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된다. 이들은 일반적으로 그들의 고리 또는 고리들 내에 특정 수의 탄소 원자들을 갖는다(예컨대, C3 -5 헤테로아릴렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 고리 원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖는 헤테로아릴렌기를 의미한다). 헤테로아릴렌기의 예로는 전술한 헤테로아릴기의 다가 유사체들을 들 수 있고, 예컨대 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일, 1H-이미다졸-4,5-디일, 1H-피라졸-4,5-디일, 1H-피라졸-3,4-디일, 1H-트리아졸-4,5-디일 등등이다.
[0037] "옥소"란 이중 결합된 산소(=O)를 의미한다.
[0038] "이탈기"란 치환 반응, 제거 반응 및 부가-제거 반응을 비롯한, 단편화 과정 동안 분자를 떠나는 임의의 기를 의미한다. 이탈기는 이핵성(nucleofugal)일 수 있으며(이때, 해당 기는 이탈기와 분자 간의 결합으로서 이전에 역할하던 전자쌍을 가지고 떠남), 또는 이전자성(electrofugal)(이때 해당 기는 전자의 쌍 없이 떠남)일 수 있다. 이핵성 이탈기의 이탈하는 능력는 그의 염기 강도에 의존하며, 가장 강한 염기가 가장 나쁜 이탈기이다. 통상의 이핵성 이탈기는 질소(예컨대, 다이아조늄염); 알킬설포네이트류(예컨대, 메실레이트), 플루오로알킬설포네이트류(예컨대, 트라이플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트 및 트레실레이트) 및 아릴설포네이트(예컨대, 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트 및 노실레이트) 등을 비롯한 설포네이트를 포함한다. 그 밖에 카보네이트류, 할라이드 이온, 카복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온 및 알콕사이드를 들 수 있다. NH2 및 OH 등과 같은 일부 보다 강한 염기는 산에 의한 처리에 의해 보다 양호한 이탈기로 될 수 있다. 통상의 이전자성 이탈기로는 프로톤, CO2 및 금속을 들 수 있다.
[0039] "상대 거울상이성질체"란 기준 분자의 비중첩 거울상인 분자를 지칭하며, 이는 기준 분자의 입체생성 중심(stereogenic center)을 모두 반전시킴으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어, 기준 분자가 S 절대 입체화학 배치형태를 지닌다면, 상대 거울상이성질체는 R 절대 입체화학 배치형태를 지닌다. 마찬가지로, 기준 분자가 S,S 절대 입체화학 배치형태를 지닌다면, 상대 거울상이성질체는 R,R 입체화학 배치형태를 지니는 등등이다.
[0040] 주어진 입체화학 배치형태를 지니는 화합물의 "입체이성질체" 및 "입체이성질체"란, 화합물의 상대 거울상이성질체 및 화합물의 기하 이성질체(Z/E)를 비롯한 임의의 부분입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 S,R,Z 입체화학 배치형태를 지닌다면, 그의 입체이성질체는 R,S,Z 입체형태를 지니는 그의 상대 거울상이성질체, 및 S,S,Z 입체형태, R,R,Z 입체형태, S,R,E 입체형태, R,S,E 입체형태, S,S,E 입체형태 및 R,R,E 입체형태를 지니는 그의 부분입체이성질체를 포함할 것이다. 화합물의 입체화학 배치형태가 특정되지 않았다면, "입체이성질체"란 화합물의 가능한 입체화학 배치형태들 중 임의의 하나를 의미한다.
[0041] "실질적으로 순수한 입체이성질체" 및 그의 변이체란 특정 입체화학 배치형태를 지니는 샘플 및 샘플의 적어도 약 95%를 포함하는 것을 의미한다.
[0042] "순수한 입체이성질체" 및 그의 변이체란 특정 입체화학 배치형태를 지니는 샘플 및 샘플의 적어도 약 99.5%를 포함하는 것을 의미한다.
[0043] "대상체"란 인간을 비롯한 포유동물을 의미한다.
[0044] "약학적으로 허용가능한" 물질이란, 대상체에 투여하기에 적합한 물질을 의미한다.
[0045] "치료하는"이란 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방하거나 그의 진행을 역전, 경감 혹은 억제시키거나, 또는 이러한 용어가 적용되는 질병, 장애 또는 질환을 예방하거나 또는 그의 진행을 역전, 경감 혹은 억제시키는 것을 의미한다.
[0046] "치료"란 바로 위에서 정의된 바와 같은, "치료하는"의 행위를 의미한다.
[0047] "약물", "약물 물질","활성 약제학적 성분" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 이용될 수 있는 화합물(예컨대, 아속의 화합물들을 비롯한 화학식 1의 화합물들 및 본 명세서에서 구체적으로 명명된 화합물)을 의미한다.
[0048] 약물의 "유효량", "치료상 유효량" 등등은 대상체를 치료하는데 이용될 수 있고 또한 특히 대상체의 연령과 체중 및 투여 경로에 의존할 수 있다.
[0049] "부형제"란 약물용의 임의의 희석제 또는 비히클을 의미한다.
[0050] "약학적 조성물"이란 1종 이상의 약물 물질와 1종 이상의 부형제와의 조합을 의미한다.
[0051] "약물 생성물", "약제학적 투약 형태", "투약 형태"(투약 형태), "최종 투약 형태" 등이란, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 적합한 약학적 조성물을 의미하며, 일반적으로 정제, 캡슐, 분말이나 과립을 함유하는 샤셰, 액상 액제 혹은 현탁액, 패취, 필름 등의 형태일 수 있다.
[0052] "PI3Kδ와 연관된 질환" 및 유사한 구문들은 PI3Kδ의 억제가 치료적 또는 예방적 이익을 제공할 수 있는 그러한 대상체의 질병, 장애 또는 질환을 말한다.
[0053] 이하의 약어가 본 명세서 전체를 통해서 이용된다: Ac(아세틸); ACN(아세토나이트릴); AIBN(아조-비스-아이소뷰티로나이트릴); API(활성 약제학적 성분); aq(수성); Boc(tert-뷰톡시카보닐); Cbz(카보벤질옥시); dba(다이벤질리덴아세톤); DCC(1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드); DCE(1,1-디클로로에탄); DCM(다이클로로메탄); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸-아민, 후니그의 염기(Hunig's Base)); DMA(N,N-다이메틸아세트아마이드); DMAP(4-다이메틸아미노피리딘); DMARD(질환 조정 항류마티스 약물); DME(1,2-다이메톡시에탄); DMF(N,N-다이메틸포름아마이드); DMPU(1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논; DMSO(다이메틸설폭사이드); dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센); DTT(다이티오트레이톨); EDA 에톡실화 도데실 알코올, Brij®35); EDC(N-(S-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드); EDTA(에틸렌다이아민테트라아세트산); ee(거울상이성질체 과량); eq(당량); Et(에틸); Et3N(트라이에틸-아민); EtOAc(아세트산에틸); EtOH(에탄올); HATU(2-(3H-[1,2,3]트라이졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1, 1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오포스페이트(V)); HEPES(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산); HOAc(아세트산); HOBt(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올); IC50(50% 억제에서의 농도); IPA(아이소프로판올); IPAc(아이소프로필 아세테이트); IPE(아이소프로필에터); KOt-Bu(포타슘 터셔리 부톡사이드); LDA(리튬 다이아이소프로필아마이드); LiHMDS(리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드); mCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산); Me(메틸); MeOH(메탄올); MTBE(메틸 tert-뷰틸에터); mp(융점); NaOt-Bu(나트륨 터셔리 뷰톡사이드); NMM(N-메틸모르폴린); NMP(N-메틸-2-피롤리돈); PE(석유에터); Ph(페닐); pIC50(-log10(IC50)(여기서, IC50은 몰(M) 단위로 부여됨); Pr(프로필); i-Pr(아이소프로필); PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌); RT(실온, 대략 20℃ 내지 25℃); TCEP(트리스(2-카복시에틸)포스핀); TFA(트라이플루오로아세트산); TFAA(2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로퓨란); TMS(트리메틸실릴); 및 Tris 완충액(2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 완충액).
[0054] 이하 설명되는 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 재료 및 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(필요에 따라 다른 약학적 활성 제제와 조합되는)의 면역학적 장애, 암, 심혈관 장애 및 PI3Kδ 및 임의로 다른 PI3K 이소형과 연관된 질환을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
[0055] 실시예의 특정 화합물들 외에, 화학식 1의 화합물들은:(a) R1은 사이클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 퓨라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소자졸릴, 페닐, 피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 각각은 필요에 따라 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;(b) R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고;(c) R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소이고;(d) R6 및 R7 중 적어도 하나는 C1 -3 알킬이거나; 또는 구조적 특징(a) 내지(d)의 임의의 조합인 것들을 포함한다.
[0056] 전술한 단락에서 구현예(b) 내지(d) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(e) R1은 아제티딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 티아졸-4-일, 이소작솔-4-일, 피리딘-2-일, 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 각각은 필요에 따라 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 것들을 포함한다.
[0057] 전술한 단락에서 구현예(b) 내지(d) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(f) R1은 피리디닐, 모로폴리닐 및 피라졸릴로부터 선택되고, 각각은 필요에 따라 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 것들을 포함한다.
[0058] 전술한 단락에서 구현예(b) 내지(d) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(g) R1은 필요에 따라, 할로, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환, 또는 할로, 하이드록시, -CN, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환, 플루오로, 하이드록시, 옥소, -CN, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 피리디닐인 것들을 포함한다.
[0059] 전술한 단락에서 구현예(b) 내지(d) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(h) R1은 필요에 따라, 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는, 또는 할로, 하이드록시, 옥소, -CN, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 또는 플루오로, 하이드록시, 옥소, -CN, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 모르폴리닐인 것들을 포함한다.
[0060] 전술한 단락에서 구현예(b) 내지(d) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(i) R1은 필요에 따라, 할로(탄소 상에), -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는, 또는 할로(탄소 상에), 하이드록시, -CN, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 또는 플루오로(탄소 상에), 하이드록시, -CN, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 피라졸릴인 것들을 포함한다.
[0061] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(f) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(j) R1은 필요에 따라 할로, 하이드록시, 옥소, -CN, C1 -3 알킬, 및 C1 -3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것들을 포함한다.
[0062] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(f) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(k) R1은 필요에 따라 플루오로, 하이드록시, 옥소, -CN, 메틸 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것들을 포함한다.
[0063] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(i) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(l) R1은 비치환된(즉, 어떠한 임의적 치환체들을 함유하지 않음) 것들을 포함한다.
[0064] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(l) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(m) R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고, R2, R4, 및 R5 중 많아야 하나가 할로인 것들을 포함한다.
[0065] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(m) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(n) R2, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되는 것들을 포함한다.
[0066] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(n) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(o) R3은 C1 -3 알킬 또는 C1 -3 할로알킬로부터 선택되는 것들을 포함한다.
[0067] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(n) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(p) R3은 메틸인 것들을 포함한다.
[0068] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(p) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(q) R6 및 R7 중 하나는 수소이고 R6 및 R7 중 하나는 C1 -3 알킬인 것들을 포함한다.
[0069] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(p) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(r) R6 및 R7 중 하나는 수소이고 R6 및 R7 중 하나는 메틸 또는 에틸인 것들을 포함한다.
[0070] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(p) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(s) R6 및 R7 중 하나는 수소이고 R6 및 R7 중 하나는 메틸인 것들을 포함한다.
[0071] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(s) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(t) R8은 -NH2 또는 메틸이고, R9는 할로, -CN, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되는 것들을 포함한다.
[0072] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(s) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(u) R8은 -NH2 또는 메틸이고, R9는 -CN인 것들을 포함한다.
[0073] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(s) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(v) R8은 -NH이고, R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 1H-이미다졸-4,5-디일 또는 1H-피라졸-4,5-디일을 형성하는 것들을 포함한다.
[0074] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(v) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(w) R10은 -NH2인 것들을 포함한다.
[0075] 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(w) 중 하나 이상에 더하여, 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물들은:(x) m은 0인 것들을 포함한다.
[0076](y) R6과 R7이 상이하다면, 화학식 1의 화합물들은 화학식 1A 또는 화학식 1B:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
로 주어지는 입체화학 형태를 갖는 것들을 포함하고,
여기서 화학식 1A 및 화학식 1B의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 화학식 1에 정의된 바와 같거나, 전술한 단락에서 구현예(a) 내지(x) 중 하나 이상에서 정의된 바와 같다.
[0077] 화학식 1의 화합물들 및 그 약학적으로 허용가능한 염들은 전술한 단락에서 개시되는 구현예(a) 내지(y) 및 실시예에서 구체적으로 명명되는 모든 화합물들을 포함한다.
[0078] 화학식 1의 화합물들은, 복합물, 염, 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 이들 염은 산 부가염(이산(di-acid)을 포함함) 및 염기 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염화수소산, 질산, 인산, 황산, 브름화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 인산 등의 무기 산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 지방산 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시알칸산, 알칸이산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등의 유기산으로부터 유래된 비독성 염을 포함한다. 이러한 염으로는, 아세트산염, 아디프산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 탄산염, 중황산염, 황산염, 붕산염, 캄실산염, 시트르산염, 사이클람산염, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 퓨마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 하이벤즈산염(hibenzate), 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 아세티온산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실산염, 메틸설폰산염, 나프틸산염, 2-납실산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염, 인산수소염, 다이하이드로겐, 인산염, 피로굴루탐산, 당산염(saccharate), 스테아르산염, 숙신산염, 타닌산염, 주석산염, 토실산염, 트라이플루오로아세트산염 및 지나포산염(xinofoate) 등을 들 수 있다.
[0079] 약학적으로 허용가능한 염기 염은, 아민뿐만 아니라, 알칼리 혹은 알칼리 토금속 양이온 등과 같은 금속 양이온을 포함하는 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적절한 금속 양이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 , 아연 및 알루미늄을 들 수 있다. 적절한 아민의 예로는, 아르기닌, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, 글라이신, 라이신, N-메틸글루카민, 올라민, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 및 프로케인을 들 수 있다. 유용한 산 부가 및 염기 염의 논의에 대해서는 문헌[S. M. Berge et al, J. Pharm . Sci.(1977) 66: 1-19; see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use(2002)]을 참조할 수 있다.
[0080] 약학적으로 허용가능한 염은 각종 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 적절한 산 혹은 염기와 반응되어 목적으로 하는 염을 수득할 수 있다. 또, 화학식 1의 화합물의 전구체는 산 혹은 염기와 반응되어 산- 혹은 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 전구체의 락톤 혹은 락탐기를 개환시킬 수 있다. 부가적으로, 화학식 1의 화합물의 염은 적절한 산 혹은 염기와의 처리를 통하여 혹은 이온교환수지와의 접촉을 통하여 다른 염으로 전환될 수 있다. 반응 후, 이어서 용액으로부터 석출한다면 여과에 의해 염이 단리되거나, 또는 증발에 의해 염을 회수할 수 있다. 상기 염의 이온화도는 완전 이온화된 형태로부터 거의 비이온화된 형태까지 다양할 수 있다.
[0081] 화학식 1의 화합물들은 완전 비정질(amorphous)에서 완전 결정성까지에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. "비정질"이란 용어는, 재료가 분자 수준에서 장거리 규칙(long range order)을 결여하고 있으며 온도에 따라서, 고체 또는 액체의 물성을 발휘할 수 있는 상태를 의미한다. 전형적으로, 이러한 재료는 독특한 X-선 회절 패턴을 부여하지 않으며, 고체의 특성을 발휘하면서, 더욱형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열 시, 고체 특성에서 액체 특성의 변화가 일어나며, 이는 전형적으로 2차("유리 전이")인 상태 변화를 특징으로 한다. "결정성"이란 용어는 재료가 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 지니며 규정된 피크를 지니는 독특한 X-선 회절 패턴을 부여하는 고체 상을 의미한다. 이러한 재료는, 충분히 가열된 경우, 또한 액체의 특성을 발휘할 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차("융점")인 상태 변화를 특징으로 한다.
[0082] 화학식 1의 화합물들은 또한 비용매화된 형태와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. "용매화"란 용어는 상기 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 등)를 포함하는 분자 복합체를 기술한다. "수화물"이란 용어는 용매가 물인 용매화물이다. 약학적으로 허용가능한 용매화물로는 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 것들(예컨대, D20, 아세톤-d6, DMSO-d6)을 들 수 있다.
[0083] 유기 화합물의 용매화물 및 수화물에 대한 현재 허용된 분류 시스템은 분리된 부위, 채널 및 금속-이온 배위된 용매화물과 수화물 간에 구별되는 것이다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[K. R. Morris(H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)]을 참조할 수 있다. 분리된 부위 용매화물 및 수화물은 용매(예컨대, 물) 분자가 유기 화합물의 분자들을 개입시킴으로써 서로 직접으로부터 분리되어 있는 것이다. 채널 용매화물에 있어서, 용매 분자들은 이들이 다른 용매 분자들에 이웃하는 있는 격자 채널 내에 놓인다. 금속-이온 배위된 용매화물에 있어서, 용매 분자들은 금속 이온에 결합된다.
[0084] 용매 혹은 물이 치밀하게 결합된 경우, 복합체는 습도와 무관한 잘 규정된 화학량론을 지닐 것이다. 그러나, 용매 혹은 물이 약하게 결합된 경우, 채널 용매화물 및 흡수성 화합물에서처럼, 물 혹은 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비화학량론(non-stoichiometry)이 전형적으로 관찰될 것이다.
[0085] 화학식 1의 화합물들은 해당 화합물(약물) 및 적어도 하나의 다른 성분이 화학량론적 혹은 비화학량론적인 양으로 존재하는(염 및 용매화물 이외의) 다성분 복합체로서 존재할 수도 있다. 이 유형의 복합체는 포접체(clathrate)(약물-호스트 봉입 복합체) 및 공결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비공유 상호작용을 통해서 함께 결합되는 중성의 분자 구성요소의 결정성 복합체로서 규정되지만, 또한 중성 분자의 염과의 복합체일 수도 있다. 공결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem . Commun.(2004) 17: 1889-1896]을 참조할 수 있다. 다성분 복합체의 일반적인 검토에 대해서는, 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm . Sci.(1975) 64(8): 1269-88]을 참조할 수 있다.
[0086] 화학식 1의 화합물들은, 적절한 조건이 가해지면, 메조형태 상태(메조상 혹은 액정)로 존재할 수 있다. 메조형태 상태는 결정성 상태와 진성 액체 상태(용융 혹은 용액) 사이에 존재한다. 온도의 변화의 결과로서 나타나는 메조형태는 "써모트로픽"(thermotropic)이라 기술되고, 물 혹은 다른 용매 등과 같은 제2성분의 첨가에 기인하는 메조형태는 "유방성"(lyotropic)으로서 기술된다. 유방성 메조상을 형성할 잠재성을 지니는 화합물은, "양친성"(amphiphilic)으로서 기술되며 극성 이온 부분(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+, -S03 -Na+) 또는 극성 비이온성 부분(-N-N+(CH3)3 등)을 지니는 분자를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope(4th ed, 1970)]을 참조할 수 있다.
[0087] 화학식 1의 화합물들은 모든 다형체 및 그의 결정 습성, 입체이성질체 및 호변이성질체뿐만 아니라 그의 모든 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다. 화학식 1의 화합물들은 전구약물로서 투여되거나 대사산물을 형성할 수 있다.
[0088] "전구약물"이란, 생체내에서 대사될 경우, 목적으로 하는 약리 활성을 지니는 화합물로 전환될 수 있는 약리학적 활성을 거의 혹은 전혀 지니지 않는 화합물을 의미한다. 전구약물은 약리학적으로 활성인 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어 문헌[H. Bundgaar, Design of Prodrugs(1985)]에 기재된 바와 같은 "프로모이어티"(pro-moiety)로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예로는, 각각 카복실산, 하이드록시 혹은 아미노 작용기를 지니는 화학식 1의 화합물의 에스터, 에터 또는 아마이드 유도체를 포함한다. 전구약물의 추가의 논의에 대해서는, 예를 들어, 문헌들[T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14(1975) 및 E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)]을 참조할 수 있다.
[0089] "대사산물"이란 약리학적으로 활성인 화합물의 투여 시 생체 내에서 형성된 화합물을 지칭한다. 그 예로는 각각 메틸, 알콕시, 3차 아미노, 2차 아미노, 페닐 및 아마이드기를 지니는 화학식 1의 화합물의 하이드록시메틸, 하이드록시, 2차 아미노, 1차 아미노, 페놀 및 카복실산 유도체를 들 수 있다.
[0090] 화학식 1의 화합물들은 그들이 순수하거나, 실질적으로 순수하거나 또는 혼합물이든지 모든 입체이성질체를 포함하고, 이는 하나 이상의 입체 중심, 하나 이상의 이중 결합, 또는 양자 모두의 존재로 인한 결과이다. 이러한 입체이성질체는 또한 그 짝이온이 광학 활성인 산 부가물 또는 염기 염의 결과일 수도 있는데, 예컨대 짝이온이 D-락테이트 또는 L-리신인 경우이다.
[0091] 화학식 1의 화합물들은 또한 모든 호변이성질체를 포함하는데, 이는 호변이성 현상으로부터 결과하는 이성질체이다. 호변이성 이성질 현상은, 예컨대 이민-엔아민, 케토-엔올, 옥심-니트로소 및 아마이드-이미드산 호변이성을 들 수 있다.
[0092] 화학실 1의 화합물들은 1 유형 이상의 이성질 현상을 나타낼 수 있다.
[0093] 기하(시스/트랜스) 이성질체들은 크로마토그래피 및 분별 결정 등 종래 기법들에 의하여 분리될 수 있다.
[0094] 특정 입체화학적 구조를 갖는 화합물을 제조 또는 분리하는 종래의 기법들은 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염이나 유도체의 라세미체)의 분리(resolution)를 들 수 있다. 또는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적절한 광학 활성 화합물, 예컨대 알코올, 또는 화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응될 수 있다. 결과하는 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피, 분별 결정 등에 의하여 분리될 수 있고, 적절한 부분입체이성질체는 필수적인 입체화학적 구조를 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 입체이성질체를 분리하는 기법들에 대한 추가적인 내용은 문헌 [E.　L.　Eliel and S.　H.　Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds(1994)]를 참조.
[0095] 화학식 1의 화합물들은 또한 동위원소 변이체를 모두 포함하며, 이때 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 지니지만, 통상 자연에서 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 지니는 원자로 대체된다. 화학식 1의 화합물들에 내포하기 위하여 적합한 동위원소로는, 예를 들어, 2H 및 3H 등과 같은 수소의 동위원소; 11C, 13C 및 14C 등과 같은 탄소의 동위원소; 13N 및 15N 등과 같은 질소의 동위원소; 15O, 17O 및 18O 등과 같은 산소의 동위원소; 35S 등과 같은 황의 동위원소; 18F 등과 같은 불소의 동위원소; 36Cl 등과 같은 염소의 동위원소, 123I 및 125I 등과 같은 요오드의 동위원소를 들 수 있다. 동위원소 변종(예컨대, 중수소, 2H)의 이용은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 혹은 용량 요건의 저감에 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 소정의 동위원소 변종은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 이용가능한 방사능 동위원소(예컨대, 삼중수소, 3H, 또는 14C)를 내포할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어, 11C, 18F, 15O 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 PET(Positron Emission Topography) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용해서 개시내용의 어딘가 다른 곳에서 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[0096] 화학식 1의 화합물들은 이하에 기재된 수법을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 및 실시예의 일부는, 유기 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된, 산화, 환원 등을 비롯한 통상의 반응, 분리 수법(추출, 증발, 석출, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 결정화 등), 및 분석 절차의 상세는 생략할 수 있다. 이러한 반응 및 수법의 상세는 문헌[Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations(1999)]을 포함하는 많은 논문, Michael B. Smith 등에 의해 편집된 여러 권의 시리즈[Compendium of Organic Synthetic Methods(1974 et seq.)]에서 발견될 수 있다. 출발 물질 및 시약은 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있거나, 또는 문헌 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식의 일부는 화학 변형에 기인하는 부생성물(예컨대, 에스터의 가수분해로부터의 알코올, 이산의 탈카복실화로부터의 CO2 등)을 생략할 수 있다 또한, 몇몇 경우에, 반응 중간체는 단리 혹은 정제 없이 다음 단계에서 이용될 수 있다(즉, 동소에서(in situ)).
[0097] 이하의 반응식 및 실시예의 일부에 있어서, 소정의 화합물은 보호기를 이용해서 제조될 수 있으며, 이는 다른 반응 부위에서 바람직하지 않은 화학 반응을 방지한다. 보호기는 또한 화합물의 용해도를 증가시키거나 다르게는 물성을 변경시키는데 이용될 수 있다. 보호기 전략의 논의에 대해서는, 재료와, 보호기를 설치 및 제거하는 방법, 그리고 아민, 카복실산, 알코올, 케톤, 알데하이드 등을 비롯한 통상의 작용기에 대한 이용가능한 보호기의 편집의 상세에 대해서는, 문헌들[T. W. Greene and P.　G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999) 및 P. Kocienski, Protective Groups(2000)]을 참조할 수 있다.
[0098] 일반적으로, 명세서를 통하여 설명된 화학 변형은, 소정 반응이 과잉량의 하나 이상의 반응물을 이용함으로써 유리할 수 있다고 해도, 실질적으로 화학량론적인 양의 반응물을 이용해서 수행될 수 있다. 또한, 명세서를 통해 개시된 반응물의 다수는 대략 실온(RT) 및 주위 압력에서 수행될 수 있지만, 몇몇 반응은, 반응 속도, 수율 등에 따라서, 상승된 압력에서 시행될 수 있거나 보다 높은온도(예컨대, 환원 조건) 또는 보다 낮은 온도(예컨대, -78℃ 내지 0℃)를 이용할 수 있다. 화학량론 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 논의의 임의의 참조는, "범위"라는 단어를 명확하게 이용하든지 이용하지 않든지 간에, 표시된 종말점을 포함한다.
[0099] 많은 화학적 변형은 또한 반응속도 및 수율에 영향을 미칠 수도 있는 하나 이상의 상용성 용매를 이용할 수 있다. 반응의 속성에 따라서, 1종 이상의 용매는 극성의 양자성 용매(물을 포함함), 극성의 비양자성 용매, 비극성 용매 또는 몇몇 조합일 수 있다. 대표적인 용매로는 포화 지방족 탄화수소(예컨대, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄); 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌); 할로겐화 탄화수소(예컨대, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소); 지방족 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 뷰탄-1-올, 2-메틸-프로판-1-올, 뷰탄-2-올, 2-메틸-프로판-2-올, 펜탄-1-올, 3-메틸-뷰탄-1-올, 헥산-1-올, 2-메톡시-에탄올, 2-에톡시-에탄올, 2-뷰톡시-에탄올, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-뷰톡시-에톡시)-에탄올); 에터(예컨대, 다이에틸 에터, 다이-아이소프로필 에터, 다이뷰틸 에터, 1,2-다이메톡시-에탄, 1,2-다이에톡시-에탄, 1-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄, 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)-에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산); 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤); 에스터(아세트산메틸, 아세트산에틸); 질소-함유 용매(예컨대, 포름아마이드, N,N-다이메틸포름아마이드, 아세토나이트릴, N-메틸-피롤리돈, 피리딘, 퀴놀린, 나이트로벤젠); 황-함유 용매(예컨대, 이황화탄소, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로-티오펜-1,1-다이옥사이드); 및 인-함유 용매(예컨대, 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드)를 들 수 있다.
[0100] 이하의 반응식들에 있어서, 치환 식별자(substituent identifier)(예컨대, R1, R2, R3 등)는 화학식 1에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 그러나, 초기에 언급된 바와 같이, 출발 물질과 중간체의 일부는 보호기를 포함하며, 이는 최종 생성물 전에 제거된다. 이러한 경우에, 치환 식별자는 화학식 1에서 정의된 부분을 지칭하며 적절한 보호기를 지닌 부분도 지칭한다. 예를 들어, 반응식 중 출발 물질 혹은 중간체는 잠재적으로 반응성 아민을 지니는 부분인 R8을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, R8은 즉 아민에 부착된 Boc 혹은 Cbz기를 지니거나 지니지 않는 부분을 포함할 것이다.
[0101] 모식도 A는 한 쌍의 치환된 4-아자인돌(A1, A3)로부터 화학식 1의 화합물들을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 한 가지 방법에 있어서, 5-아미노메틸-4-아자인돌(A1)은 용매(예컨대, 아세토니트릴) 내, 고온(예컨대, 100-150℃), 염기(예컨대, DIPEA와 같은 3차 아민)의 존재하에서 6-할로피리미딘 유도체(A2, X1은 Cl, Br)와 반응된다. 또는, 화학식 1의 화합물은 Pd-촉매 크로스-커플링을 통하여 제조될 수 있는데, 즉 각각 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건하에서 6-브로모-4-아자인돌(A3)의, 붕산 또는 붕산염, 스타난 또는 아민(A4)과의 반응이다. 예컨대, 화합물 A3는 고온에서(예컨대, 90-130℃), 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(PPh3)4,(PPh3)2PdCl2, PdCl2(dppf) 등), 염기(예컨대, KF, Na2CO3, Cs2CO3), 및 1종 이상의 용매(예컨대, 디옥산, DMF, H2O 등) 존재 하에, 붕산 또는 붕산염(예컨대, Y는 -B(OR19)2, R19는 H 또는 C1 -4　알킬)과 반응될 수 있다. 또는 화합물 A3는 고온에서(예컨대, 100-150℃), 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(PPh3)4) 및 1종 이상의 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 디옥산 등)의 존재하에 방향족 주석 시약(예컨대, Y는 -Sn(n-Bu)3)와 반응될 수 있다. 또한 A3는 고온에서(예컨대, 약 100℃) 팔라듐 촉매(예컨대, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) 등) 및 임의의 리간드(예컨대, 잔트포스(Xantphos)), 화학량론적 양의 염기(예컨대, NaOt-Bu), 및 1종 이상의 유기 용매(예컨대, 디옥산, 톨루엔 등)의 존재 하에 아민(예컨대, Y는 H)과 반응될 수도 있다. 모식도 A에 나타낸 바와 같이, 화합물 1이 라세미체인 경우, 필요에 따라 전술한 바처럼 키랄 컬럼 크로마토그래피(예컨대, 초임계액 크로마토그래피) 또는 광학적으로 순수한 시약을 이용한 유도체화에 의하여 정제되어 개별적인 거울상이성질체 1A 또는 1B를 얻을 수 있다.
[0102] 모식도 B는 모식도 A에 나타낸 치환된 4-아자인돌(화합물 A1 및 A3)을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 이 방법은 개시 물질 B1 상에 아민 보호기(G)를 배치하는 것으로 시작하는데, 예컨대 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 수소화나트륨 및 DMF에서 TsCl과 반응시켜 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 얻는다. 상기 결과하는 보호된 중간체 B2를 산화제(예컨대, mCPBA)로 처리하면 N-옥사이드 중간체 B3를 얻는데, 이는, 예컨대 염기(예컨대, Et3N과 같은 3차 아민) 및 DMF의 존재 하에서 트리메틸실릴 시아나이드와의 반응을 통하여 시안화되게 된다. 결과하는 중간체 B4는 탈보호화되고(예컨대, Ts는 aq NaOH와 접촉을 통하여 제거된다) 필요에 따라 염기 조건(예컨대, DMF 내 NaH)하에서 할로겐화알킬 B6(예컨대, X2는 I)와의 반응을 통하여 N-알킬화된다. 모식도 A에서와 같이, 결과하는 브로마이드 B7의, 각각 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건 하에서 붕산 또는 붕산염, 스타난, 또는 아민(A4)과의 반응은 R1-치환된 4-아자인돌 중간체 B8을 만들어낸다. 브로마이드 B7 또는 중간체 B8의 환원제(예컨대, 보란-THF)로의 처리 또는 알킬-Grignard 또는 알킬-리튬 시약과의 반응 후 수소화붕소나트륨을 이용한 환원은, 각각 아민 중간체 B9 또는 원하는 화합물 A1을 만들어낸다. 모식도 A에서와 같이, 아민 중간체 B9을 6-할로피리미딘 유도체 A2와 반응시키면 원하는 화합물 A3를 얻는다.
Figure pct00005
Figure pct00006
[0103] 모식도 C는 모식도 B에 나타낸 중간체 B8을 제조하는 대체 방법을 보여준다. 모식도 C가 모식도 B에서와 동일한 개시 물질을 사용함에도, 브로마이드 B1이 대신하여 우선 각각 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건 하에서 붕산 또는 붕산염, 스타난 또는 아민(A4)과 반응한다. 결과하는 R1-치환된 4-아자인돌 중간체 C1은 필요에 따라 염기 조건(예컨대, DMF 내 NaH)하에서 할로겐화알킬 B6와의 반응을 통하여 N-알킬화된다. 결과하는 중간체 C2를 산화제(예컨대, mCPBA)로 처리하면 N-산화물 중간체 C3를 얻는데, 이는 예컨대, 염기(예컨대, Et3N과 같은 3차 아민) 및 DMF의 존재하에서 트리메틸실릴 시아나이드와의 반응을 통하여 시안화되고 원하는 중간체 B8를 얻는다.
Figure pct00007
[0104] 모식도 D는 모식도 B에 나타낸 중간체 B7을 제조하는 두 가지 추가적인 방법들을 보여준다. 상기 방법들 중 하나에서, 개시 물질 B1은 필요에 따라 염기 조건(예컨대, DMF 내 NaH)하에서 할로겐화알킬 B6와의 반응을 통하여 N-알킬화된다. 결과하는 중간체 D1을 산화제(예컨대, mCPBA)로 처리하면 N-산화물 중간체 D2를 얻는데, 이는 예컨대, 염기(예컨대, Et3N과 같은 3차 아민) 및 DMF의 존재하에서 트리메틸실릴 시아나이드와의 반응을 통하여 시안화되고 원하는 중간체 B7를 얻는다. 또는 개시 물질 B1을 우선 산화제로 처리하여 N-산화물 중간체 D3를 얻고, 뒤이어 시안화할 수 있다. 결과하는 니트릴 중간체 D4는 필요에 따라 염기 조건하에서 할로겐화알킬 B6와의 반응을 통하여 원하는 중간체 B7을 얻는다.
[0105] 모식도 E는 거울상이성질체 1A 및 1B을 제조하는 대체 방법을 보여준다. Boc-보호된 중간체 E1은 키랄 분리(chiral separation), 부분입체이성질 염 형성 또는 기타 분리(resolution) 방법들에 의하여 분리되어 거울상이성질체 E2 및 E3가 된다. 이들 거울상이성질체들 각각은, 각각 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건하에서 우선 붕산 또는 붕산염, 스타난 또는 아민(A4)와 반응하거나, 직접 SNAr 반응을 거쳐 대응하는 거울상이성질체 E4 또는 E6를 얻을 수 있다. 산(TFA, HCl 등) 처리 이후 염기 존재 하에서 피리미딘 유도체 A2와의 반응에 의한 Boc-기의 탈보호화는 대응하는 거울상이성질체 1A 또는 1B을 만든다. 또는 Boc-보호된 E2 또는 E3는 우선 산(TFA, HCl 등)과 반응하여 대응하는 유리 아민 E5 또는 E7을 만들 수 있다. 각각은 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건 하에서 붕산 또는 붕산염, 스타난 또는 아민(A4)와 반응하거나 직접 SNAr 반응을 거쳐 대응하는 R1-치환된 유리 아민(제시하지 않음)을 만들 수 있고, 뒤이어 염기의 존재 하에서 피리미딘 유도체 A2와 반응하여 거울상이성질체 1A 또는 1B를 제공할 수 있다.
[0106] 모식도 F는 R8이 -NH2이고 R9는 -CN인 화학실 1의 화합물들을 제조하는 방법을 보여준다. 모식도 A에서와 같이, 브로마이드 개시 물질 B9은 각각 Suzuki, Stille, 또는 Buchwald 조건 하에서 붕산 또는 붕산염, 스타난 또는 아민(A4)와 반응하거나, 직접 SNAr 반응을 거쳐 R1-치환된 5-아미노메틸-4-아자인돌 중간체 F1를 만들 수 있다. 비(非)-친핵 염기(예컨대, Et3N, 피리딘, DIPEA 등) 및 1종 이상의 용매(예컨대, ACN, 피리딘, DMA, DMF, DMPU, DMSO, NMP 등)의 존재 하에서, 아민 F1과, 아미딘 F2(R10 = -NH2인 경우 구아니딘) 및 2-(비스(메틸티오)메틸렌)말로노니트릴과의 후속하는 반응은 원하는 화합물 F3을 만든다. 화합물 F1의 화합물 F3로의 전환은 통상적으로 고온(예컨대, 약 60℃ 내지 환류시까지)에서 수행된다. 모식도 F에 나타난 바와 같이, 화합물 F3이 라세미체인 경우, 전술한 바와 같이 필요에 따라 키랄 컬럼 크로마토그래피(예컨대, 초임계액 크로마토그래피) 또는 광학적으로 순수한 시약을 이용한 유도체화에 의하여 정제되어 개별적인 거울상이성질체 F3A 또는 F3B를 얻을 수 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
[0107] 모식도 A-F에 나타낸 방법들은 원하는 바 변경될 수 있다. 예컨대, 과정 중 보호기는 다양한 단계에서 더해지거나 제거될 수 있다. 또한, 중간체들은, 예컨대 알킬화, 아실화, 가수분해, 산화, 환원, 아미드화, 술폰화, 알킬화 등등을 통하여 더 세밀하게 기획되어 원하는 최종 산물을 얻을 수 있다. 또한, 임의의 라세미 중간체는 전술한 바와 같이 필요에 따라 키랄 컬럼 크로마토그래피(예컨대, 초임계액 크로마토그래피) 또는 광학적으로 순수한 시약을 이용한 유도체화에 의하여 정제되어 원하는 입체이성질체를 얻을 수 있다. 따라서, 예컨대 모식도 B의 A1 또는 B9(R6 및 R7은 상이함) 또는 모식도 F의아민 B9 또는 F1(또는 양자 모두)은 분리되어 대응하는 순수한 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체를 얻을 수 있는데, 이는 각각 모식도 A 및 모식도 F에 나타내는 추후의 키랄 분리 또는 분리에 대한 필요를 저감시키거나 없앨 수 있다.
[0108] 위에서 명명된 화합물들을 포함하는 화학식 1의 화합물들, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 복합물, 염, 용매화물 및 수화물은, 적절한 투약 형태 및 투여 경로를 선택하기 위하여 pH에 의한 용해도 및 용액 안정성, 투과성 등의 그들의 생물의약 특성을 위해 평가되어야 한다. 약제학적 용도를 위해 의도된 화합물은 결정성 혹은 비정질성 제품으로서 투여될 수 있고, 예를 들어, 석출, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 증발 건조, 마이크로파 건조 혹은 무선 주파수 건조 등과 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 혹은 필름으로서 얻어질 수 있다.
[0109] 화학식 1의 화합물은 단독으로 혹은 서로 조합하여, 혹은 화학식 1의 화합물들과는 다른 약리학적으로 활성인 화합물 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 1종 이상의 이들 화합물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 결합하여 약제학적 조성물(제형)으로서 투여된다. 부형제의 선택은 특히 투여의 특정 모드, 부형제의 용해도 및 안정성에 대한 효과, 및 투약 형태의 속성에 의존한다. 유용한 역제학적 조성물 및 이들의 제조방법은, 예를 들어, 문헌[A. R. Gennaro(ed.), Remington : The Science and Practice of Pharmacy(20th ed., 2000)]에서 발견될 수 있다.
[0110] 화학식 1의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관을 통해서 혈류로 도입되는 경우에 연하(swallowing)와 연루될 수 있다. 대안적으로 혹은 부가적으로, 경구 투여는 화합물이 경구 점막을 통해서 혈류로 도입되도록 점막 투여(예컨대, 볼내, 설하, 혀위(supralingual) 투여)를 내포할 수 있다.
[0111] 경구 투여에 적합한 제형으로는 정제 등과 같은 고체, 반고체 및 액체; 다수 혹은 나노-입상체, 액체 혹은 분말을 함유하는 연질 혹은 경질 캡슐; 액체 충전될 수 있는 로젠지; 씹는 제품; 겔; 신속 분산형 투약 형태; 필름; 소란(ovule); 스프레이; 및 볼내 혹은 점막부착성 패치를 들 수 있다. 액상 제제로는 현탁제, 액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 제형은 연질 혹은 경질 캡슐(예컨대, 젤라틴 혹은 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨) 중의 충전제로서 이용될 수 있고, 전형적으로 담체(예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스 또는 적절한 오일) 및 1종 이상의 유화제, 현탁 제제 혹은 양쪽 모두를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의하여 제조될 수 있다(예컨대, 샤쉐이로부터).
[0112] 화학식 1의 화합물들은 또한 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986]에 기재된 것들과 같이 신속-용해, 신속-붕해 투약 형태로 이용될 수 있다.
[0113] 정제 투약 형태를 위하여, 용액에 따라서, 활성 약제학적 성분(API)은 투약 형태의 약 1 wt% 내지 약 80 wt% 이상, 전형적으로 투약 형태의 약 5 wt% 내지 약 60 wt%를 포함할 수 있다. 정제는, API 이외에도, 1종 이상의 붕해제, 결착제, 희석제, 계면활성제, 활택제, 윤활제, 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 차폐제(taste-masking agent)를 포함할 수 있다. 붕해제의 예로는 전분 글라이콜산 나트륨, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, C1-6 알킬-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 전분, 호화전분 및 알진산 나트륨을 들 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 약 1 wt% 내지 약 25 wt% 또는 약 5 wt% 내지 약 20 wt%를 포함할 것이다.
[0114] 결착제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하는데 이용된다. 적절한 결착제로는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 호화전분, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 들 수 있다. 정제는 또한 락토스(1수화물, 분무 건조된 1수화물, 무수), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물 등과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
[0115] 정제는 라우릴황산 나트륨 및 폴리솔베이트 80 등과 같은 표면활성제, 이산화규소 및 활석 등과 같은 활택제를 포함할 수도 있다. 표면활성제는, 존재할 경우, 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 1 wt%를 포함할 수 있다.
[0116] 정제는 또한 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 라우릴황산나트륨과의 혼합물 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 정제의 약 0.25 wt% 내지 약 10 wt% 또는 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%를 함유할 수 있다.
[0117] 정제 블렌드는 정제를 형성하기 위하여 롤러 압착에 의해 혹은 직접 압축될 수 있다. 정제 블렌드 혹은 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건조-, 혹은 용융-과립화, 용융 응고화 혹은 압출될 수 있다. 필요한 경우, 배합하기 전에 성분들 중 하나 이상은 스크리닝 혹은 밀링 혹은 둘 모두에 의해 크기조절될 수 있다. 최종 투약 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 또한 코팅, 비코팅 혹은 캡슐화될 수 있다. 예시적인 정제는 API 약 80 wt%, 결착제 약 10 wt% 내지 약 90 wt%, 희석제 약 0 wt% 내지 약 85 wt%, 붕해제 약 2 wt% 내지 약 10 wt% 및 윤활제 약 0.25 wt% 내지 약 10 wt%까지 함유할 수 있다. 배합, 과립화, 밀링, 스크리닝, 정제화, 코팅뿐만 아니라 약물 제품을 제조하기 위한 대안적인 수법의 설명에 대해서는, 문헌[A. R. Gennaro(ed.), Remington : The Science and Practice of Pharmacy(20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al.(ed.), Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Vol . 1-3(2d ed., 1990); 및 D.　K.　Parikh & C.　K.　Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology , Vol . 81(1997).]을 참조할 수 있다.
[0118] 인간 혹은 수의학적 용도를 위한 소비성 경구 필름은 신속하게 분해 혹은 점막부착될 수 있는 유연한 수용성 혹은 수팽윤성 박막 투약 형태이다. 전형적인 필름(막)은, API 이외에도, 1종 이상의 필름 형성 폴리머, 결착제, 용매, 흡습제, 가소제, 안정제 혹은 에멀전화제, 점도-조절제, 및 용매를 포함한다. 기타 필름 성분은 항산화제, 착색제, 풍미 및 향미 증강제, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공-용매(오일을 포함함), 에모일런트, 벌크화제(bulking agent), 소포제, 계면활성제, 및 맛 차폐제를 포함할 수 있다. 제형에 대한 일부 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수도 있다.
[0119] 투약 요건에 부가해서, 필름 내의 API의 양은 그의 용해도에 의존할 수 있 다. 수 가용성이면, API는 전형적으로 필름 내 비용매 성분(용질)을 약 1 wt% 내지 약 80 wt% 또는 필름 내의 용질을 약 20 wt% 내지 약 50 wt% 포함할 것이다. 덜 가용성인 API는 조성물의 보다 큰 비율, 전형적으로 필름 내 비용매 성분의 약 88 wt%까지 포함할 수 있다.
[0120] 필름 형성 폴리머는 천연 다당류, 단백질, 혹은 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 필름의 약 0.01 wt% 내지 약 99 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 80 wt%를 포함한다.
[0121] 필름 투약 형태는 박리가능한 이면지지체 혹은 종이 상에 코팅된 수성 박막의 증발 건조에 의해 제조되고, 이는 동결건조장치 혹은 진공 오븐에서, 건조 오븐 혹은 터널(예컨대, 조합된 코팅-건조 장치 내)에서 수행될 수 있다.
[0122] 경구 투여용의 유용한 고체 제형은 즉시 방출 제형 및 변형된 방출 제형을 포함할 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍화-방출을 포함할 수 있다. 적절한 변현된 방출 제형의 일반적인 설명에 대해서는, 미국 특허 제6,106,864호 공보를 참조할 수 있다. 고 에너지 분산제, 및 삼투 및 코팅 입자 등과 같은 기타 유용한 이형 수법의 상세에 대해서는, 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On - line(2001) 25(2): 1-14]을 참조할 수 있다.
[0123] 화학식 1의 화합물은 대상체의 혈류, 근육, 혹은 내부 기관으로 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 수법으로는, 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내(intrasynovial) 및 경피 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적절한 기구로는 미세바늘 주사기를 비롯한 바늘 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기구 등을 들 수 있다.
[0124] 비경구 제형은 전형적으로 염, 카보수화물 및 완충제(예컨대, pH 약 3 내지 약 9) 등과 같은 부형제를 함유할 수 있는 수성 액제이다. 그러나, 몇몇 용도를 위하여, 화학식 1의 화합물은 멸균, 발열성 물질 무함유수(pyrogen-free water) 등과 같은 적절한 비히클과 함께 이용되도록 멸균 비수성 액제로서 혹은 건조된 형태로서 적절하게 조제될 수 있다. 멸균 조건 하에(예를 들어, 동결건조에 의해) 비경구 제형의 제조는 표준 약제학적 수법을 이용해서 용이하게 달성될 수 있다.
[0125] 비경구 액제의 제조에 이용되는 화합물의 용해도는 용해도-증강제의 내포 등과 같은 적절한 조제 수법을 통해 증가될 수 있다. 경피 투여를 위한 제형은 즉시 혹은 변경된 방출이 되도록 조제될 수 있다. 변경된 방출 제형은 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다. 따라서, 화학식 1의 화합물은, 활성 화합물의 변경된 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위한 현탁제, 고체, 반고체 혹은 틱소트로피 액체로서 조제될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-장입된 폴리(DL-락트산-코글라익)산(PGLA) 미세구를 포함하는 반고체 및 현탁제를 들 수 있다.
[0126] 화학식 1의 화합물은 피부 혹은 점막에 국소, 피부내 혹은 경피 방식으로 투여될 수도 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형으로는 겔, 하이드로겔, 로션, 액제, 크림, 연고, 살포성 분말(dusting powder), 드레싱, 발포제, 필름, 피부패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀전을 들 수 있다. 리포솜이 이용될 수도 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 광유, 액체 석유, 백색 와셀린(white petrolatum), 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 들 수있다. 국소 제형은 침투 증강제를 또 포함할 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌들[Finnin and Morgan, J. Pharm . Sci. 88(10):955-958(1999)]을 참조할 수 있다.
[0127] 기타 국소 투여 수단은 전기영동, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 혹은 바늘-없는(예컨대, PowderjectTM 및 BiojectTM) 주사에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여용의 제형은 즉시 혹은 변경된 방출이 되도록 조제될 수 있다.
[0128] 화학식 1의 화합물들은 전형적으로 건조 산제, 에어로졸 분무, 혹은 비강 점적의 형태로 흡입에 의해 혹은 비강내에 투여될 수 있다. 흡입기는 API 단독, API와 락토스 등과 같은 희석제와의 분말 혼합물, 또는 락토스, API와 포스파티딜콜린 등과 같은 인지질을 포함하는 혼합 성분입자를 포함하는 건조 산제를 투여하는 데 이용될 수 있다. 비강내 이용을 위하여, 산제는 예컨대, 키토산 혹은 사이클로덱스트린 등과 같은 생체 접착제를 포함할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분사기, 분무기 혹은 네블라이저(nebulizer)는 API, API의 분산, 가용화 혹은 방출 연장을 위한 제제(예컨대, 물과 함께 혹은 물없이 EtOH), 추진제로서 역할하는 1종 이상의 용매(예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 임의선택적 계면활성제, 예컨대, 트라이올레산 솔비탄, 올레산 혹은 올리고락트산을 포함하는 액제 혹은 현탁액으로부터 에어로졸 분무를 생성하는데 이용될 수 있다. 전기수력학을 이용하는 분무기가 미세 연무를 생성하는데 이용될 수 있다.
[0129] 건조 분말 혹은 현탁액 제형에 이용하기 전에, 약물 제품은 통상 흡입에 의한 전달에 적합한 입자 크기(전형적으로 체적에 의거해서 5 마이크론 미만의 최대 치수를 지니는 입자 90%)로 분쇄된다. 이것은 스파이럴 제트 밀링, 유동상 제트 밀링, 초임계 유체 처리, 고압 균질화 혹은 분무건조 등과 같은 임의의 적절한 크기 저감법에 의해 달성될 수 있다.
[0130] 흡입기 혹은 취입기(insufflator)에 이용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴 혹은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스로 제조됨)는 활성 화합물, 락토스 혹은 전분 등과 같은 적절한 분말 기제, 및 1-로이신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘 등과 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 조제될 수 있다. 기타 적절한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 들 수 있다.
[0131] 전기수력학을 이용하는 분무기에 이용하여 미세 연무를 생성하기 위한 적절한 액제 제형은 조작 당 API 약 1 ㎍ 내지 약 20㎎를 함유할 수 있고, 조작 용적은 약 1㎕ 내지 약 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 1종 이상의 화학식 1의 화합물들, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, EtOH 및 NaCl을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 이용될 수 있는 대안적인 용매로는, 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 들 수 있다.
[0132] 흡입 투여, 비강내 투여 또는 둘 모두 용의 제형은 직접 혹은 예를 들어 PGLA를 이용한 변형된 방출이 되도록 조제될 수도 있다. 멘톨 및 레보멘톨 등과 같은 적절한 향미제, 또는 사카린 혹은 사카린 나트륨 등과 같은 감미료가 흡입/비강내 투여를 위하여 의도된 제형에 첨가될 수 있다.
[0133] 건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투약 유닛은 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해서 결정된다. 유닛은 전형적으로 API 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎍을 함유하는 "puff" 혹은 계량된 양을 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 전형적으로 단일 용량으로 또는 통상 하루를 통하여 분할된 용량으로 투여될 수 있는 약 100 ㎍ 내지 약 10㎎의 범위일 것이다.
[0134] 활성 화합물은, 예컨대, 좌제, 페서리(pessary) 혹은 관장제의 형태로 직장으로 혹은 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이지만, 각종 대안품이 적절할 경우 이용될 수 있다. 직장 혹은 질 투여용의 제형은 전술한 바와 같은 직접 혹은 변형된 방출이 되도록 조제될 수도 있다.
[0135] 화학식 1의 화합물들은 전형적으로 등장성, pH-조절된 멸균 식염수 중에 미세화된 현탁액 혹은 용액의 액적의 형태로 눈 혹은 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 기타 제형으로는, 연고, 겔, 생분해성 이식물(예컨대, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐), 비생분해성 이식물(예컨대, 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 입상체 및 소포계, 예컨대, 니오좀(niosome) 혹은 리포좀을 들 수 있다. 이 제형은 1종 이상의 폴리머 및 보존제, 예컨대, 염화벤잘코늄을 포함할 수 있다. 전형적인 폴리머로는 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알루론산, 셀룰로스 폴리머(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 및 헤테로폴리사카라이드 폴리머(예컨대, 젤란검)을 들 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온영동에 의해 전달될 수도 있다. 안구 및 귀 투여용의 제형은 전술한 바와 같은 직접 혹은 변형된 방출이 되도록 조제될 수도 있다.
[0136] 화학식 1의 화합물들은, 그들의 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체이용률 혹은 안정성을 향상시키기 위하여, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 및 폴리에틸렌 글라이콜-함유 폴리머를 비롯한 가용성 거대분자 부분과 조합될 수 있다. 예를 들어, API-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 대해서 유용하다. 봉입 및 미봉입 복합물이 모두 이용될 수 있다. API와의 복합체화를 지향하는 대안예로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉, 예컨대, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 이용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이들 목적을 위하여 통상 이용된다. 이에 대해서는, 예를 들어, 특허 공보들[WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148]을 참조할 수 있다.
[0137] 위에서 언급된 바와 같이, 위에서 구체적으로 명명된 화합물들을 포함하는 1종 이상의 화학식 1의 화합물들, 및 그들의 약학적으로 활성인 복합물, 염, 용매화물 및 수화물은, 각종 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위하여 서로 또는 1종 이상의 약학적으로 활성인 화합물과 병용될 수 있다. 이러한 경우, 상기 활성인 화합물은 전술한 바와 같은 단일 투약 형태로 병용될 수 있거나, 또는 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 제공될 수 있다. 해당 키트는(1) 2종 이상의 상이한 약제학적 조성물(그중 적어도 1종은 화학식 1의 화합물을 함유함); 및(2) 분할된 병 혹은 분할된 호일 패킷 등과 같은 두 약제학적 조성물을 개별적으로 보유하는 기구를 포함한다. 이러한 키트의 예로는, 정제 혹은 캡슐의 패키징에 적합한 친숙한 블리스터 팩이다. 키트는 상이한 유형의 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)를 위하여 또는 별도의 용량 간격으로 상이한 약제학적 조성물을 투여하기 위하여 또는 서로에 대해서 상이한 약제학적 조성물을 적정(titrating)하기 위하여 적합하다. 환자 순응도를 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고, 기억을 돕기 위하여 제공될 수 있다.
[0138] 인간 환자에게 투여하기 위하여, 청구되고 개시된 화합물의 총 1일 용량은 투여 경로에 따라서 약 0.1㎎ 내지 약 3000㎎의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1㎎ 내지 약 3000㎎의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있지만, 정맥내 용량은 단지 약 0.1㎎ 내지 약 300㎎의 총 1일 용량을 필요로 할 수도 있다. 총 1일 용량은 단일 혹은 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 이는 전문의의 재량으로 상기 부여된 전형적인 범위 밖일 수도 있다. 이들 용량은 약 60㎏ 내지 약 70㎏ 질량의 평균 인간 대상체를 기준으로 하고 있지만, 전문의는 이 중량 범위를 벗어나는 질량을 지니는 환자(예컨대, 유아)에 대해서 적절한 용량을 결정하는 것이 가능할 것이다.
[0139] 위에서 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물들은 PI3Kδ의 억제를 보이는 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다. 이러한 질병, 장애 또는 질환은 일반적으로 PI3Kδ의 억제가 치료적 또는 예방적인 혜택을 제공하는 대상체에서 어떠한 건강하지 않은 혹은 비정상 상태를 의미한다. 특히, 이러한 질병, 장애 또는 질환으로는, 제1형 과민성(알레르기) 반응(알레르기 비염, 알레르기 천식 및 아토피 피부염); 자가면역 질환(류마티스관절염, 다발 경화증, 전신 홍반 루푸스, 건선 및 면역혈소판감소자색반); 폐의 염증(만성 폐쇄 폐질환), 이식편대숙주병 및 혈전증을 비롯한 면역 체계 및 염증과 연루될 수 있다. 화학식 1의 화합물들은 또한, 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 췌장암 및 결장암 등과 같은 상피암(즉, 암종)뿐만 아니라, 급성 골수성 백혈병, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종(예컨대, 외투세포 림프종) 및 T-세포 림프종(예컨대, 말초성 T-세포 림프종) 등과 같은 혈액학적 악성종양을 비롯한, 비정상 세포 성장과 관련된 질병, 장애 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
[0140] 화학식 1의 화합물들은, 전술한 혈액학적 악성종양 및 상피암 이외에도, 또한 특히 기타 유형의 암, 예를 들어, 백혈병(만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병); 유방암, 비뇨생식기암, 피부암, 뼈암, 전립선암 및 간암; 뇌암; cancer of the 후두, 담낭, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 방광, 머리, 목, 위, 기관지 및 신장의 암; 기저세포 암종, 편평세포암종, 전이성 피부 암종, 골육종, 유잉 육종, 베타쿨룸 세포 육종 및 카포시 육종; 골수종, 거대 세포 종양, 섬 세포 종양, 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 털 모양 종양, 선종, 수질 암종, 크롬친화세포종, 점막 신경종, 장간 신경절신경종, 과다증식성 각막 신경 종양, 마르파노이드 체질 종양, 윌름즈 종양, 고환종, 난소 종양, 평활근 종양, 자궁경부 형성이상증, 신경모세포종, 망막모세포종, 골수형상이상 증후군 , 횡문근육종, 별아교세포종, 비호지킨 림프종, 악성 고칼슘헐증, 진성 적혈구증가증, 샘암종, 다형성아교모세포종, 신경아교종, 림프종 및 악성 흑색종을 치료하는데 이용될 수 있다.
[0141] 화학식 1의 화합물들은, 암 이외에도, 특히, 비정상 세포 성장, 예컨대, 양성 전립선 비대증, 수지병(restinosis), 과다형성증, 윤활낭 증식 장애, 망막병증 혹은 눈의 기타 신생혈관 장애 등과 같은 비악성 증식성 질환과 관련된 기타 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
[0142] 화학식 1의 화합물들은 또한 위에 열거된 것들 이외에도 자가면역 장애를 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 질병, 장애 또는 질환으로는 특히 크론병, 피부근육염, 제1형 당뇨병, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토병, 혼합 결합 조직 손상, 중증근육무력증, 기면증, 보통 천포창, 악성 빈혈, 다발근육염, 원발성 담증성 간경변, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 혈관염, 및 베게너 육아종 등을 들 수 있다.
[0143] 또, 화학식 1의 화합물들은 천식(아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 알레르기성 천식, 운동유발성 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 야간 천식, 스테로이드 내성 천식 등), 만성 염증, 만성 전립선염, 사구체신염, 과민증, 염증성 장 질환(크론병 이외에 궤양성 대장염), 골반 염증 질환, 재관류 손상, 이식 실패 또는 거부, 이식편대숙주병(급성 또는 만성 GVHD 포함)혈관염, 및 전신성 염증 반응 증후군을 비롯한 염증 장애를 치료하는 데 이용될 수 있다.
[0144] 화학식 1의 화합물들은 또한 관절염을 비롯한, 위에서 기재된 하나 이상의 일반적인 장애 내에 들어갈 수 있는 특정 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 화학식 1의 화합물들은, 소아 및 청소년에 있어서의 류마티스관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, SLE 이외에도, 또한 특히, 기타 관절염 질환, 예컨대, 강직 척추염, 무혈성 괴사, 베체트병(Bechet's disease), 윤활낭염, 피로인산칼슘 이수화물 결정 침착질환(가성 통풍), 손목굴 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 섬유근육통, 감염홍반, 거대 세포 동맥염, 통풍, 청소년 피부근육염, 청소년 류마티스관절염, 청소년 척추관절질환, 라임병, 마르판 중후군(Marfan syndrome), 근육염, 골관절염, 불완전 골생성증, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 건선 관절염, 레이노현상, 반응성 관절염, 반사 교감신경 이상증, 경피증, 척주관협착증(spinal stenosis), 스틸병(Still's disease), 및 힘줄염을 치료하는데 이용될 수 있다.
[0145] 청구된 및 개시된 화합물은 면역 체계, 염증 및 비정상 세포 성장과 연루된 질병, 장애 또는 질환을 비롯한, PI3Kδ가 나타내는 하나 이상의 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 1종 이상의 기타 약리학적으로 활성인 화합물 또는 요법과 병용될 수 있다.
예를 들어, 위에 특별히 지칭된 화합물들을 포함하는 화학식 1의 화합물들, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 및 수화물은, 류마티스관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염을 치료하기 위한, 또는 천식, 이식편대숙주병, 또는 급성 골수성 백혈병, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 및 T-세포 림프종 등과 같은 혈액학적 악성종양, 및 폐암, 췌장암 및 결장암 등과 같은 암종을 치료하기 위한 하나 이상의 화합물 혹은 요법과 조합하여 동시에, 순차적으로 혹은 별도로 투여될 수 있다. 이러한 조합은 부작용의 저감, 의료취약 환자 모집단을 치료하는 능력의 향상 혹은 상승작용적 활성을 비롯한 충분한 이점을 제공할 수 있다.
[0146] 예를 들어, 화학식 1의 화합물들은, 관절염을 치료하는데 이용될 경우, 1종 이상의 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 진통제, 코르티코스테로이드, 생물학적 반응 조절제 및 단백질-A 면역흡착 요법과 병용될 수 있다. 대안적으로 혹은 부가적으로, 류마티스관절염을 치료할 경우, 화학식 1의 화합물들은 하나 이상의 질환 조절 항류마티스약(DMARD)과 병용될 수 있고, 골관절염을 치료할 경우, 화학식 1의 화합물들은 하나 이상의 골다공증제와 병용될 수 있다.
[0147] 대표적인 NSAID류로는, 아파존, 아스피린, 셀레콕시브, 다이클로페낙(미소프로스톨을 구비하거나 구비하지 않음), 다이플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐뷰타존, 피록시캄, 콜림 및 마그슘 살리실산염, 살살레이트(salsalate) 및 설린닥을 들 수 있다. 대표적인 진통제로는 아세트아미노펜 및 몰핀 황산염뿐만 아니라, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 프로폭시펜 및 트라마돌을 들 수 있고, 이들은 모두 아세트아미노펜을 구비하거나 구비하지 않는다. 대표적인 코르티코스테로이드류로는, 베타메타손, 코티손 아세테이트, 덱사메타손, 하이드로코티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손을 들 수 있다. 대표적인 생물학적 반응 조절제로는, 아달리무맙, 에타너셉트(etanercept) 및 인플릭시맙 등의 TNF-α 억제제; 리툭시맘 등의 선택적 B-세포 억제제; 아나킨라 등의 IL-1 억제제 및 아바타셉트 등의 선택적 공자극 조절제를 들 수 있다.
[0148] 대표적인 DMARD류로는, 오라노핀(auranofin)(경구용 금), 아자티오프린, 클로람부실, 사이클로포스아마이드, 사이클로스포린, 금 나트륨 티오말레이트(주사가능한 금), 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 마이오페놀레이트 모페틸, 페니실아민 및 설파살라진 등을 들 수 있다. 대표적인 골다공증약으로는, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드로닉산 등의 비스포스포네이트류; 드롤록시펜, 라소폭시펜 및 랄록시펜 등의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌, 에스트로겐 및 부갑상선 호르몬 등의 호르몬류; 및 아자티오프린, 사이클로스포린 및 라파마이신 등의 면역억제제를 들 수 있다.
[0149] 류마티스관절염을 치료하기 위한 특히 유용한 조합으로는, 화학식 1의 화합물과 메토트렉세이트; 화학식 1의 화합물과 1종 이상의 생물학적 반응 조절제, 예컨대, 레플루오노마이드, 에타너셉트, 아달리무맙 및 인플릭시맙 등; 또는 화학식 1의 화합물, 메토트렉세이트 및 1종 이상의 생물학적 반응 조절제, 예컨대, 레플루오노마이드, 에타너셉트, 아달리무맙 및 인플릭시맙을 들 수 있다.
[0150] 혈전증 및 재협착의 치료를 위하여, 화학식 1의 화합물들은 칼슘 통로 차단제, 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, ACE 억제제 및 응집 억제제 등과 같은 1종 이상의 심혈관제제와 병용될 수 있다.
[0151] 천식의 치료를 위하여, 화학식 1의 화합물들은 1종 이상의 장기간 천식 제어 약제, 예컨대 흡입 코르티코스테로이드, 류코트리엔 개질제, 지속형 베타 작용제, 조합 흡입제 및 테오필린과 조합될 수 있다. 대표적인 흡입 코르티코스테로이드로는 베클로메티손, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 및 모메타손을 들 수 있고; 대표적인 류코트리엔 개질제로는 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤을 들 수 있으며; 대표적인 지속형 베타 작용제로는 살메테롤 및 포르모테롤을 들 수 있는데, 이들은 통상 흡입 코르티코스테로이드와 조합하여 투여된다. 조합 흡입제는 지속형베타 작용제 및 코르티코스테로이드를 함유하며, 예컨대 플루티카손-살메테롤, 부데소니드-포르모테롤 및 모메타손-포르모테롤 등이다. 화학식 1의 화합물들은 또한 알레르기 약제, 예컨대 특정 알레르겐에 대한 면역계의 반응을 감소시키는 알레르기 샷, 오말리주맙, 및 기타 알레르기 약제, 예컨대 경구 및 비강 스프레이 항히스타민제 및 충혈제거제, 코르티코스테로이드 및 크로몰린 비강 스프레이와 조합될 수 있다.
[0152] 급성 또는 만성 이식편대숙주병의 치료(예방을 포함)를 위하여, 화학식 1의 화합물들은 1종 이상의 화합물들, 예컨대 면역억제제, 면역조절제, 예컨대 탈리도미드, 광활성 제제, 항종양제, 모노클로날 항체, 다가 항체 또는 면역글로불린 및 종양 괴사 인자 억제제와 조합될 수 있다. 대표적인 면역억제제로는 코르티코스테로이드, 시클로스포린, 메틸프레드니솔론, 미코페놀레이트 모페틸, 프레드니손, 라파마이신, 타크롤리무스 및 항흉선세포 글로불린을 들 수 있고; 대표적인 광활성 제제로는 프소랄렌 및 그 유도체, 예컨대 메톡살렌 및 프소랄렌과 자외선 A 처리를 들 수 있다. 대표적인 항종양제는 메토트렉세이트를 들 수 있고, 이는 통상 시클로스포린 또는 타크롤리무스와 함께 투여되고, 아자티오프린을 들 수 있는데, 이는 통상 스테로이드 및 시클로스포린과 함께 투여되며, 또한 데니류킨 및 펜토스타틴을 들 수 있다. 대표적인 모노클로날 항체로는 항-TNF-α 항체, 예컨대 인플릭시맙, 항-CD3 항체, 예컨대 무로모납-CD3, 오텔릭시주맙, 테플리주맙 및 비질리주맙, 항-CD5 항체를 들 수 있다. 기타 모노클로날 항체로는 항-CD20 항체, 예컨대 이브리투모맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 티욱세탄, 토시투모맙 및 벨투주맙, 항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙, 및 항-IL-2 항체, 예컨대 다클리주맙을 들 수 있다. 대표적인 다가 항체 및 면역글로불린으로는 항흉선세포 글로불린-말 및 인간 정맥투여 면역 글로불린을 들 수 있다. 대표적인 TNF 억제제로는 에타네르셉트를 들 수 있다.
[0153] 화학식 1의 화합물들은 또한 암을 치료하기 위하여 1종 이상의 화합물 또는 요법과 병용될 수 있다. 이들은 알킬화제, 항생제, 항대사물질, 식물-유래 제제 및 국소이성화효소 억제제 등의 화학치료제(즉, 세포독성 혹은 항신생물제)뿐만 아니라 종양 성장 및 진행과 연루된 특정 분자를 간섭함으로써 암의 성장 및 확산을 차단하는 분자 표적화된 약물을 포함한다. 분자 표적화된 약물은 소분자와 생명작용(biologies)의 양쪽 모두를 포함한다.
[0154] 대표적인 알킬화제로서는 비스클로로에틸아민류(질소 머스터드, 예컨대, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 메클로레타민, 멜팔란 및 유라실 머스터드); 아지리딘류(예컨대, 티오테파); 알킬 알콘 설포네이트류(예컨대, 부설판); 니트로소유레아(예컨대, 카무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신); 비고전적인 알킬화제(예컨대, 알트레타민, 다카바진 및 프로카바진); 및 백금 화합물(예컨대, 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 세트라플라틴 및 트라이플라틴 테트라나이트레이트)을 들 수 있다.
[0155] 대표적인 항생제로는 안트라사이클린류(예컨대, 아클라루비신, 암루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 발루비신 및 조루비신); 안트라센다이온류(예컨대, 니톡산트론 및 픽산트론); 및 스트렙토마이세스류(예컨대, 악티노마이신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 미토마이신 C 및 플리카마이신)를 들 수 있다.
[0156] 대표적인 항대사물질로는 다이하이드로폴레이트 환원효소 억제제(예컨대, 아미노프테린, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드); 히미딜레이트 합성효소 억제제(예컨대, 락트트레세드 및 페메트렉세드); 폴린산(예컨대, 로이코보린); 아데노신 탈 미노효소 억제제(예컨대, 펜토스타틴); 할로겐화/리보뉴클레오타이트 환원효소 억제제(예컨대, 클라드리빈, 클로파라빈 및 플루다라빈); 티오퓨린류(예컨대, 티오구아닌 및 머캅토퓨린); 티미딜레이트 합성 억제제(예컨대, 플루오로유라실, 세페시타빈, 테가퍼(tegafur), 카모퍼(carmofur) 및 플록슈리딘(floxuridine)); DNA 중합효소 억제제(예컨대, 사이타라빈); 리본뉴클레오타이드 환원효소 억제제(예컨대, 겜시타빈); 하이포메틸화제(예컨대, 아자시티딘 및 덱시타빈); 및 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제(예컨대, 하이드록시유레아); 및 아스파라긴 고갈제(depleter)(예컨대, 아스파라기나제)를 들 수 있다.
[0157] 대표적인 식물-유래 제제로는 빈카 알칼로이드류(예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신류(podophyllotoxins)(예컨대, 에토포사이드 및 테니포사이드), 및 탁산류(예컨대, 독세탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀 및 테세탁셀)를 들 수 있다.
[0158] 대표적인 제1형 국소이성화효소 억제로는 벨로테칸, 이리노케탄, 루비테칸 및 토포테칸 등의 캄프토테신류를들 수 있다. 대표적인 제1형 국소이성화효소 억제제로는 에피포도필로톡신류의 유도체인, 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및 테니포사이드를 들 수 있다.
[0159] 분자 표적화된 요법은 사이토카인류 및 기타 면역-조절제 등과 같은 생물학적 제제를 포함한다. 유용한 사이토카인류로는 인터루킨-2(IL-2, 알데스루킨), 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨 12(IL-12) 및 인터페론을 들 수 있고, 인터페론은 23개 이상의 관련된 아형을 포함한다. 기타 사이토카인류로는 과립구 집락 자극 인자(CSF)(filgrastim) 및 과립구 대식세포 CSF(sargramostim)를 들 수 있다. 기타 면역조절제로는, 칼메트-게렝균(bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 및 옥트레오타이드; 트라스트루주맙 및 리툭시맙 등과 같은, 종양 항원에 대한 단클론성 항체; 종양에 대한 면역 반응을 유발하는 암 백신을 들 수 있다.
[0160] 또, 종양 성장 및 진행에 연루된 특정 분자를 간섭하는 분자 표적화 약물로는 표피 성장인자(EGF), 전환 성장인자-알파(TGFα), TGFβ, 히레굴린(heregulin), 인슐린-유사 성장인자(IGF), 섬유모세포 성장인자(FGF), 각질형성세포 성장인자(KGF), 집락 자극 인자(CSF), 적혈구 형성인자(EPO), 인터루킨-2(IL-2), 신경성장인자(NGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자(HGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF), 안지오포이에틴(angiopoietin), 표피 성장인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2), HER4, 인슐린-유사 성장인자 1 수용체(IGFIR), IGF2R, 섬유모세포 성장인자 1 수용체(FGFIR), FGF2R, FGF3R, FGF4R, 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGFR), 면역글로불린-유사 및 표피 성장인자-유사 도메인 2(Tie-2)를 지니는 티로신 키나제, 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3), c-Kit, Src, 단백질 키나제 c(PKC), 트로포미오신 수용체 키나제(Trk), 리파마이신의 포유동물 표적(mTOR), 오로라 키나제, 폴로형(polo-like) 키나제(PLK), 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 중간엽-상피 전이 인자(c-MET), 사이클론 의존성 키나제(CDK), Akt, 세포외 신호조절 키나제(ERK), 폴리(ADP) 리보스 폴리메라제(PARP)의 억제제 등을 들 수 있다.
[0161] 특정 분자 표적화 약물로는 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트 및 랄록시펜 등의 선택적 에스트로겐 수용체 조정제; 비칼루타마이드, 닐룩타마이드, 메제스트롤 및 플루타마이드 등의 항안드로겐; 및 에제메스탄, 아나스트로졸 및 레트로졸 등의 아로마타제 억제제를 들 수 있다. 기타 구체적인 분자 표적화 약물로는, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 트라스투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 라페티닙, 파니투무맙 및 템시롤리머스 등과 같은 신호 전달을 억제하는 제제; 보테조밉 등과 같은 세포자멸사를 유발하는 제제; 베바시주맙, 소라페닙 및 서니티닙 등과 같은 혈관 형성을 차단하는 제제; 리툭시맙 및 아렘투주맙 등과 같은 면역 체계 파괴 암세포를 돕는 제제; 및 겜투주맙 오조가미신, 토시투모맙(tositumomab), 1311-토시투모맙 및 티욱세탄(tiuxetan) 등과 같은, 암 세포에 독성 분자를 전달하는 단클론성 항체를 들 수 있다.
[0162] 생물학적 활성
[0163] PI3Kδ 억제제로서 화합물들의 활성은 다양한 방법, 예컨대 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 방법에 으하여 측정될 수 있다. 이하 시험관 내 시험은 시료 화합물의 PIP2 및 ATP에 대한 PI3Kδ-매개 인산화를 억제하는 능력을 측정한다.
[0164] 재조합 GST-태그된 PIK3CD을 Invitrogen(Part Number: PV5274)으로부터 구득한다. 상기 단백질은 전장이며 태그되지 않은 PIK3R1, 포스포이노시타이드-3-키나아제 조절 서브유닛 1(p85α)과 함께 발현된다. 상기 단백질은 -20℃에서 50mM TRIS(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02% Triton® X-100, 2 mM DTT, 및 50% 글리세롤에 보관한다.
[0165] 변형 PIK3CD Adapta® 시험(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 실시예 화합물들의 PI3Kδ 억제를 측정한다. 상기 시험은 두 단계로 이루어진다. 제1 단계에서, 효소(PIK3CD), 기질(PIP2, ATP), 시료 화합물(억제제), 및 시험 ㅇ완충액을 포함하는 키나아제 반응 성분들을 각 웰에 첨가하고, 소정의 시간 동안 반응이 이루어지도록 한다. 반응 후, Eu(유로퓸)-표지된 항-ADP 항체, Alexa Fluor® 647-표지된 ADP 트레이서, 및 EDTA(키나아제 반응 종결을 위함)로 구성되는 검출 용액을 각 시험 웰에 첨가한다. 제2 단계에서, 키나아제 반응에 의하여 형성된 ADP가 항체에서 Alexa Fluor® 647-표지된 ADP 트레이서를 대신하여, 그 결과 시간 분해 형광 고공명 에너지 전이(TR-FRET) 신호에 감소가 있게 된다. 억제제의 존재 하에서, 키나아제 반응에 의하여 형성되는 ADP의 양은 감소하고, 결과하는 온전한 항체-트레이서 상호작용은 높은 TR-FRET 신호를 유지한다.
[0166] 시험에는 흑색 Greiner® 384-웰 플레이트(784076)가 사용된다. 반응 완충액은 50 mM Hepes(pH 7.5), 3 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS를 함유하고; 2 mM DTT는 각 실험 전에 신선하게 첨가된다. 우선, 효소(4　μL, 완충액 내에서 1.5 nM로 추정)를 플레이트의 웰로 첨가한다. 다음으로, 소스 플레이트(5% 희석 플레이트)로부터 시료 화합물들(2　μL)을 웰로 넣는다. 각 시험 웰에서 최종 DMSO 농도는 1%이다. 컬럼 23 및 24의 하부 절반에서 희석 플레이트는 5% DMSO를 함유하는데, 이는 음성(비(非)억제) 대조군으로 이용되고; 상부 절반은 키나아제 반응 억제 >98%인 공지의 억제제 농도(양성 대조군)를 함유한다. 다른 웰들은 총 12회 데이터 지점에 대하여 플레이트를 가로질러 11배 순차적으로 희석된 시료 화합물들을 함유한다. 키나아제 반응은 실온에서 수행되고, 4　μL의 2 μM ATP 및 50 μM PIP2를 함유하는 용액을 첨가함으로써 개시된다. 10　μL의 종결 용액을 첨가함으로써 각 반응은 1 시간 ±10 분 후에 종결되며, 종결 용액은 최종 시험 농도 3 nM Alexa Fluor® 647-표지된 ADP 트레이서, 2 nM Eu-항-ADP 항체, 및 10 mM EDTA를 함유한다. 30 ± 10 분간 용액을 평형이 되도록 둔 후, PHERAstar 플레이트 리더를 사용하여 Eu 공여자(337 nm에서)를 여기시키고 665 nm에서 Alexa Fluor® 647로부터의 방사를 검출한다. 이 방사 신호는 기준이 되거나, 620 nm에서 Eu로부터의 방사에 "비율 비교(ratioed)" 된다. 각 웰의 방사비(665 nm/620 nm)를 모아 시험 조건에 대한 표준 곡선을 이용하여 백분율 전환한다: % 전환 = B*(C　+　A　-　방사비)/(방사비　-　C), 여기서 “A” 및 “C”는 방사비 대 %전환(ATP-ADP)의 표준 곡선으로부터 얻어지는 방사비의 최대치 및 최소치이며; “B”는 ADP 트레이서 - Eu 항-ADP 항체 복합체에 대한 EC50 값에서 %전환에 대응하는 방사비이다. 주어진 억제제 농도에 대한 억제 백분율은 반응 및 양성 대조군과 음성 대조군에 대한 %전환으로부터 계산된다. 대응하는 IC50 값은 화합물 농도 및 표준 IC50 방정식에 대한 억제 백분율의 값으로 맞춘 비선형 곡선에 의하여 계산되고, pIC50, 즉 -log(IC50)로서 보고되는데, 여기서 IC50은 50% 억제의 몰농도이다.
실시예
[0167] 이하의 실시예는 예시적이고 비제한적으로 의도된 것으로 본 발명의 구체적인 실시형태를 나타내고 있다.
[0168] 1H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 이하의 실시예에서 다수의 화합물에 대해서 얻었다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet) 및 br(broad)를 포함하는, 주된 피크의 표시를 위한 종래의 약어를 이용하여 테트라메틸실란으로부터의 ppm(parts-per-million) 다운필드에 부여된다. 이하의 약어는 통상 용매에 대해서 이용된다: CDCl3(듀테로클로로폼), DMSO-d6(듀테로다이메틸설폭사이드), CD3OD(듀테로메탄올), CD3CN(듀테로아세토니트릴)및 THF-d8(듀테로테트라하이드로퓨란). 질량 스펙트럼(M+H)은 전기분무 이온화(electrospray ionization: ESI-MS) 또는 대기압 화학 이온화(atmospheric pressure chemical ionization: APCI-MS)를 이용해서 기록하였다.
[0169] 표시되는 경우, 소정의 제법 및 실시예의 생성물은 질량-트리거링된 HPLC(Pump: WatersTM 2525; MS: ZQTM; Software: MassLynxTM), 플래시 크로마토그래피 혹은 분취용 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 정제된다. 역상 크로마토그래피는 통상 산성 조건하에서("산성 모드") 컬럼상(GeminiTM 5 μ C18 110A, AxiaTM, 30　x　75 mm, 5 μ)에서 수행되고 각각 0.035% 및 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하는 ACN 및 물 이동상으로 용출하거나, 또는 염기성 조건하에서("염기성 모드") 물 및 20/80(v/v) 물/아세토니트릴 이동상으로 용출하는데 양자는 모두 10mM NH4HCO3를 함유한다. 분취용 TLC는 통상 60 F254 플레이트 상에서 수행된다. 크로마토그래피에 의한 단리 후, 용매는 제거되고, 생성물은 원심분리 증발기(예컨대, Gene VacTM), 회전 증발기, 진공배기 플라스크 등에서 건조에 의해 얻어진다. 불활성(예컨대, 질소) 혹은 반응성(예컨대, H2) 분위기 중에서의 반응은 전형적으로 약 1기압(14.7 psi)에서 수행된다.
[0170] 제조 x1: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00010
[0171] 단계 A: 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00011
[0172] 0℃의 DMF 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(4.0 g, 20.3 mmol) 용액에 수소화나트륨(893 mg, 22.33 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분간 반응 혼합물을 교반하였다. 다음으로, p-톨루엔술포닐 클로라이드(4.64 g, 24.26 mmol)를 첨가하고, 실온으로 데우면서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 뒤이어 반응 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석시키고 브라인으로 수세하였다. 배합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 진공에서 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(1% 내지 2% MeOH/DCM)에 의하여 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(6.87 g, 96%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.43(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74-7.78(m, 3H), 7.29(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.83(d, 1H, J=4.0 Hz), 2.38(s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H11BrN2O2S에 대한 계산치 351, 353; 실측치 351, 353.
[0173] 단계 B: 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00012
[0174] 0℃의 DCM(100 mL) 중 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(6.87 g, 19.56 mmol) 교반 용액에 3-클로르페르벤조산(77 wt%, 5.26 g, 23.47 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진될 때까지, HPLC로 모니터링하면서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8 시간 후, 용액을 포화 NaHCO3(2　x) 수용액으로 수세하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 진공에서 농출 및 실리카 겔 크로마토그래피(2% 내지 4% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 얻었다(5.66 g, 79%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.78(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.65(d, 1H, J=3.5 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.06(d, 1H, J=3.5 Hz), 2.41(s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H11BrN2O3S에 대한 계산치 367, 369; 실측치 367, 369.
[0175] 단계 C: 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5-카보니트릴
Figure pct00013
[0176] 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(5.66 g, 15.41 mmol), Et3N(21.5 mL, 154 mmol) 및 DCE(40 mL)의 교반 혼합물에 트리메틸실릴 시아나이드(10.33 mL, 77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 76℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피(1% 내지 2% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(3.48 g, 60%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56(d, 1H, J=1.0 Hz), 7.90(d, 1H, J=4.0 Hz), 7.79(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.33(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.88(d, 1H, J=4.0 Hz), 2.41(s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C15H10BrN3O2S에 대한 계산치 376, 378; 실측치 376, 378. 실리카 겔 컬럼을 4% MeOH/DCM으로 더 용출시키자 두번째 주 분획이 얻어졌는데, 이는 토실-탈보호된 생성물이었고, 수집되어 갈색 고체로서의 비순수 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5-카보니트릴을 얻었다(1.25 g, 36%). ESI-MS m/z [M+H]+ C8H4BrN3에 대한 계산치 222, 224; 실측치 222, 224.
[0177] 단계 D: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
[0178] 6-브로모-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5-카보니트릴(2.46 g, 6.54 mmol), THF(6 mL) 및 MeOH(6 mL)의 교반 혼합물에 1N NaOH(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후, 1N HCl로 중화시키고 EtOAc(2　x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 진공에서 농축하여 크루드한 중간체 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5-카보니트릴를 얻는데, 이는 이어서 DMF(10 mL) 중에 용해되고, 0℃까지 냉각되었다. 수소화나트륨(60%, 314 mg, 7.85 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 다음으로, 요오도메탄(0.49 mL, 7.85 mmol)을 첨가하고 실온으로 데우면서 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 뒤이어 용액을 EtOAc(100 mL)으로 희석, 반응 종결시키고 브라인으로 수세하였다. 수용액 층을 EtOAc(2　x)으로 역추출하였다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조, 진공에서 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(1.05 g, 68%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.76(d, 1H, J=3.5 Hz), 3.85(s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C9H6BrN3에 대한 계산치 236, 238; 실측치 236, 238.
[0179] 제조 x2: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00014
[0180] 방법 A
[0181] 단계 A: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00015
[0182] 수소화나트륨(60%, 670 mg, 16.8 mmol)을, 0℃의 DMF 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(3.00 g, 15.2 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 요오도메탄(1.05 mL, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 실온으로 데우면서, 반응 혼합물을 30 분간 교반하고 EtOAc으로 희석, 반응을 종결시키고 브라인으로 수세하였다. 수용액층을 EtOAc(2　x)으로 추출하고 배합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/DCM)로 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(2.98 g, 93%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.38(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.21(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.65(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.57(d, 1H, J=3.5 Hz), 3.81(s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]+ C8H7BrN2에 대한 계산치 211, 213; 실측치 211, 213.
[0183] 단계 B: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00016
[0184] 3-클로로페르벤조산(77 wt%, 3.46 g, 15.4 mmol)을, 0℃에서 DCM(60 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(2.96 g, 14.0 mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 4 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(7% MeOH/DCM)로 정제하여 갈색의 반고체로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다(3.8 g). ESI-MS m/z [M+H]+ C8H7BrN2O에 대한 계산치 227, 229; 실측치 227, 229.
[0185] 단계 C: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
[0186] 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(3.8 g 14 mmol), Et3N(19.51 mL, 140 mmol) 및 DCE(20 mL)의 교반 혼합물에, 트리메틸실릴 시아나이드(9.38 mL, 70.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하고, 뒤이어 진공에서 농축 및 EtOAc/DCM(1:1)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황백색(off-white) 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(2.50 g, 76%, 2 단계). ESI-MS m/z [M+H]+ C9H6BrN3에 대한 계산치 236, 238; 실측치 236, 238.
[0187] 방법 B
[0188] 단계 A:(E)-2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에틴-1-아민
Figure pct00017
[0189] N,N-디메틸포름아마이드(270 kg), 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(90.0 kg, 415 mol), 및 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(108.0 kg, 906.3 mol)을 실온에서 2000 L 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 3 시간에 걸쳐 90±5℃로 가열하고 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 뒤이어 혼합물을 25±5℃로 냉각하였다. 혼합물의 온도를 25±5℃로 유지하면서 물(945 kg)을 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리하여 습윤 생성물을 얻었는데, 이를 25±5℃에서 1 시간 동안 이소프로판올(207 kg) 내로 슬러리화하였다. 고체를 다시 원심분리하여 습윤 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(105 kg, 92.5 wt% 분석). 추가적인 건조 없이 이 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
[0190] 단계 B: 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00018
[0191] 1000 L 용기를 이소프로판올(280 kg)로 채웠다. 전 단계의 습윤(E)-2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에틴-1-아민(분석상 40.0 kg, 147 mol)을 30±5℃에서 첨가한 후, 분획당(in one portion) FeCl3(1.6 kg) 및 활성화 탄소(2.4 kg)를 첨가하였다. 80% 하이드라진 수화물(55.2 kg, 905.7 mol)을 물(24.8 kg)로 희석하여 55% 하이드라진 수화물(80 kg)로 제공하고, 이를 혼합물에 한번에 첨가하였다. 30-70℃에서 2 시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반한 후, 20 시간 동안 80±5℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 40±5℃로 냉각시키고 Celite(6.0 kg)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 여과하고 여과물을 약 80 L로 농축하였다. 에틸 아세테이트(216 kg)를 첨가한 후, 활성탄(2.4 kg)을 첨가하고 결과 혼합물을 30 분간 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(72 kg)로 수세하였다. 배합된 여과물을 16.7 % 브라인(280 kg)으로 수세하고, 층들을 분리하였다. 수용액층을 EtOAc(144 kg)로 추출하였다. 유기층들을 배합하여 EtOAc 용액(분석에 의하여 440 kg, 4.75 wt%) 중에서 표제의 화합물을 얻었다.
[0192] 단계 C: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure pct00019
[0193] 전 단계의 에틸 아세테이트 중의 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(wt% 분석에 기초하여 다수의 뱃치로부터 54 kg, 274 mol) 용액을 45±5℃의 진공하에서 증류하여 약 110 L(2L/kg)로 만든 후 25±5℃로 냉각하였다. 디메틸카보네이드(33.0 kg, 367 mol) 및 Et3N(22.0 kg, 217 mol)를 첨가하고 혼합물을 50±5℃의 진공 하에서 증류하여 약 85 L로 만들었다. N,N-디메틸포름아마이드(82.5 kg, 1.6L/kg)를 첨가하고 혼합물을 더 이상의 증류물이 관찰되지 않을 때까지 50±5℃의 진공 하에서 증류하였다. 혼합물을 25±5℃로 냉각시키고, 디메틸카보네이트(165 kg, 1833 mol), Et3N(60.5 kg, 598 mol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(11.0 kg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 88±5℃로 가열하였다. 105-110℃(재킷 온도)에서 12 시간 후, 이는 반응 혼합물 온도 83-85℃에 해당하는데, HPLC 분석은 출발 물질의 59.6%가 남아있다고 보여주었다. 재킷 온도를 115-120℃로 올렸다(반응 혼합물 온도 84-87℃에 해당). 115-120℃(재킷 온도)에서 18 시간 후, HPLC 분석은 출발 물질의 0.2%가 남았음을 보여주었다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 55±5℃의 진공 하에서 농축하여 대부분의 디메틸카보네이트 및 Et3N을 제거하였다. 다음으로, 혼합물을 25℃로 냉각하고 MTBE(340 kg)를 첨가한 후, 물을 첨가하였다(440 kg). 혼합물을 30 분간 교반하였다. 교반을 중지하고, 혼합물을 30 분간 방치하여 상 분리가 일어나도록 하였다. 수용액 상을 MTBE(2　x 209　kg)로 추출하였다. MTBE 상들을 배합하여 브라인 용액(286 kg)으로 수세하였다. 활성탄(2.7 kg)을 유기 상에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반한 후, Celite 패드를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE(55 kg)로 수세하였다. 유기층들을 배합하여(HPLC-분석에 의하여 750 kg, 6.45%) 건조될 때까지 증류하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다(48.4 kg). 추가적인 정제 없이 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
[0194] 단계 D: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드
Figure pct00020
[0195] 기계적 교반 수단이 구비된 1000 L 용기에 DCM(510.0 kg) 및 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(48.0 kg, 227 mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 산화제인 m-CPBA(85%)(74.8　kg)를 천천히 첨가하였다(6 시간에 걸쳐 10개 분획). 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 25±5℃까지 천천히 데운 후 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 물에 녹인(154 kg) Na2S2O3(38.5 kg) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 용기의 내용물을 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 수용액 층을 DCM(256 kg)로 추출하였다. 유기층들을 배합하여 추가적으로 DCM(200 kg) 및 K2CO3(94.5 kg)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 여과하여 제1 여과물(760 kg)을 얻었다. 필터 케이크를 6.5 시간 동안 DCM(526 kg) 내에서 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(64 kg)로 수세하여 제2 여과물(482 kg)을 얻었다. 탄산칼륨(50.0 kg)을 제1 여과물(760 kg)에 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 혼합물을 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(62 kg)로 수세하여 제3 여과물(704 kg)을 얻었다. 필터 케이크를 그 후 제2 여과물(482 kg) 내에서 3 시간 동안 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(64 kg)로 수세하여 제4 여과물(494 kg)을 얻었다. DCM(분석에 기초하여 42.8 kg) 내 용액으로서 제3 여과물 및 제4 여과물이 표제의 화합물이다.
[0196] 단계 E: 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
[0197] 전 단계의 DCM 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(42.8 kg, 188 mol)를 45℃에서 증류하여 약 85 L 부피로 만들었다. 아세토니트릴(100 kg)을 첨가하고 혼합물을 45℃에서 증류하여 약 110 L(2.5 L/kg) 부피로 만들었다. 더 많은 양의 ACN(80 kg)을 첨가하고 혼합물을 다시 45℃에서 증류하여 약 110 L 부피로 만들었다. 트리에틸아민(80 kg, 791 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 10±5℃로 냉각시키고 혼합물의 온도를 25℃ 아래로 유지하면서 트리메틸실릴 시아나이드(81.6 kg, 822 mol)를 15 분 코스에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70±5℃까지 점진적으로 가열하였다. 이 온도에서 10 시간 동안 교반한 후, 출발 물질은 소진되었다. 반응 혼합물을 10±5℃로 냉각하였다. 20% K2CO3 수용액(260 kg)을 첨가하고 혼합물을 10±5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결과 침전물을 여과하였다. 반응기를 2.3% K2CO3 수용액(133 kg)으로 수세하였다. 상기 수세는 필터 케이크를 씻어내기 위하여 이용되었는데, 이를 30 분간 물(180 kg)에서 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(180 kg)에서 재차 30 분간 슬러리화하고 여과하였다. 여과된 고체를 DCM(1166 kg) 및 THF(156 kg) 용액 내에 분산시켰다. 혼합물을 30±5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 활성화 탄소(7.0 kg, 0.16 kg/kg)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 30±5℃에서 교반하고 가압하에서 Celite 패드를 통하여 여과하였다. 반응기를 DCM(200 kg)로 수세하는데, 상기 수세는 필터 케이크를 씻어내기 위하여 이용되었다. 배합된 여과물들을 40±5℃에서 증류하여 약 170 L로 만들었다. 다음으로, n-헵탄(120 kg)을 혼합물에 첨가하고, 이를 40±5℃에서 증류하여 약 170 L로 만들었다. 더 많은 n-헵탄(238 kg)을 혼합물에 첨가하였다. 슬러리를 5±5℃로 냉각시키고 1 시간 동안 교반하였다. 결과 침전을 가압하에서 여과하고 필터 케이크를 반응기 린스로부터 n-헵탄(68 kg)으로 수세하였다. 습윤 케이크를 40℃ 진공에서 20 시간 동안 건조하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(34.2 kg).
[0198] 제조 x3: 1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00021
[0199] 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.940 g, 2.118 mmol), 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(2.64 g, 4.24 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(10 g, 42.4 mmol), 및 소듐 tert-부톡사이드(6.30 g, 63.5 mmol)를 500 mL 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 용기를 비우고 질소(3　x)로 플러싱하고, 고체를 THF(200 mL)에 분산시켰다. 적색 혼합물을 13 시간 동안 72℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 짧은 Celite 패드로 통과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 EtOAc(75 mL)에 재현탁하였다. 혼합물을 교반하면서 약하게 가열하여 유리에 붙은 고체 대부분을 떨어뜨리고, 용융 유리 깔대기 상에서 진공 여과에 의하여 분홍색 고체상을 수집하였다. 고체를 50% EtOAc/에테르(2　x) 및 물로 수세하여 산물의 제1 생성물을 얻었다(6.7 g). 여과물을 농축하고 EtOAc에서 재구성하였다. 불용성 고체를 여과로 제거하였다. 여과물을 약 25 mL 부피로 줄였는데, 이는 용융 유리 깔대기 상에 수집되는 추가의 산물을 결정화하였고 EtOAc/에테르 및 에테르(1.6 g)로 수세하였다. 두 가지 생성물들을 배합하여 표제의 화합물을 얻었다(8.3 g, 81%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34(d, 1H, J=3.5 Hz), 7.27(s, 1H), 6.67(d, 1H, J=3.5 Hz), 3.96(t, 4H, J=4.5 Hz), 3.82(s, 3H), 3.18(t, 4H, J=4.5 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C13H14N4O에 대한 계산치 243; 실측치 243.
[0200] 제조 x4: 1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00022
[0201] 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M in THF, 0.60 mL, 1.8 mmol)를, 실온에서 건조 THF(6 mL) 중의 1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(145 mg, 0.60 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 MeOH(5 mL)로 반응 종결시켰다. 소듐 보로하이드라이드(45 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반하고, 1N HCl(1.5 mL)로 반응 종결시키고, 추가 20 분간 교반하였다. 다음으로, 상기 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고 EtOAc(6　x)로 추출하였다. 유기층들을 배합하고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여 황색 오일로서의 표제의 화합물을 얻었다(83%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83(s, 1H), 7.46(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.56(d, 1H, J=3.5 Hz), 4.97(q, 1H, J=7.0 Hz), 3.83-3.90(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.01-3.07(m, 2H), 2.88-2.94(m, 2H), 1.54(d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4O에 대한 계산치 261; 실측치 261.
[0202] 제조 x5: tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00023
[0203] 얼음 수조 내의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(7.74　g, 32.8 mmol) 및 THF(500 mL)의 냉각 용액에, 약 30 분의 시간에 걸쳐 교반하면서, 메틸마그네슘 브로마이드(187 mL, 262 mmol)를 천천히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음 수조로부터 꺼내어 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 얼음 수조에서 냉각하고 무수 MeOH(200 mL)을 천천히 첨가하여 과량의 CH3MgBr을 제거하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 소듐 보로하이드라이드(4.96　g, 131 mmol)를 한번에(in one addition) 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 30 분간 교반하였다. 혼합물에 얼음/물(200　mL)을 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 20 분간 교반하였다. 다음으로, 디-tert-부틸 디카보네이트(21.47 g, 98 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(5.89 mL, 32.8 mmol)을 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL) 및 포화 NaHCO3(1000 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수용액 층을 추가의 EtOAc(2　x 500　mL)로 수세하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(40 분간 헥산 중의 10% EtOAc, 이후 60 분에 걸쳐 헥산 중의 20-40% EtOAc 구배에 의함) 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(7.9 g, 68%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.42(m, 12 H), 3.80(s, 3 H), 5.15(quin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.55(d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.96(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.65(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.21(s, 1 H).
[0204] 제조 x6:(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트 및(R)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00024
[0205] 라세믹 tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트를, 5 분에 걸쳐 60 mL/min로 흐르는 액체 CO2 중의 10% MeOH로 용리시키는 초임계액 크로마토그래피(ChiralPakTM AD-H, 20 x 200 mm)로 분리하였다. 늦은 머무름 시간에 수집되는 분획 중에 포함된 입체이성질체를 S 입체화학 배열로 할당하고, 이른 머무름 시간에 수집되는 분획에 포함된 입체이성질체를 R 입체화학 배열로 할당하였다. 각각의 거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 LC/MS는 제조 x5와 일치하였다.
[0206] 제조 x7:(S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-yl)에탄아민
Figure pct00025
[0207] 디옥산/포화 NaHCO3(1:1, 10 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1 g, 2.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.163 g, 0.141 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.175 g, 5.65 mmol) 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 제거하고 반응 혼합물을, 2 시간 동안 헥산 중의 20-80% EtOAc 구배로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고 용매를 진공으로 제거하였다. 결과 잔여물을 디옥산(50 mL)에 용해시키고 디옥산 중의 HCl 1M 용액을 첨가하였다(50 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 에테르에 현탁하여 여과하였다. 고체를 에테르로 수세하고 건조하여 황백색 고체로서의 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33(d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.68(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 4.28(br s, 1 H), 6.45(d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.65 - 6.70(m, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.85(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.35(br s, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H17N5에 대한 계산치 256; 실측치 256.
[0208] 제조 x8:(S)-2,5-디클로로-N-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00026
[0209](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(20 mg, 0.078 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘(13.47 μl, 0.118 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(42.2 μl, 0.235 mmol)를 아세토니트릴(499 μl) 내에 배합하였다. 결과 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃까지 가열한 후 농축하고 분취 HPLC(0.03% TFA를 함유하는 20% 내지 45% ACN/물)로 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 TFA 염을 얻었다(1 mg, 3.17%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61(d, J=7.32 Hz, 3 H), 3.83(s, 3 H), 4.01(s, 3 H), 5.36 - 5.44(m, 1 H), 6.66(s, 1 H), 6.79 - 6.82(m, 1 H), 7.67(d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.95(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.36(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17Cl2N7에 대한 계산치 402.09; 실측치 402.3.
[0210] 제조 x9:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00027
[0211] 단계 A:(S)-4-Chloro-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00028
[0212] THF(27.5 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1562 mg, 4.23 mmol)을 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(931 mg, 4.23 mmol) 및 Et3N(1297　μl, 9.31 mmol)와 함께 짝-형태 플라스크에 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19ClN8S에 대한 계산치 439.11; 실측치 439.4.
[0213] 단계 B:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
[0214](S)-4-클로로-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(1.857 g, 4.23 mmol) 및 수산화암모늄(0.494 mL, 12.69 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 가열하였다. 추가 수산화암모늄(0.494 mL, 12.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 가열하고 농축하여 표제의 화합물을 얻었는데, 이를 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9S에 대한 계산치 420.16; 실측치 420.4.
[0215] 제조 x10:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00029
[0216] 둥근-바닥 플라스크에 아세토니트릴(5418 μl) 및 물(5418　μl) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(200 mg, 0.477 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 옥산® (733 mg, 1.192 mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반한 후 실온으로 덥혀지게 두었다. 2 시간 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 브라인으로 수세하였다(3　x). 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9O2S에 대한 계산치 452.15; 실측치 452.4.
[0217] 제조 x11:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00030
[0218] 단계 A:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00031
[0219] 둥근 바닥 플라스크에 THF(6400 μl) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(364 mg, 0.986 mmol)를, 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(197 mg, 0.986 mmol) 및 Et3N(302 μl, 2.168 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 EtOAc/헥산(2:8 to 9:1) 구배로 용리한 실리카 상에서 정제하여 맑은 피막으로서의 표제의 화합물을 얻었다(270 mg, 65.5%). ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8S에 대한 계산치 419.17; 실측치 419.4.
[0220] 단계 B:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
[0221] 둥근-바닥 플라스크에 아세토니트릴(4616 μl) 및 물(4616 μl) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(170 mg, 0.406 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 옥산®(624 mg, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0℃에서 교반한 후, 실온으로 덥혀지게 두었다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 브라인으로 수세하였다(3　x). 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8O2S에 대한 계산치 451.16; 실측치 451.4.
[0222] 제조 x12:(S)-2-클로로-4-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00032
[0223](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(100 mg, 0.271 mmol), 2,4-디클로로피리미딘-5-카보니트릴(70.7 mg, 0.406 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(146 μl, 0.812 mmol)을 아세토니트릴(1725 μl)에서 희석하고, 결과 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분획들을 수집하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(30 mg, 28%). ESI-MS m/z [M+H]+ C19H17ClN8에 대한 계산치 393.13; 실측치 393.3.
[0224] 제조 x13:(S)-2-클로로-5-플루오로-N-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00033
[0225](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(90mg, 0.353 mmol), 2,4-di클로로-5-플루오로피리미딘(88 mg, 0.529 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(190 μl, 1.058 mmol)을 아세토니트릴(500　μl)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 용매 제거 후, 잔여물을 MeOH 및 디클로로메탄으로 희석하고 0.35% TFA를 함유하는 H2O 중의 15-25% ACN 구배로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 분획들을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 ㅇ얻었다(136 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17ClFN7에 대한 계산치 386; 실측치 386.
[0226] 제조 x14:(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00034
[0227](S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(1.6 g, 6.30 mmol)을 4 시간 동안 88℃에서 DME(50 mL) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(2.83 g, 25.2 mmol) 및 모르폴린(6.58 g, 76 mmol)과 함께 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴 및 물에서 잔여물을 취하고 동결건조하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4O에 대한 계산치 261; 실측치 261.
[0228] 제조 x15:(S)-4-클로로-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00035
[0229](S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(200 mg, 0.768 mmol)을 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(169 mg, 0.768 mmol) 및 Et3N(0.118 mL, 0.845 mmol)와 함께 THF(5 mL)에 녹여 주황색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액으로 수세하였다(3　x 15 mL). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 그 후, 크루드 생성물을 ISCO® 실리카 겔 카트리지(12 g)에 로딩하고 EtOAc/헥산 구배로 용리하였다. 생성물을 수집하여 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(200 mg, 59%). ESI-MS m/z [M+H]+ C20H22ClN7OS에 대한 계산치 443.95; 실측치 444.3.
[0230] 제조 x16:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00036
[0231](S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(200 mg, 0.768 mmol)을 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(169 mg, 0.768 mmol) 및 Et3N(0.118 mL, 0.845 mmol)과 함께 THF(5 mL)에 녹여 주황색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 EtOAc로 희석하고 1M HCl 수용액으로 수세하였다(3　x 15 mL). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 그 후, 크루드 생성물을 ISCO® 실리카 겔 카트리지(12 g) 상에 로딩하고 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 용리하였다. 생성물을 수집하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(117 mg, 61%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.50(m, 3 H), 2.43 - 2.47(m, 3 H), 2.72 - 2.88(m, 2 H), 2.99 - 3.15(m, 2 H), 3.68 - 3.89(m, 7 H), 5.89 - 6.02(m, 1 H), 6.46 - 6.58(m, 1 H), 7.04 - 7.18(m, 1 H), 7.21 - 7.42(m, 2 H), 7.53 - 7.65(m, 1 H), 7.82 - 7.95(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8OS에 대한 계산치 425.5; 실측치 425.5.
[0232] 제조 x17:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00037
[0233] 아세토니트릴(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(287 mg, 0.676 mmol)를 0℃로 냉각하였다. 옥산®(1.04 g, 1.690 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하고, 실온으로 덥히고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 수세하였다(3　x 5 mL). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
[0234] 제조 x18:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00038
[0235] DMF(2 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(100 mg, 0.384 mmol), 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(77 mg, 0.384 mmol) 및 Et3N(0.059 mL, 0.423 mmol)을 배합하여 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 0.035% 포름산을 함유하는 H2O 중의 15-40% CH3CN 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(109 mg, 67%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.26(s, 3 H), 1.50 - 1.65(m, 3 H), 2.40(s, 3 H), 2.81 - 2.91(m, 2 H), 3.07 - 3.20(m, 2 H), 3.74 - 3.79(m, 4 H), 3.82(s, 3 H), 5.88 - 6.00(m, 1 H), 6.58 - 6.69(m, 1 H), 7.76 - 8.07(m, 1 H), 7.74 - 7.78(m, 1 H), 7.85(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H25N7OS에 대한 계산치 424.5; 실측치 424.5.
[0236] 제조 x19:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00039
[0237] 아세토니트릴(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(197 mg, 0.465 mmol) 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 옥산®(715 mg, 1.163 mmol)을 첨가하여 주황색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하고 실온으로 덥히고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 수세하였다(3　x 5 mL). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공 건조하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
[0238] 제조 x20:(S)-1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00040
[0239] 디옥산(100 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(4 g, 11.29 mmol), 2-(트리메틸스타닐) 피리딘(2.73 g, 11.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.130 g, 0.113 mmol) 용액을 24 시간 동안 130℃로 가열하였다. 용매 제거 후, 잔여물을 MeOH/DCM에 녹이고, 실리카 겔로 처리하고, 60 분의 시간에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하여 용매를 진공 증발시켰다. 잔여물을 THF에 녹이고 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 대부분을 진공에서 제거하고 잔여물을 에테르에 희석하였다. 침전물을 여과하고 에테르로 수세하여 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다(857.8 mg, 26.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ C15H16N4에 대한 계산치 236; 실측치 236.
[0240] 제조 x21:(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00041
[0241] 단계 A: 1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민
Figure pct00042
[0242] 톨루엔(5.1 L)으로 충전된 제1 용기에 질소 조건하에서 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(300 g, 1.27 mol)을 첨가하였다. 용액을 5-10℃로 냉각하였다. 반응 혼합물의 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 THF 중의 3M　CH3MgCl 용액(637 mL, 1.91 mol)을 35 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15-20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 0-5℃에서 메탄올로 충전된 제2 용기에 질소 조건하에서 소듐 메틸레이트(24.4 mL)를 첨가하였다. 0-5℃에서 20 분에 걸쳐 상기 메탄올 용액에 소듐 보로하이드라이드(72.2 g, 1.91 mol)를 분획 방식으로(portion-wise) 첨가하였다. 상기 보로하이드라이드 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 제2 용기의 반응 혼합물의 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 제1 용기의 내용물을 2 시간에 걸쳐 제2 용기로 천천히 옮겼다. Grignard 용액을 옮긴 후 제2 용기로 첨가되는 톨루엔(0.60 L)으로 제1 용기를 세척하였다. 다음으로, 30℃ 미만의 온도에서 10 분에 걸쳐 제1 용기를 메탄올(0.60 L)로 충전하였다. 이어서 상기 메탄올 용액을 제2 용기로 옮기고 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1.25 시간에 걸쳐 5-15℃에서 2M HCl 용액(2.40 L)으로 충전된 제3 용기로 옮겼다. 옮긴 후, 제2 용기는 톨루엔(0.60 L)으로 세척되는데, 이는 제3 용기로 첨가되는 것이고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40-45℃로 덥히고 수용액층의 pH가 8.5가 될 때까지 20 분에 걸쳐 2M NaOH(1.0 L)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 40 분 동안 교반하고, 수용액 층의 pH가 8.5임을 확인하였다. 유기층 및 수용액 층을 분리하였다. 수용액 층을 톨루엔으로 추출하였다(2　x 3.0 L). 유기층들을 배합하여 미립자를 제거하기 위하여 스크리닝하였다. 증류가 끝날 때까지 50℃의 진공 하에서 여과물을 농축하였다. 이소프로판올(3.0 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃의 진공 하에서 농축하였다. 추가 이소프로판올(300 mL)을 첨가하여 IPA 내 용액으로서 표제의 화합물을 얻었다(중량 분석에 의하여 230.7 g).
[0243] 단계 B:(S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민
Figure pct00043
[0244] 오르소-클로로-D-타르트라닐산(즉,(2S,3S)-4-((2-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드록시-4-옥소부탄산)(177.5 g, 683.6 mmol)을 물(367 mL) 및 이소프로판올(1.43 L)에 현탁하였다. 혼합물을 10 분에 걸쳐 40-45℃로 덥혔다. 반응 혼합물의 온도를 35-45℃로 유지하면서 10 분에 걸쳐 IPA 중의 1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민(170 g, 669 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 옮긴 용기를 IPA(100 mL)로 세척하였다. IPA 세척액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 이를 80-85℃로 덥히고 15 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 70-75℃로 냉각하고(S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민의 오르소-클로로-D-타르트라닐산염 씨드를 첨가하였다(350 mg). 45 분에 걸쳐 혼합물을 60-65℃로 냉각하기 전에 추가 20 분 동안 반응 혼합물을 70-75℃로 유지하였다. 9 시간에 걸쳐 20℃로 혼합물을 천천히 냉각하기 전 2 시간 동안 반응 혼합물을 60-65℃로 유지하였다. 혼합물을 20℃에서 8 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체 생성물을 IPA/물(9:1 v/v, 2　x 510 mL)로 수세한 후 IPA/물(9:1 v/v, 1.19 L)에 재현탁하였다. 혼합물을 40-45℃로 덥히고 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 현탁액을 1 시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시키고 1.5 시간 동안 20℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 여과, IPA/물(9:1 v/v, 595 mL)로 수세 및 40℃ 진공 하에서 건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 오르소-클로로-D-타르트라닐산염을 얻었다(HPLC에 의하여 115.3 g, 99.1% de, 99.6% 순도).
[0245] 오버헤드 교반기를 구비한 500-mL 용기에(S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민의 오르소-클로로-D-tartranilic 타르트라닐산염(50.0 g, 97.3 mmol)을 첨가하고 뒤이어 2-메틸테트라하이드로퓨란(250 mL)을 첨가하였다. 결과물인 슬러리를 15℃로 냉각하였다. 물(125 mL)로 희석한 45 wt % KOH 수용액(36.4 g, 0.292 mol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 결과물인 이중상(biphasic) 용액을 3 분간 교반하였다. 유기층과 수용액 층을 분리하였다. 수용액 층을 2-메틸테트라하이드로퓨란(250 mL)으로 추출하였다. 수용액 층은 2.5%의 아민을 함유하였다. Karl Fischer 분석에 의하여 4.4% H2O를 함유하는 유기 추출물들을 배합하고 95℃ 및 대기압에서 증류하여 2-메틸테트라하이드로퓨란 중의 용액으로서의 표제의 화합물을 얻었다(125 mL; HPLC에 의하여 98.8% 순도 및 0.5% 2-클로로아닐린; KF에 의하여 0.2% H2O).
[0246] 단계 C:(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민
[0247] 오버헤드 교반기, 온도계(thermocouple) 및 질소 유입구를 갖는 콘덴서가 장치된 100-mL 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 KOt-Bu(95%, 8.3 g, 70.40 mmol, 4.0 eq) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(36 mL)을 충전시키고 뒤이어 모르폴린(18.5 mL, 210.6 mmol, 12.0 eq)을 충전하였다. 혼합물을 90-95℃로 가열한 후 2-메틸테트라하이드로퓨란(9 mL) 중(S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민(4.46 g, 210.6 mmol) 용액을 1 시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통하여 적가하였다. 아민 첨가 후, 옮긴 용기를 2-메틸테트라하이드로퓨란(5 mL)으로 세척하였다. 세척물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 교반하였다. HPLC 분석으로부터 반응이 완료되었음을 알 수 있었다. 그 후, 슬러리를 60℃로 냉각하고 물(15 mL)을 첨가하여, 고체를 용해시켰다. 40-50℃에서 유기층 및 수용액 층을 분리하였다. 50℃에서 수용액 층을 2-메틸테트라하이드로퓨란(20 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 배합하고 감압 하에서 농축하여 잔류 모르폴린을 함유하는 크루드 산물(9.0 g)을 얻었다. 뜨거운 톨루엔(30 mL) 중에서 크루드 산물을 가열하였다. 일부 용해되지 않은 고체가 잔류하였고 뜨거운 용액을 깨끗한 리시버로 따라내었다(decant). 톨루엔 용액을 냉각시켜 그 결과 고체 결정을 얻었다. 용액을 2-8℃의 냉장고에서 1 시간 동안 더 냉각하였다. 고체를 여과하고 톨루엔(10 mL)으로 수세하고 건조하여 황갈색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(2.85 g).
[0248](S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민(1.00 g, 3.84 mmol)으로 충전된 용기에 이소프로판올(5 mL)을 첨가하였다. 결과물 슬러리를 80℃로 가열하여, 대부분의 고체를 용해시켰다. IPA(3 mL) 중의(S)-만델산(584 mg, 3.84 mmol) 용액을 가열하여 준비한 후 아민을 함유하고 있는 용기에 옮겼다. 결과물인 황색 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 60℃에서 소량의 순수(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민의(S)-만델산염을 첨가하자 결정화가 일어났다. 슬러리를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과, IPA로 수세(2　x 2　mL), 및 건조하여 결정성 백색 고체로서의(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민의(S)-만델산염의 이소프로판올 용매화물을 얻었다(1.60 g; 1H NMR에 의하여 IPA 용매화물 측정).
[0249] 제조 x22:(S)-1-(1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00044
[0250](S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(2 g, 5.65 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(4.98 g, 16.9 mmol) 및 디옥산 중의 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(5 mL)를 셉텀-씰드 바이알(septum-sealed vial)에 넣었다. 질소-포화된, 2M 세슘 카보네이트 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공 증발시키고 잔여물을 MeOH/DCM에 용해, 실리카 겔 상에서 흡습시키고, 60 분에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 산물을 디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중의 4M HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 용매를 진공으로 제거하였다. 잔여물을 에테르에 희석시키고 결과물인 침전물을 필터 상에서 수집하여 에테르로 수세하여 표제의 화합물의 HCl염을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C13H15N5에 대한 계산치 242; 실측치 242.
[0251] 제조 x23: tert-부틸((1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00045
[0252] 디옥산(3500 μl) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(2 g, 5.65 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1160 mg, 5.20 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(147 mg, 0.180 mmol) 용액 및 3M 포타슘 카보네이트 수용액(5400 μl, 16 mmol)를 120℃에서 5 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(177 mL)로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드(177 mL) 및 브라인으로 수세하고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 크루드 산물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C20H27N5O2에 대한 계산치 370.2; 실측치 370.6.
[0253] 제조 x24:(1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00046
[0254] THF 중의 tert-부틸((1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(149 mg, 0.403 mmol) 용액(4 mL)에 디옥산 중의 4 M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물의 HCl염을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C15H19N5에 대한 계산치 270.16; 실측치 270.6.
[0255] 제조 x25:(S)-1-(6-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00047
[0256] 디옥산 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1 g, 2.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.163 g, 0.141 mmol) 및(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)보론산(1.29 g, 5.65 mmol) 및 포화 NaHCO3 용액(1:1, 10 mL)을 130℃에서 40 분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 헥산 중의 10-50% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다. 원하는 분획들을 모아 농축하였다. 잔여물을 THF에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 에테르에 희석시키고, 고체 침전물을 필터 상에서 수집하여 에테르로 수세하여 표제의 화합물의 HCl염을 얻었다(1.1 g, 99%). ESI-MS m/z [M+H]+ C22H22N4O에 대한 계산치 359; 실측치 359.
[0257] 제조 x26:(S)-1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00048
[0258] 톨루엔 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1 g, 2.82 mmol), 4-(트리부틸스타닐)티아졸(1.06 g, 2.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.033 g, 0.028 mmol) 용액(10 mL)을 110℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. dyddao를 제거하고 잔여물을 헥산 중의 30-50% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하고 있는 분획들을 배합하여, 용매를 제거하고, 잔여물을 THF에 녹였다. 상기 용액에 디옥산 중의 4M HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 약 90%의 용매가 진공에서 제거되었고 잔여물을 에테르에 희석하였다. 침전을 수집하고, 에테르로 수세하여 표제의 화합물의 디-HCl염을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C13H14N4S,에 대한 계산치 259; 실측치 259.
[0259] x27:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00049
[0260](S)-1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 디하이드로클로라이드(200　mg, 0.604 mmol), 4-아미노-6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(182 mg, 0.906 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.315 mL, 1.81 mmol)을 아세토니트릴(6 mL) 중에 배합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH/DCM에 용해, 실리카 겔 상에서 흡습시키고 60 분에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하고 있는 분획들을 모아 농축시켜 표제의 화합물을 얻었다(22 mg, 9%). ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18N8S2에 대한 계산치 423; 실측치 423.
[0261] 제조 x28:(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00050
[0262] 둥근-바닥 플라스크에 아세토니트릴(7 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(22 mg, 0.052 mmol)과 물(7 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 옥손(80 mg, 0.130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0℃에서 교반한 후, 실온으로 덥혀지게 두었다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O(3　x)로 수세하였다. 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18N8O2S2에 대한 계산치 455; 실측치 455.
[0263] 제조 x29:(S)-1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00051
[0264] 디옥산/포화 NaHCO3 수용액(1:1, 20 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1.15 g, 3.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.188 g, 0.162 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.026 g, 9.74 mmol) 용액을 150℃에서 12 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고 반응 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 헥산 중의 20-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간 물질을 디옥산 및 4 M HCl(1:1) 내로 취하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성분들을 제거하여 표제의 화합물의 HCl염으로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(58%). ESI-MS m/z [M+H]+ C14H17N5에 대한 계산치 256; 실측치 256.
[0265] 제조 x30:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00052
[0266] 아세토니트릴(5 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 디하이드로클로라이드(200 mg, 0.609 mmol), 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(182 mg, 0.914 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.318 mL, 1.83 mmol)을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 MeOH/DCM에 용해, 실리카 겔 상에서 흡습시키고 60 분에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8S에 대한 계산치 419; 실측치 419.
[0267] 제조 x31:(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00053
[0268] 둥근-바닥 플라스크에 아세토니트릴(7 mL) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.239 mmol)과 물(7 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 옥손(367 mg, 0.597 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 0℃에서 교반한 후, 실온으로 덥혀지게 두었다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O(3　x)로 수세하였다. 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8O2S에 대한 계산치 451; 실측치 451.
[0269] 제조 x32:(S)-1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00054
[0270] 디옥산/포화 NaHCO3(1:1, 10 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1.0 g, 2.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.163 g, 0.141 mmol) 및(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산(0.914 g, 5.65 mmol)을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃까지 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 2 시간에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하여 농축하였다. 잔여물을 THF에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대략 90%의 용매가 진공에서 제거되었고, 잔여물을 에테르에 희석하였다. 침전물이 형성되었다. 고체를 필터 상에 수집하고 에테르로 수세하여 표제의 화합물의 디-HCl염을 얻었다(915 mg, 89%). ESI-MS m/z [M+H]+ C14H15F2N5에 대한 계산치 292; 실측치 292.
[0271] 제조 x33:(S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00055
[0272] 디옥산/포화 NaHCO3(1:1, 20 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1.0 g, 2.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.163 g, 0.141 mmol) 및(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)보론산(0.858 g, 5.65 mmol) 용액을 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 2 시간에 걸쳐 헥산 중의 20-80% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하여 농축하였다. 잔여물을 THF에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대략 90%의 용매가 진공에서 제거되었고, 잔여물을 에테르에 희석하였다. 침전물이 형성되었다. 고체를 필터 상에 수집하고 에테르로 수세하여 표제의 화합물의 디-HCl염을 얻었다(915 mg, 91%). ESI-MS m/z [M+H]+ C16H19N5에 대한 계산치 282; 실측치 282.
[0273] 제조 x34:(S)-1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00056
[0274] 질소 조건 하에서 3-메톡 시아제티딘 하이드로클로라이드(500 mg, 4.05 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 KOt-Bu(1339 mg, 11.93 mmol) 및 DME(8 mL)를 첨가하였다. 모래 수조에서 혼합물을 90℃로 가열하였다. 뜨거운 현탁액에 DME(8 mL) 중의(S)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(461 mg, 1.82 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 KOt-Bu(1956 mg, 17.43 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90 분간 90℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DMSO/MeOH(1:1, 10 mL)에 분산, 여과시키고, 물 중의 15-40% ACN(0.035% NH4HCO3 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(469 mg, 99%). ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4O에 대한 계산치 261; 실측치 261.
[0275] 제조 x35: 6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00057
[0276] 플라스크에 디옥산(10 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(500 mg, 2.118 mmol), 4-메틸피페리딘-4-올(244 mg, 2.118 mmol), Xantphos(123 mg, 0.212 mmol), Pd(OAc)2(47.6 mg, 0.212 mmol) 및 세슘 카보네이트(1380 mg, 4.24 mmol)를 배합하여 주황색 현탁액을 얻었다. 플라스크를 N2로 탈기, 밀봉하고, 3 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl(3　x 10　mL) 수용액으로 수세하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 진공에서 농축하였다. 크루드 산물을 실리카 겔 카트리지(ISCO®, 12 g) 상에 로딩하고 EtOAc/헥산 구배로 용리하였다. 생성물을 수집하여 진공에서 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(245 mg, 43%). ESI-MS m/z [M+H]+ C15H18N4O에 대한 계산치 271; 실측치 271.
[0277] 제조 x36: 1-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-올
Figure pct00058
[0278] THF(5 mL) 중의 6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(245 mg, 0.906 mmol) 용액에, 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(1.21 mL, 3.63 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 2.5 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 MeOH(5 mL)로 종결시키고 실온에서 15 분간 교반하였다. 소듐 보로아이드라이드(68.6 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 반응물을 교반하고, 1M HCl(5 mL)로 종결시킨 후 추가 15 분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(3　x) 수용액으로 수세하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C16H24N4,에 대한 계산치 289; 실측치 289.
[0279] 제조 x37:(S)-tert-부틸(1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00059
[0280] 20 mL 마이크로웨이브 바이알에, 디옥산(12 mL) 및 물(2 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1 g, 2.8 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.890 g, 4.23 mmol), PdCl2(dppf)(0.207 g, 0.282 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.84 g, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 갈색 현탁액을 90℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 고흡수 조건 하에서(on high absorbance) 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl(3　x) 수용액으로 수세하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여(12 g, 2:8 내지 8:2 EtOAc/헥산) 생성물을 정제하여 황색 오일로서의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 - 1.13(m, 9 H), 1.25 - 1.38(m, 12 H), 3.74 - 3.97(m, 7 H), 4.16 - 4.26(m, 2 H), 4.90 - 5.05(m, 1 H), 5.68 - 5.77(m, 1 H), 6.47 - 6.55(m, 1 H), 6.76 - 6.87(m, 1 H), 7.59(s, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H27N3O3에 대한 계산치 358; 실측치 358.
[0281] 제조 x38:(S)-tert-부틸(1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00060
[0282] 3-웨이 밸브 및 수소-충전 풍선이 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드(0.097 g, 0.688 mmol)와 함께 MeOH(20 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(1.23 g, 3.44 mmol)가 첨가되었다. 플라스크를 비우고 3-웨이 밸브를 통하여 수소를 유입시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날, 추가의 당량 Pd(OH)2을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석, Celite 패드로 여과하고 농축하여 황색 오일로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0283] 제조 x39:(S)-1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00061
[0284] 디옥산(5 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(515 mg, 1.361 mmol) 용액에 1,4-디옥산(3.40 mL, 13.6 mmol) 중의 4.0 M HCl을 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 30 분간 교반하였다. 추가의 4.0 M HCl(3.40 mL, 13.6 mmol)을 23℃에서 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ㅎ회전 증발기를 통하여 농축하고, Et2O(5 mL)에서 재현탁하고, 여과, 및 Et2O로 세척하였다. 결과물인 고체를 진공에서 건조하여 황색 고체로서의 표제의 화합물의 HCl염을 얻었다(403 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ C15H21N3O에 대한 계산치 260; 실측치 260.
[0285] 제조 x40: tert-부틸((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트
Figure pct00062
[0286] 디옥산(1.0 mL) 중의(S)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(100 mg, 0.282 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소작솔(126 mg, 0.565 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(11 mg, 0.014 mmol) 및 3 M 포타슘 카보네이트(1.01 mL, 3.02 mmol) 수용액으로 이루어진 용액을 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 암모늄 클로라이드(50 mL) 수용액 및 브라인으로 수세하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 크루드 산물을 헥산 중의 0-50% EtOAc 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼(24 g) 상에서 정제하여 맑은, 무색의 오일로서의 표제의 화합물을 얻었다(107 mg, 100%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.27 - 1.35(m, 9 H), 2.05(d, J=12.6 Hz, 3 H), 2.20 - 2.28(m, 3 H), 3.77 - 3.85(m, 3 H), 4.52 - 4.68(m, 1 H), 6.59(d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90(m, 1 H), 7.68(d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.71(d, J=8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H26N4O3에 대한 계산치 371; 실측치 371.
[0287] 제조 x41:(1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00063
[0288] 무수 DCM(3.0 mL) 중의 tert-부틸((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(105 mg, 0.283 mmol) 용액에 디옥산 중의 4 N HCl(0.40 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 HCl염을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ C15H18N4O에 대한 계산치 271; 실측치 271.
[0289] 제조 x42: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00064
[0290] 5 mL 바이알에, 디옥산(5.0 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(500 mg, 2.12 mmol), Xantphos(123 mg, 0.212 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(47.6 mg, 0.212 mmol), 세슘 카보네이트(1380 mg, 4.24 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(549 mg, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 황색 현탁액을 110℃로 22 시간 동안 가열하였다. LC/MS는 약 50%의 전환을 보여주었다. 더 많은 팔라듐(II) 아세테이트(50 mg)를 첨가하고 이틀간 110℃에서 가열을 계속하였다. 용액을 EtOAc(100 mL까지)로 희석한 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100 mL)으로 수세하고 여과하여 고체를 제거하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 브라인으로 수세하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 크루드 산물을 헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼(80 g)으로 정제하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(152 mg, 29%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.79(s, 3 H), 4.55(t, J=12.4 Hz, 4 H), 6.55(dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.38(d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.69(d, J=3.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C12H10F2N4에 대한 계산치 249; 실측치 249.
[0291] 제조 x43: 1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00065
[0292] -30℃에서 톨루엔(3.0 mL) 중의 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(130 mg, 0.524 mmol) 슬러리에 메틸마그네슘 클로라이드(0.262 mL, 0.786 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃의 얼음 수조로 옮기고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에는 고체가 많았고 LC/MS에 의하면 약 50%가 완료되었다. THF(1 mL)를 0℃에서 첨가하고 더 많은 메틸마그네슘 클로라이드(0.262 mL, 0.786 mmol)를 첨가하였고 용액을 16 시간 동안 -10℃의 냉장고에 두었다. 이어서 용액을 0℃로 덥히고 무수 메탄올(1 mL)로 반응을 종결시켰다. 형성된 고체를 교반하면서 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 메탄올(5 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(99 mg, 2.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 과량의 소듐 보로하이드라이드를 아세트산(0.300 mL, 5.24 mmol)을 첨가하여 소진시켰다. 용액을 20℃까지 덥혀지도록 두고 진공에서 농축하였다. 농축물을 EtOAc(50 mL)에 취하여 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 수세, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(84 mg, 60%). ESI-MS m/z [M+H]+ C13H16F2N4,에 대한 계산치 267; 실측치 267.
[0293] 제조 x44: 6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00066
[0294] 디옥산(100 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(4.27 g, 18.1 mmol), 아제티딘-3-올(2.36 g, 18.1 mmol), Xantphos(1.05 g, 1.81 mmol), Pd(OAc)2(0.406 g, 1.81 mmol) 및 세슘 카보네이트(11.8 g, 36.2 mmol)를 플라스크 내에서 배합하여 주황색 현탁액을 얻었다. 플라스크를 N2로 퍼징, 밀봉하고 3 시간 동안 90℃로 가열하였다. 크루드 물질을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 Celite 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 포화 NH4Cl(3　x) 수용액으로 수세하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 크루드 ㅅ산물을 실리카 겔 카트리지(ISCO®, 120 g) 상에 로딩하고 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 용리하였다. 산물을 수집하여 진공에서 농축하고 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(2.8 g, 67%). ESI-MS m/z [M+H]+ C12H12N4O에 대한 계산치 229; 실측치 229.
[0295] 제조 x45: 1-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올
Figure pct00067
[0296] THF 100 mL 중의 6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(2.6 g, 11 mmol) 용액에 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(15.2 mL, 45.6 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 덥히고 추가 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, MeOH(5 mL)로 반응을 종결시켰다. 혼합물을 15 분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(0.862, 22.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl(5 mL)로 반응을 종결시켰다. 혼합물을 15 분간 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액으로 수세하였다(3　x). 수용액 층을 농축하여 갈색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0297] 제조 x46: 1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
Figure pct00068
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5-카보니트릴(300 mg, 1.27 mmol), 소듐 tert-부톡사이드(366 mg, 3.81 mmol), 라세믹 BINAP(79 mg, 0.127 mmol), Pd2dba3(58 mg, 0.064 mmol), 및 2-옥소-6-아자스피로[3,3]헵탄, 0.5 옥살산염(274 mg, 1.91 mmol)을 N2 조건하에서 DMA(12 mL) 중에 배합하였다. 반응 혼합물을 102℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한 후 DCM으로 희석, 브라인으로 수세, MgSO4 상에서 건조 및 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 2-5% MeOH)에 의한 정제로 흐린 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(222 mg, 69%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.60(s, 1H), 6.58(d, 1H, J=3.5 Hz), 4.89(s, 4H), 4.34(s, 4H), 3.73(s, 3H). ESI-MS m/z [M+H]+ C14H14F4O에 대한 계산치 255; 실측치 255.
[0298] 제조 x47: 1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민
Figure pct00069
[0299] THF(20 mL) 중의 1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(222 mg, 0.873 mmol) 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.56 mL, 2.18 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 40℃에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고 MeOH(10 mL)로 반응 종결시켰다. 10 분 후, 소듐 테트라하이드로보레이트(83 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조, Celite를 통하여 여과, 및 농축하였다. 크루드 산물을 염기성 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 3-5% MeOH)로 정제하여 맑은 오일로서의 표제의 화합물을 얻었다(111 mg, 47%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.28(d, 1H, J=3.5 Hz), 7.14(s, 1H), 6.47(d, 1H, J=3.5 Hz), 4.89(s, 4H), 4.33(q, 1H, J=7.0 Hz), 4.10(qAB, 4H, J=35.5, 7.5 Hz), 3.36(s, 3H), 1.43(d, 3H, J=7.0 Hz). ESI-MS m/z [M+H]+ C15H20F4O에 대한 계산치 273; 실측치 273.
[0300] 제조 x48:(R)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민
Figure pct00070
[0301] 100 mL 페어 플라스크를 디옥산 중의 4.0M 염화수소(2.117 mL, 8.47 mmol)로 충전시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 베이지색 용액에 한 분획당(in one portion)(R)-tert-부틸(1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)카바메이트(3　g, 8.47 mmol)를 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 90 분간 실온에서 교반하였다. 에톡시에탄(80 mL)을 첨가하고 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 결과물인 백색 침전을 용융 유리 깔대기(fritted glass funnel)에서 수집하여 표제의 화합물의 HCl염을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[0302] 제조 x49:(R)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민
Figure pct00071
[0303] 2-MeTHF 중의(R)-1-(6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민, HCl(2.6 g, 8.95 mmol) 현탁액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하였다. 결과물인 수용액 층 및 유기층들을 분별 깔대기에서 혼합한 후, 분리하였다. 수용액 층을 2-MeTHF(2　x)로 추출하였다. 유기층들을 배합, MgSO4, 상에서 건조, 여과 및 농축하여 약 80　mL 부피로 만들었다. 여과물을 2-MeTHF를 이용한 공비 증류를 통하여 추가 건조시켰다. 브로마이드를 함유하는 용기를 2-MeTHF(약 50 mL)로 보충하고 재증류하면서, 증류물을 Dean-Stark 트랩에서 분리하고, 제거하였다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 건조 여과물(~5 mL)에 DME(12 mL), 모르폴린(6 mL, 70 mmol) 및 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트(2.0 g, 18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 밝은 주황색 현탁액을 약 55 분 동안 95℃로 가열하여 짙은 갈색 현탁액을 얻었다. UPLC는 반응이 종결되었음을 보여주었다. 포화 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수용액 층을 EtOAc로 추출한 후(1　x) 2-MeTHF(2　x)로 추출하였다. 유기층들을 배합, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 현탁액으로 농축하였다. 에톡시에탄을 첨가하였다. 결과물인 결정성 고체를 용융 유리 깔대기 상에서 수집하여, Et2O로 수세, 및 질소류 하에서 밤새 건조시켜 황갈색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(605 mg, 26.0%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28(d, J=6.32 Hz, 3 H), 1.88(br s, 2 H), 2.81(dt, J=11.68, 4.52 Hz, 2 H), 3.02(dt, J=11.56, 4.58 Hz, 2 H), 3.62 - 3.91(m, 6 H), 4.38 - 4.69(m, 1 H), 6.45(dd, J=3.28, 0.76 Hz, 1 H), 7.48(d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.67(d, J=0.76 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C14H20N4O에 대한 계산치 261; 실측치 261.
[0304] 제조 x50:(S)-5-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일 아세테이트
Figure pct00072
[0305] 요오도벤젠 디아세테이트(0.819 g, 2.54 mmol)를 아세토니트릴 중의(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(1 g, 2.54 mmol)로 충전된 50 mL 페어 플라스크에 첨가하였다. 혼합물의 색이 더 진한 녹색이 되는 시간인 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후, NaOH(7.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 분취 HPLC(산성 모드, 5% 내지 25% ACN/물 구배)로 정제하였다. 생성물-함유 분획들을 모아, NaHCO3로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(125 mg, 11%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34(d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.69 - 2.80(m, 2 H) 2.96 - 3.07(m, 2 H) 3.15(s, 2 H) 3.60(br s, 2 H) 3.70 - 3.89(m, 4 H) 5.81 - 5.92(m, 1 H) 6.03 - 6.11(m, 1 H) 6.34 - 6.42(m, 2 H) 6.55(br s, 2 H) 7.32(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H25N9O3에 대한 계산치 452; 실측치 452.
[0306] 실시예 1:(S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00073
[0307] MeOH 중의 7 N 암모니아 용액(1 mL, 7.00 mmol)을, 실온에서 교반하면서(S)-2,5-디클로로-N-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-4-아민(20 mg, 0.050 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 100℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 농축, 디옥산(1 mL)에 녹여, 암모늄 하이드록사이드(1 mL, 7.19 mmol) 처리하였다. 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응물을 농축하고 분취 HPLC(염기성 모드, 25% 내지 50% ACN/물 구배)로 정제하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(13.7 mg, 72.0%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42(d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.66(s, 3 H), 3.90(s, 3 H), 5.46(q, J=6.51 Hz, 1 H), 6.45 - 6.49(m, 1 H), 6.69 - 6.72(m, 1 H), 7.65(d, J=2.93 Hz, 2 H), 7.69(s, 1 H), 7.84(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19ClN8에 대한 계산치 383.14; 실측치 383.3.
[0308] 실시예 2:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00074
[0309] 디옥산(2174 μl) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(45.2 mg, 0.1 mmol)을, 디옥산(600 μl, 0.300 mmol) 중의 0.5 M 암모니아와 함께 8 mL 바이알로 첨가하여 황색의 용액을 얻었다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축한 후 DMF(1　mL) 내에 취하였다. 크루드 산물을 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중의 5-30% CH3CN 구배를 이용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 맑은 막으로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(3.5 mg, 9.0%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23(d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.61(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 5.21 - 5.28(m, 1 H), 6.35(s, 2 H), 6.43(d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.57(s, 2 H), 6.62 - 6.65(m, 1 H), 6.81(d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.58(d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.77(d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.92(d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10에 대한 계산치 389.19; 실측치 389.6.
[0310] 실시예 3:(S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00075
[0311] 디옥산(8396 μl) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(174 mg, 0.386 mmol)을, 디옥산 중의 0.5 M 암모니아(2317 μl, 1.159 mmol)와 함께 바이알에 첨가하여 황색의 용액을 얻었다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축한 후 DMF(1　mL) 내에 취하였다. 크루드 산물을 0.05% TFA를 함유하는 H2O 중의 5-30% CH3CN 구배를 이용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 맑은 막으로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(15.6 mg, 0.040 mmol, 10.4%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.51(d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.53(s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 3.95(s, 3 H), 5.53 - 5.59(m, 1 H), 6.51(d, J=1.95 Hz, 1 H), 6.77 - 6.78(m, 1 H), 7.62(d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.80(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.08(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9에 대한 계산치 388.19; 실측치 388.6.
[0312] 실시예 4:(S)-2-아미노-4-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00076
[0313] 디옥산(1 mL) 중의(S)-2-클로로-4-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(60 mg, 0.153 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(1 mL, 7.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(염기성 모드, 25% 내지 50% ACN/물 구배)로 정제하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(14.2 mg, 24.9%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41(br s, 3 H), 3.59 - 3.74(m, 3 H), 3.86 - 3.92(m, 3 H), 5.16 - 5.36(m, 1 H), 6.39 - 6.50(m, 1 H), 6.63 - 6.73(m, 1 H), 7.57 - 7.67(m, 2 H), 7.77 - 7.88(m, 1 H), 8.04 - 8.13(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H19N9에 대한 계산치 374.18; 실측치 374.3.
[0314] 실시예 5:(S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00077
[0315](S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(76 mg, 0.290 mmol), 4,5-디클로로피리미딘-2-아민(50 mg, 0.305 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.155 mL, 0.871 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 배합하고, 결과물인 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 128℃의 밀봉 튜브에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(0.035% TFA를 함유하는 10% 내지 30% ACN/물 구배)로 정제하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(28%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.57(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.10(q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.88-4.00(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.10-3.20(m, 2H), 2.81-2.90(m, 2H), 1.52(d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H22ClN7O에 대한 계산치 388.3; 실측치 388.3.
[0316] 실시예 6: 4-아미노-2-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00078
[0317] 1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(50 mg, 0.192 mmol), 4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-카보니트릴(35.6 mg, 0.211 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.103 mL, 0.576 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에서 배합하고 결과물인 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 128℃의 밀봉 튜브에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(0.03% TFA를 함유하는 10% 내지 35% ACN/물 구배)로 정제 및 진공 하에서 건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(42 mg, 56%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.65(d, 1H, J=3.5 Hz), 6.17(q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.91-4.02(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.33-3.40(m, 2H), 2.87-2.95(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.60(d, 3H, J=7.0 Hz); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8O에 대한 계산치 393; 실측치 393.
[0318] 실시예 7:(S)-5-플루오로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00079
[0319] NH4OH(4 mL) 중의(S)-2-클로로-5-플루오로-N-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-4-아민(136 mg, 0.352 mmol) 현탁액을 1.5 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 가열하였다. UPLC는 출발 물질만을 보여주었으므로, 반응을 6 시간 동안 오일 수조에서 120℃까지 가열하였다. UPLC가 30% 출발 물질을 보여주었고 반응을 중지시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 결과물인 잔여물을 MeOH 및 DCM로 희석하고 0.35% TFA를 함유하는 물 중의 15-25% ACN 구배를 이용하는 분취 HPLC를 통하여 정제하였다. 분획들을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(27.4 mg, 21.2%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.68(d, J=1.95 Hz, 4 H), 3.92(s, 3 H), 5.59(d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.43 - 6.51(m, 1 H), 6.75(br s, 1 H), 7.54 - 7.63(m, 1 H), 7.72 - 7.86(m, 2 H), 8.03(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19FN8에 대한 계산치 367; 실측치 367.
[0320] 실시예 8:(S)-4-아미노-2-하이드록시-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00080
[0321] THF(2 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(66 mg, 0.145 mmol)을 수산화나트륨(0.289 mL, 0.289 mmol)과 배합하여 황색 용액을 얻었고, 이를 50℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을, 0.035% 포름산을 함유하는 H2O 중의 5-30% CH3CN 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 포름산염을 얻었다(7　mg, 12%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 - 1.46(m, 3 H), 2.70 - 2.85(m, 2 H), 3.00 - 3.13(m, 2 H), 3.81(s, 8 H), 5.67 - 5.86(m, 1 H), 6.43 - 6.53(m, 1 H), 7.05 - 7.23(m, 1 H), 7.27 - 7.45(m, 2 H), 7.52 - 7.64(m, 1 H), 7.85 - 7.94(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H22N8O2에 대한 계산치 395.4; 실측치 395.5.
[0322] 실시예 9:(S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00081
[0323] 디옥산(2 mL) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(15 mg, 0.033 mmol)을 디옥산 중의 암모니아 0.5 M(0.198 mL, 0.099 mmol)과 배합하여 황색 용액을 얻었고, 이를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성물을, 0.035% 포름산을 함유하는 H2O 중의 20-45% CH3CN 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 포름산염을 얻었다(2 mg, 17%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 - 1.47(m, 3 H), 2.17 - 2.28(m, 3 H), 2.70 - 2.85(m, 2 H), 2.96 - 3.13(m, 2 H), 3.67 - 3.92(m, 8 H), 5.82 - 5.97(m, 1 H), 6.45 - 6.59(m, 1 H), 6.87 - 6.98(m, 2 H), 7.52 - 7.62(m, 1 H), 7.82 - 7.91(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8O3S에 대한 계산치 393.4; 실측치 393.4.
[0324] 실시예 10:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00082
[0325] 디옥산(3 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(108 mg, 0.237 mmol)을 디옥산 중의 0.5 M 암모니아(1.419 mL, 0.710 mmol)와 배합하여 황색 용액을 얻었고, 이를 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을, 0.035% 포름산을 함유하는 H2O 중의 5-30% CH3CN 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 포름산염을 얻었다(14 mg, 15%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.59(m, 3 H), 2.74 - 2.87(m, 2 H), 3.03 - 3.17(m, 2 H), 3.70 - 3.99(m, 8 H), 5.76 - 5.91(m, 1 H), 6.52 - 6.69(m, 1 H), 7.45 - 7.48(br s, 2 H), 7.52 - 7.62(m, 1 H), 7.75 - 7.79(br s, 2 H), 7.82 - 7.91(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O에 대한 계산치 394.4; 실측치 394.5.
[0326] 실시예 11:(S)-4-아미노-2-하이드록시-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00083
[0327] 에탄올(6 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(322 mg, 0.768 mmol)을 농축 염산(1 mL, 12 mmol)과 배합하고, 결과 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 12 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 분취 HPLC(0.035% TFA 함유 5% 내지 20% ACN/물 구배)로 2회 정제하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(14.4 mg, 4.81%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.85(s, 3 H), 4.00(s, 3 H), 5.20(br s, 1 H), 6.64(br s, 1 H), 6.82(d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.64(d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.98(br s, 1 H), 8.42(br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H19N9O에 대한 계산치 390.2; 실측치 390.5.
[0328] 실시예 12:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00084
[0329] 아세토니트릴(6 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(50 mg, 0.198 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(50.4 mg, 0.297 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.104 mL, 0.594 mmol) 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축, DMF에 재용해시키고, H2O 중의 20-30% CH3CN 구배를 이용하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 분획들을 배합하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 H2O 중의 25-35% CH3CN 구배를 이용하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 다시 정제하였다. 순수한 분획들을 배합하고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 막으로서의 표제의 화합물을 얻었다(24 mg, 31%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.59(d, J=7.32 Hz, 3 H), 4.04(br s, 3 H), 5.84(q, J=7.32 Hz, 1 H), 6.88(d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68(m, 1 H), 7.90(d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.08(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.16(td, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 8.66(s, 1 H), 8.83(d, J=4.88 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19N9에 대한 계산치 386; 실측치 386.
[0330] 실시예 13:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00085
[0331](S)-1-(1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(500 mg, 1.8 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(458 mg, 2.70 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.941 mL, 5.40 mmol)로 이루어진 용액을 아세토니트릴(10 mL)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH/DMSO로 희석하고 물 중의 1-20% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 모은 후 진공에서 농축하여 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(84 mg, 12%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61(d, J=7.32 Hz, 3 H), 4.05(s, 3 H), 5.91(q, J=7.16 Hz, 1 H), 6.79(dd, J=6.10, 2.68 Hz, 2 H), 7.89(s, 1 H), 7.97(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.57(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H18N10에 대한 계산치 375; 실측치 375.
[0332] 실시예 14: 2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00086
[0333](1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(123 mg, 0.403 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(82 mg, 0.484 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(211 μl, 1.21 mmol)을 아세토니트릴(4030 μl)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하여 물 중의 30% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합, 농축 및 동결건조하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(89 mg, 55%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12(d, J=6.35 Hz, 3 H), 1.92(br s, 3 H), 2.06(br s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 5.20(br s, 1 H), 6.43(br s, 2 H), 6.53 - 6.60(m, 3 H), 6.96(br s, 1 H), 7.62 - 7.69(m, 2 H), 12.36(br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H22N10에 대한 계산치 403; 실측치 403.
[0334] 실시예 15:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00087
[0335](S)-1-(6-(2-(benzyloxy)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(155 mg, 0.393 mmol) 및(S)-4-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-2-올 하이드로클로라이드(120 mg, 0.393 mmol)의 혼합물을, 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.590 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.205 mL, 1.18 mmol)과 함께 아세토니트릴(6 mL)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 700 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 수소 조건 하에서 유지시켰다. 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하여 물 중의 20-35% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(73 mg, 46%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.32(m, 3 H), 3.80(br s, 3 H), 5.58(quin, J=6.71 Hz, 1 H), 6.31(d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.48(br s, 2 H), 6.52 - 6.63(m, 5 H), 6.66(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.52(d, J=6.35 Hz, 1 H), 7.72(d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19N9O에 대한 계산치 402; 실측치 402.
[0336] 실시예 16:(S)-N 6-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00088
[0337](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(500 mg, 1.71 mmol), 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(436 mg, 2.57 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.895 mL, 5.14 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH/DMSO로 희석하고 물 중의 20-30% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 수집하여 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/MeOH/헥산 혼합물에서 재결정화하여 표제의 화합물을 얻었다(295 mg, 44.4%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.59 - 3.66(m, 3 H), 3.89(br s, 3 H), 5.56(br s, 1 H), 6.45(d, J=1.95 Hz, 1H), 6.68 - 6.73(m, 1 H), 7.58 - 7.65(m, 2 H), 7.77 - 7.89(m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10에 대한 계산치 389; 실측치 389.
[0338] 실시예 17:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00089
[0339] 밀봉 튜브에 디옥산(5 mL) 중의(S)-4-아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(20 mg, 0.044 mmol)을, 디옥산 중의 0.5M 암모니아(0.440 mL, 0.220 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 후 농축하였다. 크루드 산물을 DMF에 취하여 물 중의 30-40% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(12 mg, 70%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.87(s, 3 H), 5.76(d, J=6.83 Hz, 1 H), 6.60 - 6.67(m, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.91(d, J=0.98 Hz, 1 H), 9.16(d, J=1.95 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H17N9S에 대한 계산치 392; 실측치 392.
[0340] 실시예 18:(S)-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00090
[0341](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(500 mg, 1.71 mmol), 4-클로로-1H-피라졸o[3,4-d]피리미딘-6-아민(436 mg, 2.57 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.895 mL, 5.14 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH/DMSO로 희석하고 물 중의 35% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 흐린 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(360 mg, 54.2%). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.41(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.59 - 3.68(m, 3 H), 3.83(s, 3 H), 5.57(dd, J=13.42, 6.59 Hz, 3 H), 6.46(d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.61(d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.46 Hz, 1 H), 7.72(d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.95 - 8.03(m, 2 H), 12.33(br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H20N10에 대한 계산치 389; 실측치 389.
[0342] 실시예 19:(S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00091
[0343] 밀봉 튜브에 디옥산(5 mL) 중의(S)-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카보니트릴(30 mg, 0.067 mmol)을, 디옥산 중의 0.5M 암모니아(0.666 mL, 0.333 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하여 물 중의 30% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 물 중의 5-20% ACN으로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 재차 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 무색 막으로서의 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(16.3 mg, 63%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56(d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.20 - 2.26(m, 3 H), 2.47(br s, 3 H), 4.01(s, 3 H), 5.62 - 5.73(m, 1 H), 6.80(d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.91(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9에 대한 계산치 388; 실측치 388.
[0344] 실시예 20: 2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00092
[0345] 10 mL 바이알에 DMF(3 mL) 중의 1-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-4-메틸피페리딘-4-올(56 mg, 0.194 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(32.9 mg, 0.194 mmol) 및 Et3N(0.054 mL, 0.388 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 5-30% ACN(0.05% 암모늄 카보네이트를 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물(라세미체)를 얻었다(40　mg, 49%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.17 - 1.29(m, 3 H), 1.32 - 1.43(m, 3 H), 1.52 - 1.87(m, 4 H), 2.57 - 2.72(m, 2 H), 2.73 - 2.94(m, 2 H), 3.16 - 3.29(m, 1 H), 3.71 - 3.86(m, 3 H), 4.24 - 4.32(m, 1 H), 5.74 - 5.88(m, 1 H), 6.34 - 6.44(m, 2 H), 6.44 - 6.52(m, 1 H), 6.53 - 6.65(m, 3 H), 7.48 - 7.58(m, 1 H), 7.77 - 7.84(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H27N9O에 대한 계산치 422.2; 실측치 422.5.
[0346] 실시예 21:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00093
[0347] 실시예 22:(R)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00094
[0348] 라세믹 2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴(40　mg, 49%)을, 10 분에 걸쳐 50 mL/min로 흐르는 액체 CO2 중의 25% MeOH(0.1% DEA 함유)로 용리하는 Gilson 초임계액 크로마토그래피(ChiralPakTM AS, 5 μm, 20 x 150 mm)로 분리하였다. 실시예 21 입체이성질체는 가장 빠른 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 S-입체화학 구조로 배정되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C21H27N9O에 대한 계산치 422.2; 실측치 422.5. 실시예 22 입체이성질체는 늦은 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 R-입체화학 구조로 배정되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ C21H27N9O,에 대한 계산치 422.2; 실측치 422.5
[0349] 실시예 23:(S)-2-아미노-4-((1-(6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00095
[0350](S)-1-(6-(2-(벤질옥시)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(187 mg, 0.475 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(80 mg, 0.475 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.248 mL, 1.42 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH(10 mL)에 취하였다. Pd/C(10%, 700 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 수소 조건 하에서 유지시켰다. 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 1-15% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(48 mg, 25%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42(d, J=6.35 Hz, 3 H), 2.32(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 5.70 - 5.77(m, 1 H), 6.53 - 6.56(m, 1 H), 6.64(dd, J=3.42, 0.98 Hz, 1 H), 6.77(d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.55(d, J=6.83 Hz, 1 H), 7.59(d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.76(d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H20N8O에 대한 계산치 401; 실측치 401.
[0351] 실시예 24:(S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00096
[0352](S)-1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(151 mg, 0.522 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(80 mg, 0.475 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.248 mL, 1.42 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 20-35% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 1-25% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 추가 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 NaHCO3로 중화 및 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층들을 배합, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(53 mg, 29%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.41(m, 3 H), 2.31(d, J=1.46 Hz, 3 H), 3.88(d, J=1.46 Hz, 3 H), 5.68 - 5.79(m, 1 H), 6.67(d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.47(dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H), 7.58 - 7.61(m, 1 H), 7.67(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.99(t, J=7.81 Hz, 1 H), 8.68 - 8.73(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H20N8,에 대한 계산치 385; 실측치 385.
[0353](S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00097
[0354] 10 mL 바이알에 DMF(5 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(271 mg, 1.05 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(194 mg, 1.149 mmol) 및 Et3N(0.29 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 산물을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 포르메이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(27 mg, 6.6%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 - 1.53(m, 3 H), 1.58 - 1.86(m, 3 H), 1.91 - 2.11(m, 1 H), 2.18 - 2.29(m, 3 H), 2.99 - 3.17(m, 1 H), 3.37 - 3.61(m, 2 H), 3.75 - 3.90(m, 3 H), 3.90 - 4.10(m, 2 H), 5.63 - 5.80(m, 1 H), 6.44 - 6.57(m, 1 H), 6.97 - 7.25(m, 2 H), 7.32 - 7.45(m, 1 H), 7.55 - 7.65(m, 1 H), 7.83 - 7.97(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H25N7O에 대한 계산치 392; 실측치 392.
[0355] 실시예 26:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00098
[0356] 20 mL 바이알에 DMF(7 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(336 mg, 1.296 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(242 mg, 1.425 mmol) 및 Et3N(1.8 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 크루드 산물을 물 중의 25-50% ACN(0.05% 암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(147 mg, 28%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.51(m, 3 H), 1.58 - 1.87(m, 3 H), 1.91 - 2.07(m, 1 H), 3.04 - 3.18(m, 1 H), 3.43 - 3.60(m, 3 H), 3.77 - 3.88(m, 3 H), 3.90 - 4.08(m, 2 H), 5.64 - 5.80(m, 1 H), 6.39 - 6.54(m, 3 H), 6.56 - 6.67(m, 2 H), 6.82 - 6.96(m, 1 H), 7.54 - 7.66(m, 1 H), 7.81 - 7.96(m, 1 H), ); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H24N8O,에 대한 계산치 393; 실측치 393.
[0357] 실시예 27:(S)-N 6-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00099
[0358] 10 mL 바이알에 DMF(3 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(100 mg, 0.384 mmol), 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(65.1 mg, 0.384 mmol) 및 Et3N(0.11 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 포르메이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(38 mg, 25%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.52(m, 4 H), 2.68 - 2.86(m, 3 H), 3.01 - 3.18(m, 3 H), 3.69 - 3.95(m, 9 H), 5.62 - 5.82(m, 2 H), 5.88 - 6.08(m, 1 H), 6.46 - 6.59(m, 2 H), 6.74 - 6.92(m, 1 H), 7.52 - 7.59(m, 1 H), 7.59 - 7.74(m, 1 H), 7.76 - 7.90(m, 1 H), 12.00 - 12.22(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O에 대한 계산치 394; 실측치 394.
[0359] 실시예 28:(S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민
Figure pct00100
[0360] 10 mL 바이알에 DMF(3 mL) 중의(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(100 mg, 0.384 mmol), 5,6-디클로로피리미딘-2,4-디아민(68.8 mg, 0.384 mmol) 및 Et3N(0.11 mL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 포르메이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 포함하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(22 mg, 14%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 - 1.41(m, 3 H), 2.70 - 2.82(m, 2 H), 3.00 - 3.15(m, 3 H), 3.69 - 3.93(m, 10 H), 5.55 - 5.67(m, 2 H), 5.79 - 5.89(m, 1 H), 5.89 - 5.96(m, 2 H), 6.11 - 6.22(m, 1 H), 6.47 - 6.57(m, 1 H), 7.49 - 7.59(m, 1 H), 7.75 - 7.84(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H23ClN8O에 대한 계산치 403; 실측치 403.
[0361] 실시예 29:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00101
[0362] 교반 막대, 온도계 및 콘덴서를 구비한 25-mL 3-넥 둥근 바닥 플라스크에, 질소 조건하에서,(S)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민,(S)-만델산염(1.50 g, 3.64 mmol)을 첨가한 후, ACN(4.5 mL), DMSO(2.25 mL), 및 DIPEA(2.5 mL)을 첨가하였다. 구아니딘 헤미카보네이트([NH2C(=NH)NH2]2·H2CO3)(853 mg, 4.73 mmol)를 첨가한 후, 2-(비스(메틸티오)메틸렌)말로노니트릴(619 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 15 분간 교반한 후 7 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. HPLC 분석은 아민 출발 물질의 99% 이상의 전환을 보여주었다. 물(6 mL)을 서서히 첨가하여 슬러리를 얻었고, 이를 한 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 수세하고(2　x 3　mL) 건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물의 수화물을 얻었다(1.14 g).
[0363] 실시예 30: 2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00102
[0364](1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(106 mg, 0.393 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(100mg, 0.590 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.205 mL, 1.179 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 5% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(89 mg, 56%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36(ddd, J=13.42, 6.59, 1.46 Hz, 3 H), 2.01(d, J=1.46 Hz, 2 H), 2.15(d, J=1.95 Hz, 1 H), 2.18 - 2.21(m, 1 H), 2.32(d, J=1.46 Hz, 2 H), 3.86(d, J=1.46 Hz, 3 H), 5.38 - 5.49(m, 1 H), 6.67(dd, J=2.20, 1.22 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=2.93, 1.46 Hz, 1 H), 7.69(d, J=5.86 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H21N9O,에 대한 계산치 404; 실측치 404.
[0365] 실시예 31: 2-아미노-4-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00103
[0366](1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(107 mg, 0.395 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.593 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.21 mL, 1.2 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 45% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(62 mg, 39%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 - 1.42(m, 3 H), 2.01(s, 2 H), 2.15(s, 1 H), 2.19(s, 1 H), 2.32(d, J=4.39 Hz, 5 H), 3.86(s, 3 H), 5.39 - 5.48(m, 1 H), 6.65 - 6.69(m, 1 H), 7.59(d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N8O에 대한 계산치 403; 실측치 403.
[0367] 실시예 32:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00104
[0368](S)-1-(6-(1-(Di플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(115 mg, 0.393 mmol), 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.593 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.21 mL, 1.2 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 30-45% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(97 mg, 58%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 - 1.49(m, 3 H), 3.88(s, 3 H), 5.91(q, J=6.67 Hz, 1 H), 6.63(d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.86(d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.49 - 7.77(m, 2 H), 7.95(s, 1 H), 8.19(d, J=2.93 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18F2N10에 대한 계산치 425; 실측치 425.
[0369] 실시예 33:(S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민
Figure pct00105
[0370](S)-1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(95 mg, 0.372 mmol), 5,6-디클로로피리미딘-2,4-디아민(100 mg, 0.559 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.20 mL, 1.1 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후, 1.5 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 30% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(21 mg, 14%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38(d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.83 - 3.89(m, 3 H), 5.38(q, J=6.67 Hz, 1 H), 6.40 - 6.46(m, 1H), 6.65 - 6.70(m, 1 H), 7.58 - 7.64(m, 2 H), 7.80(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H20ClN9에 대한 계산치 398; 실측치 398.
[0371] 실시예 34:(S)-N 6-(1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00106
[0372](S)-1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(511 mg, 1.77 mmol), 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(200 mg, 1.18 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.62 mL, 3.5 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 MeOH 및 DMSO에 취하고 물 중의 5-15% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/MeOH/헥산으로부터 재결정화하여 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(15 mg, 3.3%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.55 - 1.68(m, 3 H), 3.95(s, 3 H), 5.81(br s, 1 H), 6.68 - 6.79(m, 1 H), 7.51 - 7.59(m, 1 H), 7.75 - 7.85(m, 2 H), 7.99 - 8.10(m, 2 H), 8.20(br s, 1 H), 8.74(d, J=4.88 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H19N9에 대한 계산치 386; 실측치 386.
[0373] 실시예 35:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00107
[0374](S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(151 mg, 0.536 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(100 mg, 0.590 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.280 mL, 1.61 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에서 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 10-20% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물의 TFA염을 얻었다(91 mg, 41%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74 - 0.85(m, 2 H), 0.98 - 1.12(m, 2 H), 1.47(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.40(tt, J=7.32, 3.66 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 5.55(q, J=6.51 Hz, 1 H), 6.48(d, J=1.46 Hz, 1 H), 6.71 - 6.78(m, 1 H), 7.57(d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.78(d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.11(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N10에 대한 계산치 415; 실측치 415.
[0375] 실시예 36:(S)-N 6-(1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00108
[0376](S)-1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(166 mg, 0.590 mmol), 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(100mg, 0.590 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.31 mL, 1.8 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 10-15% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 25-35% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 추가 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(23 mg, 9.2%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59 - 0.75(m, 2 H), 0.87 - 1.03(m, 2 H), 1.50(d, J=6.35 Hz, 3 H), 3.38 - 3.47(m, 1 H), 3.87(d, J=0.98 Hz, 3 H), 5.56(br s, 1 H), 6.44(s, 1 H), 6.70(d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.54 - 7.71(m, 3 H), 7.83(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C21H22N10에 대한 계산치 415; 실측치 415.
[0377] 실시예 37:(S)-N 6-(1-(6-(1-(Di플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure pct00109
[0378](S)-1-(6-(1-(Di플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(172 mg, 0.590 mmol), 6-클로로-9H-퓨린-2-아민(100mg, 0.590 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.31 mL, 1.8 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하고 물 중의 5-20% ACN로 용리하는 분취 HPLC(산성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 25-35% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 추가 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.58(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.87(s, 3 H), 5.94 - 6.01(m, 1 H), 6.64(d, J=2.93 Hz, 1 H), 6.87(d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.46 - 7.76(m, 2 H), 7.93(s, 1 H), 8.18(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H18F2N10, 425; 실측치 425.
[0379] 실시예 38: 5-클로로-N 4-(1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민
Figure pct00110
[0380] 10 mL 바이알에 DMF(2 mL) 중의 1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(61 mg, 0.23 mmol), 5,6-디클로로피리미딘-2,4-디아민(41.0 mg, 0.229 mmol) 및 Et3N(0.064 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 48 시간 동안 교반하였다. 크루드 산물을 물 중의 30-55% ACN(암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 흐린 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(5 mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.41(m, 3 H), 3.73 - 3.86(m, 3 H), 4.17 - 4.35(m, 2 H), 4.43 - 4.58(m, 2 H), 5.33 - 5.48(m, 1 H), 5.69 - 5.80(m, 2 H), 5.89 - 6.01(m, 2 H), 6.32 - 6.43(m, 1 H), 6.45 - 6.54(m, 1 H), 7.37 - 7.43(m, 1 H), 7.45 - 7.51(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C17H19ClF2N8에 대한 계산치 409; 실측치 409.
[0381] 실시예 39: 2,4-디아미노-6-((1-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00111
[0382] 10 mL 바이알에 아세토니트릴(2 mL) 중의 1-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올(75 mg, 0.304 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(62.0 mg, 0.365 mmol) 및 Et3N(0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 크루드 산물을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 흐린 황색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(5 mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.40(m, 4 H), 3.47 - 3.58(m, 1 H), 3.67 - 3.75(m, 1 H), 3.75 - 3.80(m, 4 H), 4.05 - 4.14(m, 1 H), 4.20 - 4.33(m, 1 H), 4.51 - 4.63(m, 1 H), 5.40 - 5.53(m, 1 H), 5.57 - 5.68(m, 1 H), 6.38 - 6.53(m, 3 H), 6.54 - 6.66(m, 2 H), 6.76 - 6.86(m, 1 H), 7.10 - 7.20(m, 1 H), 7.36 - 7.46(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H21N9O에 대한 계산치 380; 실측치 380.
[0383] 실시예 40: 1-(5-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올
Figure pct00112
[0384] 10 mL 바이알에 아세토니트릴(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 1-(5-(1-아미노에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올(75 mg, 0.304 mmol), 5,6-디클로로피리미딘-2,4-디아민(65.4 mg, 0.365 mmol) 및 Et3N(0.085 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 갈색 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 크루드 산물을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 흐린 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(10 mg, 8.5%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.03 - 1.14(m, 3 H), 1.28 - 1.37(m, 3 H), 3.48 - 3.56(m, 1 H), 3.65 - 3.74(m, 1 H), 3.74 - 3.83(m, 3 H), 4.02 - 4.15(m, 1 H), 4.23 - 4.33(m, 1 H), 4.51 - 4.61(m, 1 H), 5.33 - 5.48(m, 1 H), 5.56 - 5.63(m, 1 H), 5.64 - 5.73(m, 2 H), 5.86 - 6.00(m, 2 H), 6.40 - 6.52(m, 2 H), 7.07 - 7.16(m, 1 H), 7.35 - 7.46(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C17H21ClN8O에 대한 계산치 389; 실측치 389.
[0385] 실시예 41:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00113
[0386](S)-1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(469 mg, 1.80 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(367 mg, 2.16 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(628 μl, 3.60 mmol)을 아세토니트릴(1.8 mL)에 배합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 추가의 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(367 mg, 2.16 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(628 μl, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 120℃에서 가열한 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 DMF에 취하여 물 중의 25-50% ACN로 용리하는 분취 HPLC(염기성 모드)로 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고 EtOAc로 용리하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 진공에서 농축하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(106 mg, 15%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49(d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.40(s, 3 H), 3.70 - 3.74(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.89(dd, J=7.32, 4.39 Hz, 1 H), 4.15 - 4.20(m, 1 H), 4.32 - 4.40(m, 2 H), 5.64(q, J=6.83 Hz, 1 H), 6.51(dd, J=3.42, 0.98 Hz, 1 H), 7.20(s, 1 H), 7.31(d, J=2.93 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O에 대한 계산치 394.2; 실측치 394.5.
[0387] 실시예 42: 2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00114
[0388] 10 mL 바이알에 DMF(2 mL) 중의 1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(61 mg, 0.23 mmol)을, 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(38.8 mg, 0.229 mmol) 및 Et3N(0.064 mL, 0.46 mmol)과 함께 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl로 수세하였다(3　x). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 산물을 에테르로 침전시키고, 여과 및 1:1 EtOAc/헥산에서 100% EtOAc으로, 9:1 EtOAc/MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과물인 황색 포말을 ㅁ무물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 정제하였다. 원하는 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물(라세미체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.43(m, 3 H), 3.74 - 3.85(m, 3 H), 4.18 - 4.37(m, 2 H), 4.41 - 4.59(m, 2 H), 5.38 - 5.52(m, 1 H), 6.39 - 6.56(m, 3 H), 6.57 - 6.65(m, 2 H), 6.68 - 6.76(m, 1 H), 7.39 - 7.45(m, 1 H), 7.46 - 7.53(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9에 대한 계산치 400.2; 실측치 400.4.
[0389] 실시예 43:(R)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00115
[0390] 실시예 44:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00116
[0391] 라세믹 2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴을 Gilson 초임계액 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 43 입체이성질체는 가장 빠른 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 R-입체화학 구조로 배정되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.41(m, 3 H), 3.74 - 3.85(m, 3 H), 4.19 - 4.35(m, 2 H), 4.42 - 4.58(m, 2 H), 5.39 - 5.52(m, 1 H), 6.40 - 6.56(m, 3 H), 6.56 - 6.66(m, 2 H), 6.66 - 6.78(m, 1 H), 7.39 - 7.45(m, 1 H), 7.47 - 7.52(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9에 대한 계산치 400.2; 실측치 400.5. 실시예 44 입체이성질체는 늦은 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 S-입체화학 구조로 배정되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.43(m, 3 H), 3.75 - 3.85(m, 3 H), 4.19 - 4.36(m, 2 H), 4.42 - 4.59(m, 2 H), 5.39 - 5.54(m, 1 H), 6.41 - 6.56(m, 3 H), 6.56 - 6.66(m, 2 H), 6.66 - 6.77(m, 1 H), 7.39 - 7.46(m, 1 H), 7.46 - 7.53(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C18H19F2N9에 대한 계산치 400.2; 실측치 400.5.
[0392] 실시예 45: 2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00117
[0393] 10 mL 바이알에 DMF(2 mL) 중의 1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄아민(81 mg, 0.30 mmol), 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(50.4 mg, 0.297 mmol) 및 Et3N(0.083 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 황색 용액을 90℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl로 수세하였다(3　x). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 원하는 화합물을 에테르로 침전, 여과하고 1:1 EtOAc/헥산에서 100% EtOAc으로, 다시 9:1 EtOAc/MeOH 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결과물인 황색 포말을 물 중의 20-40% ACN(0.05% 암모늄 바이카보네이트 함유)로 용리하는 분취 HPLC로 추가 정제하였다. 산물을 함유하는 분획들을 배합하고 동결건조하여 백색 고체로서의 표제의 화합물(라세미체)를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.40(m, 3 H), 3.71 - 3.82(m, 3 H), 3.96 - 4.07(m, 2 H), 4.14 - 4.25(m, 2 H), 4.72 - 4.85(m, 4 H), 5.44 - 5.58(m, 1 H), 6.37 - 6.45(m, 1 H), 6.45 - 6.55(m, 2 H), 6.55 - 6.66(m, 2 H), 6.68 - 6.79(m, 1 H), 7.08 - 7.16(m, 1 H), 7.37 - 7.45(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9O에 대한 계산치 406.2; 실측치 406.5.
[0394] 실시예 46:(R)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00118
[0395] 실시예 47:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00119
[0396] 라세믹 2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴을 Gilson 초임계액 크로마토그래피로 분리하였다. 실시예 46 입체이성질체는 가장 빠른 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 R-입체화학 구조로 배정되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.39(m, 3 H), 3.72 - 3.83(m, 3 H), 3.98 - 4.07(m, 2 H), 4.14 - 4.25(m, 2 H), 4.70 - 4.84(m, 4 H), 5.43 - 5.58(m, 1 H), 6.40 - 6.45(m, 1 H), 6.45 - 6.55(m, 2 H), 6.56 - 6.65(m, 2 H), 6.68 - 6.77(m, 1 H), 7.07 - 7.15(m, 1 H), 7.37 - 7.45(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9O에 대한 계산치 406.2; 실측치 406.5. 실시예 47 입체이성질체는 늦은 머무름 시간에 수집된 분획들에 포함되었고 S-입체화학 구조로 배정되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.40(m, 3 H), 3.69 - 3.85(m, 3 H), 3.97 - 4.08(m, 2 H), 4.13 - 4.25(m, 2 H), 4.72 - 4.84(m, 4 H), 5.44 - 5.58(m, 1 H), 6.38 - 6.46(m, 1 H), 6.46 - 6.56(m, 2 H), 6.57 - 6.67(m, 2 H), 6.69 - 6.79(m, 1 H), 7.06 - 7.18(m, 1 H), 7.36 - 7.46(m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C20H23N9O에 대한 계산치 406.2; 실측치 406.5.
[0397] 실시예 48:(R)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00120
[0398] 50 mL 페어 플라스크에 DMF(9.60 mL) 중의(R)-1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에탄-1-아민(0.5 g, 1.921 mmol) 및 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴(0.326 g, 1.92 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액에 Et3N(0.535 mL, 3.84 mmol)을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 두었다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3　x). 유기층들을 배합하고, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 축축한 잔여물을 Et2O 내로 슬러리화하였다. 고체를 용융 유리 깔대기 상에 수집하고 Et2O로 수세하였다. UPLC는 원하는 산물보다 머무름 시간이 약간 짧은 소량의 불순물의 존재를 확인시켰다. 고체를 뜨거운 EtOH에 용해시키고 밤새 재결정화하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(340 mg, 45.0%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39(d, J=6.32 Hz, 3 H), 2.70 - 2.83(m, 2 H), 3.05(br s, 2 H), 3.72 - 3.91(m, 7 H), 5.90(quin, J=6.76 Hz, 1 H), 6.41(s, 2 H), 6.45 - 6.53(m, 2 H), 6.58(s, 2 H), 7.51 - 7.61(m, 1 H), 7.84(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O에 대한 계산치 394; 실측치 394.
[0399] 실시예 49:(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-하이드록시-1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00121
[0400] 1N NaOH를 에탄올(25 mL) 중의(S)-5-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일 아세테이트(3.29 g, 7.29 mmol)로 충전된 50 mL 페어 플라스크에 첨가하였다. 반응은 약 15 분 내에 완결되었다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 수용액 층을 EtOAc로 추출하였다(3　x). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 크루드 산물을 분취 HPLC(산성 모드, 5% 내지 25% ACN/물 구배)로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획들을 모아, 포화 소듐 바이카보네이트로 중화시킨 후 EtOAc로 추출하였다(3　x). 배합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황백색 고체로서의 표제의 화합물을 얻었다(210 mg, 7.04%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34(d, J=6.57 Hz, 3 H), 2.70 - 2.80(m, 2 H), 2.96 - 3.07(m, 2 H), 3.15(s, 3 H), 3.63(d, J=2.53 Hz, 2 H), 3.71- 3.88(m, 4 H), 5.78 - 5.96(m, 1 H), 6.07(s, 1 H), 6.41(br s, 2 H), 6.60(s, 2 H), 7.33(s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ C19H23N9O2에 대한 계산치 410; 실측치 410.
[0401] 표 1은 실시예에 개시된 많은 화합물들에 대한 PI3Kδ 억제 결과를 보여주는데, 더 큰 pIC50 값일수록 더 높은 효능을 나타낸다. 화합물들은 본 명세서의 단락 [0163]에 개시된 시험에 따라 평가되었다.
실시예 No. pIC50 실시예 No. pIC50
1 6.9 26 > 8.7
2 8.6 27 8.0
3 8.8 28 6.9
4 7.2 29 > 8.9
5 6.9 30 > 9.0
6 7.2 31 8.4
7 4.1 32 8.8
8 6.0 33 7.5
9 9.1 34 8.3
10 > 8.6 35 8.6
11 5.9 36 8.0
12 8.8 37 8.0
13 8.7 38 6.8
14 8.1 39 > 8.8
15 > 9.0 40 7.1
16 8.1 41 > 8.8
17 > 9.0 42
18 6.3 43 6.0
19 8.3 44 8.7
20 45
21 8.3 46 6.7
22 5.7 47 7.8
23 > 9.0 48 7.1
24 > 9.0 49 6.6
25 > 8.9
표 1: 실시예 화합물들에 대한 PI3Kδ 억제(pIC50)
[0402] 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 이용하는 바와 같이, 단수 표현은 달리 명백하게 표시된 경우를 제외하고 단일의 대상체 혹은 복수의 대상체를 지칭할 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 단일의 화합물 또는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이상의 설명은 예시적일 뿐 제한적이지 않도록 의도된 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위를 참조하여 결정되어야만 하고 이러한 특허청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위를 포함한다. 특허 공보, 공개된 특허 출원을 비롯하여 모든 논문 및 인용문헌의 개시내용은 모든 목적을 위하여 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.

Claims (25)

  1. 화학식 1:
    Figure pct00122

    의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    R1은 C3 -8　시클로알킬, C2 -6　헤테로시클릴, C6 -14 아릴, 및 C1 -9 헤테로아릴로부터 선택되는데, 각각은 할로, 옥소, -CN, R11, 및 R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되고;
    R2, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, -OH, -CN, C1 -3　알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되며;
    R3는 수소, C1 -3　알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 및 -NH2로부터 선택되고;
    R9은 수소, 할로, -CN, C1 -3　할로알킬, -OR16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)R17, -C(O)N(R16)OR17, -C(O)N(R16)S(O)2R18, -SR16, -S(O)R18, -S(O)2R18, 및 -S(O)2N(R16)R17으로부터 선택되거나; 또는
    R8은 -NH- 및 -CH2-로부터 선택되고, R8 및 R9은, 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 5개의 고리 원소들 및 1 내지 3개의 헤테로원자들을 갖는 C2 -4　헤테로아릴렌을 형성하고, 상기 각각의 헤테로원자들은 질소이며, 여기서 상기 C2 -4　헤테로아릴렌은 필요에 따라 R12로 치환되고;
    R10은 할로, -OH, C1 -3　알킬, -NHR16, 및 -NHC(O)R16로부터 선택되고;
    각각의 R11은 독립적으로 -OR13, -N(R13)R14, -NR13C(O)R14, -NHC(O)NR13R14, -NR13C(O)NHR14, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)R14, -C(O)N(R13)OR14, -C(O)N(R13)S(O)2R12, -N(R13)S(O)2R12, -SR13, -S(O)R12, -S(O)2R12, 및 -S(O)2N(R13)R14로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, C2 -6　알키닐, C3 -8　시클로알킬-(CH2)m-, C6 -14　아릴-(CH2)m-, C2 -6　헤테로시클릴-(CH2)m-, 및 C1 -9　헤테로아릴-(CH2)m-로부터 선택되는데, 각각은 할로, 옥소, -CN, C1 -6 알킬, C1 -6　할로알킬, 및 R15로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되고;
    각각의 R13 및 R14 은 독립적으로
    (a) 수소; 및
    (b) C1 -6 알킬, C2 -6　알케닐, C2 -6　알키닐, C3 -6　시클로알킬-(CH2)m-, C6 -14　아릴-(CH2)m-, C2 -6　헤테로시클릴-(CH2)m-, 및 C1 -9 헤테로아릴-(CH2)m-, 각각은 할로, 옥소, -CN, C1 -6　알킬, C1 -6　할로알킬, 및 R15로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 필요에 따라 치환되는 것들로부터 선택되고;
    각각의 R15은 독립적으로 -OR16, -N(R16)R17, -N(R16)C(O)R17, -NHC(O)NR16R17, -NR16C(O)NHR17, -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)R17, -C(O)N(R16)OR17, -C(O)N(R16)S(O)2R18, -NR16S(O)2R18, -SR16, -S(O)R18, -S(O)2R18, 및 -S(O)2N(R16)R17으로부터 선택되고;
    각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R18은 독립적으로 C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    여기서 전술된 헤테로아릴 모이어티들 각각은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖고, 전술된 헤테로시클릴 모이어티들 각각은 독립적으로, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖는 것인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, R1은, 각각 치환되어도 좋은 피라졸릴, 티아졸릴, 이소작솔릴, 페닐, 피리디닐, 아제티디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은, 각각 치환되어도 좋은 피라졸릴, 티아졸릴, 이소작솔릴, 피리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은, 각각 치환되어도 좋은 피라졸릴, 피리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2, R4 및 R5 중 많아야 하나가 할로인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  7. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R2 및 R4는 수소인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  8. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R3는 C1 -3　알킬 또는 C1 -3　할로알킬인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R3는 메틸인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  10. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R7 중 하나는 수소인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R6 및 R7 중 하나는 C1 -3 알킬인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  12. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R8은 메틸 및 -NH2로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  13. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R9는 할로, -CN, 및 C1 -3　할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R9는 -CN인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8은 -NH-이고, R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 각각 치환되어도 좋은 1H-이미다졸-4,5-디일 또는 1H-피라졸-4,5-디일을 형성하는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, R10은 -NH2인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기의 화합물들:
    (S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;
    4-아미노-2-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-5-플루오로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-4-아미노-2-하이드록시-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-4-아미노-2-하이드록시-6-((1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-N 6-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
    (S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (R)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-((1-(6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2-아미노-4-메틸-6-((1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-N 6-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
    (S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2-아미노-4-(((1S)-1-(6-(3,5-디메틸이소작솔-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-5-클로로-N 4-(1-(1-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민;
    (S)-N 6-(1-(1-메틸-6-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-N 6-(1-(6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
    (S)-N 6-(1-(6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민;
    5-클로로-N 4-(1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)피리미딘-2,4,6-트리아민;
    2,4-디아미노-6-((1-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    1-(5-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-올;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (R)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (R)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (R)-2,4-디아미노-6-((1-(1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-하이드록시-1-메틸-6-모르폴리노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴;
    전술한 화합물들 중 어느 하나의 입체이성질체; 및
    전술한 화합물들 또는 입체이성질체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염; 및
    약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염.
  20. 대상체의 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 질병은 PI3Kδ와 관련되는 것인 방법.
  21. 대상체의 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 질병은 면역학적 장애, 암 및 심혈관계 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 대상체의 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 질병은 알레르기성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 염증성 장 질환, 베체트병, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 만성 폐쇄성 폐 질환, 죽상 동맥 경화증, 심근경색 및 혈전증으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 대상체의 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 질병은 뇌암, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장암(renal cancer), 신장암(kidney cancer), 난소암, 전립선암, 대장암(colorectal cancer), 전립선암, 결장암(colon cancer), 유표피암(epidermoid cancer), 식도암, 고환암, 부인과 암 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량과, 1종 이상의 추가적인 약학적 활성 제제로 이루어지는 배합물.
  25. 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    화학식 F1,
    Figure pct00123

    의 화합물 또는 그의 염을,
    염기의 존재 하에서,
    2-(비스(메틸티오)메틸렌)말로노니트릴 및 화학식 F2,
    Figure pct00124

    의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 그 R8은 -NH2이고, R9는 -CN이며, R10은 -OH, C1 -3　알킬 및 -NHR16으로부터 선택되고; 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환되어도 좋으며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R16은 화학식 1에 정의되는 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는 방법.
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