JP5275794B2 - アザインダゾール化合物および使用方法 - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、その内容がすべての目的のために全体として本明細書中に援用される、２００５年６月２２日出願の米国特許仮出願第６０／６９３，５２５号明細書に対する優先権を主張する。
連邦政府委託研究開発下でなされた発明に対する権利に関する記述
適用なし
コンパクトディスク上に提示される「手順一覧表」、表、またはコンピュータプログラム一覧表付属書に対する言及
適用なし
本発明は、ＭＩＰ−１α、ロイコタクチン、ＭＰＩＦ−１およびＲＡＮＴＥＳなどの種々のケモカインのＣＣＲ１受容体に対する結合を阻害することにおいて有効である、化合物、１以上のそれら化合物を含有する医薬組成物、またはそれらの医薬として許容される塩を提供する。ＣＣＲ１受容体に対する拮抗薬またはモジュレーターとして、化合物および組成物は、炎症および免疫障害症状および疾患を治療する上で効用を有する。
ヒトの健康は、さもなければ個体から価値ある資源を取り上げるかおよび／または病気を誘起することが可能であろう外来の病原体を見つけ出し破壊する身体能力に応じて決まる。白血球類（白血球（ＷＢＣｓ）：ＴおよびＢリンパ球、単球、マクロファージ顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、および免疫誘導細胞（例えば、破骨細胞））、リンパ系組織およびリンパ系血管を含む免疫系は、身体の防御システムである。感染と闘うために、白血球は病原体を見つけ出すために身体全体を循環している。一旦病原体が発見されると、生来の免疫細胞および特定の細胞傷害性Ｔ細胞が、病原体を破壊するために感染部位に召集される。ケモカインは、病原体が存在する部位を識別する、リンパ球、単球、および顆粒球などの免疫細胞の召集および活性化のための分子ビーコンとして機能する。
病原体の免疫系の制御にもかかわらず、一部の不適切なケモカイン信号発信は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症および他などの炎症性障害を発症することができると共に、それらを誘発するかまたは持続することに寄与してきている。例えば、慢性関節リウマチにおいて、骨関節部での非制御ケモカイン集積は、浸潤マクロファージおよびＴ細胞を引き寄せ活性化する。これらの細胞の活動は、少なくとも部分的に、炎症および結果として起こる骨および軟骨の損失をもたらす滑膜細胞増殖を誘起する（ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１（２）：９５〜１０４（１９９９）を参照すること）。多発性硬化症などの一部の脱髄疾患の顕著な特徴は、中枢神経系へのケモカイン介在の単球／マクロファージおよびＴ細胞召集である（Ｋｅｎｎｅｄｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９（５）：２７３〜２７９（１９９９）を参照すること）。移植組織への破壊性ＷＢＣｓのケモカイン召集は、それらの事後の拒絶反応に関わってきている。前記のＤｅＶｒｉｅｓ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，を参照すること。ケモカインが炎症およびリンパ球発生において中枢の役割を演じるので、それらの活動を特定的に操作するための能力は、現在満足の行く治療を全く持たない疾患を改善し食い止めることに甚大な影響を及ぼす。加えて、移植拒絶反応は、高価な免疫抑制医薬品の一般的で複雑な影響なしで最小化することが可能である。
ケモカイン、４０を超える小さなペプチド（７〜１０ｋＤ）群は、主としてＷＢＣｓまたは免疫誘導細胞上に発現する受容体を縛り、Ｇ−タンパク質結合信号発信カスケードを通して信号を送って、それらの化学誘引および化学刺激機能を仲介する。受容体は１を超えるリガンドを結合することが可能である；例えば、受容体ＣＣＲ１は、ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）、ＭＩＰ−１α（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、およびロイコタクチン・ケモカイン（親和性の少ないものの中でも）を縛る。今までの所、２４のケモカイン受容体が知られている。純粋な数のケモカイン、多リガンド結合性受容体、および免疫細胞に関する各種受容体プロフィールは、正確に制御された特定の免疫反応を可能とする。Ｒｏｓｓｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１）：２１７〜２４２（２０００）を参照すること。ケモカイン活性は、それらの対応受容体の調節を通して制御することができ、関連炎症性および免疫性疾患を治療し、器官および組織移植を可能とする。
受容体ＣＣＲ１、および例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、ロイコタクチン、およびＲＡＮＴＥＳを包含するそのケモカインリガンドは、それらが、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応（前記のＤｅＶｒｉｅｓ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，を参照すること）、および多発性硬化症（Ｆｉｓｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１１０（１〜２）：１９５〜２０８（２０００）；Ｉｚｉｋｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２（７）：１０７５〜１０８０（２０００）；およびＲｏｔｔｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（８）：２３７２〜２３７７（２０００）を参照すること）に関わってきているので、有意な治療目標を示す（Ｓａｅｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ９：１２０１〜１２０８（２００３）を参照すること）。実際、それらの一部が一部のケモカイン介在疾患を防止するかまたは治療することを成功裏に実証してきた、機能遮断抗体、改質ケモカイン受容体リガンドおよび小有機化合物が見出されてきている（前記のＲｏｓｓｉ，ｅｔ ａｌ．，に概説されている）。特に、慢性関節リウマチの実験モデルにおいて、疾患発症は信号遮断性改質ＲＡＮＴＥＳリガンドが投与される場合に減少する（Ｐｌａｔｅｒ−Ｚｙｂｅｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．５７（１〜３）：１１７〜１２０（１９９７）を参照すること）。機能遮断抗体および小ペプチド治療は将来有望であるが、一方で、それらは、劣化の危険、一旦投与された際の極めて短い半減期、およびほとんどのタンパク質の特性を作り上げ、製造するための桁外れの費用に悩んでいる。小有機化合物は、それらが、多くの場合、生体内でのより長い半減期を有し、より少ない有効投与量しか必要とせず、多くの場合経口投与であることができ、結果としてより安価であるので好ましい。ＣＣＲ１の一部の有機拮抗薬は既に記載されている（Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（２５）：１５６８７〜１５６９２（１９８８）；Ｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（２２）：４６８０〜４６９４（１９９９）；Ｌｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２５）：１９０００〜１９００８（２０００）；およびＬｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８９（１）：４１〜４９（２０００）を参照すること）。動物モデルにおける疾患治療に対して実証された有効性の観点から（Ｌｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２５）：１９０００〜１９００８（２０００）を参照すること）、ＣＣＲ１信号発信により仲介される疾患治療において用いることができる追加の化合物を識別するための調査が続けられてきている。
本発明は、以下からなる群から選択される式を有する化合物、
Figure 0005275794
 または、それらの医薬として許容される塩、水和物またはＮ−酸化物を提供する。上記式において、下付き文字ｍは０〜４の整数である。
記号Ｒ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｓ（Ｏ）3Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒa、−Ｘ1Ｓ（Ｏ）3Ｒa、−Ｘ1ＯＲa、−ＣＯＲa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＣＯＲb、−Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、Ｘ1Ｓ（Ｏ）2Ｒa、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa、−Ｘ1ＣＯＲa、−Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、および−Ｘ1ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb基からなる群から独立に選択される置換基であり、式中、Ｘ1はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲaおよびＲbは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されるか、または、任意にＲaおよびＲbは、同じ窒素原子に結合される場合に、組み合わされて、環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する３〜７員環を形成すると共に、前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、式中各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＣ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒm）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲm）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒm）、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）3Ｒc、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2Ｎ3、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）3Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲd、−ＮＲd-Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−ＮＲc−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲeＲe）＝ＮＨ、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＮＲcＣ（Ｓ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｓ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｏ−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＲd、−ＮＲd−Ｘ2ＯＲcおよび−ＮＲd−Ｘ2ＮＲcＲd基からなる群から独立に選択される置換基である。
各Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2d内で、Ｘ2はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲcおよびＲdは水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、およびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択される。任意に、ＲcおよびＲdは、同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる。記号Ｒeは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択されると共に、各Ｒc、ＲdおよびＲeは、さらに、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒn、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−Ｎ（Ｒn）2、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲn基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換され、式中、各Ｒnは、独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基であり、Ｖは−Ｒc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒeおよび−ＮＯ2基からなる群から独立に選択される。
式ＩａおよびＩｂ中の環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである。式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−ＮＨ−−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｃ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、−Ｓ（Ｏ）3Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）3Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｎ3、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＲf）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＯ3Ｒf、−Ｘ3Ｃ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｘ3ＮＯ2、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｙ、−Ｘ3Ｙ、−Ｘ3Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）Ｒh、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲf）（ＯＲg）、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）Ｒh、および−Ｘ3Ｐ＝Ｏ（ＯＲf）（ＯＲg）基からなる群から独立に選択される。記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、および−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５〜１０員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環であると共に、各Ｘ3は、Ｃ1〜4アルキレン、Ｃ2〜4アルケニレンおよびＣ2〜4アルキニレン基からなる群から独立に選択される；各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる；および各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本明細書において提供される化合物に加えて、本発明は、さらに、これら化合物の１以上を含有する医薬組成物、ならびに、主としてＣＣＲ１信号発信活動に関連する疾患を治療するための治療法におけるこれら化合物の使用のための方法を提供する。
発明の詳細な説明
１．略語および定義
用語「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、特記のない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ1〜8は１〜８個の炭素原子数を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などが挙げられる。用語「アルケニル」は１以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は１以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。こうした不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル基、および高次同族体および異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、指示された環原子数を有する炭化水素環（例えば、Ｃ3〜6シクロアルキル基）を指し、完全に飽和しているか、または環頂点間に１以下の二重結合を有する。「シクロアルキル」は、また、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン基、などのニ環式および多環式炭化水素環を指すように意図されている。用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基を指し、窒素および硫黄原子は任意に酸化されると共に、窒素原子（複数を含む）は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環、二環または多環系であることが可能である。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、ピペリジニル、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、およびキヌクリジン基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を通して分子の残部に結合することができる。
用語「アルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるようなアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。一般的に、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子数を有するが、本発明においては１０個以下の炭素原子数を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に４以下の炭素原子数を有するより短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味合いで用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基に対して、アルキル部分は同じかまたは異なることができると共に、また、それぞれが結合される窒素原子と組み合わせて３〜７員環を形成することができる。従って、−ＮＲaＲbとして示される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびアゼチジニル基などを含むように意図されている。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、特記のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキル基を含むように意図されている。例えば、用語「Ｃ1〜4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピル基などを含むように意図されている。
用語「アリール」は、特記のない限り、単環、または縮合するかまたは共有結合した多環（３環まで）であることができるポリ不飽和で一般的に芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は任意に酸化されると共に、窒素原子（複数を含む）は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合することができる。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基が挙げられ、一方、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、およびチエニル基などが挙げられる。上述の各アリールおよびヘテロアリール環系に対する置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。
簡潔に、用語「アリール」は、他用語と組み合わせて用いられる場合に（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合されるラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチルなど）を含むように意図されている。
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、一部の実施形態において、指定ラジカルの置換および非置換両方の形態を含む。各タイプのラジカルに対する好ましい置換基は以下に提供される。簡潔に、用語アリールおよびヘテロアリールは、以下に提供されるような置換または非置換種を指すが、一方で、用語「アルキル」および関連脂肪族ラジカルは、置換されると示されていない限り、非置換種を指すように意図されている。
アルキルラジカル（多くの場合、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと呼ばれる基を含む）に対する置換基は、ゼロから、式中ｍ’がこうしたラジカル中の全炭素原子数である（２ｍ’＋１）までの範囲にある数において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’ Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｈ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ2基から選択される多様な基であることができる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、水素、非置換Ｃ1〜8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３ハロゲンにより置換されたアリール、非置換Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8アルコキシまたはＣ1〜8チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ1〜4アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合される場合に、それらは窒素原子と組み合わせて３−、４−、５−、６−、または７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニル基を含むように意図されている。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は多様であり、一般に、ゼロから、芳香族環系上の開放原子価の全体数までの範囲にある数において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’、−Ｎ3、パーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基から選択されると共に、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ1〜4アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基から独立に選択される。他の適する置換基には、１〜４個の炭素原子のアルキレン繋ぎ鎖により環原子に結合される上記アリール置換基のそれぞれが挙げられる。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は、ＴおよびＵが独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−または単結合であり、ｑが０〜２の整数である式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−で表される置換基により、任意に置き換えることが可能である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は、ＡおよびＢが独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−または単結合であり、ｒが１〜３の整数である式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−で表される置換基により、任意に置き換えることが可能である。そのように形成される新環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えることが可能である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の二つの置換基は、ｓおよびｔが独立に０〜３の整数であり、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−で表される置換基により、任意に置き換えることが可能である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ1〜6アルキル基から選択される。
本明細書において用いられる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書において記載される化合物上に見出される特定置換基に応じて決まる、比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むように意図されている。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合に、塩基添加塩は、こうした化合物の中性形態を、十分な量の望ましい塩基と、そのままでまたは適する不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬として許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられる。医薬として許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの置換アミン、環式アミン、および天然型アミンなどを含む第１、第２および第３アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合に、酸添加塩は、こうした化合物の中性形態を、十分な量の望ましい酸と、そのままでまたは適する不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬として許容される酸添加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸、リン酸、リン酸水素酸、リン酸２水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１〜１９を参照すること）も、また挙げられる。本発明の一部の特定化合物は、化合物が塩基または酸添加塩のいずれかに変換することを可能とする塩基および酸官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来のやり方で親化合物を単離することにより再生することが可能である。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの一部の物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、しかし、その他の点で、塩は本発明の目的に対して化合物の親形態に等価である。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理学的条件下で化学変化を容易に行う化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において、化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適する酵素または化学試薬と共に経皮貼付リザーバ中に置かれる場合に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であると共に、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。本発明の一部の化合物は、多結晶性または非晶質形態で存在することが可能である。一般に、すべての物理的形態は、本発明により検討された用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるように意図されている。
本発明の一部の化合物は、非対称炭素原子（光学的中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアセテレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、分離光学異性体）は、すべて、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。本発明の化合物は、また、こうした化合物を構成する１以上の原子での、不自然な割合の原子同位体を含有することが可能である。例えば、化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）または炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位元素によりラベル付けすることが可能である。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であろうがなかろうが、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。
ＩＩ．一般
本発明は、式ＩａまたはＩｂ（ならびに下位の式Ｉａ1〜4およびＩｂ1〜4）で表される化合物が、ＣＣＲ１受容体の強力な拮抗薬として機能するという発見に由来する。化合物は生体内抗炎症性活性を有する。従って、本明細書において提供される化合物は、医薬組成物、ＣＣＲ１介在疾患の治療用の方法において、および競合的ＣＣＲ１拮抗薬の識別用のアッセイにおける対照として有用である。
ＩＩＩ．化合物
一つの態様において、本発明は、以下からなる群から選択される式を有する化合物、
Figure 0005275794
 または、それらの医薬として許容される塩、水和物またはＮ−酸化物を提供する。上記式において、下付き文字ｍは０〜４の整数である。一部の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の下付き文字ｍは０〜２の整数である。なお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の下付き文字ｍは０〜１の整数である。
式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｓ（Ｏ）3Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒa、−Ｘ1Ｓ（Ｏ）3Ｒa、−Ｘ1ＯＲa、−ＣＯＲa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＣＯＲb、−Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、Ｘ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、Ｘ1Ｓ（Ｏ）2Ｒa、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa、−Ｘ1ＣＯＲa、Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、および−Ｘ1ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒb基からなる群から独立に選択される置換基である。記号Ｘ1はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲaおよびＲbは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されるか、または、任意にＲaおよびＲbは、同じ窒素原子に結合される場合に、組み合わされて、環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する３〜７員環を形成すると共に、前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、式中各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＣ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、−ＮＨＣ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒm）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲm）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲm）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（＝ＮＲm）ＮＨ（Ｒm）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒm、−ＮＨＣＯ2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒa、−Ｘ1ＯＲa基からなる群から独立に選択される置換基であると共に、前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒm、−ＮＨＣＯ2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択される置換基であると共に、前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒm、−ＮＨＣＯ2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
本発明の一つの実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ1は、存在する場合、−ＣＯ2Ｈ、または−ＯＨ、−ＯＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＣＯ2Ｈおよび−ＣＯ2Ｒm基により任意に置換されるＣ1〜4アルキル基からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1はメチル基であり、ｍは０〜２である。
式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール基、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）3Ｒc、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2Ｎ3、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）3Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲd、−ＮＲd-Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−ＮＲc−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＲe、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲeＲe）＝ＮＨ、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＮＲcＣ（Ｓ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｓ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｏ−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＲd、−ＮＲd−Ｘ2ＯＲcおよび−ＮＲd−Ｘ2ＮＲcＲd基からなる群から独立に選択される置換基である。
一つの実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ2aは、水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲdおよびＸ2Ｎ3基からなる群から独立に選択される。
別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ2a置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−ＣＮ、５〜６員ヘテロアリール、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd基からなる群から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ2aは水素である。なお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ2a置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨ2、ＣＮ、オキサゾリル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、−ＣＨ2ＮＭｅ2および−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基からなる群から選択される。なお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂを有する化合物中で、Ｒ2a置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。
別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、ハロゲン、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＲd、−Ｒe、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲdおよび−ＮＲd−Ｘ2ＣＯ2Ｒc基からなる群から独立に選択される置換基である。この実施形態の一部の態様において、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲc基からなる群から独立に選択される。
各Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2d内で、Ｘ2はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲcおよびＲdは水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択される。任意に、ＲcおよびＲdは、同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる。記号Ｒeは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択されると共に、各Ｒc、ＲdおよびＲeは、さらに、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒn、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＨＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−Ｎ（Ｒn）2、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲn基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより、任意に置換され、式中、各Ｒnは独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基であり、Ｖは−Ｒc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒeおよび−ＮＯ2基からなる群から独立に選択される。
式ＩａおよびＩｂを有する化合物の一部の実施形態において、下付き文字ｍは０または１であり、記号Ｒ2aは水素である。別の実施形態において、下付き文字ｍは０〜１であり、Ｒ2aはＦまたはＣｌである。
本発明の別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ2cは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）２Ｒe基からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、記号Ｒ2cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基からなる群から選択される。
本発明のなお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ2dは、−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲcＲd、−Ｒeおよび−ＯＲc基からなる群から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ2dは、−ＳＭｅ、−ＯＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＥｔ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシ基からなる群から選択される。
式ＩａおよびＩｂにおいて、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである。本発明の一つの実施形態において、頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環は、縮合ピリジン環または縮合ピリミジン環である。本発明のなお別の実施形態において、環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環は、縮合ピラジン環である。本発明のなお別の実施形態において、環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環は、縮合ピリダジン環である。
次に式ＩａおよびＩｂ中のＲ3aについて考えると、それぞれの存在で、記号Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｃ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、−Ｓ（Ｏ）3Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）3Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｎ3、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＲf）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＯ3Ｒf、−Ｘ3Ｃ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｘ3ＮＯ2、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｙ、−Ｘ3Ｙ、−Ｘ3Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）Ｒh、−Ｐ＝Ｏ（ＯＲf）（ＯＲg）、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）ＮＲfＳ（Ｏ）Ｒhおよび−Ｘ3Ｐ＝Ｏ（ＯＲf）（ＯＲg）基からなる群から独立に選択される。
記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒhおよび−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５〜１０員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であると共に、各Ｘ3は、Ｃ1〜4アルキレン、Ｃ2〜4アルケニレンおよびＣ2〜4アルキニレン基からなる群から独立に選択され；各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基からなる群から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる；および各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
式ＩａおよびＩｂの一つの実施形態において、記号Ｒ3aは、それぞれの存在で、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｙ、−Ｘ3Ｙおよび−Ｘ3Ｎ3基からなる群から独立に選択される。記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒhおよび−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５〜６員のヘテロアリールまたは３〜８員のヘテロシクロアルキル環である。Ｘ3は独立にＣ1〜4アルキレン基である。記号ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択され、各ＲhはＣ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択される。
Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本発明の別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ、および−Ｙ基からなる群から独立に選択され、Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリル基からなる群から選択される５〜６員のアリール環、５〜６員のヘテロアリール環、または３〜８員のヘテロシクロアルキル環であり、各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本発明の別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ3a基は、−Ｙおよび−Ｘ3−Ｙ基からなる群から選択され、Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−ＣＯＲf、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、ＮＯ2、−Ｒhおよび−ＣＮ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピリジジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリル基からなる群から選択され、式中ＲfおよびＲgは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜8ハロアルキル基からなる群から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜8ハロアルキル基からなる群から独立に選択される。本発明の一部の実施形態において、記号Ｙは、それらそれぞれが、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−ＣＯＲf、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、ＮＯ2、−Ｒhおよび−ＣＮ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、およびチアゾリル基からなる群から選択され、式中ＲfおよびＲgは、それぞれ、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜8ハロアルキル基からなる群から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびＣ1〜8ハロアルキル基からなる群から独立に選択される。この実施形態内で、本発明の一部の態様において、ｍは０〜２の整数である。他の態様において、ｍは０〜１の整数である。
本発明のなお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ3a置換基は、水素、ハロゲン、脂肪族部分が−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ1〜4ハロアルキル基からなる群から選択される（式中各Ｒoは独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。この実施形態の一部の例において、ｍは０または１であり、Ｒ2aは、好ましくは水素であり、加えて、他の例において、Ｒ2cは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基からなる群から選択される。
なお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のＲ3a置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4ハロアルキル基である。
なお別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂ中のピラゾ−ル環上のＲ3a部分は、水素、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはＣ1〜8ハロアルキルまたはシアノ基である。
本発明の一部の実施形態において、式ＩａおよびＩｂを有する化合物中で、Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−Ｓ（Ｏ）3Ｒf、−Ｓ（Ｏ）3Ｒh、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）2Ｒf、Ｘ3Ｓ（Ｏ）3Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ、Ｘ3ＮＲfＲg、ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、Ｘ3Ｎ3およびＹ基からなる群から独立に選択されるメンバーである。記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリル基からなる群から選択される５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール環、または３〜８員のヘテロシクロアルキル環である。各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本発明の一部の実施形態において、式ＩａおよびＩｂを有する化合物中で、Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ、Ｘ3ＮＲfＲg、ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、Ｘ3Ｎ3および−Ｙ基からなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＣＮ基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリルおよびチアゾリル基からなる群から選択される５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール環、または３〜８員のヘテロシクロアルキル環であり、各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。下付き文字ｍは０〜２、または代替的に０〜１であることが可能である。
本発明の別の実施形態において、式ＩａまたはＩｂを有する化合物中で、ピラゾ−ル環上の記号Ｒ3a部分は、水素、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、オキサゾリル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアゾリル、−Ｒhまたはシアノ基であり、任意に、記号Ｒ1は、存在する場合に、ＣＯ2Ｈ、または−ＯＨ、−ＯＲm、Ｓ（Ｏ）2Ｒm、ＣＯ2ＨおよびＣＯ2Ｒm基により任意に置換されるＣ1〜4アルキル基からなる群から選択される。なお別の実施形態において、Ｒ1は、存在する場合に、水素またはＣ1〜6アルキル基である。ｍは０〜２の整数である。
本発明の別の実施形態において、式ＩａおよびＩｂの化合物中で、Ｒ3a置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲf、ＮＲfＲg、−Ｒh、−Ｙ、−ＣＮ、Ｘ3Ｎ3、−ＳＯ2Ｒh、Ｘ3ＮＲfＲg、Ｘ3Ｙ、−Ｓ（Ｏ）3Ｒf、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＲf）ＮＲfＲg、−ＮＯ2および−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf基からなる群から選択され、Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基からなる群から選択される任意の置換基であり、ＲhはＣ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から選択される任意の置換基であると共に、ＲfおよびＲgは、それぞれ、独立に、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜8シクロアルキル基からなる群から選択される任意の置換基である。この実施形態の一部の態様において、Ｒ3a置換基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、−ＣＨ3、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＮ、ＣＨ2Ｎ3、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＮＯ2、−（Ｃ＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3およびＣＨ2ＮＨ2基からなる群から選択される。
本発明のなお別の実施形態において、式ＩａまたはＩｂを有する化合物中で、下付き文字ｍは０または１であり、Ｒ2aは水素、ハロゲン、または−ＣＮ基であり、Ｒ2cはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3基からなる群から選択され、Ｒ2dは−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−Ｒeおよび−ＯＲc基からなる群から選択されると共に、Ｒ3a置換基はハロゲン、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ1〜4ハロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ3aの脂肪族部分は、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中各Ｒoは独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
一つの好ましい実施形態において、式Ｉｂを有する本発明の化合物中で、Ｒ2aが水素である場合に、Ｒ2cはクロロ基であり、Ｒ2dはメトキシ基であり、ｍは０であり、ａはＮであり、ｃはＮであり、ｂおよびｄはＣＨ基であって、次に、Ｒ3aは、水素、メチル、非置換２−ピリジル、非置換２−ピリミジニルまたは非置換２−オキサゾリル基以外のものである。
一つの特定実施形態において、本発明は、下付き文字ｍが０〜４の整数である式ＩａおよびＩｂを有する化合物を提供する。記号Ｒ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒaおよび−Ｘ1ＯＲa、−ＣＯＲa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＣＯＲb、−Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、Ｘ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbおよびＸ1Ｓ（Ｏ）2Ｒa基からなる群から独立に選択される置換基であり、Ｘ1はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲaおよびＲbは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されると共に、前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、式中各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒm、−ＮＨＣＯ2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
記号Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2Ｎ3、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲdおよび−ＮＲd−Ｘ2ＣＯ2Ｒc基からなる群から独立に選択される置換基である。各Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2d内で、Ｘ2はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲcおよびＲdは水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、およびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択される。任意に、ＲcおよびＲdは、同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる。
記号Ｒeは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択されると共に、各Ｒc、ＲdおよびＲeは、さらに、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒn、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＨＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−Ｎ（Ｒn）2、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲn基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。式中、各Ｒnは、独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基であり、Ｖは−Ｒc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒeおよび−ＮＯ2基からなる群から独立に選択される。
式ＩａおよびＩｂにおいて、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである。式ＩａおよびＩｂ中の記号Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｎ3、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｘ3ＮＯ2、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｙ、−Ｘ3Ｙおよび−Ｘ3Ｎ3基からなる群から独立に選択される。記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒhおよび−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５〜１０員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であると共に、各Ｘ3は、Ｃ1〜4アルキレン、Ｃ2〜4アルケニレンおよびＣ2〜4アルキニレン基からなる群から独立に選択され；
各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる；および各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
別の特定実施形態において、式ＩａおよびＩｂを有する化合物中で、Ｒ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒa、−Ｘ1ＯＲa、−ＣＯＲa、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＲb、−Ｘ1ＮＲaＣＯＲb、−Ｘ1ＣＯＮＲaＲb、Ｘ1Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbおよびＸ1Ｓ（Ｏ）2Ｒa基からなる群から独立に選択され、Ｘ1はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲaおよびＲbは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択される。前記Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、式中各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
置換基Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2Ｎ3、−ＯＲc、−ＳＲc、−Ｒe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲdおよび−ＮＲd-Ｘ2ＣＯ2Ｒc基からなる群から独立に選択されると共に、各Ｒ2a、Ｒ2cおよびＲ2d内で、Ｘ2はＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲcおよびＲdは水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル基から独立に選択されるか、または、任意に、ＲcおよびＲdは、同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができる；
および各Ｒeは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から独立に選択されると共に、各Ｒc、ＲdおよびＲeは、さらに、−ＯＨ、−ＯＲn、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＳＨ、−ＳＲn、−Ｓ（Ｏ）Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2Ｒn、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲn、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒn、−ＮＲnＳ（Ｏ）2Ｒn、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲn、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｒn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲnＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲn、−ＮＲnＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒn、−ＮＨＣＯ2Ｒn、−ＮＲnＣＯ2Ｒn、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲn、−Ｎ（Ｒn）2、−ＮＲnＳ（Ｏ）ＮＨ2、および−ＮＲnＳ（Ｏ）2ＮＨＲn基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより、任意に置換される。各Ｒnは独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基であり、Ｖは−Ｒc、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒeおよび−ＮＯ2基からなる群から独立に選択される。式ＩａおよびＩｂにおいて、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである。置換基Ｒ3aは、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｎ3、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｘ3ＮＯ2、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＲhＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲh、−Ｘ3ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲh）＝ＮＨ、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｙ、−Ｘ3Ｙおよび−Ｘ3Ｎ3基からなる群から独立に選択される。
記号Ｙは、ハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒhおよび−Ｘ3Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５〜１０員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であると共に、各Ｘ3は、Ｃ1〜4アルキレン、Ｃ2〜4アルケニレンおよびＣ2〜4アルキニレン基からなる群から独立に選択され；各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基から独立に選択されるか、または同じ窒素原子に結合される場合に、窒素原子と組み合わせて環員として０〜２の追加ヘテロ原子を有する５または６員環を形成することができ、各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜4アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ1〜4アルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本発明の別の特定実施形態において、式ＩａおよびＩｂを有する化合物中で、各Ｒ1は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＣＯ2Ｒa、−Ｘ1ＳＯ2Ｒaおよび−Ｘ1ＯＲa基からなる群から独立に選択される置換基であり、該Ｒ1置換基のそれぞれの脂肪族部分は、式中各Ｒmが独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である、−ＯＨ、−ＯＲm、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＳＨ、−ＳＲm、−Ｓ（Ｏ）Ｒm、−Ｓ（Ｏ）2Ｒm、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲm、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒm、−ＮＲmＳ（Ｏ）2Ｒm、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲm、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｒm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲmＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲm、−ＮＲmＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒm）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒm、−ＮＨＣＯ2Ｒm、−ＮＲmＣＯ2Ｒm、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲm、−Ｎ（Ｒm）2、−ＮＲmＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲmＳ（Ｏ）2ＮＨＲm基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される。
Ｒ2a置換基は、水素、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｃ（ＮＯＲc）Ｒd、−Ｘ2Ｃ（ＮＲcＶ）＝ＮＶ、−Ｘ2Ｎ（Ｖ）Ｃ（Ｒc）＝ＮＶ、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＳＲc、−Ｘ2ＣＮ、−Ｘ2ＮＯ2、−Ｘ2ＣＯ2Ｒc、−Ｘ2ＣＯＮＲcＲd、−Ｘ2Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｘ2ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＲeＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲe、−Ｘ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲe）＝ＮＨ、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒe、−Ｘ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲdおよび−Ｘ2Ｎ3基からなる群から選択される。Ｒ2cおよびＲ2d置換基は、それぞれ、ハロゲン、−ＯＲc、−ＳＲc、−Ｒe、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲdＣ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｘ2ＯＲc、−Ｏ−Ｘ2ＯＲc、−Ｘ2ＮＲcＲd、−Ｏ−Ｘ2ＮＲcＲdおよび−ＮＲd-Ｘ2ＣＯ2Ｒc基からなる群から独立に選択される。
各Ｒ3a置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲf、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲfＲg、−ＳＲf、−Ｒh、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−ＮＲfＳ（Ｏ）2ＮＲfＲg、−Ｘ3ＯＲf、−Ｘ3ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＲf、−Ｘ3ＣＮ、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＲf）ＮＲfＲg、−Ｘ3ＳＯ3Ｒf、−Ｘ3ＣＯ2Ｒf、−Ｘ3ＣＯＮＲfＲg、−Ｘ3Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｘ3ＮＲgＣ（Ｏ）2Ｒh、−Ｙ、−Ｘ3Ｙおよび−Ｘ3Ｎ3基からなる群から独立に選択され、Ｙは、該Ｙ基がハロゲン、−ＯＲf、−ＮＲfＲg、−Ｒh、−ＳＲf、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒf、−ＣＯＮＲfＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）Ｒh、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、−ＮＲfＳ（Ｏ）2Ｒhおよび−Ｓ（Ｏ）2ＮＲfＲg基からなる群から選択される１〜３個の置換基により任意に置換される、５または６員のアリール環、５または６員のヘテロアリール環、および３〜８員のヘテロシクロアルキル環からなる群から選択されると共に、各Ｘ3は独立にＣ1〜4アルキレン基であり、各ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基から独立に選択され、各Ｒhは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜8ハロアルキルおよびＣ3〜6シクロアルキル基からなる群から独立に選択されると共に、Ｘ3、Ｒf、ＲgおよびＲhの脂肪族部分は、さらに、−ＯＨ、−ＯＲo、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＳＨ、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2Ｒo、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo、−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo、−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒo）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒo、−ＮＨＣＯ2Ｒo、−ＮＲoＣＯ2Ｒo、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲo、−Ｎ（Ｒo）2、−ＮＲoＳ（Ｏ）ＮＨ2および−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo基からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより任意に置換される（式中Ｒoは独立に非置換Ｃ1〜6アルキル基である）。
本発明の別の実施形態において、式Ｉｂを有する本発明の化合物は、式Ｉｂ1およびＩｂ2により：
Figure 0005275794
または、それらのＮ−酸化物により表され、Ｒ2cはハロゲン、シアノまたはニトロ基であり、記号Ｒ2dは−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−Ｒe、−ＯＲcおよび−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc基から選択され；各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである；および各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、アミノ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される。一つの実施形態において、環頂点ａはＮである。別の実施形態において、環頂点ｂはＮである。別の実施形態において、環頂点ｃはＮである。別の実施形態において、環頂点ｄはＮである。なお別の実施形態において、環頂点ａおよびｃはそれぞれＮであり、ｂは水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂはＣ（Ｒ3a）基であり、環頂点ｂ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂはＮであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｄはそれぞれ水素であり、ｃはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｃ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａおよびｃはそれぞれＮであり、ｂは水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。
本発明のなお別の実施形態において、式Ｉｂを有する本発明の化合物は、式Ｉｂ3およびＩｂ4により：
Figure 0005275794
または、それらのＮ−酸化物により表され、Ｒ2cは独立にハロゲン、シアノまたはニトロ基であり、Ｒ2dは−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−Ｒe、−ＯＲc、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＳ（Ｏ）2Ｒeおよび−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc基から選択され、Ｒ2aはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨ2、ＣＮ、オキサゾリル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、−ＣＨ2ＮＭｅ2および−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基からなる群から選択され、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである；および各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、アミノ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される。一つの実施形態において、環頂点ａはＮである。別の実施形態において、環頂点ｂはＮである。別の実施形態において、環頂点ｃはＮである。別の実施形態において、環頂点ｄはＮである。なお別の実施形態において、環頂点ａおよびｃはそれぞれＮであり、ｂは水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂはＣ（Ｒ3a）基であり、環頂点ｂ上のＲ3aは水素以外のものであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂはＮであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｄはそれぞれ水素であり、ｃはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｃ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａおよびｃはそれぞれＮであり、ｂは水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。
なお別の実施形態において、式Ｉａを有する本発明の化合物は、式Ｉａ1およびＩａ2により：
Figure 0005275794
または、それらのＮ−酸化物により表され、記号Ｒ2cはハロゲン、シアノまたはニトロ基であり、記号Ｒ2dは−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−Ｒe、−ＯＲcおよび−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc基から選択され、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである；各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、アミノ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾイリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される。一つの実施形態において、環頂点ｄはＮである。別の実施形態において、環頂点ｂはＮである。別の実施形態において、環頂点ｃはＮである。別の実施形態において、環頂点ｄはＮである。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｄはそれぞれ水素であり、ｃはＣ（Ｒ3a）基であって、Ｒ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂはＮであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＮである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂおよびｄはそれぞれＮであり、ｃは水素である。別の実施形態において、環頂点ａおよびｂはそれぞれ水素であり、ｃはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｃ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｄはＮである。
なお別の実施形態において、式Ｉａを有する本発明の化合物は、式Ｉａ3およびＩａ4により：
Figure 0005275794
または、それらのＮ−酸化物により表され、Ｒ2cはハロゲン、シアノまたはニトロ基であり、Ｒ2dは−ＳＲc、−Ｏ−Ｘ2−ＯＲc、−Ｘ2−ＯＲc、−Ｒe、−ＯＲcおよび−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒc基から選択され、Ｒ2aはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨ2、ＣＮ、オキサゾリル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＭｅ、および−ＣＨ2ＮＭｅ2基からなる群から選択され、各環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄは、ＮおよびＣ（Ｒ3a）基から独立に選択され、該環頂点の１〜２はＮである；各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒh、アミノ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される。一つの実施形態において、環頂点ａはＮである。別の実施形態において、環頂点ｂはＮである。別の実施形態において、環頂点ｃはＮである。別の実施形態において、環頂点ｄはＮである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂはＮであり、ｃおよびｄはそれぞれ水素である。別の実施形態において、環頂点ａはＮであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｄ上のＲ3a基は水素以外のものである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂおよびｃはそれぞれ水素であり、ｄはＮである。別の実施形態において、環頂点ａはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ａ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｂおよびｄはそれぞれＮであり、ｃは水素である。別の実施形態において、環頂点ａおよびｂはそれぞれ水素であり、ｃはＣ（Ｒ3a）基であって、環頂点ｃ上のＲ3a基は水素以外のものであり、ｄはＮである。
式ＩａおよびＩｂを有する特別に関心のある特定化合物の系統は、表１に記されるような化合物、医薬として許容される塩、それらの水和物またはＮ−酸化物からなる。
表１
１． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン
２． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン
３． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン
４． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル−７−オキシド）−エタノン
５． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル−７−オキシド）−エタノン
６． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン
７． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン
８． ２−（３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
９． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
１０． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
１１． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン
１２． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン
１３． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン
１４． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノン
１５． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
１６． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
１７． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン
１８． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン
１９． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２０． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２１． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２２． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２３． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノン
２４． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン
２５． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２６． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２７． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２８． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
２９． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
３０． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
３１． １−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
３２． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−２−オキシド）−エタノン
３３． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
３４． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン
３５． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
３６． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン
３７． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−６−オキシド）−エタノン
３８． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン
３９． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン
４０． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
４１． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
４２． ２−（３−アジドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
４３． （１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸
４４． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
４５． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタノン
４６． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン
４７． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン
４８． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン
４９． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
５０． ２−（６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５１． ２−（６−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５２． ２−（７−アジド−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５３． ２−（７−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５４． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン
５５． ２−（５−アミノ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５６． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
５７． ２−（３−アミノ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
５８． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
５９． １−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン
６０． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
６１． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノン
６２． Ｎ−（１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アセトアミド
６３． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
６４． ２−（３−アミノメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
６５． １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
６６． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
６７． １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン
式ＩａおよびＩｂを有する特別に関心のある特定化合物の別の系統は、表２に記されるような化合物、それらの医薬として許容される塩、水和物またはＮ−酸化物からなる。
化合物の調製
以下の実施例に提供されるように、本発明の化合物および中間物は、構成成分組立法により、当業者により調製することができる。スキーム１Ａ〜１Ｍは、多様なアザインダゾール型誘導体調製用の多様な方法を示す。これらのスキームのそれぞれにおいて、Ｘはハロゲンであり、Ｎｕは求核基であり、アリール環内の記号（Ｎに○）は、該アリール環頂点（複数を含む）の１〜２の炭素の窒素原子（複数を含む）による置き換えを示し、Ｌはリガンドであり、不干渉性置換基は−Ｒ、−Ｒ’、−Ｒ’’、および−Ｒ’’’として提供される。
スキーム１Ａ
スキーム１Ａは、ハロ−ピリジン−カルボアルデヒドまたはケトンからのアザインダゾール誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｂ
スキーム１Ｂは、ハロ−シアノピリジンからのアザインダゾール誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｃ
スキーム１Ｃは、アミノ−メチル−ピリジンからのアザインダゾール誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｄ
スキーム１Ｄは、アザインダゾール誘導体のα−ハロアセテートまたはα−ハロアセトアミドとの反応を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｅ
スキーム１Ｅは、アザインダゾール誘導体の求電子ハロゲン源（Ｘ＋）との反応を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｆ
スキーム１Ｆは、ハロ−アザインダゾール誘導体の金属支援カップリング反応を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｇ
スキーム１Ｇは、ハロ−アザインダゾール誘導体の金属支援アミノ化反応を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｈ
スキーム１Ｈは、アザインダゾール誘導体のアミノ化を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｉ
スキーム１Ｉは、アザインダゾール誘導体の官能化を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｊ
スキーム１Ｊは、ピラゾロピラジン誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｋ
スキーム１Ｋは、ピラゾロピリミジン誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｌ
スキーム１Ｌは、ピラゾロピリミジン誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
スキーム１Ｍ
スキーム１Ｍは、本発明のＮ−酸化物誘導体の合成を示す。
Figure 0005275794
ＩＶ．医薬組成物
上に提供される化合物に加えて、ヒトおよび動物におけるＣＣＲ１活性を調節するための組成物は、一般的に、医薬用担体または希釈剤を含有する。
本明細書において用いられる用語「組成物」は、特定量における特定成分を含む製品、ならびに、直接または間接に、特定量における特定成分の組合せからもたらされるあらゆる製品を包含するように意図されている。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合しなければならず、且つその賦形剤に対して有害であってはならないことを意味する。
本発明の化合物投与用の医薬組成物は、便利には単位剤形をとって提供することが可能であり、製薬学およびドラッグ・デリバリー技術上周知のあらゆる方法により調製することが可能である。すべての方法は、活性成分を１以上の補助成分からなる担体との会合に持ち込む段階を含む。一般に、医薬組成物は、均一に且つ深く、活性成分を液体担体または微細な固体担体または両方との会合に持ち込み、次に、必要ならば、製品を望ましい配合物に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程または症状に及ぼす望ましい効果を生みだすために十分な量で包含される。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、米国特許出願第２００２−００１２６８０号明細書に記載されているような乳化液および自己乳化剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液、バッカルパッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡粉末および発泡錠のような、経口使用に適する形態にあることが可能である。経口使用に意図された組成物は、医薬組成物の製造技術に対して公知のあらゆる方法により調製することが可能であると共に、こうした組成物は、薬剤的に優美で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、酸化防止剤および保存剤からなる群から選択される１以上の作用物質を含有することが可能である。錠剤は、錠剤製造用に適する非毒性の医薬として許容される賦形剤との混合剤中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化および粉砕剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、でんぷん、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることが可能である。錠剤は被覆なしであることが可能であるか、または、それらは胃腸管における分解および吸収を遅らせるための公知の技術により、腸溶的かまたは別なふうに被覆し、それによって、より長い期間にわたる持続作用を提供することが可能である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は、用いることが可能である。それらは、また、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、第４，１６６，４５２号明細書および第４，２６５，８７４号明細書中に記載されている技術により被覆して、徐効性放出用の浸透治療錠剤を形成することが可能である。
経口使用用の配合物は、また、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することが可能である。加えて、乳化液は、油などの非水混和性成分により調製し、モノ−ジグリセリド、およびＰＥＧエステルなどの界面活性剤により安定化することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液製造用に適する賦形剤との混合剤中に活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然型リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレン・オキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエートなどの、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレン・ソルビタン・モノオレエートであることが可能である。水性懸濁液は、また、１以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有することが可能である。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより配合することが可能である。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することが可能である。上記のものなどの甘味剤、および香料添加剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することが可能である。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することが可能である。
水の添加による水性懸濁液の製剤に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の防腐剤との混合剤中に活性成分を提供する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香料添加剤および着色剤も、また存在することが可能である。
本発明の医薬組成物は、また、水中油乳化液の形態をとることも可能である。油相は植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることが可能である。適する乳化剤は、天然型ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカント、天然型リン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタン・モノオレエート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートであることが可能である。乳化液は、また、甘味剤および香料添加剤を含有することが可能である。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトールまたはスクロースを配合することが可能である。こうした配合物は、また、緩和薬、防腐剤および香料添加剤および着色剤を含有することが可能である。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、無菌注射用水性または油脂性懸濁液の形態をとることが可能である。この懸濁液は、上述されてきた適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知の技術により配合することが可能である。無菌注射用製剤は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射剤または懸濁液であることが可能である。用いることが可能である許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および生理食塩水が挙げられる。加えて、無菌の不揮発性油は、従来から溶媒または懸濁化媒体として用いられる。このために、あらゆる無菌性の不揮発性油は合成モノ−またはジグリセリドを含んで用いることが可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能物質調製における用途を見出す。
本発明の化合物は、また、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与することが可能である。これらの組成物は、薬物を、通常の温度で固形物であるが、しかし直腸温度では液体となる適する非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができ、従って、直腸内で融解して薬物を放出する。こうした材料には、カカオバターおよびポリエチレン・グリコールが挙げられる。加えて、化合物は溶液または軟膏によって眼送達を介して投与することができる。なおさらに、対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成することができる。局所使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。本明細書において用いられる局所適用は、また、うがい薬およびうがい液の使用を含むように意図されている。
本発明の化合物は、また、目標を定めることができる薬物担体として適するポリマーである担体に結合することが可能である。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基により置換されるポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐効性放出を達成する上で有用な生分解性ポリマーの部類である担体、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することが可能である。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリクスは、バルブ、ステント、チュービングおよび人工器官などの造形品に成形することが可能である。本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント移植デバイスとして成形されるポリマーまたは半透性ポリマーマトリクスに結合される。
Ｖ．ＣＣＲ１により調節される疾患を治療する方法
なお別の態様において、本発明は、こうした疾患または症状を有する対象に、上記式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量を投与することにより、ＣＣＲ１介在症状または疾患を治療する方法を提供する。「対象」は、本明細書において、霊長類（例えば、ヒト）に限定されないがそれらを含む哺乳類、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、兎、鼠およびマウスなどの動物を含むと定義される。
ＣＣＲ１は、免疫細胞機能の特定態様を妨害するかまたは促進するための標的を提供するか、または、さらに一般的に、ヒトなどの哺乳類における広範囲な細胞タイプ上のＣＣＲ１発現に関連する機能を有する。ＣＣＲ１を阻害する化合物は、治療目的のため、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、好中球、および一部の免疫誘導細胞（例えば、破骨細胞）機能を調節するために特に有用である。従って、本発明は、広く多様な炎症性および免疫調整障害および疾患の防止および／または治療において有用である化合物を目指す（Ｓａｅｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ９：１２０１〜１２０８（２００３）を参照すること）。
例えば、ＣＣＲ１の１以上の機能を阻害する本化合物は、免疫障害に関連する炎症または細胞浸潤を阻害する（すなわち、低減または防止する）ために投与することが可能である。結果として、白血球移出または浸潤、走行性、吐細胞現象（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性介在物放出などの１以上の炎症作用は、抑制することができる。例えば、炎症部位への（例えば、関節炎の罹患関節部、またはＭＳのＣＮＳへの）単球浸潤は、本方法により抑制することができる。
同様に、ＣＣＲ１の１以上の機能を促進する本化合物は、白血球移出、走行性、吐細胞現象（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性介在物放出などの炎症反応を刺激する（誘発または増進する）ために投与され、結果として、炎症作用の有益な刺激をもたらす。例えば、単球は細菌感染と闘うために召集することができる。
炎症、免疫障害および感染に関連する疾患および症状は、本発明の方法を用いて治療することができる。好ましい実施形態において、疾患または症状は、炎症性または自己免疫反応を調節するために、単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、または一部の免疫誘導細胞（例えば、破骨細胞）などの免疫細胞の作用が阻害されようとするか、または促進されようとするものである。
一つの実施形態群において、ヒトまたは他種の慢性疾患を含む疾患または症状は、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療することができる。これらの疾患または症状には、（１）全身性アナフィラキシーまたは過敏症反応、薬物アレルギー、虫さされアレルギーおよび食物アレルギーなどのアレルギー疾患、（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸管疾患、（３）膣炎、（４）乾癬および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹およびかゆみなどの炎症性皮膚疾患、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息およびアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、および過敏性肺疾患などの呼吸系アレルギー性疾患、（９）線維筋肉痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スチル病、多関節若年性ＲＡ、小関節若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（１０）移植拒絶反応（同種移植の拒絶反応および移植片対宿主疾患を含む）、および（１１）アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含む心疾患、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群および通風などの、望ましくない炎症性反応または免疫障害を阻害することができる他の疾患、および（１２）セリアック病などの免疫介在食物アレルギーが挙げられる。
別の実施形態群において、疾患または症状は、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療することができる。ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療しようとする疾患の例には、癌、心疾患、脈管形成または新血管形成が役割を演じる疾患（腫瘍性疾患、網膜症および黄斑変性症）、感染疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）および臓器移植症状および皮膚移植症状などの免疫抑制疾患が挙げられる。用語「臓器移植症状」は、骨髄移植症状および固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓またはそれらの組合せ）移植症状を含むように意図されている。
本発明の化合物は、従って、多種多様の炎症性および免疫調整障害および疾患の予防および治療において有用である。
治療しようとする疾患および対象の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹膜内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、または移植）により、着床（例えば、化合物がステントデバイスに結合される場合のような）により、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路の投与により投与することが可能であると共に、各投与経路に対して適切な従来型の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適する調剤単位配合物において、単独でまたは一緒に、配合することが可能である。
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の治療または予防において、適切な投薬量レベルは、一般に、単一または多投与量で投与することができる、１日当り患者身体重量ｋｇ当り約０．００１〜１００ｍｇである。好ましくは、投薬量レベルは、１日当り約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、１日当り約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。適する投薬量レベルは、１日当り約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日当り約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当り約０．１〜５ｍｇ／ｋｇであることが可能である。この範囲内で、投薬量レベルは、１日当り０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであることが可能である。経口投与のため、組成物は、好ましくは、治療しようとする患者に対する投薬量の症候性調整のため、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤形態をとって提供される。化合物は、１日当り１〜４回、好ましくは１日当り１回または２回の投薬計画に基づき投与することが可能である。
しかし、あらゆる特定患者のための特定投与量レベルおよび投薬量の頻度は変えることが可能であり、用いられる特定化合物の活性度、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、遺伝形質、身体全体の健康、性別および食生活、ならびに投与の様式および時間、排泄速度、薬物組合せ、および治療を行っている対象に対する特定症状の厳しさを含む多様な因子に応じて決まることは理解される。
炎症、免疫障害、感染および癌に関連する疾患および症状は、本化合物、組成物、および方法により治療するかまたは予防することができる。
本発明の化合物および組成物は、炎症性腸管疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、および上記の病状を含む炎症性または自己免疫障害、症状および疾患などの関心のある症状または疾患を予防し治療するための関連する効用を有する他の化合物および組成物と組み合わせることができる。
例えば、炎症または自己免疫、または例えば骨粗鬆関連の関節炎の治療または予防において、本化合物および組成物は、抗炎症薬またはアヘン作用薬などの鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、または、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、サフェンタニル、サンリンダック、およびテニダップなどの化合物を有するサイトカイン抑制抗炎症剤と併せて用いることが可能である。同様に、本化合物および組成物は、上掲の鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２拮抗薬（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの増強物質；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ・デゾキシ・エフェドリンなどの消炎剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与することが可能である。
同様に、本発明の化合物および組成物は、本発明の化合物および組成物がそのために有用である疾患または症状の治療、予防、抑制または改善において用いられる他の薬物と組み合わせて用いることが可能である。こうした他の薬物は、同時にまたは連続して、本発明の化合物または組成物と共に、通常そのために用いられる経路により、および量で投与することが可能である。本発明の化合物または組成物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合に、本発明の化合物または組成物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物は好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、また、本発明の化合物または組成物に加えて１以上の他の活性成分または治療剤を含有するものを包含する。別途かまたは同じ医薬組成物において投与されるかのいずれかで、本発明の化合物または組成物と組み合わせることが可能である他の治療剤の例には、
（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルメテロールなどのコルチコステロイド、（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、サンドイミューン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）（登録商標）、ネオラル（Ｎｅｏｒａｌ）（登録商標））、タクロリルナス（ＦＫ−５０６、プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ）（登録商標））、ラパマイシン（シロリマス、ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびマイコフェノラート、例えば、マイコフェノラート・モフェチル（セルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）（登録商標））などの免疫抑制剤、（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロイフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シクロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン・ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、およびデスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、
（ｅ）非ステロイド抗喘息剤（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリン・ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（例えば、ザフムルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、プロビルカストおよびＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）、（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ルニロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル)、オキシカム類(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチレート類(例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン)およびピラゾロン類(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン)などの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、
（ｇ）セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標））およびロフェコキシブ（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型(ＰＤＥ−ＩＶ)の阻害剤、（ｉ）オーラノフィンおよびアウロチオグルコースなどの金化合物、（ｊ）エタナーセプト（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））、（ｋ）オルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ゼナパックス（Ｚｅｎａｐａｘ）（登録商標））、バシリキシマブ（シムレクト（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）（登録商標））およびインフリキシマブ（レミケイド（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標））などの抗体治療、（ｌ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ3-ＣＲ１およびＣＸＣＲ６の他の拮抗薬、（ｍ）ペトロラタムおよびラノリンなどの潤滑剤または皮膚軟化薬、（ｎ）角質溶解薬（例えば、タザロテン）、
（ｏ）ビタミンＤ3誘導体、例えば、カルシポトリエンまたはカルシポトリオール（ドボネックス（Ｄｏｖｏｎｅｘ）（登録商標））、（ｐ）ＰＵＶＡ、（ｑ）アントラリン（ドリトロクレーム（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ）（登録商標））、（ｒ）エトレチナート（チガソン（Ｔｅｇｉｓｏｎ）（登録商標））およびイソトレチノインおよび（ｓ）インターフェロンβ−１β（ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）（登録商標））、インターフェロンβ−１α（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標））、アザチオプリン(イムレク（Ｉｍｕｒｅｋ）（登録商標）、イムラン（Ｉｍｒａｎ）（登録商標）)、酢酸グラチラマー（カポキソン（Ｃａｐｏｘｏｎｅ）（登録商標））、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）およびシクロホスファミド、（ｔ）メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤＳ、（ｕ）５-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキノン；Ｄ−ペニシラミン；アザチオプリン、６-メルカプトプリンおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗薬；ヒドロキシウレアおよびコルヒチンなどの微小管撹乱物質などのＤＮＡ合成阻害剤などの他の化合物が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の化合物の第２活性成分に対する重量比は変わることが可能であり、各成分の有効投与量に応じて決まる。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合に、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲にある。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に、また前述の範囲内にあるが、しかし、各ケースにおいて、各活性成分の有効投与量が用いられることが好ましい。
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、クレームされた本発明を説明するためであって、それを限定するために提供されるものではない。
以下に用いられる試薬および溶媒は、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（米国ウィスコンシン州、ミルウォーキー）などの市販源から得ることができる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをバリアン・マーキュリー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ）４００ＭＨｚＮＭＲ分光計上に記録した。有意なピークはＴＭＳに対して提供され、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数の順番で表形式にする。質量分析結果を、質量／電荷比、次いで、各イオンの相対的な存在度（括弧内）として報告する。実施例において、単一ｍ／ｅ値を、最も一般的な原子同位元素を含有するＭ＋Ｈ（または、Ｍ−Ｈと記される）イオンに対して報告する。同位元素パターンは、すべてのケースにおいて、予想式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、試料送達用にＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計上で行った。標準的に、検体を０．１ｍｇ／ｍＬでメタノール中に溶解し、１マイクロリットルを、１００〜１５００ダルトンを走査する質量分析計中に送達溶媒と共に注入した。すべての化合物を、送達溶媒として１％蟻酸を有するアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析することができた。以下に提供される化合物は、また、送達系としてアセトニトリル／水中２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、陰性ＥＳＩモードで分析することができた。
本発明の範囲内の化合物は、当業者に公知の多様な反応を用いて、以下に記載されるように合成することができる。アザインダゾール誘導体および本発明の一部の化合物に至る有用な経路の例は、以下に、または本出願内の他の箇所に提供される。以下に続く合成の説明において、アリールピペラジンおよびヘテロ芳香族サブユニット前駆体の一部を市販源から得た。これらの市販源には、アルドリッチ・ケミカル、アクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ライアン・サイアンティフィック（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、オークウッド・プロダクツ（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、ランカスター・ケミカルズ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ランカスター・ケミカル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＴＣＩ−アメリカ（Ａｍｅｒｉｃａ）、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、ダボス・ケミカルズ（Ｄａｖｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＧＦＳケミカルズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が挙げられる。一部の関連アリールピペラジン化合物は、市販品から得ることができる。他は、その内容について実際にその全体が本明細書において包含される、米国特許出願第１１／００８，７７４号明細書に記載されているように調製することができた。また、標準化学反応を、本発明の中で記載されるアセチル単位などの適して最適化されたリンカーを用いて、アリールピペラジンとヘテロ芳香族サブユニット（市販品から得ようがまたは以下の方法により調製されようが）を結合するために用いてきた。
当業者は、また、代替法が本発明の目標化合物を合成するために用いることが可能であること、および本文書の中で記載されるアプローチが網羅的でないが、しかし、対象化合物に至る広く適用可能で実用的な経路を提供することを認識するであろう。
本特許においてクレームされる一部の分子は、各種の鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができると共に、これらの化合物のすべてのこうした変位体はクレームされる。
異性部は有機化学における常識であり、特に、本明細書において提供される一部の構造タイプに関しては一般的である。当業者は、本明細書において記載される化合物に関して、ヘテロ芳香族環系とのカップリング反応が、検出可能な異性体部の一つまたは混合物のいずれかをもたらすことができることを認識するであろう。
これに関連して主要化合物を合成するために用いられる実験手順の詳細説明は、それらを識別する物理的データにより、ならびにそれらに関連する構造描写により説明される分子につながる。
当業者は、また、有機化学における標準仕上げ手順の間、酸および塩基がしばしば用いられることを認識するであろう。親化合物の塩は、時折、それらが必要な固有の酸性または塩基性を所持する場合、本特許内に記載される実験手順の間に製造される。
実施例１
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
２−クロロ−３−ホルミルピリジン（１５．０２ｍｇ、１０６ｍモル、１当量）、ヒドラジン（１０ｍＬ、過剰）、およびジオキサン（９０ｍＬ）をシールド管中で混合し、１５０℃で１６時間にわたり加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空中で蒸発して粗残留物を提供し、これをジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、さらなる精製なしで用いられる黄色粉末としての１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ１２０．３、Ｒf０．２０分（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２
３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
シールド管中の、ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−［（２−チアゾリル）カルボニル］ピリジン（２５７．５ｍｇ、１．２ｍモル、１当量）の懸濁液に、ヒドラジン（２ｍＬ）を添加した。混合物を１５０℃で一夜にわたり加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して粗残留物を提供した。得られる残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる黄色粉末としての３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１２．３ｍｇ）を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ２０３．５、Ｒf２．６８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンの合成
Figure 0005275794
２−クロロ−３−シアノピリジン（２．７７ｇ）、ヒドラジン（５ｍＬ）、およびジオキサン（１００ｍＬ）をシールド管中で混合し、１５０℃で１６時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗残留物を提供した。得られる残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＡＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる黄色固形物としての１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミンを提供した。
実施例４
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
３−Ｎ−アセチルアミノ−４−メチルピリジンの調製：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルピリジン（５４０．２ｍｇ、５．０ｍモル、１当量）溶液に、ピリジン（０．８ｍＬ、１０．０ｍモル、２当量）および無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０ｍモル、１．２当量）を添加した。得られる溶液を室温で１６時間にわたり攪拌し、真空中で濃縮して粗残留物を提供した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる黄色固形物としての３−アセチルアミノ−４−メチルピリジン（４００．２ｍｇ）を得た。
１−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンの調製：トルエン（３ｍＬ）中の３−アセチルアミノ−４−メチルピリジン（３０１．５ｍｇ、２．０ｍモル、１当量）懸濁液に、亜硝酸ｔ−ブチル（ｔ−ＢｕＯＮＯ）（４２０μＬ、３．２ｍモル、１．６当量）、無水酢酸（５６０μＬ、６．０ｍモル、３当量）および酢酸カリウム（２３５．２ｍｇ、２．４ｍモル、１．２当量）を添加した。得られる混合物を８０℃で２時間にわたり攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残留物を提供した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル１５％／ヘキサン〜酢酸エチル５０％／ヘキサン）により精製して、さらなる精製なしで用いられる１−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン（２０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の１−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン（２０．２ｍｇ、０．１７ｍモル、１当量）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間にわたり攪拌し、次に、真空中で濃縮して、粗残留物を提供した。粗残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる白色粉末としての１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ１２０．３、Ｒf０．２２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例５
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、４．２ｍモル、１当量）溶液に、ヨウ素（２．１３ｇ、８．４ｍモル、２当量）および水酸化カリウム（９４３ｍｇ、１６．８ｍモル、４当量）を添加した。得られる混合物を放置して室温まで温め、１時間にわたり攪拌した。反応溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）溶液（１０ｍＬ）により緩やかに冷却し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる黄色粉末としての３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０２ｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ２４６．２、Ｒf２．１７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例６
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルエタノンおよび１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタノンの合成
Figure 0005275794
２−クロロ−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］エタノン（アリールピペラジン）（４．８１ｇ、１４．３２ｍモル、１当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．２７ｇ、１７．１８ｍモル、１．２当量）、および炭酸カリウム（２０．００ｇ、１４３．２ｍモル、１０当量）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で１時間にわたり加熱し、次に、室温に冷却した。得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して粗残留物を提供した。粗残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、トリエチルアミン１％での酢酸エチル１００％〜トリエチルアミン１％でのアセトン１００％）により精製し、１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルエタノン（２．３ｇ）および１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタノン（２．５ｇ）を提供した。
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルエタノンに対して；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１８．５、Ｒf２．３４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）：１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタノンに対して；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１８．５、Ｒf２．００分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例７
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：この化合物を実施例６に概説される合成手順に従って合成した。
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のオキサゾール（４０μＬ、０．５４ｍモル、３当量）溶液に、滴状ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２２０μＬ、０．５４ｍモル、３当量）を添加した。得られる混合物を、−７８℃でさらなる３０分間にわたり攪拌し、次いでＺｎＣｌ2（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５ｍＬ、０．７２ｍモル、４当量）を添加した。反応溶液を放置して０℃に温め、１時間攪拌し、次いで１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（１００．２ｍｇ、０．１８ｍモル、１当量）およびパラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２．３ｍｇ、０．０１８、０．１当量）を添加した。次に、反応混合物を加熱して４８時間にわたり還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製品を提供した。分離用ＨＰＬＣによる精製により、望ましい製品１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色粉末（３８．５ｍｇ）として提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４８５．５、Ｒf２．５６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例８
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルエタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタノンの合成
Figure 0005275794
二つの表題化合物を実施例６に概説される合成手順に従って合成した：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルエタノンに対して、
Figure 0005275794
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタノンに対して、
Figure 0005275794
実施例９
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
 １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを実施例１に概説される手順に従って調製した。
実施例１０
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノンの合成
Figure 0005275794
二つの表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した。１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンに対して：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１８．５、Ｒf１．７４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）：１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノンに対して；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１８．５、Ｒf１．６９分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例１１
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノンの合成
Figure 0005275794
二つの表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンに対して、
Figure 0005275794
 １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノンに対して、
Figure 0005275794
実施例１２
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノンの合成
Figure 0005275794
二つの表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した。１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンに対して：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４０４．５、Ｒf２．１４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）：１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノンに対して；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４０４．５、Ｒf１．７６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例１３
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ５０１．５、Ｒf２．８２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例１４
３−ピリド−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例２に概説される手順に従って合成した。
実施例１５
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４９５．５４、Ｒf２．７３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例１６
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８９ｍｇ）およびＮ−クロロスクシニミド（２２０ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中で混合し、４５℃で１６時間にわたり加熱し、次に、室温に冷却した。得られる混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン５０％／酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを提供した。
実施例１７
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４２０．５、Ｒf２．３７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例１８
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
 ０℃でのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノピリジン（１３９ｍｇ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、０．６７ｍＬ）溶液を滴状に添加した。得られる混合物を室温に温め、３時間にわたり攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、それにＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。次に、反応溶液を室温でさらなる１６時間にわたり攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液の添加により中和した。反応溶液を濾過してあらゆる沈殿物を除去し、濾液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）および塩水（ＮａＣｌ）（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる黄色粉末としての３−アセチル−２−クロロピリジンを得た。表題の化合物（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン）を、実施例２に概説される手順に従って３−アセチル−２−クロロピリジンから合成した。
実施例１９
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４００．５、Ｒf２．１２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２０
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４３２．５、Ｒf２．４２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２１
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４６３．５、Ｒf２．３２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２２
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４６９．５、Ｒf２．４３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２３
２−（３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］エタノンの合成
Figure 0005275794
 １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（６７ｍｇ）、２−クロロ−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１６７ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（４１４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、８０℃で２時間にわたり加熱し、次に、室温に冷却した。得られる混合物を分離用ＨＰＬＣにより精製して、２−（３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］エタノンを黄色粉末として提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４３３．５、Ｒf２．０６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２４
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例７に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４５３．５、Ｒf２．分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２５
３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
 求電子物質としてセレクト・フルオール（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ）（商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロホウ酸塩））を用いて、表題化合物を実施例５に概説される手順に従って合成した。
実施例２６
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４０４．５、Ｒf２．２７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２７
１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 0005275794
 １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（１２８ｍｇ）およびＣｕＣＮ（１１２ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１ｍＬ）中で混合し、１６５℃で１６時間にわたり加熱し、次に、室温に冷却した。反応混合物を分離用ＨＰＬＣ上で精製して、白色粉末としての１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１１．５、Ｒf２．３３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例２８
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0005275794
 １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、実施例４に概説される手順に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ１２０．３．
実施例２９
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノンの合成
Figure 0005275794
二つの表題化合物を実施例６に概説される手順に従って合成した：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノンに対して；
Figure 0005275794
ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ３８６．５、Ｒf１．８４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノンに対して；
Figure 0005275794
ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ３８６．５、Ｒf１．６９分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３０
２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸の合成
Figure 0005275794
 ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステルの調製：この化合物を、２−クロロ−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］エタノンの代わりにクロロ−酢酸エチルエステルを用いて、実施例６に概説される手順に従って合成した。
（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの調製：ジクロロメタン１ｍＬ中のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル５７（４０．２ｍｇ、０．２ｍモル、１当量）溶液に、ＮＣＳ（３２．７ｍｇ、１．２ｍモル、１．２当量）を添加した。得られる混合物を７０℃で３０分間にわたり加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび塩水５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での溶媒蒸発により、黄色固形物としての（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル４６．７ｍｇを得た。
２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸の合成：（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルを、ＭｅＯＨ１ｍＬ中の１Ｎ水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（１当量）により処理して、さらなる精製なしで次の反応に直接用いられる２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ２１２．０、Ｒf０．３４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３１
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を、カップリング試薬として２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）を用いて、標準アミド形成条件に従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４２０．４、Ｒf２．１７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３２
２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸の合成
Figure 0005275794
 ２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸エチルエステルの調製：０℃でのジクロロメタン１０ｍＬ中のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−酢酸エチルエステル（２０５．４ｍｇ、１ｍモル、１当量）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３４５．３ｍｇ、１．５ｍモル、１．５当量）を添加した。得られる混合物を放置して室温に温め、一夜にわたり反応物を攪拌した。ピリジン１ｍＬを反応混合物に添加し、混合物をさらに３０分間にわたり攪拌してから、溶媒を除去して残留物を提供した。残留物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬｘ２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での蒸発により、さらなる精製なしで用いられる浅黄色固形物としての２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸エチルエステルを得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ２２２．４、Ｒf１．４８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸の合成：２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸エチルエステルを、メタノール（ＭｅＯＨ）１ｍＬ中の１Ｎ・ＬｉＯＨ（１当量）により処理して、２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−酢酸を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ１９４．２、Ｒf０．２２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３３
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−７−オキシド）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題化合物を、カップリング試薬としてＨＡＴＵを用いて実施例４３に記載されるような標準アミド形成条件に従って調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４０２．５、Ｒf１．５４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３４
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 ２−クロロ−３−シアノ−６−ピコリンを、文献手順（Ｂａｋｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，１３５４〜１３６２．）に従ってジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により還元し、次いで実施例１に記載されるヒドラジン縮合プロトコルによって、対応する６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを提供し、次に、これを実施例６に記載されるアルキル化プロトコルにかけて白色粉末としての表題化合物を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４００．５、Ｒf２．１６１分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配、Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３５
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 （６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステルの調製：ＴＨＦ３ｍＬ中の１Ｈ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｍモル、１当量）溶液に、窒素下０℃でＮａＨ（１．５ｍモル、１．５当量）を少しずつ添加した。得られる混合物を０℃で１０分間にわたり攪拌し、次いで０℃で酢酸２−クロロエチル（過剰）を緩やかに添加した。得られる混合物を緩やかに室温まで温め、さらに２時間にわたり攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機抽出物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空中で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５０．２ｍｇの望ましい製品を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．７８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２２０．１、実際値＝２２０．４。
（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−酢酸の調製：この化合物を、塩基として１Ｎ・ＬｉＯＨを用いて、実施例３０に記載されるような標準エステル加水分解プロトコルに従って合成した。単離製品を精製なしで次の段階で用いた。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成：表題化合物を、カップリング試薬としてＨＡＴＵを用いて、標準ペプチドカップリングプロトコルに従って合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４００．５。
実施例３６
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（１０２．４ｍｇ）、モルホリン（０．２０ｍＬ）、キサントフォス（３５ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８．３ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（９７ｍｇ）混合物を、１２時間にわたり８０℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色粉末としての表題化合物を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４７１．６、Ｒf２．０４３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配、Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３７
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノンの合成
Figure 0005275794
 表題の化合物を、実施例６に記載されるようなアルキル化プロトコルに従って合成した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４１８．４、Ｒf２．０５５分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配、Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３８
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−オキシ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 酢酸（５ｍＬ）中の６−アザインダゾール（１１９ｍｇ）、Ｈ2Ｏ2（０．２ｍＬ）の混合物を、２時間にわたり６０℃に加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製品（Ｎ−酸化物）を実施例６に記載されるようなアルキル化プロトコルにかけて、白色粉末としての表題化合物を提供した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ４０２．４、Ｒf２．１４７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配、Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例３９
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 １Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製：２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−カルブアルデヒド（６．２４ｍモル、１当量）およびエタノール５ｍＬの混合物に、ヒドラジン４ｍＬ（過剰）を添加し、得られる混合物を室温で６時間にわたり攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗残留物を水５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン５００ｍＬにより抽出した。次に、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗残留物を提供した。粗残留物をジクロロメタン１０ｍＬで溶解し、５分間にわたり攪拌した。沈殿固形物を濾過により単離し、ジクロロメタン２ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥して、１Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン３５０．２ｍｇを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．４４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１５４．０、実際値＝１５４．３。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成：１Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを用いて、表題化合物を実施例６におけるアルキル化プロトコルに従って合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４２０．４。
実施例４０
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
１Ｈ−４−ヨード−ピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジンの調製：２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−カルボアルデヒド（６．２４ｍモル、１当量）およびエタノール５ｍＬの混合物に、ヒドラジン４ｍＬ（過剰）を添加し、得られる混合物を室温で６時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物を水５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン５００ｍＬにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残留物を提供した。この残留物に、ジクロロメタン１０ｍＬを添加し、得られる混合物を５分間にわたり攪拌し、これによって、濾過により除去される望ましくない環化異性体（１Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［４，３，ｃ］ピリジン）の沈殿をもたらす。濾液を真空中で濃縮して、シリカゲルカラム（ヘキサン中アセトン３５％〜ヘキサン中アセトン５０％）により精製して、さらなる精製なしで用いられる純度約８５％を有する１Ｈ−４−ヨード−ピラゾロ［３，４，ｂ］ピリジン２５０．０ｍｇを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．２２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２４６．０、実際値＝２４６．１。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成：表題化合物を実施例６に記載される標準アルキル化手順に従って合成した。１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンに対して：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．５０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝５１２．０、実際値＝５１２．４；１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンに対して：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．２３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝５１２．０、実際値＝５１２．４。
実施例４１
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルスルホニル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 ＤＭＳＯ１ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．１ｍモル、１当量）、ＣｕＩ（０．３ｍモル、３当量）およびＮａＳＯ2Ｍｅ（０．３ｍモル、１当量）混合物を、８０℃で２時間にわたり加熱した。反応溶液を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈した。希釈混合物を２時間にわたり激しく攪拌した。次に、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗製品を提供した。ＨＰＬＣによる精製により望ましい製品４０．２ｍｇを提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４６４．４。
実施例４２
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−アミドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの調製：この化合物を実施例６に記載されるものに類似のアルキル化プロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．０６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２２０．１、実際値＝２２０．４。
（３−（ブロモメチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの調製：ＣＣｌ4１０ｍＬ中の（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル（２．５ｍモル、１当量）、ＮＢＳ（３．０ｍモル、１．２当量）、および過酸化ベンゾイル（０．０５ｍモル、０．０２当量）混合物を、１．５時間にわたり還流した。得られる混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈した。次に、得られる溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％〜ヘキサン中ＥｔＯＡｃ３５％）により精製して４５０．２ｍｇの望ましい製品を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．５０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２９８．０、実際値＝２９８．３。
（３−アジド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの調製：ＤＭＦ１ｍＬ中の（３−（ブロモメチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．５ｍモル、１当量）およびアジ化ナトリウム（１ｍモル、２当量）混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、水（４０ｍＬＸ３）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶媒を真空中で除去して望ましい製品１３５．２ｍｇを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．８４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２６１．１、実際値＝２６１．４。
（３−（アジドメチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製：この化合物を、１Ｎ・ＬｉＯＨを用いて実施例３０に記載されるような標準加水分解プロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．９４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝２３３．１、実際値＝２３３．４。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−アジドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：この化合物を、カップリング試薬としてＨＡＴＵを用いて、実施例４３において以下に記載されるような標準ペプチドカップリング手順に従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．３６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４４１．２、実際値＝４４１．５。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−アミドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：ＴＨＦ２ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−アジドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．２１ｍモル、１当量）溶液に、水０．５ｍＬ中のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン・ＨＣｌ塩溶液を、室温で滴状に添加した。得られる混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗残留物をジクロロメタン１５０ｍＬで希釈し、水２５ｍＬ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗残留物をＨＰＬＣで精製して最終製品２６．２ｍｇを提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４１６．４。
実施例４３
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−スルホン酸−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
［３−（スルホン酸−メチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸エチルエステルの調製：ＤＭＦ１ｍＬおよび水０．５ｍＬ混合物中の（３−（ブロモメチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．１３ｍモル、１当量）、および亜硫酸ナトリウム（１．８ｍモル、過剰）混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬＸ３）で抽出した。混合有機抽出物を真空中で乾燥し、粗残留物をさらなる精製なしで用いた：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．６３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３００．１、実際値＝３００．５。
［３−（スルホン酸−メチル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸の調製：この化合物を、塩基として１Ｎ・ＬｉＯＨを用いて実施例３０に記載されるような標準加水分解プロトコルに従って合成した。粗製品をさらなる精製なしで用いた。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−スルホン酸−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：スルホン酸（１００．２ｍｇ、多くの無機塩を含有する）、１Ｈ−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン２ｘＨＣｌ塩（０．３７ｍモル、過剰）、およびＨＡＴＵ（０．３７過剰）の混合物を、ピリジン３ｍＬ中に懸濁し、室温で３時間にわたり攪拌した。ピリジン溶媒を真空中で除去し、粗残留物をジクロロメタン（１０ｍＬＸ３）で抽出した。有機抽出物を除去し、粗残留物をＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−スルホン酸−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン１０ｍｇを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．２８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４８０．１、実際値＝４８０．５。
実施例４４
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
（３−ヨード−５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステルの調製：ＤＭＦ２ｍＬ中の（３−（ヨード−５−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチルエステル（０．６１、１当量）溶液に、固形物としてのＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）（０．７３、１．２当量）を添加した。得られる混合物を７０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍｌで希釈した。次に、希釈混合物を水（１００ｍＬＸ３）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１５％〜７５％）により精製して、最終製品として１００．４ｍｇの白色固形物を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．４８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３６５．９、実際値＝３６６．３。
（３−ヨード−５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製：この化合物を、１Ｎ・ＬｉＯＨを用いて実施例３０に記載されるような標準加水分解手順に従って合成した。１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．７８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３３７．９、実際値＝３３７．９。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：表題の化合物を、カップリング試薬としてＨＡＴＵを用いて、実施例４３において記載されるような標準ペプチドカップリングプロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．７１分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝５４６．０、実際値＝５４６．４。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：−４０℃に冷却された窒素雰囲気下でジクロロメタン１．５ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．０３７ｍモル、１当量）溶液に、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム（０．０５６ｍモル、１．５当量）の２．０Ｍ溶液３０μｌを滴状に添加した。得られる混合物を−４０℃で３０分間にわたり攪拌し、次いで、低温で塩化アンモニウム水溶液を滴状に添加した。反応溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、水５０ｍＬ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣで精製して最終製品５ｍｇを提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４２１．１。
実施例４５
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
 １Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製：この化合物を実施例１において記載されるような標準ヒドラジン環化プロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．３６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１５５．０、実際値＝１５５．０。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタノンの合成：これらの化合物を、実施例６に記載されるようなアルキル化手順に従って、１Ｈ−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを用いて合成した。１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノンに対して；
Figure 0005275794
（Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４２１．１： １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタノンに対して；１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．７０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４２１．１、実際値＝４２１．１。
実施例４６
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
ＭｅＯＨ１ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン（０．０２４ｍモル、１当量）溶液に、固形炭酸カリウム（過剰）を添加し、得られる混合物を７０℃で３０分間にわたり加熱し、次に濾過し、真空下で乾燥した。粗製品をＨＰＬＣにより精製して白色粉末としての望ましい製品を提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４１８．９。
実施例４７
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）メタノールの調製：０℃でのドライＴＨＦ１０ｍＬ中の２，６−ジクロロ−３−ニコチン酸（９ｍモル、１当量）溶液に、窒素雰囲気下でＮａＢＨ4（２７ｍモル、３当量）を少しずつ添加した。水素ガスの放出（これは反応混合物中の泡立ちとして観測される）が鎮まった後に、ＢＦ3・ＯＭｅ2（２７ｍモル、３当量）を０℃での反応混合物に滴状に添加した。得られる混合物を０℃で２０分間にわたり攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を緩やかに添加した。次に、反応溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ３００ｍｌで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで次の反応に用いられる白色固形物を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．７１分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１７８．０、実際値＝１７８．０。
２，６−ジクロロ−３−ホルミルピリジンの調製：ジクロロメタン１０ｍＬ中の上記アルコール（２ｍモル、１当量）溶液に、室温で、固形物としての炭酸カリウム（過剰）、およびデス・マーチン過ヨウ化物（２ｍモル、１当量）を添加した。得られる混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、得られる混合物をさらに１０分間にわたり攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍｌで抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中での溶媒蒸発により、白色固形物としての望ましい製品２００．１ｍｇを提供した：
Figure 0005275794
６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：ＴＨＦ３ｍＬ中の２，６−ジクロロ−３−ホルミルピリジン（０．８９ｍモル、１当量）溶液に、室温でヒドラジン（１．０６ｍモル、１．２当量）を添加した。得られる溶液を１２０℃で一夜にわたりシールド管中で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム上にドライ状態で取り付けた。シリカゲルクロマトグラフィーの精製により、最終製品２９．５ｍｇを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．１７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１５４．０、実際値＝１５４．０。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンおよび１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの合成：二つの表題化合物を実施例６に記載される標準カップリング手順に従って合成した：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンに対して；
Figure 0005275794
（Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４２０．５：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンに対して；１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．６６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）。（Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４２０．５。
実施例４８
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
１Ｈ−６−ヒドラゾ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジンの調製：ジオキサン２ｍＬ中の２，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボアルデヒド溶液に、過剰量のヒドラジンを添加した。得られる溶液を１５０℃で一夜にわたり加熱した。室温に冷却すると、望ましい製品が白色固形物として溶液から沈殿分離した。粗製品を濾過により単離し、少量のジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。粗製品をさらなる精製なしで用いた：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．７８分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３３７．９、実際値＝３３７．９。
１Ｈ−６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジンの調製：１Ｈ−６−ヒドラゾ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジンを、０℃で濃縮ＨＣｌ５ｍＬおよび水１０ｍＬの混合物中に懸濁させ、それに水５ｍＬ中の硝酸ナトリウムを滴状に添加した。得られる混合物を０℃で１０分間にわたり攪拌し、室温に温めた。反応混合物をｐＨ＝７〜８に中和し、（２００ｍｌＸ２）ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製なしで用いられる望ましい製品を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．５０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１６１．０、実際値＝１６０．８。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：表題化合物を実施例６に記載されるアルキル化プロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．２２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４２７．１、実際値＝４２７．１。
実施例４９
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−アミド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
ＥｔＯＡｃ１ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．０７１ｍモル、１当量）に、固形物としてのＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏを添加した。得られる混合物を４０℃で２時間にわたり加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで希釈した。希釈混合物をさらなる１時間にわたり攪拌してから、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４０１．１。
実施例５０
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（７−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
７−ヒドラゾ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製：ＴＨＦ２０ｍＬ中の２−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジン（５．７５ｍモル、１当量）溶液に、ヒドラジン１ｍＬ（過剰）を添加した。得られる溶液を１１０℃で５時間にわたりシールド管中で加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗残留物をヘキサン、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、真空中で乾燥して、さらなる精製なしで用いられる淡黄色固形物を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．２０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１５０．１、実際値＝１５０．０。
７−アジド−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの調製：この化合物を実施例４８に記載されるプロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝０．５０分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝１６１．０、実際値＝１６０．９。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（７−アジド−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：この化合物を実施例６に記載されるプロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．４３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４２７．１、実際値＝４２７．２。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（７−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：表題の化合物を実施例４９に概説される手順に従って合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４０１．１。
実施例５１
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（オキサゾール−２イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルエステルの調製：ドライＴＨＦ１０ｍＬ中の３−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４ｍモル、１当量）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でトルエン（４．４ｍモル、１．１当量）中の０．５Ｍ・ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）を滴状に添加し、得られる溶液を−７８℃で３０分間にわたり攪拌した。酢酸クロロエチル（８ｍモル、２当量）を反応溶液に滴状に添加し、反応溶液を１．５時間にわたって室温に温め、一夜にわたり攪拌した。水仕上げ後、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ２０％〜ヘキサン中ＥｔＯＡｃ７０％）により精製して、（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸エチルエステルを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３３２．０、実際値＝３３２．１。
（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）酢酸の調製：この化合物を、塩基として１Ｎ・ＬｉＯＨを用いる実施例３０に記載される標準エステル加水分解プロトコルに従って合成した。粗製品を次の段階において精製なしで用いた：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．０２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝３０３．０、実際値＝３０３．５。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノンの調製：この化合物を、カップリング試薬としてＨＡＴＵを用いる標準ペプチドカップリングプロトコルに従って合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２９７分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝５１２．０、実際値＝５１２．５。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（オキサゾール−２イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノンの合成：窒素雰囲気下で１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン（０．０７１ｍモル、１当量）およびテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム（０．２５ｍモル、０．３５当量）の混合物に、ＴＨＦ０．５ｍＬおよび２−オキサゾール−（トリ−ｎ−ブチル）錫（０．４８ｍモル、６．７当量）を添加した。得られる混合物を、８０℃で４８時間にわたりシ−ルド管中で加熱した。反応溶液を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液３０ｍLで希釈し、ＥｔＯＡｃ３００ｍLで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ０％〜１５％）により精製して１２．３ｍｇの表題化合物を提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４５３．５。
実施例５２
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
３−メチル−５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製：３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｍモル、１当量）を発煙硝酸および濃縮硫酸１：１（１ｍＬ：１ｍＬ）混合物中に懸濁し、得られる混合物を９０℃で３０分間にわたり加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムおよび氷の混合物中に注いだ。得られる溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機抽出物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−メチル−５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン７０．２ｍｇを提供した。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：この化合物を、実施例６に記載されるアルキル化プロトコルに従って３−メチル−５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから合成した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．４６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４４５．１、実際値＝４４５．１。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（１５ｍｇ）を、１００℃で３０分間にわたり酢酸２ｍＬ中の鉄粉末２００ｍｇと混合した。室温に冷却後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。抽出物を真空中で蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製して１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．４６分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４１４．２、実際値＝４１５．１。
実施例５３
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−アミノ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
１Ｈ−３−アミノ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジンの調製：この化合物を、実施例３に記載されるヒドラジンを用いる環化手順に従って合成し、粗製品をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−アミノ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成：この化合物を実施例６に記載される標準カップリング手順に従って合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４１５．５。
実施例５４
１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：２−クロロ−１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１．３７ｇ、４．０８ｍモル、１当量）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．０８ｍモル、１当量）、炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍモル、４当量）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物を、９０℃で一夜にわたり攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製品をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（２．２ｇ）を提供した。
１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノン（２．２ｇ、４．０ｍモル、１当量）、ＣｕＣＮ（３．６ｇ、４０ｍモル、１０当量）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を、１７５℃で１時間にわたり攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．６ｇ）を提供した。
１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジンの調製：１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．６ｇ、３．６ｍモル、１当量）、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（０．８４ｇ、１０．８ｍモル、３当量）、ＴＥＡ（１．５ｍｌ）、およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、６５℃で一夜にわたり攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄し、濃縮して１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン（１．２ｇ）を提供した。
１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの調製：１−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン（１．２ｇ）、オルト蟻酸トリメチル（２０ｍｌ）、およびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．１ｇ）の混合物を、１００℃で一夜にわたり攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗残留物を提供し、これをフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、１−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．７ｇ）を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝２．６１分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）。（Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４８６。
実施例５５
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−シアノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
ＥｔＯＨ２．５ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−シアノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（０．１５ｍモル、１当量）およびヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．４５ｍモル、３当量）溶液を、６０℃で１時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をジクロロメタン２００ｍＬで溶解し、５％Ｋ2ＣＯ3水溶液５０ｍＬ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色固形物としての望ましい製品を提供した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．６１分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４４４．１、実際値＝４４４．５。
実施例５６
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（オキサジアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
オルト蟻酸トリメチル２ｍＬ中の１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−シアノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン懸濁液（０．０６７ｍモル、１当量）に、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）（５．０ｍｇ、触媒量）を添加した。得られる混合物を５０℃で１０分間にわたり加熱し、室温に冷却した。反応溶液を真空中で濃縮して粗残留物を提供し、これをＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２０．０ｍｇを提供した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４５４．５。
実施例５７
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（５−メチル−オキサジアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
表題化合物を実施例５６に記載されるオルト酢酸トリメチルを用いる環化手順に従って合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４６８．５。
実施例５８
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［６−（アセトイミド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−アミド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン、無水酢酸（１．２当量）およびピリジン（３当量）を、室温で３０分間にわたり混合した：１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配（Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．０８％／水５％／アセトニトリル９４．９％）を用いてＨＰＬＣ保持時間＝１．８２分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃）；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ期待値＝４４３．１、実際値＝４４２．８。
実施例５９
１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチルスルホニル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノンの合成
Figure 0005275794
表題化合物を、実施例４１に記載されるプロトコルに従って、１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンから合成した：
Figure 0005275794
 （Ｍ＋Ｈ）+に対して観測されたＬＣＭＳ：４１５．０。
実施例６０
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成
Figure 0005275794
エチル（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸塩の調製：９０℃でのＤＭＦ１５ｍＬ中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９．８ｇ、４０ｍモル、１当量）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、５当量）の混合物に、クロロ酢酸エチル（８．５ｍＬ、４０ｍモル、１当量）を添加した。２時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して、粗製品を提供した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる粗製品の精製により、エチル（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸塩（１１ｇ）を得た。
（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製：エチル（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸塩（１１ｇ、３３ｍモル、１当量）を、ＴＨＦ５０ｍＬおよびＭｅＯＨ５０ｍＬ中に溶解し、その溶液に１Ｎ・ＬｉＯＨ４０ｍＬを３時間にわたり添加した。有機溶媒を蒸発させ、残留水相を１Ｎ・ＨＣｌにより中和し約１のｐＨとし、これによって白色固形物としての望ましい製品の沈殿をもたらし、これを濾過し、空気乾燥して（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸を得た。
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの調製：ＭＦ１０ｍＬ中の（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（３．０３ｇ、１０ｍモル、１当量）、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（２．４５ｇ、１当量）、ＢＯＰ試薬（４．８６ｇ、１当量）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３当量）混合物を、室温で一夜にわたり攪拌した。次に、反応混合物に水を添加し、固形沈殿物を濾過で除去し、空気乾燥して、１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを得た。Ｍ＋Ｈに対して観測されたＬＣＭＳ（ＥＳ）５３０．０。
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンの合成：窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のオキサゾール（６９０ｍｇ、１０ｍモル、２．５当量）溶液に、ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．８ｍＬ、３当量）を滴状に添加した。得られる混合物を、−７８℃でさらなる６０分間にわたり攪拌し、次いでＺｎＣｌ2（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３２ｍＬ、４当量）を添加した。反応溶液を放置して０℃に温め、１時間攪拌し、次いで１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（２．１２ｇ、４ｍモル、１当量）およびパラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４６２ｍｇ、０．１当量）を添加した。次に、反応混合物を加熱して１２時間にわたり還流し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製品を提供した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製により、白色粉末（１．０３ｇ）としての望ましい製品１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを提供した。Ｍ＋Ｈに対して観測されたＬＣＭＳ（ＥＳ）４７１．１。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４分（アジレント、ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μ、３５℃、１ｍｌ／分流量、１００％Ｂでの１．１分洗浄を伴う２０％から１００％Ｂへの２．５分勾配；Ａ＝蟻酸０．１％／アセトニトリル５％／水９４．９％、Ｂ＝蟻酸０．１％／水５％／アセトニトリル９４．９％）。
実施例６１
この実施例は本発明の対象化合物（候補化合物）に関連する生物活性の評価を示す。
材料および方法
Ａ．細胞
１．ＣＣＲ１発現細胞
ａ）ＴＨＰ−１細胞
ＴＨＰ−１細胞をＡＴＣＣ（ＴＩＢ−２０２）から手に入れ、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、重炭酸ナトリウム１．５ｇ／Ｌ、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、０．０５％２−メルカプトエタノールおよび１０％ＦＢＳにより補完されるＲＰＭＩ−１６４０培地中の懸濁液として培養した。細胞を、ＣＯ2５％／空気９５％下、３７℃湿度１００％で増殖させ、１：５で週２回継代培養し（細胞を２ｘ１０5〜２ｘ１０6細胞／ｍＬの密度範囲で培養した）、１ｘ１０6細胞／ｍＬで採取した。ＴＨＰ−１細胞はＣＣＲ１を発現し、ＣＣＲ１結合および機能アッセイにおいて用いることができる。
ｂ）単離ヒト単球
単球を、ミルテニービード単離システム（カリフォルニア州、オーバーンのミルテニー（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ））を用いてヒト軟膜から単離した。簡単に、抹消血単核球を単離するためのフィコール勾配分離の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、標準手順を用いて赤血球を溶解した。残留細胞を磁気ビーズ（カリフォルニア州、オーバーンのミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ））に結合した抗ＣＤ１４抗体により標識した。標識細胞をオートマックス（ＡｕｔｏＭＡＣＳ）（カリフォルニア州、オーバーンのミルテニー）に通し、陽性部分を収集した。単球はＣＣＲ１を発現し、ＣＣＲ１結合および機能アッセイにおいて用いることができる。
Ｂ．アッセイ
１．ＣＣＲ１リガンド結合の阻害
ＣＣＲ１発現性細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝溶液（ＨＥＰＥＳ２０ｍモルｐＨ７．１、ＮａＣｌ１４０ｍＭ、ＣａＣｌ2１ｍＭ、ＭｇＣｌ2５ｍＭ、および０．２％ウシ血清アルブミンによる）中に再懸濁し、ＴＨＰ−１細胞に対して５ｘ１０6細胞／ｍＬ濃度および単球に対して５ｘ１０5濃度とした。結合アッセイを以下のように設定した。細胞０．１ｍＬ（５ｘ１０5ＴＨＰ−１細胞／ウェルまたは５ｘ１０4単球）を、化合物を含有するアッセイプレートに添加し、２〜１０μＭまでのスクリーニング用の各化合物の最終濃度（または化合物ＩＣ50決定用の用量反応の一部）を与えた。次に、アッセイ緩衝溶液中でウェル当り〜３０，０００ｃｐｍをもたらす〜５０ｐＭの最終濃度に希釈された、125Ｉ標識ＭＩＰ−１α（マサチューセッツ州、ボストンのパーキン・エルマー・ライフ・サイエンシズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から入手した）０．１ｍＬ、または125Ｉ標識ＣＣＬ１５／ロイコタクチン（マサチューセッツ州、ボストンのパーキン・エルマー・ライフ・サイエンシズによる特注標識化物として入手した）０．１ｍＬを添加し（ＴＨＰ−１細胞による125Ｉ標識ＭＩＰ−１α、および単球による125Ｉ標識ＣＣＬ１５／ロイコタクチンを用いて）、プレートを密閉し、シェーカー台上で、４℃で約３時間にわたり培養した。反応物を、真空セル・ハーベスター（コネチカット州、メリデンのパッカード・インスツルメンツ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液中に予浸したＧＦ／Ｂガラスフィルタ上に吸引した。シンチレーション流体（４０μｌ；マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０、パッカード・インスツルメンツ）を、各ウェルに添加し、プレートを密閉し、放射能をトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンタ（パッカード・インスツルメンツ）中で測定した。希釈のみ（全体数に対して）か、または過剰ＭＩＰ−１αまたはＭＩＰ−１β（非特定結合用、１μｇ／ｍＬ）のいずれかを含有する対照ウェルを、化合物に対する全体阻害％を計算するために用いた。グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州、サンジエゴ）からのコンピュータ・プログラム・プリズム（Ｐｒｉｓｍ）を、ＩＣ50値を計算するために用いた。ＩＣ50値は、標識化ＭＩＰ−１αの受容体への結合を５０％下げるために必要とされる濃度である。（リガンド結合および他の機能アッセイのさらなる説明に対して、Ｄａｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５６９〜２１５７４（１９９９）、Ｐｅｎｆｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９６：９８３９〜９８４４（１９９９）、およびＤａｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２８２０６〜２８２０９（１９９７）を参照すること）。
２．カルシウム動員
カルシウムの細胞内蓄えの放出を検出するために、細胞（ＴＨＰ−１または単球）を、室温で４５分間にわたり細胞培地中のＩＮＤＯ−１ＡＭ染料（オレゴン州、オイゲンのモレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ））３μＭにより培養し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＩＮＤＯ−１ＡＭ添加後、細胞をフラックス緩衝液（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）および１％ＦＢＳ）中に再懸濁した。カルシウム動員を、３５０ｎｍでの励起を有するフォトン・テクノロジー・インターナショナル（Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）分光光度計（ニュージャージー州のフォトン・テクノロジー・インターナショナル）、および４００ｎｍおよび４９０ｎｍでの蛍光発光の二重同時記録を用いて測定した。相対的な細胞内カルシウムレベルを、４００ｎｍ／４９０ｎｍ発光比として表現する。実験を、それぞれがフラックス緩衝液２ｍＬ中に１０6細胞を含有するキュベット中の一定混合により３７℃で行った。ケモカインリガンドは、１〜１００ｎＭの範囲にわたって用いることが可能である。発光比を時間（一般に２〜３分）に対してプロットした。候補リガンド遮断化合物（１０μＭ以下）を１０秒で添加し、次いでケモカイン（すなわち、ＭＩＰ−１α；ミネソタ州、ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ（Ｓｙｓｔｅｍｓ））を６０秒で、対照ケモカイン（すなわち、ＳＤＦ−１α；ミネソタ州、ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ）を１５０秒で添加した。
３．走化性アッセイ
走化性アッセイを、走化性緩衝液（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）および１％ＦＢＳ）を用いる９６ウェル走化性チャンバ（メリーランド州、ゲーサーズバーグのニューロプローブ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ））中の５μｍポアポリカーボネート、ポリビニルピロリドン被覆フィルタを用いて行った。ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ１５／ロイコタクチン；ミネソタ州、ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ）を、ＣＣＲ１介在移動の化合物介在阻害を評価するために用いる。他のケモカイン（すなわち、ＳＤＦ−１α；ミネソタ州、ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ）を特定性対照として用いる。下部チャンバには、ケモカイン２９μｌ（すなわち、０．１ｎＭのＣＣＬ１５／ロイコタクチン）および種々の量の化合物を充填し、上部チャンバは２０μｌ中の１００，０００のＴＨＰ−１または単球細胞を含有した。チャンバを３７℃で１〜２時間培養し、下部チャンバ中の細胞数を、ウェル当り５の高出力場中の直接細胞計算によるか、または、核酸含量および顕微鏡観察を測定するサイクワント（ＣｙＱｕａｎｔ）アッセイ（モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ））、蛍光色素法によるかのいずれかで定量化した。
Ｃ．ＣＣＲ１阻害剤の識別
１．アッセイ
受容体ＣＣＲ１がリガンドに結合することを防止する小有機分子を評価するために、細胞表面上にＣＣＲ１を発現する細胞（例えば、ＴＨＰ−１または単離されたヒトの単球）に結合する放射性リガンド（すなわち、ＭＩＰ−１αまたはＣＣＬ１５／ロイコタクチン）を検出するアッセイを用いた。競合的であろうがなかろうが結合を阻害する化合物に対して、阻害されない対照物に較べて、より少ない放射能数しか観測されない。
ＴＨＰ−１細胞および単球は、ＣＣＲ１（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＭＰＩＦ−１、ロイコタクチンなど）と同じケモカインリガンドセットを結合する他のケモカイン受容体を欠く。同数の細胞をプレート中の各ウェルに添加した。次に、細胞を標識化ＭＩＰ−１αにより培養した。細胞を洗浄することにより非結合リガンドを除去し、放射能数を定量化することにより結合リガンドを決定した。いかなる有機化合物もなしで培養された細胞は全体数を与え、非特定結合を非標識リガンドおよび標識リガンドにより細胞を培養することにより測定した。阻害％は以下の式により決定される：
阻害％＝（１−［（試料ｃｐｍ）−（非特定ｃｐｍ）］／［（全体ｃｐｍ）−（非特定ｃｐｍ）］）ｘ１００。
２．用量反応曲線
候補化合物のＣＣＲ１に対する親和性を確かめ、ならびにリガンド結合を阻害するその能力を確認するために、阻害活性を１ｘ１０-10〜１ｘ１０-4Ｍ範囲の化合物濃度にわたり滴定した。アッセイにおいて、化合物の量を変えたが、細胞数およびリガンド濃度は一定に保った。
３．ＣＣＲ１機能アッセイ
ＣＣＲ１は７回膜貫通型Ｇタンパク結合受容体である。一部のこうした受容体のライゲーションにより誘発される信号発信カスケードの顕著な特徴は、細胞内蓄えからのカルシウムイオンのパルス様放出である。候補ＣＣＲ１阻害化合物が、また、ＣＣＲ１信号発信態様を遮断することができるかどうかを決定するために、カルシウム動員アッセイを行った。他のケモカインおよび非ケモカイン受容体に対する強化された特異性により、リガンド結合および信号発信を阻害することができる候補化合物が望まれた。
ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＭＰＩＦ−１、ロイコタクチン、など）に応じてのカルシウムイオン放出を、カルシウム指示器ＩＮＤＯ−１を用いて測定した。ＴＨＰ−１細胞または単球をＩＮＤＯ−１／ＡＭにより充填し、ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α）添加に応じてのカルシウム放出を検定した。特異性を制御するために、また７回膜貫通型受容体を介して信号を送る非ＣＣＲ１リガンド、特にブラジキニンを添加した。化合物なしで、ＭＩＰ−１αを添加すると蛍光信号パルスが見られる。化合物が特定的にＣＣＲ１−ＭＩＰ−１α信号発信を阻害する場合には、次に、ＭＩＰ−１αを添加しても信号パルスはほとんど見られないか、または全く見られないが、しかし、ブラジキニン添加の際にはパルスが観察される。しかし、化合物が非特定的に信号発信を阻害する場合には、次に、ＭＩＰ−１αおよびブラジキニン両方を添加してもパルスは全く見られない。
ケモカインの主機能の一つは、白血球などのケモカイン受容体発現性細胞の移動に介在するそれらの能力である。候補化合物がＣＣＲ１特定結合および信号発信（少なくともカルシウム動員アッセイにより測定されるような）のみならず、ＣＣＲ１介在移動をも阻害することを確認するために、走化性アッセイを用いた。単球ならびに新鮮単離単球に似ているＴＨＰ−１骨髄単球性白血病細胞を、ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ１５／ロイコタクチン）によるケモアトラクション用の標的として用いた。細胞をマイクロウェル・移動チャンバの上部仕切り中に置き、一方で、ＭＩＰ−１α（または他の強力なＣＣＲ１ケモカインリガンド）および増大濃度の候補化合物を下部仕切り中に入れた。阻害剤なしでは、細胞はケモカイン作用薬に反応して下部仕切りに移動し；化合物がＣＣＲ１機能を阻害する場合には、次に、細胞の大部分は上部仕切り中に残る。候補化合物のＣＣＲ１に対する親和性を確認するため、ならびにＣＣＲ１介在細胞移動を阻害するその能力を確認するために、阻害活性を、この走化性アッセイにおいて、化合物濃度１ｘ１０-10〜１ｘ１０-4Ｍ範囲にわたって滴定した。このアッセイにおいて、化合物の量を変えたが、一方細胞数およびケモカイン作用薬濃度は一定に保った。走化性チャンバを３７℃で１〜２時間にわたりインキュベートした後、下部チャンバ中の反応細胞を、サイクアントアッセイ（モレキュラー・プローブス）による標識化、核酸含量を測定する蛍光染料法により、およびスペクトラフルオル・プラス（Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ）（テカン（Ｔｅｃａｎ））による測定により定量化した。グラフパッド（カリフォルニア州、サンジエゴ）からのコンピュータ・プログラム・プリズムを、ＩＣ50値を計算するために用いた。ＩＣ50値は、ＣＣＲ１作用薬に反応する細胞数を５０％阻害するために必要とされる化合物濃度である。
４．生体内効果
ａ）破壊的関節炎症のウサギのモデル
細菌膜成分リポ多糖体（ＬＰＳ）の関節内注入に対するウサギの炎症反応を阻害することに及ぼす候補化合物の効果を研究するために、破壊的関節炎症のウサギのモデルを用いる。この研究設計は、関節炎に見られる破壊的関節炎症をまねる。ＬＰＳの関節内注入は、それらの多くが慢性関節リウマチの関節中に識別されてきたサイトカインおよびケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こす。白血球の顕著な増加は、これらの化学走化性介在物の上昇に対応する滑液および滑膜中で起こる。ケモカイン受容体の選択的な拮抗薬は、このモデルにおいて効果を示してきた（Ｐｏｄｏｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９（１１）：６４３５〜６４４４（２００２）を参照すること）。
ウサギのＬＰＳ研究を、本質的に上記Ｐｏｄｏｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．に記載されているように行い、雌のニュージーランドウサギ（約２キログラム）を、全体体積１．０ｍＬでの、ビヒクルのみ（１％ＤＭＳＯを有するリン酸緩衝生理食塩水）か、またはＣＣＸ−１０５（投与量１＝５０μＭまたは投与量２＝１００μＭ）の添加を伴うかのいずれかと一緒にＬＰＳ（１０ｎｇ）により一つの膝の関節内で処置する。ＬＰＳ注入１６時間後、膝を洗浄し、細胞計算を行う。処置の薬効を、滑膜炎症の組織病理学評価により測定した。炎症点数は組織病理学的評価のために用いる：１−最小、２−軽い、３−和らげる、４−顕著に和らげる。
ｂ）コラーゲン誘導関節炎ラットモデルにおける候補化合物の評価
１７日展開ＩＩ型コラーゲン関節炎研究を、関節炎誘導臨床的足首の腫れに及ぼす候補化合物の効果を評価するために行う。ラットコラーゲン関節炎は、多くの抗関節炎剤の前臨床試験用に広く用いられてきている多発性関節炎の実験モデルである（Ｔｒｅｎｔｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４６（３）：８５７〜８６８（１９７７），Ｂｅｎｄｅｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌ．２７：１３４〜１４２（１９９９），Ｂｅｎｄｅｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４２：４９８〜５０６（１９９９）を参照すること）。このモデルの顕著な特徴は、強くて容易に測定可能な多関節炎症の信頼できる発現および進展、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、および軽めから適度の骨吸収および骨膜の骨増殖である。
雌のルイスラット（約０．２キログラム）にイソフランで麻酔をかけ、この１７日研究の０および６日目に、尻尾の根元および背中の２箇所でウシＩＩ型コラーゲン２ｍｇ／ｍＬを含有するフロインド不完全アジュバントを注入する。候補化合物を、有効な投与量で０日から１７日目まで毎日皮下的に投与する。足継手径のキャリパー寸法をとり、関節の腫れの減少を効果測定値として採用する。
以下の表において、本明細書において記載される代表的な化合物に対する構造および活性を提供する。上述の走化性アッセイまたは結合アッセイのいずれかに対する活性を以下のように提供する：＋、ＩＣ50＞１２．５ｕＭ；＋＋、２５００ｎＭ＜ＩＣ50＜１２．５ｕＭ；＋＋＋、１０００ｎＭ＜ＩＣ50＜２５００ｎＭ；および＋＋＋＋、ＩＣ50＜１０００ｎＭ。
Figure 0005275794
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Figure 0005275794
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Figure 0005275794

Claims (32)

  1. 下記：
    Figure 0005275794
     （式中、
    ｍは０〜２の整数であり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜4 アルキル基であり；
    Ｒ2a は水素またはハロゲンであり、Ｒ2c はハロゲンであり、そしてＲ2dは−ＯＲ c であり、ここでＲ c はＣ 1〜4 アルキル基から独立に選択され；
    式ＩａおよびＩｂ中の環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環は、縮合ピリジン環もしくはそのＮ−酸化物、または縮合ピリミジン環であり、前記縮合６員環の各々は、メチル、メトキシ、アジド、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メタンスルホニルまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ ３ で任意に置換され；
    Ｒ3aは、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される５または６員のヘテロアリール環、ならびに、水素、ハロゲン、アミノ、メチル、−ＣＮ、メタンスルホニル、−ＣＨ ２ ＳＯ ３ Ｈ、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ Ｎ ３ 、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ ２ およびモルホリニルからなる群から独立に選択される）
    からなる群から選択される式を有する化合物またはその医薬として許容される塩。
  2. Ｒ １ がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂにおいて、Ｒ 2a が水素であり、Ｒ 2c がクロロであり、Ｒ 2d がメトキシであり、ｍが０であり、ａがＮであり、ｃがＣＨ又はＮであり、ｂおよびｄがＣＨであるとき、Ｒ 3a は、水素、メチル、非置換２−ピリジル、および非置換２−オキサゾリルではない、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環が縮合ピリジン環、またはそのＮ−酸化物である、請求項１に記載の化合物。
  5. 環頂点ａ、ｂ、ｃおよびｄを有する縮合６員環が縮合ピリミジン環である、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物。
  8. ｍが０または１であり、Ｒ2aが水素である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2aが水素、ＦおよびＣｌからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. ピラゾール環上のＲ3a部分が水素、ハロゲン、オキサゾリル、ピリジル、オキサジアゾリルまたはチアゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
  11. ハロゲンがクロロ、フルオロまたはブロモである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記Ｒ3a置換基の少なくとも一つが、ハロゲンまたはメチルである、請求項１または８に記載の化合物。
  13. Ｒ2c が、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 下記：
    Figure 0005275794
     （式中、
    Ｒ2cはハロゲンであり；Ｒ2d は−ＯＲ c であり；そして各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、メチル、アミノ、モルホリニル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される）
    からなる群から選択される式を有する請求項７に記載の化合物。
  15. 環頂点ａがＮである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 環頂点ｃがＮである、請求項１４に記載の化合物。
  17. 下記：
    Figure 0005275794
     （式中、
    Ｒ2cはハロゲンであり；Ｒ2d は−ＯＲc であり；Ｒ2aは、ＦまたはＣｌであり；そして各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、メチル、アミノ、モルホリニル、ピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリル基からなる群から独立に選択される）
    からなる群から選択される式を有する請求項７に記載の化合物。
  18. 環頂点ａがＮである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 環頂点ｃがＮである、請求項１７に記載の化合物。
  20. 下記：
    Figure 0005275794
     （式中、
    Ｒ2cはハロゲンであり；Ｒ2d は−ＯＲc であり；各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、メチル、アミノ、モルホリニル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される）
    からなる群から選択される式を有する請求項６に記載の化合物。
  21. 環頂点ａがＮである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 環頂点ｃがＮである、請求項２０に記載の化合物。

  23. Figure 0005275794
     （式中、
    Ｒ2cはハロゲンであり；Ｒ2d は−ＯＲc であり；Ｒ 2aは、ＦまたはＣｌであり；そして各Ｒ3aは、水素、ハロゲン、メチル、アミノ、モルホリニル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアゾリル基からなる群から独立に選択される）
    からなる群から選択される式を有する請求項６に記載の化合物。
  24. 環頂点ａがＮである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 環頂点ｃがＮである、請求項２３に記載の化合物。
  26. １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    ２−（３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−チアゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル−６−オキシド）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    ２−（３−アジドメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    （１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタンスルホン酸；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（５−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（６−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    ２−（６−アジド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    ２−（６−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    ２−（７−アジド−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    ２−（７−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノン；
    ２−（５−アミノ−３−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−５−ニトロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    ２−（３−アミノ−６−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノン；
    Ｎ−（１−｛２−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アセトアミド；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    ２−（３−アミノメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−ヨード−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン；および
    １−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン、
    ならびにそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 前記化合物が以下の１．００１〜１．０１０および１．０１２〜１．０６４：
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
    Figure 0005275794
     、およびそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. 医薬として許容される賦形剤または担体、および請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  29. 前記組成物がステントまたはステント移植デバイスとして形成される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. ＣＣＲ１が介在する関節炎疾患または症状を治療するための、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
  31. ＣＣＲ１が介在する関節炎疾患または症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  32. ＣＣＲ１が介在する関節炎疾患または症状を治療するための医薬の製造における、請求項２８または２９に記載の医薬組成物の使用。
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