JP5731978B2 - 複素環キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[式中、
X5およびX6は、C−R6、N、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、ここで、X5およびX6の1つは、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、X1はCまたはNであり、X2およびX8は、独立に、NまたはC−R6であり、X3およびX7はCまたはNであり、X3およびX7の少なくとも1つはCであり、
式I−AまたはI−C中のX4はCまたはNであり、式I−BまたはI−D中のX4は、C−R6、NHまたはNであり、
ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5は、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR7R8−、−(CR7R8)z−、−C=O−または−CR7R8(C=O)−、−O−、−SO−または−SO2−であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclyalkyl)であり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR6またはNである]。
[式中、
X5およびX6は、C−R6、N、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、ここで、X5およびX6の1つまたは1つ以下はC−L1−R1またはN−L1−R1であり、
X1はCまたはNであり、X2およびX8は、独立に、NまたはC−R6であり、
X3およびX7はCまたはNであり、X3およびX7の少なくとも1つはCであり、
式V−Aおよび式V−C中のX4はCまたはNであり、式V−Bおよび式V−D中のX4はC−R6、NHまたはNであり、ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR7R8−、−(CR7R8)z−、−C=O−または−CR7R8(C=O)−、−O−、−SO−または−SO2−であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
各R6は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、nは、独立に、0から2の整数であり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、水素、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R22およびR23のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R24およびR25のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている]。
[式中、
X5およびX6は、C−R6、N、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、ここで、X5およびX6の1つまたは1つ以下はC−L1−R1またはN−L1−R1であり、
X1はCまたはNであり、X2およびX8は、独立に、NまたはC−R6であり、
X3およびX7はCまたはNであり、X3およびX7の少なくとも1つはCであり、
式VII−Aおよび式VII−C中のX4はCまたはNであり、式VII−Bおよび式VII−D中のX4はC−R6、NHまたはNであり、ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR7R8−、−(CR7R8)z−、−C=O−または−CR7R8(C=O)−、−O−、−SO−または−SO2−であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
各R6は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、nは、独立に、0から2の整数であり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、水素、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R22およびR23のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R24およびR25のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、前記5、6、7または8員環は、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている]。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
以下の式:
のうちの1つの構造を有する化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
X 5 およびX 6 は、C−R 6 、N、C−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、ここで、X 5 およびX 6 の1つは、C−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、
X 1 はCまたはNであり、X 2 およびX 8 は、独立に、NまたはC−R 6 であり、
X 3 およびX 7 はCまたはNであり、X 3 およびX 7 の少なくとも1つはCであり、
式I−AまたはI−C中のX 4 はCまたはNであり、式I−BまたはI−D中のX 4 は、C−R 6 、NHまたはNであり、
2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L 1 は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R 2 およびR 3 は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 4 およびR 5 は、独立に、水素またはR 6 であり、あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R 6 ) q で場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR 7 R 8 −、−(CR 7 R 8 ) z −、−C=O−または−CR 7 R 8 (C=O)−、−O−、−SO−または−SO 2 −であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
R 6 のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 7 およびR 8 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR 7 およびR 8 は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R 9 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 10 は、独立に、水素、−C(O)R 15 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 11 は、独立に、−NR 16 R 17 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 12 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 13 は、独立に、水素、−S(O) n R 18 、−C(O)R 19 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR 12 およびR 13 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 12 R 13 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 14 は、独立に、−NR 20 R 21 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 15 は、独立に、−NR 22 R 23 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 16 およびR 17 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 16 およびR 17 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 16 R 17 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 18 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 19 は、独立に、−NR 24 R 25 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 20 およびR 21 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 20 およびR 21 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 20 R 21 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 22 およびR 23 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 22 およびR 23 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 22 R 23 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 24 およびR 25 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 24 およびR 25 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 24 R 25 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR 6 またはNである、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
(項目2)
Lが−(CR 7 R 8 ) z −であり、zが1である場合、R 1 は、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが−(CR 7 R 8 ) z −であり、zが1である場合、L 1 は結合であり、R 1 は、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式:
の構造を有する、項目2または3に記載の化合物。
(項目5)
式:
の構造を有する、項目2または3に記載の化合物。
(項目6)
R 9 が、−OR 10 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、項目2または3に記載の化合物。
(項目7)
R 9 がアリールである場合、R 9 は、ハロゲン、アルキルまたはヘテロアルキルで置換されている、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 9 が−NR 12 R 13 である場合、R 12 およびR 13 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成する、項目2または3に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が二環式ヘテロアリールである、項目2または3に記載の化合物。
(項目10)
R 4 およびR 5 が一緒になって、6員環を形成する、項目2または3に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が−NH 2 である、項目2または3に記載の化合物。
(項目12)
R 7 がアルキルである、項目2または3に記載の化合物。
(項目13)
R 7 およびR 8 が水素である、項目2または3に記載の化合物。
(項目14)
WがCHである、項目2または3に記載の化合物。
(項目15)
R 3 が水素である、項目2または3に記載の化合物。
(項目16)
以下の式:
のうちの1つの構造を有する、項目2または3に記載の化合物。
(項目17)
以下の式:
のうちの1つの構造を有する化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
X 5 およびX 6 は、C−R 6 、N、C−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、ここで、X 5 およびX 6 の1つおよび1つ以下はC−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、
X 1 はCまたはNであり、X 2 およびX 8 は、独立に、NまたはC−R 6 であり、
X 3 およびX 7 はCまたはNであり、X 3 およびX 7 の少なくとも1つはCであり、
式V−Aおよび式V−C中のX 4 はCまたはNであり、式V−Bおよび式V−D中のX 4 はC−R 6 、NHまたはNであり、ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L 1 は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 4 およびR 5 のそれぞれは、独立に、水素またはR 6 であり、あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R 6 ) q で場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR 7 R 8 −、−(CR 7 R 8 ) z −、−C=O−または−CR 7 R 8 (C=O)−、−O−、−SO−または−SO 2 −であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
各R 6 は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、nは、独立に、0から2の整数であり、
R 7 およびR 8 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR 7 およびR 8 は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R 9 は、水素、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 10 は、独立に、水素、−C(O)R 15 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 11 は、独立に、−NR 16 R 17 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 12 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 13 は、独立に、水素、−S(O) n R 18 、−C(O)R 19 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR 12 およびR 13 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 12 R 13 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 14 は、独立に、−NR 20 R 21 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 15 は、独立に、−NR 22 R 23 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 16 およびR 17 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 16 およびR 17 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 16 R 17 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 18 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 19 は、独立に、−NR 24 R 25 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 20 およびR 21 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 20 およびR 21 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 20 R 21 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R 22 およびR 23 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 22 およびR 23 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 22 R 23 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R 24 およびR 25 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 24 およびR 25 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 24 R 25 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
(項目18)
式:
の構造を有する、項目17に記載の化合物。
(項目19)
以下の式:
のうちの1つの構造を有する化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
X 5 およびX 6 は、C−R 6 、N、C−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、ここで、X 5 およびX 6 の1つおよび1つ以下はC−L 1 −R 1 またはN−L 1 −R 1 であり、
X 1 はCまたはNであり、X 2 およびX 8 は、独立に、NまたはC−R 6 であり、
X 3 およびX 7 はCまたはNであり、X 3 およびX 7 の少なくとも1つはCであり、
式VII−Aおよび式VII−C中のX 4 はCまたはNであり、式VII−Bおよび式VII−D中のX 4 はC−R 6 、NHまたはNであり、ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L 1 は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 4 およびR 5 のそれぞれは、独立に、水素またはR 6 であり、あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、(R 6 ) q で場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR 7 R 8 −、−(CR 7 R 8 ) z −、−C=O−または−CR 7 R 8 (C=O)−、−O−、−SO−または−SO 2 −であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
各R 6 は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、nは、独立に、0から2の整数であり、
R 7 およびR 8 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR 7 およびR 8 は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R 9 は、水素、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 10 は、独立に、水素、−C(O)R 15 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 11 は、独立に、−NR 16 R 17 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 12 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 13 は、独立に、水素、−S(O) n R 18 、−C(O)R 19 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR 12 およびR 13 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 12 R 13 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 14 は、独立に、−NR 20 R 21 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 15 は、独立に、−NR 22 R 23 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 16 およびR 17 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 16 およびR 17 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 16 R 17 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 18 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 19 は、独立に、−NR 24 R 25 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 20 およびR 21 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 20 およびR 21 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 20 R 21 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R 22 およびR 23 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 22 およびR 23 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 22 R 23 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R 24 およびR 25 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 24 およびR 25 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 24 R 25 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、前記5、6、7または8員環は、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の追加の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
(項目20)
式:
の構造を有する、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記項目のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、in vitroキナーゼアッセイで確認して、I型PI3−キナーゼの他のメンバーと比較してI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは複数のメンバーを選択的に阻害する、化合物。
(項目22)
PI3−キナーゼβおよびPI3−キナーゼαと比較してPI3−キナーゼγおよびPI3−キナーゼδを選択的に阻害する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
PI3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼγと比較してPI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する、項目21に記載の化合物。
(項目24)
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目25)
I型−PI3キナーゼが媒介する医学的な状態を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法。
(項目26)
前記医学的な状態が、血液学的な悪性疾患、炎症、自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、喘息および心血管疾患からなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記医学的な状態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群からなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
抗癌剤を投与することをさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目29)
細胞に存在するプロテインキナーゼおよび/または脂質キナーゼの活性を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩と接触させることを含む方法。
本明細書に述べられたすべての公開、特許および特許出願は、それぞれ個々の公開、特許または特許出願が、具体的におよび個別に、参照により組み込まれているのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれている。
特に明記されていない限り、本明細書中に表されている構造はまた、1つまたは複数の、同位体が豊富な原子が存在することが唯一異なる化合物を含むことを意図する。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられている、または炭素原子が13C−または14C豊富な炭素で置き換えられている、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
一態様では、本発明は、式の化合物
[式中、
X5およびX6は、C−R6、N、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、ここで、X5およびX6の1つは、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、X1はCまたはNであり、X2およびX8は、独立に、NまたはC−R6であり、
X3およびX7はCまたはNであり、X3およびX7の少なくとも1つはCであり、
式I−AまたはI−C中のX4はCまたはNであり、式I−BまたはI−D中のX4は、C−R6、NHまたはNであり、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5は、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR7R8−、−(CR7R8)z−、−C=O−または−CR7R8(C=O)−、−O−、−SO−または−SO2−であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R22およびR23のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R24およびR25のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはC−R6またはNである]。
[式中、
WはCR6またはNであり、
X5およびX6は、C−R6、N、C−L1−R1またはN−L1−R1であり、ここで、X5およびX6の1つまたは1つ以下はC−L1−R1またはN−L1−R1であり、
X1はCまたはNであり、X2およびX8は、独立に、NまたはC−R6であり、
X3およびX7はCまたはNであり、X3およびX7の少なくとも1つはCであり、
式V−Aおよび式V−C中のX4はCまたはNであり、式V−Bおよび式V−D中のX4はC−R6、NHまたはNであり、ここで、2個以下の隣接する環原子はNまたはNHであり、
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
Lは、−NH−CR7R8−、−(CR7R8)z−、−C=O−または−CR7R8(C=O)−、−O−、−SO−または−SO2−であり、
zは0から10の整数であり、
qは0から5の整数であり、
各R6は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、nは、独立に、0から2の整数であり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、水素、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R22およびR23のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
R24およびR25のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている]。
本発明の化合物は、以下に図示されている一般合成スキーム1および2により合成することができる。一般合成スキーム1では、2つの反応性基、XおよびYを含む芳香族基が、反応性基Xを介して、最初にR9基にカップリングする。リンカーLおよびヘテロ芳香族部分Zの導入をその後のステップで実施する。一般スキーム2では、リンカーLおよびヘテロ芳香族部分Zが、2つの反応性基XおよびYを含む芳香族基に最初にカップリングする。R9部分を導入するカップリングステップを続いて実施する。
p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、およびp110γの発現および阻害アッセイ
クラスIのPI3−Kは、購入するか(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α(Upstateから)、p110γ(Sigmaから))または以前に述べたように発現させることができる(Knightら、2004年)。IC50値は、リピドキナーゼ活性に対する標準的TLCアッセイ(以下に記載)またはスループットの高い膜捕獲アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)および超音波処理したばかりのホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含有する反応混合物を調製することによってキナーゼ反応を実施する。10μCiのγ−32P−ATPを含有するATPの添加により反応を開始し、最終濃度10または100μMまで、5分間室温で進行させる。次いでTLC分析のために、105μl 1N HClの添加、続いて160μlのCHCl3:MeOH(1:1)の添加により反応を終了する。この二相性混合物を渦撹拌し、短時間遠心し、先端部をCHCl3で予めコーティングしたゲル充填ピペットを用いて、有機相を新しいチューブに移動する。この抽出物をTLCプレート上にスポットし、n−プロパノール:1M酢酸の65:35溶液中で3〜4時間展開させる。次いでTLCプレートを乾燥させ、ホスフォイメージャースクリーン(Storm、Amersham)に曝露し、定量化する。各化合物について、試験した最高濃度から2倍の希釈を表す(通常は、200μM)、10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。有意な活性を示す化合物に対して、IC50測定を2から4回繰り返し、報告された値は、これらの個々の測定の平均である。
Ablの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLBSAを含有するアッセイにおいて、組換え型全長AblまたはAbl(T315I)(Upstate)に対して3通りアッセイできる。この最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
Hckの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLBSAを含有するアッセイにおいて、組換え型の全長のHckに対して3通りアッセイできる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸(約6回、それぞれ5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
Inulsin受容体(IR)の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型インスリン受容体キナーゼドメイン(Upstate)に対して3通りアッセイできる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸(約6回、それぞれ5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
Srcの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mMHEPES、pH7.4、10mMMgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLBSAを含有するアッセイにおいて、組換え型全長SrcまたはSrc(T338I)に対して3通りアッセイできる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
DNA−PK(DNAK)の発現および阻害アッセイ
DNA−PKは、Promegaから購入でき、DNA−PKアッセイ系(Promega)を用いて、製造者の指示書に従いアッセイできる。
mTORの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、50mM HEPES、pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型mTOR(Invitrogen)に対して試験できる。ラット組換え型PHAS−1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用し、ニトロセルロースにスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
血管内皮の増殖受容体の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型のKDR受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
エフリン受容体B4(EphB4)の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mMHEPES、pH7.4、10mMMgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型のエフリン受容体B4キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
上皮成長因子受容体(EGFR)の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型EGF受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
キットアッセイの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型キットキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
RETの発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および31μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型RETキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
血小板由来の増殖因子受容体(PDGFR)の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型PDG受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT−3)発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型FLT−3キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。ホスホセルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現および阻害アッセイ
本明細書中に記載されている化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え型TIE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験できる。Poly E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分間)。シートを乾燥させ、移動した放射能をリン光体イメージングで定量化する。
B細胞活性化および増殖アッセイ
1つまたは複数の対象化合物がB細胞活性および増殖を阻害する能力を、当分野で公知の標準的手順により決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが、確立されている。96ウェルマイクロタイタープレート中でAlamar Blue還元を用いて、アッセイを実施する。Balb/c脾臓B細胞をFicoll−Paque(商標)PLUS勾配上で精製し、続いて、MACS B細胞単離キット(Miletenyi)を用いて、磁気細胞分離を行う。B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中に、50,000細胞/ウェル、90μlで細胞をプレーティングする。本明細書中に開示されている化合物をB Cell Media中で希釈し、10μlの量で加える。プレートを37Cおよび5%CO2で30minインキュベートする(0.2%DMSO最終濃度)。次いで、B Cell Media中で、10μg/mlLPSまたは5ug/mlのF(ab’)2 Donkey anti−mouse IgMプラス2ng/ml組換え型マウスIL4を含有する50μlのB細胞刺激反応混液を加える。プレートを37℃でおよび5%CO2で72時間インキュベートする。15μLの量のAlamar Blue試薬を各ウェルに加え、プレートを37Cおよび5%CO2で5時間インキュベートする。Alamar Blue蛍光を560Ex/590Emで読み、GraphPad Prism5を用いてIC50またはEC50値を計算する。
癌化細胞株増殖アッセイ
1つまたは複数の対象化合物が癌化細胞株増殖を阻害する能力を、当分野で公知の標準的手順により決定する。例えば、インビトロの細胞増殖アッセイを実施して、生細胞の代謝活性を測定することができる。96ウェルマイクロタイタープレート中で、Alamar Blue還元を用いて、アッセイを実施する。ヒトの癌化細胞株をATCC(例えば、MCF7、U−87MG、MDA−MB−468、PC−3)から取得し、T75フラスコ内で培養密度まで成長させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、Tumor Cell Media(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、50,000細胞/ウェル、90μlでTumor Cell Media中にプレーティングする。本明細書中に開示されている化合物をTumor Cell Media中で希釈し、10μlの量で加える。プレートを、72時間37Cおよび5%CO2でインキュベートする。10μLの量のAlamar Blue試薬を各ウェルに加え、プレートを37Cおよび5%CO2で3時間インキュベートする。Alamar Blue蛍光を560Ex/590Emで読み、GraphPad Prism5を用いてIC50値を計算する。
インビボの抗腫瘍作用
本明細書中に記載されている化合物は、ヒトおよびマウスの腫瘍モデルのパネルで評価できる。
1.臨床由来の卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検を患者から取る。
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞とパクリタキセルおよびベラパミルとの共インキュベートによる、感受性親A2780系統由来の、MDR逆転剤である。その抵抗機序は、非MDR関連であることであり、β−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の変異に帰することが示されている。
HCT116/VM46は感受性HCT116親系統から発生したMDR耐性大腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させているHCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示した。
M5076は、インビボでパクリタキセルに本質的に不応なマウス線維肉腫である。
ミクロソーム安定性アッセイ
1つまたは複数の対象化合物の安定性を、当分野で公知の標準的な手順で決定する。例えば、1つまたは複数の対象化合物の安定性をインビトロアッセイで確立する。特に、インビトロミクロソーム安定性アッセイは、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトのミクロソームと反応させる場合、1つまたは複数の対象化合物の安定性を測定するものとして確立されている。化合物とのミクロソーム反応を、1.5mL Eppendorfチューブ内で実施する。各チューブは、0.1μLの10.0mg/ml NADPH、75μLの20.0mg/mlマウス、ラットまたはヒトの肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液、および425μLのddH2Oを含有する。ネガティブコントロール(NADPHなし)チューブは、75μLの20.0mg/mlマウス、ラットまたはヒトの肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液、および525μLのddH2Oを含有する。反応を1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することによって開始する。この反応チューブを37℃でインキュベートする。300μL冷メタノールを含有する新しいEppendorfチューブ内で、0、5、10、15、30および60分間の反応の時点で100μLの試料を収集する。試料を15,000rpmで遠心し、タンパク質を除去する。遠心した試料の上清を、新しいチューブに移動する。ミクロソームとの反応後の上清中の安定した化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/マススペクトル法(LC−MS)で測定する。
血漿安定性アッセイ
血漿中の1つまたは複数の対象化合物の安定性を、当分野で公知の標準的手順で決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom、10巻:1019〜1026頁を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を用いたHPLC−MS/MSアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含めた他の種もまた利用できる。凍結した、ヘパリン処置したヒトの血漿を冷水槽で解凍し、使用前に、4℃で10分間、2000rpmで回転させる。対象化合物を、400μM保存液から、予め温めた血漿のアリコートに加えることによって、5μM試験化合物および0.5%DMSOを含有する最終アッセイ量400μL(または半減期測定に対しては800μL)を得る。反応物は、37℃で0分間および60分間、または半減期測定に対しては、37Cで0、15、30、45および60分間振盪しながらインキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷のアセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、振盪により5分間混合する。この試料を4℃で15分間、6000×gで遠心し、120μLの上清を洗浄したチューブへ取り出す。次いでこの試料を蒸発乾燥させ、HPLC−MS/MSによる分析に出す。
化学的安定性
1つまたは複数の対象化合物の化学的な安定性を、当分野で公知の標準的手順により決定する。以下の詳細は、対象化合物の化学的安定性を確認するための代表的な手順である。化学的な安定性アッセイに使用するデフォルトの緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが、他の適切な緩衝液を使用することもできる。対象化合物を100μM保存液からアリコートのPBS(繰り返し)に加えることによって、5μM試験化合物および1%DMSO(半減期測定に対しては、試料総量700μLを調製する)を含有する最終アッセイ量400μLを得る。反応物は、37℃で0分間および24時間、振盪しながらインキュベートし、半減期測定に対しては、0、2、4、6、および24時間、試料をインキュベートする。100μLのインキュベーション混合物に100μLのアセトニトリルを直ちに添加することによって反応を停止させ、5分間渦撹拌する。次いでこの試料をHPLC−MS/MSによる分析まで、−20℃で保存する。所望する場合、24時間経過すると、この化合物は大部分が加水分解されるので、対照化合物または参照化合物、例えば、クロランブシル(5μM)などを目的の対象化合物と同時に試験する。選択した反応モニター(SRM)を用いて、(RP)HPLC−MS/MSを介して試料を分析する。HPLC条件は、オートサンプラー付きの二成分LCポンプ、混合モード、C12、2×20mmカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク領域をHPLC−MS/MSで記録する。24時間後に残存する親化合物の割合を、時間ゼロで残存する量と比較し、パーセントで表現したものを、化学的安定性として報告する。半減期測定の場合、一次速度式を仮定して、残存する化合物(%)対時間の対数曲線の最初の直線範囲の勾配から半減期を推定する。
Aktキナーゼアッセイ
これらだけに限らないが、L6筋原細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄球、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)、およびマウス胎児由来線維芽細胞を含む、Akt/mTOR経路の成分を含む細胞を通常、細胞増殖培地、例えば、ウシ胎児血清および/または抗生剤を補充したDMEM内で成長させ、培養密度まで成長させる。
血中のキナーゼシグナル変換
phosflow方法(Methods Enzymol、2007年、434巻:131〜54頁)を用いて、血中の細胞内のPI3K/Akt/mTorシグナル変換を測定する。この方法の利点は、本質的に単細胞アッセイであるため、集団平均ではなく、細胞の不均一性を検出することができることである。これにより、他のマーカーで定義された異なる集団でのシグナル変換状態の同時識別が可能となる。Phosflowはまた、極めて定量的である。本明細書中に開示されている1つまたは複数の化合物の効果を試験するため、分画されていない脾細胞、または末梢血単核球を、抗−CD3で刺激することによって、T細胞受容体シグナル変換を開始させる。次いでこの細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内のリンタンパク質に対して染色する。本明細書中に開示されている阻害剤は、S6のおよびAkt−S473の抗−CD3媒介リン酸化を阻害する一方で、ラパマイシンは、試験条件下でS6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を強化することが予想される。
コロニー形成アッセイ
p190 BCR−Ablレトロウイルスにより変換したばかりのマウスの骨髄球(本明細書中、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、種々の合剤の存在下、M3630メチルセルロース培地内で、約30%血清中の組換え型ヒトIL−7と共に約7日間プレートし、顕微鏡下で、視覚審査により、形成されたいくつかのコロニーをカウントする。
白血病の細胞上のキナーゼ阻害剤のインビボ効果
メスのレピシエントマウスに、約4時間空けて、γ源から2回の放射でそれぞれ約5Gyの致死的照射を行う。2回目の放射から約1時間後、約1×106白血病細胞(例えば、Ph+ヒトまたはネズミ細胞、またはp190形質導入骨髄球)をマウスにi.v.注射する。これらの細胞と一緒に、週齢3〜5週のドナーマウスからの放射線防護の約5×106正常骨髄球を投与する。レシピエントには、水に入れた抗生剤を与え、毎日監視する。約14日後に病気になるマウスは、安楽死させ、リンパ系器官を分析用に収集する。キナーゼ阻害剤による治療は、白血病細胞注入から約10日後に開始し、マウスが病気になるか、または移植から最長約35日後まで、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄により与える。
ループス疾患モデルマウスの治療
B細胞のPI3Kシグナル変換に対抗する抑制性の受容体FcyRIIbを欠いたマウスは、ループスを高い浸透率で発症する。ループス患者は、FcyRIIbの発現抑制または機能抑制を示すので、FcyRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、ヒト疾患の妥当なモデルと考えられる(S. Bolland and J.V. Ravtech、2000年、Immunity 12巻:277〜285頁)。
マウスの骨髄移植アッセイ
メスのレシピエントマウスに致死的にγ光源からの照射を行う。放射線の放射から約1時間後、初期継代p190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005年8月、161巻(1):51〜6頁に記載)からの約1×106白血病細胞をマウスに注射する。これらの細胞と一緒に、週齢3〜5週のドナーマウスからの放射線防護の約5×106正常骨髄球を投与する。レシピエントには、水に入れた抗生剤を与え、毎日監視する。約14日後に病気になるマウスは、安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリーおよび磁気濃縮用に収集する。治療は、約10日目から開始し、マウスが病気になるか、または移植から最長約35日後まで、毎日継続する。薬剤は、強制経口投与(p.o.)により与える。パイロット実験では、化学療法剤の投与は、治癒はしないが、白血病の開始を約1週間またはそれ以下遅らせることを確認する。対照は、ビヒクル処理するか、または化学療法剤で処理する。化学療法剤は、以前このモデルにおいて白血病誘発を遅らせるが、治癒しないことが示されている(例えば、イマチニブ、約70mg/kg1日2回毎日)。第一段階では、eGFPを発現するp190細胞を使用し、死後の分析は、フローサイトメトリーによる、骨髄、脾臓およびリンパ節(LN)における白血病細胞のパーセンテージの列挙に留まる。第二段階では、テイルレス型のヒトCD4タンパク質を発現するp190細胞を使用し、死後分析は、脾臓からのhCD4+細胞磁気ソーティングを行い、それに続いて主なシグナル変換、終了点:pAkt−T308およびS473、pS6およびp4EBP−1のイムノブロット分析を行うことを含む。イムノブロット検出の対照として、ソーティングした細胞を、溶解前に、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下でまたは不在下でインキュベートする。場合によって、「phosflow」を使用することによって、前のソーティングなしで、hCD4でゲートした細胞中のAkt−S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナル変換の研究は、例えば、薬剤処置したマウスが35日目の時点で臨床上の白血病を発症しなかった場合、特に有用である。生存時間のKaplan−Meierプロットを生成し、当分野で公知の方法に従い統計分析を行う。p190細胞からの結果を別々に、ならびに累積的に分析する。
Claims (33)
- 式I-Eの化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5は、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、非置換であり、
zは1であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR6またはNである。)。 - R9が、−OR10、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R9が、ハロゲン、アルキルまたはヘテロアルキルで置換されているアリールである、請求項2に記載の化合物。
- R9が−NR12R13であり、R12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- R1が二環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が一緒になって、6員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2が−NH2である、請求項1に記載の化合物。
- R7がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8が水素である、請求項1に記載の化合物。
- WがCHである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 式I-Gの化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R 1 は、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは0から2の整数であり、
L 1 は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R 2 は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 3 は、水素であり、
R 4 およびR 5 は、独立に、水素またはR 6 であり、あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、非置換であり、
zは1であり、
R 6 のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 7 およびR 8 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR 7 およびR 8 は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R 9 は、ハロゲン、−CN、−OR 10 、−S(O) n R 11 、−NR 12 R 13 、−C(O)R 14 、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 10 は、独立に、水素、−C(O)R 15 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 11 は、独立に、−NR 16 R 17 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 12 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 13 は、独立に、水素、−S(O) n R 18 、−C(O)R 19 、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR 12 およびR 13 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 12 R 13 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 14 は、独立に、−NR 20 R 21 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 15 は、独立に、−NR 22 R 23 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 16 およびR 17 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 16 およびR 17 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 16 R 17 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 18 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R 19 は、独立に、−NR 24 R 25 、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 20 およびR 21 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 20 およびR 21 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 20 R 21 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 22 およびR 23 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 22 およびR 23 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 22 R 23 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R 24 およびR 25 は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR 24 およびR 25 は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR 24 R 25 の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR 6 またはNである。)。 - 式I-Eの化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2およびR3は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5は、独立に、水素またはR6であり、あるいはR4およびR5は一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、(R6)qで場合によって置換されており、
zは1であり、
qは0から5の整数であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR6またはNである)。 - 式I-J-1の化合物または薬学的に受容可能なその塩:
qは0から5の整数であり、
各R6は、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは、独立に、0から2の整数であり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている)。 - 式I-Hの化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R3は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4およびR5は、一緒になって、5、6または7員環を形成し、ここで、前記5、6または7員環は、非置換であり、
zは1であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R7およびR8のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、あるいはR7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール環を形成し、
R9は、アリールまたは−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
WはCR6またはNである)。 - 下記式の構造の化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつnは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
qは0から5の整数であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつnは独立に0から2の整数であり、
R9は、水素、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている)。 - 下記式の構造の化合物または薬学的に受容可能なその塩:
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつnは0から2の整数であり、
L1は、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
qは0から5の整数であり、
R6のそれぞれは、独立に、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−S(O)nR11、−NR12R13、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつnは独立に0から2の整数であり、
R9は、水素、−C(O)R14、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R10は、独立に、水素、−C(O)R15、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R11は、独立に、−NR16R17、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R12は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R13は、独立に、水素、−S(O)nR18、−C(O)R19、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
あるいはR12およびR13は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR12R13の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R14は、独立に、−NR20R21、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R15は、独立に、−NR22R23、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R16およびR17のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR16およびR17は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR16R17の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R18は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R19は、独立に、−NR24R25、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R20およびR21のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR20およびR21は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR20R21の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R22およびR23は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR22およびR23は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR22R23の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されており、
各R24およびR25は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいはR24およびR25は一緒になって、5、6、7または8員環を形成し、ここで、前記5、6、7または8員環は、−NR24R25の窒素原子に加えて、N、SまたはOから選択される0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、さらにここで、前記5、6、7または8員環は場合により置換されている)。 - 請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、in vitroキナーゼアッセイで確認して、I型PI3−キナーゼの他のメンバーと比較してI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは複数のメンバーを選択的に阻害する、前記化合物。
- PI3−キナーゼβおよびPI3−キナーゼαと比較してPI3−キナーゼγおよびPI3−キナーゼδを選択的に阻害する、請求項26に記載の化合物。
- PI3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼγと比較してPI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する、請求項26に記載の化合物。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- I型−PI3キナーゼが媒介する医学的な状態を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を含み、医学的な状態が、血液学的な悪性疾患、炎症、自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、喘息および心血管疾患からなる群より選択される、前記組成物。
- 前記医学的な状態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群からなる群より選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物が抗癌剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項30に記載の組成物。
- 細胞に存在するプロテインキナーゼおよび/または脂質キナーゼの活性を阻害するための組成物であって、有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を含む、前記組成物。
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