PT1906965E - Compostos de azaindazol e métodos de utilização - Google Patents

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PT1906965E
PT1906965E PT67737734T PT06773773T PT1906965E PT 1906965 E PT1906965 E PT 1906965E PT 67737734 T PT67737734 T PT 67737734T PT 06773773 T PT06773773 T PT 06773773T PT 1906965 E PT1906965 E PT 1906965E
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PT67737734T
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Penglie Zhang
Andrew M K Pennell
John J Kim Wright
Wei Chen
Manmohan R Leleti
Yandong Li
Lianfa Li
Yuan Xu
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Chemocentryx Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"Compostos de azaindazol e métodos de utilização" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais desses compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes na inibição da ligação de várias quimiocinas, tais como MIP-1 , leucotatina, MPIR-1 e RANTES, ao recetor CCR1. Como antagonistas ou moduladores do recetor CCR1, os compostos e composições têm utilidade no tratamento de condições e doenças inflamatórias e imunitárias. A saúde humana depende da capacidade do organismo detetar e destruir agentes patogénicos estranhos, que poderão mobilizar recursos consideráveis do indivíduo e/ou induzir doenças. 0 sistema imunitário, que compreende leucócitos (glóbulos brancos (GB) : linfócitos T e B, monócitos, macrófagos, granulócitos, células NK, mastócitos, células dendríticas e células derivadas do sistema imunitário (por exemplo, osteoclastos)), tecidos linfoides e vasos linfoides, é o sistema de defesa do organismo. No combate à infeção, os glóbulos brancos circulam por todo o corpo para detetar agentes patogénicos. Quando um agente patogénico é detetado, células imunes inatas e células T citotóxicas, em particular, são recrutadas para o local da infeção a fim de destruir o agente patogénico. As quimiocinas atuam como faróis moleculares para o recrutamento e ativação de células imunitárias, tais como linfócitos, monócitos e granulócitos, identificando locais onde existem agentes patogénicos.
Apesar da regulação dos agentes patogénicos pelo sistema imunitário, as quimiocinas poderão desenvolver uma sinalização inadequada, que se crê ser responsável por desencadear e manter distúrbios inflamatórios, tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla e outros. Por exemplo, na artrite reumatoide, a acumulação não regulada de quimiocinas nas articulações ósseas atrai e ativa macrófagos infiltrantes e células T. A atividade destas células induz a proliferação de células sinoviais, que por sua vez conduz, pelo menos em parte, a inflamação e eventual perda de cartilagem e osso (ver, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)) . Uma caracteristica de algumas doenças desmielinizantes, tais como a esclerose múltipla, é ο recrutamento mediado por quimiocinas de monócitos/macrófagos e células T para o sistema nervoso central (ver, Kennedy, et al. , J. Clin. Immunol. 19(5):273-27 9 (1999)). O recrutamento de GB destrutivos para transplantes por quimiocinas tem sido implicado na sua rejeição subsequente. Ver, DeVries, Μ. E., et al. , ibid. Uma vez que as quimiocinas desempenham um papel crucial na inflamação e desenvolvimento de linfócitos, a capacidade de manipular especificamente a sua atividade é muito importante para melhorar e travar doenças para as quais não existe atualmente tratamento satisfatório. Além disso, a rejeição de transplantes poderá ser minimizada sem os efeitos generalizados e complexos de fármacos imunossupressores dispendiosos.
As quimiocinas, um grupo de mais de 40 péptidos pequenos (7-10 kD), ligam-se a recetores expressos principalmente em GB ou em células derivadas do sistema imunitário, e sinalizam através das cascatas de sinalização acopladas a proteínas G a fim de mediar funções quimioatrativas e quimioestimulantes. Os recetores podem ligar-se a mais do que um ligando; por exemplo, o recetor CCR1 liga-se a RANTES (regulada na ativação normal de células T expressas), a MIP-1 (proteína inflamatória de macrófagos), MPIF-l/CK 8, e à quimiocina leucotatina (entre outras com afinidades menores). Até à data, são conhecidos 24 recetores de quimiocinas. O grande número de quimiocinas, de recetores de ligação a múltiplos ligandos e de diferentes perfis de recetores em células imunitárias permite respostas imunitárias rigidamente controladas e específicas.
Ver, Rossi et al., Ann. Rev. Immunol. 18 (1) :217-242 (2000) . A atividade das quimiocinas pode ser controlada por modulação dos seus recetores correspondentes, permitindo o tratamento de doenças imunitárias e inflamatórias relacionadas, assim como o transplante de órgãos e tecidos. O recetor CCR1 e os seus ligandos de quimiocinas, incluindo, por exemplo, MIP-1 , MPIF-l/CK 8, leucotatina e RANTES, representam alvos terapêuticos importantes (ver, Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003) ) , uma vez que têm sido implicados em artrite reumatoide, rejeição de transplantes (ver DeVries, M.E., et ai., ibid) e esclerose múltipla (ver, Fischer, et ai., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et ai., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); e Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30 (8) :2372-2377 (2000)) . De facto, entre anticorpos bloqueadores de funções, ligandos modificados do recetor de quimiocinas e pequenos compostos orgânicos que foram descobertos, foi demonstrado que alguns tinham sucesso em evitar ou tratar algumas doenças mediadas por quimiocinas (revisto em Rossi et al., ibid.) . Notavelmente, num modelo experimental de artrite reumatoide, o desenvolvimento da doença é diminuído quando um bloqueador de sinalização, um ligando RANTES modificado, é administrado (ver Plater-Zyberk, et al. , Immunol Lett. 57 (1-3):117-120 (1997)). Embora pareçam promissoras as terapias com anticorpos bloqueadores de função e pequenos peptideos, estes estão sujeitos aos perigos da degradação e semividas extremamente curtas após administração, para além de apresentarem custos proibitivos de desenvolvimento e fabrico, que é uma característica da maioria das proteínas. Os compostos orgânicos pequenos são preferíveis, pois têm frequentemente semividas mais longas in vivo, são eficazes em doses mais pequenas, podem frequentemente ser administrados por via oral, e são, consequentemente, menos caros. Alguns antagonistas orgânicos do CCR1 foram anteriormente descritos (ver, Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); e Liang, et al. , Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)). Em vista da eficácia demonstrada no tratamento de doenças em modelos animais (ver, Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), a pesquisa tem continuado a fim de identificar outros compostos que possam ser utilizados no tratamento de doenças mediadas pela sinalização do CCR1. A publicação WO 03/105853 descreve compostos de piperazina substituídos l-aril-4 como antagonistas potentes do recetor CCR1.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos com uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
ou um seu sal, hidrato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, nas quais o índice m é um número inteiro de 0 a 4; R1 é um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, -C02Ra, -S (0) 3Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^ÍOJsR3, -X10Ra, -C0Ra, -C0NRaRb, -X!NRaRb, -XiNRaCOR13, -XiCONRaR13, XbS (0) 2NRaRb, XbS (0) 2Ra, -0Ra, -NRaRb, -NRaC0Rb, -C0NRaRb, -NRaS (0) 2Rb, -S (0) 2NRaRb, -S (0) 2Ra, -X^OR3, X^ONRaRb, e -X^RaS (0) 2Rb, em que X1 é alquileno C1-4 e cada um de Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6 e cicloalcenilo C3-6, ou opcionalmente Ra e Rb quando ligados ao mesmo átomo de azoto são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros com 0-2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 estão opcionalmente substituídas com desde um até três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -SO2NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C (0) NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC (=NRm) NH2, -NRmC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC (=NH) NH (Rm) , -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C (=NRm) NH (Rm) , -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -CO2H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, —N (Rm) 2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; R2a, R2 c e R2d são, cada um, substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -S(0)3Rc, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -NRdC(0)Rc, NRdC (0) 2Re, -X2S(0)3Rc, -S(0)2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRC-C (0) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRCS (0) 2Re, -NRcC (S) NRcRd, -X2NRcC (S) NRcRd, -X20C (0) Rc, -0-X2C0NRcRd, -0C (0) Rc, -NRcRd, -NRd-X20Rc e -NRd-X2NRcRd; em que em cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é alquileno Ci-4 e cada um de Rc e Rd é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, e cicloalquilo C3-6 e cicloalcenilo C3-6, ou opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e cada Re é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re está opcionalmente ainda substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C (0) NHRn, -C (0) N (Rn) 2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC (0) NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, —N (Rn) 2, -NRnS(0)NH2 e -NRnS (0) 2NHRn, em que cada Rn é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -N02; cada um dos vértices de anel a, b, c e d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente de N e C(R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfR3, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C (0) Rf, -0C (0) NRfRg, -NR^C (0) Rf, -NR^C (0) 2Rh, -NRf-C (0) NRfR3, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -C (=NRf) NR9Rh, -S (0) 3Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -S (0) 3Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfR3, -NRfS (0) 2Rh, -NRfS (0) 2NRfR3, -N3, -C (C=N0Rf) NRfR9, -X3S03Rf, -X3C (=NRf) NR9Rh, -X30Rf, -X30C (0) Rf, - X3NRfR9, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfR9, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfR3, -X3NR9C (0) Rf, -X3NR3C (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfR9, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S(0)Rh, -X3S (0) 2Rh, -X3NRfS (0) 2Rh, -X3S (0) 2NRfR9, -Y, -X3Y, -X3N3, -C (0) NRfS (0) Rh, -P=0 (0Rf) (0R3) , -X3C (0) NRfS (0) 2Rh, -X3C (0) NRfS (0) Rh e -X3P=0 (0Rf) (0Rg) , em que Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfR3, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR3, -C (0) Rf, -NR3C (0) Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfR3, -X30Rf, - X3NRfRg, -X3NRfS (0) 2Rh e -X3S (0) 2NRfR3, e em que cada X3 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4; cada um de Rf e R9 é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, R3 e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -so2nh2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N(R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -nhco2r°, -nr°co2r°, -cn, -no2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo Ci-6 não substituído.
Para além dos compostos aqui proporcionados, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, bem como a utilização destes compostos em métodos terapêuticos, principalmente no tratamento de doenças associadas à atividade de sinalização do CCR1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Abreviações e Definições 0 termo "alquilo", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, Ci-8 significa de um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo e semelhantes. 0 termo "alcenilo" refere-se a um grupo alquilo insaturado com uma ou mais ligações duplas. Da mesma forma, o termo "alcinilo" refere-se a um grupo alquilo insaturado com uma ou mais ligações triplas. Exemplos de tais grupos alquilo insaturados incluem vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo, e seus homólogos e isómeros superiores. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a anéis de hidrocarboneto com o número indicado de átomos de anel (por exemplo, cicloalquilo C3-6) e estando completamente saturados. 0 termo "cicloalcenilo" refere-se a anéis de hidrocarboneto com o número indicado de átomos de anel e uma ligação dupla entre os vértices de anel. "Cicloalquilo" refere-se igualmente a anéis de hidrocarbonetos bicíclicos e policíclicos, tais como, por exemplo, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, etc. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo com um a cinco heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que os átomos de azoto e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e os átomos, ou átomo, de azoto estão opcionalmente quaternizados. 0 heterocicloalquilo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquilo incluem pirrolidina, piperidinilo, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina e semelhantes. Um grupo heterocicloalquilo pode estar ligado ao resto da molécula através de um anel de carbono ou de um heteroátomo. 0 termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquilo (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com os grupos que têm 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Um "alquilo inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquilo ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente com quatro ou menos átomos de carbono. Da mesma forma, "alcenileno" e "alcinileno" referem-se às formas insaturadas de "alquileno", com ligações duplas ou triplas, respetivamente.
Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são utilizados no seu sentido convencional e referem-se a grupos alquilo ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respetivamente. Adicionalmente, para os grupos dialquilamino, as porções alquilo podem ser as mesmas ou diferentes e podem também ser combinadas para formar um anel de 3-7 membros com o átomo de azoto ao qual cada um está ligado. Por conseguinte, um grupo representado por -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo e semelhantes.
Os termos "halo" ou "halogéneo" por si só ou como parte de outro substituinte significam, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. Adicionalmente, termos tais como "haloalquilo" destinam-se a incluir mono-haloalquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, o termo "haloalquilo C1-4" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo e semelhantes . 0 termo "arilo" significa, salvo indicação em contrário, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, aromático, o qual pode ser um anel simples ou anéis múltiplos (até três anéis) que estão fundidos entre si ou ligados covalentemente. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos arilo (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que os átomos de azoto e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e o átomo(s) de azoto está opcionalmente quaternizado. Um grupo heteroarilo pode estar ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo e bifenilo, enquanto os exemplos não limitativos de grupos heteroarilo incluem piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo e semelhantes. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel arilo e heteroarilo mencionados atrás são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis dado a seguir.
Por razões de brevidade, o termo "arilo" quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) inclui anéis arilo e heteroarilo como definido atrás. Assim, o termo "arilalquilo" pretende incluir os radicais em que um grupo arilo está ligado a um grupo alquilo (por exemplo, benzilo, fenetilo, piridilmetilo e semelhantes).
Os termos anteriores (por exemplo, "alquilo", "arilo" e "heteroarilo"), em algumas formas de realização incluem ambas as formas, substituída e não substituída, do radical indicado. Os subst ituintes preferidos para cada tipo de radical são dados adiante. Por questões de brevidade, os termos arilo e heteroarilo referem-se às versões substituída ou não substituída tal como dadas adiante, enquanto o termo "alquilo" e os radicais alifáticos relacionados referem-se à versão não substituída, a menos que indicado como substituída.
Os substituintes dos radicais alquilo (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo) podem ser uma variedade de grupos selecionados de entre: -halogéneo, -OR' , -NR' R", -SR' ,
SiR' R"R"' , -0C(0)R' , -C(0)R' , 2RrCO, -CONR' R", -0C(0)NR' R", -NR"C (0) R' , -NR' -C (0) NR"R"' , -NR"C2(K)') , -NH-C (NH) =NH, NR' C(NH)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S (0) R' , -S (©' , -S (0$NR' R", -NR' S (O^R", -CN e -NO2 num número que varia desde zero a (2m'+l), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R' , R" e R"' cada um independentemente refere-se a hidrogénio, grupos alquilo C1-8 não substituído, heteroalquilo não substituído, arilo não substituído, arilo substituído com 1-3 halogéneos, alquilo C1-8 não substituído, alcoxi C1-8 ou tioalcoxi C1-8, aril-alquilo C1-4 não substituído. Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de azoto, podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de anel. Por exemplo, -NR'R" destina-se a incluir 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo.
Do mesmo modo, os substituintes dos grupos arilo e heteroarilo variam e são geralmente selecionados de: halogéneo, -OR' , -0C(0)R' , -NR' R", -SR' , -R' , -CN,2, -NO C02R' , -CONR' R", -C(0)R' , -0C(0)NR' R", -NR"C(0)R' , NR"C(0)2R' , -NR' -C (0) NR"R"' , -NH-Ca(í#NH, -NR' C (NH) =NH, -NH- C(NH2)=NR' , -S(0)Rf , -S(©' , -S(0iNRf R", -NRf -N3, perfluoro-alcoxi (C1-C4) e perfluoro-alquilo(C1-C4) , num número que varia entre zero e o número total de valências livres no sistema de anel aromático; e em que R', R" e R'" são selecionados independentemente de hidrogénio, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo não substituídos, (aril não substituído)-alquilo C1-4, e ariloxi não subst ituído-alquilo C1-4. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arilo anteriores ligados a um átomo do anel por um alquileno de 1-4 átomos de carbono.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -TC (0) - (CH2) qU-, em que T e U são independentemente -NH-, -0-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2, Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A- (CH2) r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S (0)-, -S(0)2-, S (0) 2NR' - ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode facultativamente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t~, em que set são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -0-, -NR'-, -S-, — S (0) —, -S(0)2 —, ou -S(0)2NR' -. 0 substituinte R' em -NR'- e -S (0)2NR'- é selecionado de hidrogénio ou alquilo C1-6 não substituído.
Como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" pretende incluir oxigénio (0), azoto (N), enxofre (S) e silício (Si). 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos específicos substituintes encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos por contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer na forma pura quer num solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer na forma pura ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como o clorídrico, bromídrico, nítrico, carbónico, mono-hidrogenocarbónico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, iodídrico, ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanossulfónico e semelhantes. Estão também incluídos os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, tais como os ácidos glucorónico ou galacturónico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge, S.M., et ai, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm ambas as funcionalidades, básica e ácida, o que permite que os compostos sejam convertidos quer em sais de adição de base ou de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contacto do sal com uma base ou ácido e isolando o composto parental de maneira convencional. A forma parental do composto difere entre as várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas de resto, para os efeitos da presente invenção, os sais são equivalentes à forma original do composto.
Para além das formas de sal, a presente invenção proporciona compostos que estão numa forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que sofrem facilmente alterações químicas sob condições fisiológicas a fim de proporcionar os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos num ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados num sistema transdérmico de reservatório com uma enzima adequada ou um reagente químico.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e destinam-se a ser englobadas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações tidas em conta na presente invenção e são entendidas como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuais (por exemplo, enantiómeros separados) destinam-se todos a ser englobados no âmbito da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atómicos num ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H) , iodo 125 (125I) ou carbono 14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer radioativas ou não, destinam-se a ser englobadas no âmbito da presente invenção. II. Geral A presente invenção deriva da constatação de que os compostos das fórmulas Ia ou Ib (bem como das fórmulas subgenéricas Ia1-4 e Ib1-4) atuam como antagonistas potentes do recetor CCR1. Os compostos apresentam uma atividade anti-inflamatória in vivo. Por conseguinte, os compostos aqui proporcionados são úteis em composições farmacêuticas e para utilização em métodos de tratamento de doenças mediadas por CCR1, e como controlos em ensaios para a identificação de antagonistas competitivos do CCR1. III. Compostos
Num aspeto, a presente invenção proporciona compostos com uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
ou um seu sal, hidrato, ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, nas quais o índice m é um número inteiro de 0 a 4. Em certas formas de realização, nas fórmulas Ia e Ib, o índice m é um número inteiro de 0 a 2. Noutra forma de realização, o índice m nas fórmulas Ia e Ib é um número inteiro de 0 a 1. 0 símbolo R1 nas fórmulas Ia e Ib representa um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-e, -C02Ra, -S (0) 3Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^ (0) 3Ra, -X^R3, -C0Ra, -C0NRaRb, -X1NRaRb, -X^RsCOR13, -XiCONRsR13, XbS (0) 2NRaRb, XbS (0) 2Ra, -0Ra, -NRaRb, -NRaC0Rb, -C0NRaRb, -NRaS (0) 2Rb, -S (0) 2NRaRb, -S (0) 2Ra, -X1C0Ra, X1C0NRaRb e -X^R^ (0) 2Rb. 0 símbolo X1 é alquileno C1-4 e cada substituinte Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, ou opcionalmente Ra e Rb quando ligados ao mesmo átomo de azoto são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 estão opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC (=NRm) NH2, -NRmC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC (=NH) NH (Rm) , -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C (=NRm) NH (Rm) , -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N (Rm) 2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é, independentemente, um alquilo Ci-6 não substituído.
Numa outra forma de realização, R1 nas fórmulas Ia e Ib representa um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra e -X10Ra, em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 estão opcionalmente substituídas com desde um até três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (0) N (Rm) 2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (0) NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, —N (Rm) 2, -NRmS (0) NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é, independentemente, um alquilo C1-6 não substituído.
Numa outra forma de realização, R1 nas fórmulas Ia e Ib representa um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 estão opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é, independentemente, um alquilo C1-6 não substituído.
Numa forma de realização da invenção, R1 nas fórmulas Ia e Ib, se presente, é selecionado do grupo constituído por -C02H ou alquilo C1-4, opcionalmente substituído com -OH, -0Rm, -S (0) 2Rm, -C02H e -C02Rm. Numa outra forma de realização da invenção, R1 é metilo; e m representa 0-2,
Os símbolos R2a, R2ce R2d nas fórmulas la e lb são, cada um, substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S (0) 2Re, — S (0) 3Rc, -Re, -C(N0Rc)Rd, -c (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C (0) Rc, -X20C (0) NRcRd, - X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRCC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, -X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, NRdC (0) Rc, -NRdC (0) 2Re, -X2S (0) 3RC, -S (0) 2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRc-C (0) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRCS (0) 2Re, -NRCC (S) NRcRd, -X2NRCC (S) NRcRd, -X20C (0) Rc, -0-X2C0NRcRd, -0C (0) Rc, -NRcRd, -NRd-X20Rc e -NRd-X2NRcRd.
Numa forma de realização, o símbolo R2a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -Re, -C (N0Rc) Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRCC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd e -X2N3,
Numa outra forma de realização, o substituinte R2a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, F, Cl, Br, I, -C02Rc, -C0NRcRd, -CN, um heteroarilo de 5 a 6 membros, -X2NRcRd, -C(N0Rc)Id. Ainda numa outra forma de realização, R2a é hidrogénio. Ainda noutra forma de realização, o substituinte R2a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -C02Me, -C0NH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=N-0H. Ainda numa outra forma de realização, em compostos com as fórmulas Ia e Ib, o substituinte R2a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, F, Cl, Br e I.
Ainda noutra forma de realização, os símbolos R2c e R2d nas fórmulas Ia e Ib são, cada um, substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0RC, -SRC, -0C(0)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -NO2, -C02Rc, -C(0)Rc, -NRdC(0)Rc, - NRdC (0) 2Re, -S (0) 2Re, -S(0)2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd e -NRd-X2C02Rc. Em certos aspetos desta forma de realização, R2c e R2d são cada um independentemente selecionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, F, Cl, Br, I e 0RC.
Em cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é alquileno C1-4 e cada Rc e Rd é independentemente selecionado entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, e cicloalquilo C3-6, Opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel. 0 símbolo Re é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re é ainda opcionalmente substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -S02NH2, -S (0) 2NHRn, -s (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C (0) N (Rn) 2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC (0) NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, —N (Rn) 2, -NRnS(0)NH2 e -NRnS (0) 2NHRn, em que cada Rn é, independentemente, um alquilo C1-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -NO2,
Numa determinada forma de realização de um composto com as fórmulas Ia e Ib, o índice m é 0 ou 1; e o símbolo R2a é hidrogénio. Numa outra forma de realização, o índice m é 0 ou 1; e R2a é F ou Cl.
Noutra forma de realização da invenção, R2c nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por halogéneo, -CN, -NO2, -C02Rg, -C0Rc, -S(0)2Re. Noutras formas de realização da invenção, o símbolo R2c é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, CN, N02, -CO2CH3, -C (0) CH3 e -S (0) 2CH3,
Ainda numa outra forma de realização da invenção, o símbolo R2d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -0C(0)Rc, -NRcRd, -Re e -0RC. Numa outra forma de realização, R2d é selecionado do grupo constituído por -SMe, -0CH20Me, -CH20Me, -CH20Et, metilo, etilo, metoxi e etoxi.
Nas fórmulas Ia e Ib, cada um dos vértices de anel a, b, c e d é independentemente selecionado de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N. Numa concretização da invenção, o anel de seis membros fundido tendo os vértices a, b, c e d é um anel piridina fundido ou um anel pirimidina fundido. Ainda numa outra forma de realização da invenção, o anel de seis membros fundido tendo os vértices a, b, c e d é um anel pirazina fundido. Ainda numa outra forma de realização da invenção, o anel de seis membros fundido tendo os vértices a, b, c e d é um anel piridazina fundido.
No que se refere ao substituinte R3a nas fórmulas Ia e Ib, em cada ocorrência, o símbolo R3a é independentemente selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C (0) Rf, -NRfR3, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR3, -C (0) Rf, -0C (0) NRfR3, -NR9C (0) Rf, -NR^C (0) 2Rh, -NRf-C (0) NRfR9, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -C (=NRf) NR9Rh, -S (0) 3Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -S (0) 3Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh, -NRfS (0) 2NRfR3, -N3, -C (C=N0Rf) NRfR3, -X3S03Rf, -X3C (=NRf) NR3Rh, -X30Rf, -X30C (0) Rf, -X3NRfR3, -X3SRf, - X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C (0) Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (0) Rh, -X3S(0)2Rh, -X3NRfS(0)2Rh, -X3S(0)2NRfR3, -Y, -X3Y, -X3N3, -C (0) NRfS (0) Rh, -P=0 (0Rf) (ORg) , -X3C (0) NRfS (0) 2Rh, -X3C (0) NRfS (0) Rh e -X3P=0 (0Rf) (0R5) . 0 símbolo Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -NR^C (0) Rf, - S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S (0) 2NRfR5, -X30Rf, -X3NRfR5, -X3NRfS (0) 2Rh e -X3S (0) 2NRfR5, e em que cada X3 é independentemente selecionado do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4; cada Rf e R9 é independentemente selecionado entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C-1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e cada Rh é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh estão opcional e adicionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NRoS(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR0, em que R° é alquilo C1-6 não substituído.
Numa forma de realização das fórmulas Ia e Ib, o símbolo R3a, em cada ocorrência, é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, - NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC (0) Rf, -NRgC (0) 2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS (0) 2NRfRg, -X30Rf, X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C (0) Rf, X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -Y, -X3Y e -X3N3, 0 símbolo Y é um arilo de cinco ou seis membros, um heteroarilo de cinco a seis membros, ou um anel heterocicloalquilo de três a oito membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC (0) Rf, - S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS(0)2Rh e -S(0)2NRfRg. X3 é independentemente alquileno C1-4. Os símbolos Rf e Rg são selecionados independentemente entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, As porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S (0) 2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC (0) NH2, -NR°C (0) NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N (R°) 2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que cada R° é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído.
Noutra forma de realização da invenção, o símbolo R3a das fórmulas Ia e Ib é um membro selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -NRfR9, -Rh, -CN, e -Y, em que Y um anel arilo de cinco a seis membros, um anel heteroarilo de cinco a seis membros, ou um anel heterocicloalquilo de três a oito membros selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo e tiazolilo, opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfR3, -Rh, -CN, em que cada um de Rf e R9 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de Rf, R3 e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -nr°co2r°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NRoS(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo C1-6 não substituído.
Noutra forma de realização da invenção, o grupo R3a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por -Y e —X3—Y, em que Y é selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo e oxadiazolilo, que é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Ci-8. Em certas formas de realização da invenção, Y é selecionado do grupo constituído por fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo e tiazolilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8. Nesta forma de realização, em certos aspetos da invenção, m é um número inteiro de 0 a 2. Noutro aspeto, m é um número inteiro de 0 a 1.
Ainda noutra forma de realização da invenção, o substituinte R3a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-4 e haloalquilo C1-4, em que as porções alifáticas são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S (0) 2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C (0) R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2 , -C02H, -co2r°, -nhco2r°, -nr°co2r°, -cn, -no2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NRoS(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que cada R° é independentemente um alquilo C1-6 não substituído. Em certas circunstâncias desta forma de realização, m é 0 ou 1; R2a é preferencialmente hidrogénio; noutras circunstâncias, R2c é preferencialmente selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, CN, N02, -C02CH3, -C(0)CH3 e -S(0)2CH3.
Ainda noutra forma de realização, o substituinte R3a nas fórmulas Ia e Ib é halogéneo, alquilo C1-4 ou haloalquilo C1-4.
Noutra forma de realização, o grupo R3a no anel pirazol nas fórmulas Ia e Ib é hidrogénio, halogéneo, cloro, flúor, bromo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6 ou haloalquilo C1-8 ou ciano.
Numa certa forma de realização da invenção, nos compostos das fórmulas Ia e Ib, R3a é um membro selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C (0) 0Rf, -S(0)Rf, -S (0) 2Rf, -S(0)3Rf, -S(0)3Rh, -X3C(0)2Rf, X3S(0)3Rf, -S(0)2NRfRg, -X3S (0) 2NRfR3, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC (0) Rf, X3N3 e Y. 0 símbolo Y é um arilo de cinco a seis membros, um anel heteroarilo de cinco ou seis membros ou um anel heterocicloalquilo de três a oito membros selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinzilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo e tiazolilo, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN. Cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C (0) R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -nh2, -NHR°, —N (R°) 2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR0, em que R° é alquilo C1-6 não substituído.
Numa certa forma de realização da invenção, nos compostos das fórmulas Ia e Ib, R3a é um membro selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C (0) 0Rf, -S(0)Rf, -S (0) 2Rf, -S(0)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC (0) Rf, X3N3 e -Y, que Y um anel arilo de cinco a seis membros, um anel heteroarilo de cinco a seis membros, ou um anel heterocicloalquilo de três a oito membros selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo e tiazolilo, opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfR3, -Rh, -CN, em que cada um de Rf e R3 é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de Rf, R3 e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N(R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR0, em que R° é alquilo C1-6 não substituído. 0 índice m pode ser de 0 a 2; ou alternativamente de 0 a 1.
Noutra forma de realização da invenção, nos compostos das fórmulas Ia ou Ib, o grupo R3a no anel pirazol é hidrogénio, halogéneo, cloro, flúor, bromo, oxazolilo, piridilo, oxadiazolilo, tiazolilo, -Rh ou ciano; e opcionalmente R1, quando presente, é selecionado do grupo constituído por -CO2H ou alquilo C1-4, opcionalmente substituído com -OH, -0Rm, -S (0) 2Rm, -CO2H e -C02Rm. Noutra forma de realização, R1, quando presente, é hidrogénio ou alquilo C1-6, 0 índice m é um número inteiro de 0 a 2.
Noutra forma de realização da invenção, nos compostos das fórmulas Ia e Ib, o substituinte R3a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, NRfR3, -Rh, -Y, - CN, X3N3, -S02Rh, X3NRfR3, X3Y, -S (0) 3Rf, -C (C=N0Rf) NRfR3, -N02, e -NR3C(0)Rf, em que Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo e morfolinilo, e Rh é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo
Ci-8 e cicloalquilo C3-8, e Rf e R3 são cada um, independentemente, um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-8. Em certos aspetos da invenção, o substituinte R3a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, -CH3, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, -NHC(0)CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, -(C=NOH)NH2, -S(0)2CH3 e CH2NH2.
Ainda noutra forma de realização da invenção, nos compostos das fórmulas Ia ou Ib, o índice m é 0 ou 1; R2a é hidrogénio, halogéneo ou -CN; R2c é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(0)CH3 e -S(0)2CH3; R2d é selecionado do grupo constituído por -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re e -0RC; e o substituinte R3a é selecionado do grupo constituído por halogéneo, alquilo C1-4 e haloalquilo C1-4, em que as porções alifáticas de R3a são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C (0) R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2 , -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -nh2, -nhr°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR0, em que cada R° é independentemente um alquilo C1-6 não substituído.
Numa forma de realização preferencial, nos compostos da invenção da fórmula Ib, quando R2a é H, R2c é cloro, R2d é metoxi, méO, a é N, céN, ebed são CH, então R3a é diferente de hidrogénio, metilo, 2-piridilo não substituído, 2-pirimidinilo não substituído ou 2-oxazolilo não substituído.
Numa específica forma de realização, a presente invenção proporciona compostos das fórmulas Ia e Ib, em que o índice m é um número inteiro de 0 a 4. 0 símbolo R1 é um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -X3C02Ra, -X1S02Ra e -X20Ra, -C0Ra, -C0NRaRb, -X2NRaRb, -X2NRaC0Rb, -X2C0NRaRb, X1S(0)2NRaRb e X2S (0) 2Ra, em que X1 é alquileno C1-4 e cada um de Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8 e cicloalquilo C3-6; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -SO2NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N(Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C (0) NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo C1-6 não substituído. Os símbolos R2a, R2c e R2d são cada um substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, —X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S (0) 2Re, X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -NRdC (0) Rc, NRdC (0) 2Re, -S (0) 2Re, -S(0)2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd e -NRd-X2C02Rc. Em cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é alquileno C1-4 e cada um de Rc e Rd é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, e cicloalquilo C3-6. Opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros, com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel. 0 símbolo Re é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re é ainda opcionalmente substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -SO2NH2, -S (0) 2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS (0) NH2 e -NRnS (0) 2NHRn, em que cada Rn é independentemente um alquilo C1-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -NC>2. Cada um de vértices de anel a, b, c e d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente entre N e C(R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N. 0 símbolo R3a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C (0) NRfRg, - NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S (0) Rh, S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS (0) 2Rh, -NRfS (0) 2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X30C (0) Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (0) Rh, -X3S (0) 2Rh, X3NRfS (0) 2Rh, -X3S (0) 2NRfRg, -Y, -X3Y e -X3N3. 0 símbolo Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC (0) Rf, - S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS (0) 2Rh e -X3S (0) 2NRfRg, e em que cada X3 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4; cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -so2nh2, -S(0)2NHR°, -s (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo C1-6 não substituído.
Noutra específica forma de realização, nos compostos das fórmulas Ia e Ib, R1 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^R3, -CORa, -CONRaRb, -X^R^, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X2S (0) 2NRaRb e X2S (0) 2Ra, em que X1 é alquileno C1-4 Θ cada um de Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6. A porção alifática de cada um dos referidos substituintes R1 é opcionalmente substituída com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C (0) NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo C1-6 não substituído. Os subst ituintes R2a, R2c e R2d são cada um selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -Re, -C (N0Rc) Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, -Re, -NRdC (0) Rc, - NRdC (0) 2Re, -S (0) 2Re, -S (0) 2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd e -NRd-X2C02Rc; em que cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é alquileno C1-4 e cada um de Rc e Rd é selecionado independentemente de hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, ou opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros; e cada Re é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re é ainda opcionalmente substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -S02NH2, -S (0) 2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2 , -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 e -NRnS (0) 2NHRn. Cada Rn é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -N02. Cada um de vértices de anel a, b, c e d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente entre N e C(R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N. 0 substituinte R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -0C(0)NRfRg, -NRgC (0) Rf, NRgC(0)2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS (0) 2Rh, -NRfS (0) 2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X30C(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH~C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (0) Rh, -X3S (0) 2Rh, -X3NRfS (0) 2Rh, -X3S (0) 2NRfRg, -Y, -X3Yand -X3N3. Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -NRgC (0) Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, NRfS (0) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS (0) 2Rh e —X3S(0) 2NRfRg, e em que cada X3 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4, e cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -so2nh2, -S(0)2NHR°, -s (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -nhco2r°, -nr°co2r°, -cn, -no2, -nh2, -NHR°, -N (R°) 2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo Ci-6 não substituído.
Noutra específica forma de realização, nos compostos das fórmulas Ia ou Ib, cada R1 é um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra e -X10Ra, em que a porção alifática de cada um dos referidos substituintes R1 está opcionalmente substituída com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (0) N (Rm) 2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC (0) NH2, -NRmC (0) NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, —N (Rm) 2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo C1-6 não substituído. 0 substituinte R2a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S (0) 2Re, X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd e -X2N3. Os subst ituintes R2c e R2d são cada um selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -0RC, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C(0)Rc, -NRdC(0)Rc, -NRdC (0) 2Re, -S (0) 2Re, -S (0) 2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd e -NRd-X2C02Rc. Cada substituinte R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfR3, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -0C (0) NRfR3, -NR^C (0) Rf, NRgC(0)2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S(0)2NRfR9, -NRfS (0) 2NRfR9, -X30Rf, -X3NRfR3, -X3SRf, -X3CN, -C (C=N0Rf) NRfR9, X3S03Rf, -X3C02Rf, -X3C0NRfR3, -X3C(0)Rf, X3NRgC(0)Rf, -X3NR9C (0) 2Rh, -Y, -X3Y, -X3N3, em que Y é selecionado do grupo constituído por um anel arilo de cinco ou seis membros, um anel heteroarilo de cinco ou seis membros e um anel heterocicloalquilo de três a oito membros, em que o referido grupo Y é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfR3, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, - NRgC (0) Rf, -S (0) Rh, -S(0)2Rh, -NRfS (0) 2Rh e -S (0) 2NRfRg, e em que cada X3 é independentemente alquileno C1-4, e cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-6, em que a porção alifática de X3, Rf, Rg e Rh é ainda opcionalmente substituída com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S (0) 2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N(R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C (0) NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC (0) NH2, -NR°C (0) NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NRoS(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR0, em que cada R° é independentemente um alquilo C1-6 não substituído.
Noutra forma de realização da invenção, os compostos da invenção da fórmula Ib são representados pelas fórmulas Ib1 e Ib2:
ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; o símbolo R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo. Numa forma de realização, o vértice de anel a é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel b é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel c é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel d é N. Ainda noutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b é hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel b é diferente de hidrogénio; e c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b é N; c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; bed são cada um hidrogénio; e c é C (R3a) ; em que R3a no vértice de anel c é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b é hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização da invenção, os compostos da invenção da fórmula Ib são representados pelas fórmulas Ib3 e Ib4:
ou um seu N-óxido; em que R2c é independentemente halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re e -NRdC (0) Rc; R2a é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -CChMe, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=N-0H; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel são N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo. Numa forma de realização, o vértice de anel a é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel b é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel c é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel d é N. Ainda noutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b é hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel b é diferente de hidrogénio; e c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b é N; c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; bed são cada um hidrogénio; e c é C (R3a) ; em que R3a no vértice de anel c é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b é hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, os compostos da invenção da fórmula Ia são representados pelas fórmulas Ia1 ou la2:
ou um seu N-óxido; em que o símbolo R2c é halogéneo, ciano ou nitro; o símbolo R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo. Numa forma de realização, o vértice de anel d é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel b é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel c é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel d é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; bed são cada um hidrogénio; e c é C (R3a) , em que R3a é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b é N; e c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b e c são cada um hidrogénio; e d é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; bed são cada um N; e c é hidrogénio. Noutra forma de realização, os vértices de anel a e b são cada um hidrogénio; c é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel c é diferente de hidrogénio; e d é N.
Ainda noutra forma de realização, os compostos da invenção da fórmula Ia são representados pelas fórmulas Ia3 e Ia4:
ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; R2a é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -CChMe, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, e -CH2NMe2; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo. Numa forma de realização, o vértice de anel a é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel b é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel c é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel d é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b é N; e c e d são cada um hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogénio; e d é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel d é diferente de hidrogénio. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; b e c são cada um hidrogénio; e d é N. Noutra forma de realização, o vértice de anel a é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel a é diferente de hidrogénio; bed são cada um N; e c é hidrogénio. Noutra forma de realização, os vértices de anel a e b são cada um hidrogénio; c é C (R3a) , em que R3a no vértice de anel c é diferente hidrogénio; e d é N.
Uma família de compostos específicos das fórmulas Ia e Ib de interesse especial consiste em compostos, seu sais, hidratos ou N-óxidos farnaceuticamente aceitáveis como apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 1. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- pirazolo[4,3-b]piridin-l-il-etanona 2 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- pirazolo[4,3-b]piridin-2-il-etanona 3 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3- cloropirazolo[3,4-b]piridin-2-il)etanona 4 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (pirazolo[3,4-b]pirazin-l-il-7-óxido)etanona 5 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (pirazolo[3,4-b]pirazin-l-il-7-óxido)etanona 6 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona. 7 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l- il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona. 8.2-(3-Aminopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]etanona . 9 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-cloropirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona . 10. 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1 — il]—2—(3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. 11. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona. 12 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona. 13. 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il ]-2-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il-etanona. 14 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il-etanona. 15 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-piridin-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. 16 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. 17. 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona. 18 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona. 19 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metil-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il)etanona. 20 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. 21. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-fluoropirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. 22 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l- il)etanona 23 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il-etanona 24 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona 25 . 1-[4-(4-Clor0-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona 26. 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 27 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(3-piridin-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l- il)etanona 28 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 29. 1-[4-(4-Clor0-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(3-metilpirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 30. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (3-tiazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 31. 1—{2—[4—(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo 32 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-2-bxido)etanona 33 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-metilpirazolo [3,4-b]piridin-l-il)etanona 34 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-metilpirazolo [3,4-b]piridin-2-il)etanona 35 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-morfolin-4-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 36. 1-[4-(4-Clor0-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona 37 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-6-óxido)etanona 38 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (4-cloropirazolo[4,3-c]piridin-2-il)etanona 39 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)etanona 40 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 41. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-metanossulfonilpirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 42 . 2-(3-Azidometilpirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 43. Ácido (1-{2-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanossulfónico 44 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-cloropirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 45. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il) etanona 46 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il) etanona 47 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-metoxipirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etanona 48 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-cloropirazolo[3,4-b]piridin-2-il)etanona 49. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (6-cloropirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 50 . 2-(6-Azidopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 51. 2-(6-Aminopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 52 . 2-(7-Azidopirazolo[3,4-c]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 53 . 2-(7-Aminopirazolo[3,4-c]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 54 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)etanona 55 . 2-(5-Amino-3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 56 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 57 . 2-(3-Amino-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 58 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-[l,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)etanona 59. 1—{2—[4—(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-N-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamidina 60 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3- [1,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 61. 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3 - (5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il ] etanona 62. N-(1-{2-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2-oxoetil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)acetamida 63 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metanossulfonilpirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 64 . 2-(3-Aminometil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]etanona 65 . 1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 66. 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona 67 . 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona
Outra família de compostos específicos das fórmulas Ia e Ib de particular interesse consiste nos compostos, seus sais, hidratos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis apresentados na Tabela 2.
Preparaçao de compostos
Como previsto nos exemplos a seguir, os compostos e intermediários da presente invenção podem ser preparados por uma pessoa competente na matéria pela combinação em série de componentes. Os Esquemas IA - 1M ilustram vários métodos para a preparação de uma variedade de derivados do tipo azaindazol. Em cada um destes esquemas, X é um halogéneo; Nu é o grupo nucleófilo; o símbolo ® dentro de um anel arilo indica a substituição de um ou dois carbonos dos vértices do referido anel arilo com um átomo (s) de azoto; L é um ligando; e substituintes sem interferência são proporcionados como -R, -R', -R' e -R" ’ . 0 esquema IA apresenta a síntese de derivados de azaindazol a partir de halo-piridina-carbaldeído ou cetona.
Esquema IA
0 esquema 1B mostra a síntese de derivados de azaindazol a partir de halo-cianopiridinas.
Esquema 1B
0 esquema 1C mostra a síntese de derivados de azaindazol a partir de amino-metil-piridina.
Esquema 1C
0 esquema ID mostra a reação de derivados de azaindazol com um -haloacetato ou -haloacetamida.
Esquema 1D
0 esquema 1E mostra a reação de derivados de azaindazol com uma fonte eletrófila de halogéneo (X+).
Esquema 1E
0 esquema 1F mostra uma reação de acoplamento assistida por metais de um derivado de halo-azaindazol
Esquema 1F
0 esquema 1G mostra uma reação de aminação assistida por metais de um derivado de halo-azaindazol.
Esquema 1G
0 esquema 1H mostra a aminação de um derivado de azaindazol.
Esquema 1H
0 esquema II mostra a funcionalização de um derivado de azaindazol
Esquema II
0 esquema IJ mostra a síntese de um derivado de pirazolopirazina.
Esquema 1J
0 esquema IK mostra a síntese de um derivado de pirazolopirimidina.
Esquema IK
0 esquema IL mostra a síntese de um derivado de pirazolopirimidina.
Esquema 1L
0 esquema 1M mostra a síntese de derivados N-óxido da invenção.
Esquema 1M
IV. Composições farmacêuticas
Para além dos compostos dados atrás, as composições moduladoras da atividade do CCR1 em humanos e animais conterão normalmente um transportador ou diluente farmacêutico. 0 termo "composição" como aqui utilizado visa abranger um produto composto por específicos componentes em quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos específicos componentes nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o transportador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros componentes da formulação e não tóxico para o destinatário.
As composições farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente apresentadas numa forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na arte de farmácia e administração de medicamentos. Todos os métodos incluem o passo de combinar o princípio ativo com o transportador, sendo este um ou mais dos componentes auxiliares. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas combinando uniforme e infimamente o princípio ativo com um transportador líquido, ou um transportador sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, formando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o princípio ativo desejado está incluído em quantidade suficiente para produzir o requerido efeito sobre o processo ou condição da doença.
As composições farmacêuticas contendo o principio ativo podem estar em forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões e auto-emulsificações como descrito no Pedido de Patente US 2002-0012680, cápsulas duras e moles, xaropes, elixires, soluções, penso bucal, gel oral, pastilha elástica, comprimidos para mastigar, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas por qualquer método conhecido na especialidade de fabrico de composições farmacêuticas e estas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes e agentes conservantes, a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente bem concebidas e palatáveis. Os comprimidos contêm o princípio ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, que são apropriados para o fabrico dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos entericamente ou de outra forma, por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação contínua por um longo período. Por exemplo, pode empregar-se um material retardador de tempo como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Os comprimidos podem também ser revestidos pelas técnicas descritas nas Patentes US 4 256 108, 4 166 452, e 4 265 874, para formar comprimidos osmóticos terapêuticos para uma libertação controlada.
As formulações para uso oral podem igualmente ser apresentadas na forma de cápsulas de gelatina dura, em que o princípio ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou na forma de cápsulas de gelatina mole, em que o princípio ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. Além disso, podem ser preparadas emulsões com um componente não miscível em água, tal como um óleo, e estabilizadas com tensioativos como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e afins.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanta e goma arábica; os agentes de dispersão ou humectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, como monooleato de polioxietileno de sorbitano, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno de sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do princípio ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de aráquida, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral, como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes como aqueles definidos atrás e agentes aromatizantes podem ser adicionados para se obter uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós dispersáveis e grânulos apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o principio ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já atrás referidos. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de aráquida, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida, ou misturas destes. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas naturais, por exemplo, goma-arábica ou goma tragacanta, fosfatideos naturais, por exemplo, soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno de sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem também conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. Soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensioativos.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável esterilizada. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, usando agentes dispersantes ou humectantes adequados e suspendendo nestes os agentes anteriormente referidos. A preparação injetável esterilizada pode também ser uma solução injetável esterilizada, ou uma suspensão num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados constam água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio.
Além disso, óleos fixos esterilizados são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, pode ser utilizado qualquer óleo fixo neutro, incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos gordos como o ácido oleico podem ser úteis na preparação de injetáveis.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados sob a forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente apropriado não-irritante, que seja sólido às temperaturas normais, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irá derreter no reto para libertar o fármaco. Estes materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis. Além disso, os compostos podem ser administrados por via ocular, na forma de soluções ou pomadas. Ainda mais, a administração transdérmica de compostos ao indivíduo pode ser realizada por meio de sistemas iontoforéticos e afins. Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção. Como aqui utilizado, a aplicação tópica visa também incluir o uso de colutórios e gargarejos.
Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados a um transportador feito de polímeros adequados como transportadores de fármacos direcionados. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxietil- aspartamida-fenol ou poli-óxido de etileno-polilisina substituída com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a um transportador consistindo de uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e de ácido poliglicólico, poli ( -caprolactona), ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifílicos feitos de hidrogel. Matrizes de polímeros e de polímeros semipermeáveis podem ser formadas em artigos com formas específicas, tais como válvulas, stents, tubos, próteses e afins. Numa forma de realização da invenção, o composto da invenção é acoplado a uma matriz de polímero ou de polímero semipermeável, que é formada como um dispositivo de stent ou endoprótese. V. Métodos de tratamento de doenças moduladas pelo CCRl
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona compostos para utilização em métodos de tratamento de doenças ou condições mediadas pelo CCRl através da administração a um indivíduo com uma tal doença ou condição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I atrás. 0 "indivíduo" aqui definido inclui animais como mamíferos, tais como, sem lhes estar limitados, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, ratinhos e afins. 0 CCRl proporciona um alvo para interferir ou promover aspetos específicos das funções de células derivadas do sistema imunitário, nomeadamente funções associadas com a expressão do CCRl, numa ampla gama de tipos de células num mamífero, tal como um ser humano. Os compostos que inibem o CCRl são particularmente úteis para modular a função de monócitos, macrófagos, linfócitos, granulócitos, células NK, mastócitos, células dendríticas, neutrófilos e determinadas células derivadas do sistema imunitário (por exemplo, os osteoclastos) para fins terapêuticos. Nesse sentido, a presente invenção é direcionada para compostos que são úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla variedade de doenças e distúrbios inflamatórios e imunorreguladores (ver Saeki, et ai., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)) . A título de exemplo, um composto preparado que inibe uma ou mais funções do CCRl pode ser administrado para inibir (ou seja, reduzir ou evitar) a inflamação ou a infiltração celular associada a um distúrbio imunitário. Em consequência, podem ser inibidos um ou mais processos inflamatórios, tais como a infiltração ou emigração de leucócitos, a quimiotaxia, a exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou a libertação de mediadores da inflamação. Por exemplo, a infiltração de monócitos num local de inflamação (por exemplo, numa articulação afetada em artrite, ou no CNS em esclerose múltipla) pode ser inibida de acordo com o presente método.
De igual modo, um composto preparado que promove uma ou mais funções do CCR1 é administrado para estimular (induzir ou reforçar) uma resposta inflamatória, tal como a emigração de leucócitos, a quimiotaxia, a exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou a libertação de um mediador de inflamação, resultando na estimulação vantajosa de processos inflamatórios. Por exemplo, monócitos podem ser recrutados para combater infeções bacterianas.
Doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunitários e infeção podem ser tratadas pelo método da presente invenção. Numa forma de realização preferencial, a doença ou condição é uma em que as ações de células imunitárias como monócitos, macrófagos, linfócitos, granulócitos, células NK, mastócitos, células dendriticas, ou certas células derivadas do sistema imunitário (por exemplo, os osteoclastos) podem ser inibidas ou promovidas, a fim de modular a resposta inflamatória ou autoimunitária.
Num grupo de formas de realização, doenças ou condições, incluindo doenças crónicas, dos seres humanos ou outras espécies, podem ser tratadas com moduladores da função do CCR1. Essas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas como anafilaxia sistémica ou respostas de hipersensibilidade, alergia a fármacos, alergia a picada de insetos e alergias alimentares (2) doenças inflamatórias intestinais, tais como a doença de Crohn, colite ulcerativa, ileite e enterite (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária e prurido (5) vasculite (6) espondiloartropatias (7) esclerodermia (8) asma e doenças alérgicas respiratórias como asma alérgica, rinite alérgica, pneumopatias de hipersensibilidade e afins (9) doenças autoimunitárias, tais como fibromialagia, esclerodermia, espondilite anquilosante, RA juvenil, doença de Still, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonafrite e afins (10) rejeição do enxerto (incluindo a doença do enxerto contra o hospedeiro e rejeição de aloenxertos) e (11) outras doenças em que respostas inflamatórias indesejadas ou distúrbios imunitários devem ser inibidos, tais como doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose e reestenose, miosite, doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sepse, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otites, doença pulmonar obstrutiva crónica, sinusite, sindrome de Behcet e gota e (12) alergias alimentares imunomediadas, como a doença celíaca.
Noutro grupo de formas de realização, as doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores da função do CCR1. Tipos de cancro, doenças cardiovasculares, doenças em que a angiogénese ou a neovascularização desempenham um papel (doenças neoplásicas, retinopatia e degeneração macular), doenças infecciosas (infeções virais, por exemplo, infeção pelo HIV e infeções bacterianas) e doenças imunossupressoras, tais como as condições de transplante de órgãos e as condições de transplante de pele são exemplos de doenças que devem ser tratadas com moduladores da função do CCR1. O termo "condições de transplante de órgãos" visa incluir as condições de transplante de medula óssea e as condições de transplante de órgãos sólidos (por exemplo, rim, fígado, pulmão, coração, pâncreas ou combinação destes).
Os compostos da presente invenção são consequentemente úteis na prevenção e tratamento de uma ampla variedade de doenças e distúrbios inflamatórios e imunorreguladores.
Dependendo da doença a ser tratada e condição do indivíduo, os compostos da presente invenção podem ser administrados pelas vias oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitonaal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou perfusão, injeção subcutânea ou implante), implantação (por exemplo, como quando o composto é acoplado a um dispositivo de stent), spray de inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica, e podem ser formulados por si só ou combinados, em formulações farmacêuticas unitárias contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e adequados para cada via de administração.
No tratamento ou prevenção de condições que requerem modulação de recetor de quimiocinas, um nivel de dose apropriado será geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal do doente por dia, o qual pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nivel de dose será cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais de preferência, cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nivel adequado de dose pode ser de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dose pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, ou de 0,5 a 5,0 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1 a 1000 miligramas do principio ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas de principio ativo para o ajuste sintomático da dose de acordo com o doente tratado. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência 1 ou 2 vezes por dia.
Será reconhecido, porém, que o nivel especifico de dose e a frequência de administração para um determinado doente podem variar e dependem de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do especifico composto utilizado, a estabilidade metabólica e a duração de ação do composto, a idade, peso corporal, caracteristicas hereditárias, saúde geral, sexo e regime alimentar do indivíduo, bem como o modo e o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e gravidade da condição específica do indivíduo sob tratamento.
As doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunitários, infeção e cancro podem ser tratadas ou evitadas com os presentes compostos, composições e métodos.
Os compostos e composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições com a semelhante utilidade de evitar ou tratar a condição ou doença de interesse, tais como doenças inflamatórias ou autoimunitárias, condições e doenças, incluindo doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, artrite poliarticular, esclerose múltipla, doenças alérgicas, psoriase, dermatite atópica e asma, e aquelas patologias atrás referidas. A titulo de exemplo, no tratamento ou prevenção de inflamação ou autoimunidade ou, por exemplo, artrite associada a perda óssea, os presentes compostos e composições podem ser utilizados em conjunto com um agente anti-inflamatório ou analgésico, tal como um agonista opiáceo, um inibidor da lipoxigenase, tal como um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor da ciclooxigenase, tal como um inibidor da ciclooxigenase-2, um inibidor de interleucina, tal como um inibidor da interleucina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente anti-inflamatório não esteroide ou um agente anti-inflamatório supressor da citocina, por exemplo, com um composto como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanil, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroide, sufentanil, sunlindac, tenidap e afins. Da mesma forma, os compostos e composições preparados podem ser administradas com um analgésico referido atrás; um potenciador tal como cafeína, um antagonista de H2 (por exemplo, ranitidina), simeticona, hidróxido de alumínio ou de magnésio; um descongestionante como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propil-hexedrina ou levo-desoxiefedrina; um antitússico como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano ou dextrometorfano; um diurético; e um anti-histamínico sedativo ou não sedativo.
De igual modo, compostos e composições da presente invenção podem ser usados em combinação com outros fármacos utilizados para o tratamento, prevenção, supressão ou melhoria das doenças ou condições para as quais compostos e composições da presente invenção são úteis. Estes outros fármacos podem ser administrados por uma via e numa quantidade comuns para esse fim, simultânea ou sequencialmente a um composto ou composição da presente invenção. Quando um composto ou composição da presente invenção é usado em simultâneo com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica que contenha estes outros fármacos para além do composto ou composição da presente invenção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm também outros princípios ativos ou agentes terapêuticos, para além de um composto ou composição da presente invenção. Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto ou composição da presente invenção, administrados quer separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não estão limitados a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticosteroides, como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triancinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) imunossupressores, como a ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores do tipo FK-506, e micofenolato, por exemplo, micofenolato de mofetil (CellCept®); (d) anti-histamínicos (antagonistas da histamina Hl) como bromofeniramina, clorfeniramina, dexcloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina e semelhantes; (e) antiasmáticos não esteroides (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol e pirbuterol), teofilina, cromoglicato de sódio, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas dos leucotrienos (por exemplo, zafmlucaste, montelucaste, pranlucaste, iralucaste, pobilucaste e SKB-106203), inibidores da biossíntese de leucotrienos (zileuton, BAI-1005); (f) agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tais como derivados do ácido propiónico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, rniroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxilico (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicames (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicilico e sulfassalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (g) inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) como o celecoxib (Celebrex ®) e o rofecoxib (Vioxx ®) ; (h) inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE IV); (i) compostos de ouro como auranofina e aurotioglicose, (j) etanercept (Enbrel®); (k) terapias de anticorpos como a Orthoclone (0KT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®), (1) outros antagonistas dos receptores de quimiocinas, especialmente CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CRI e CXCR6; (m) lubrificantes ou emolientes como petrolato e lanolina; (n) agentes queratoliticos (por exemplo, tazaroteno) (o) derivados da vitamina D3, por exemplo, calcipotrieno ou calcipotriol (Dovonax®) (p) PUVA (q) antralina (Dritrocreme®) (r) etretinato (Tegiso ®) e isotretinoina e agentes terapêuticos para a esclerose múltipla como o interferon -1 (Betaseron®), interferon -1 (Avonax®), azatioprina (Imurek®, Imuran®), acetato de glatirâmero (Capoxona®), um glicocorticóide (por exemplo, prednisolona) e ciclofosfamida (t) DMARDS, tal como o metotrexato (u) outros compostos como o ácido 5-aminosalicílico e pró-fármacos dos mesmos; hidroxicloroquina; D-penicilamina; antimetabolitos como azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato; inibidores da síntese de DNA, como hidroxiureia e disruptores de microtúbulos como a colchicina. A razão em peso do composto da presente invenção para o segundo princípio ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada componente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um ΑΙΝΕ, a razão em peso do composto da presente invenção para ο ΑΙΝΕ varia geralmente entre cerca de 1000:1 e cerca de 1:1000, de preferência entre cerca de 200:1 e cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e de outros princípios ativos estarão geralmente também dentro do intervalo referido, mas em cada caso deverá usar-se uma dose eficaz de cada princípio ativo. VI. Exemplos
Os exemplos a seguir são dados para ilustrar e não para limitar a invenção reivindicada.
Os reagentes e solventes que foram utilizados a seguir podem ser obtidos de fontes comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Os espectros de 1H-RMN foram obtidos com um espectrómetro Varian Mercury 400 MHz RMN. Os picos importantes são dados em relação a TMS e estão tabulados na seguinte ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e o número de protões. Os resultados da espectrometria de massa estão dados como a razão da massa para a carga, seguida pela abundância relativa de cada ião (entre parênteses). Nos exemplos, um único valor de m/e é dado para o ião M+H (ou, como indicado, M-H) que contém os isótopos atómicos mais comuns. Os padrões de isótopos correspondiam à fórmula esperada em todos os casos. A análise por espectrometria de massa com ionização por electrospray (ESI) foi conduzida num espectrómetro de massa de electrospray Hewlett-Packard MSD usando HP1100 HPLC para a entrega da amostra. O analito foi geralmente dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi perfundido com o solvente de entrega no espectrómetro de massa, sob um varrimento de 100 a 1500 daltons. Todos os compostos foram analisados no modo positivo de ESI, usando acetonitrilo/água com 1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos dados a seguir também foram analisados no modo negativo de ESI, usando NH4OAC 2 mM em acetonitrilo/água como sistema de entrega.
Os compostos dentro do âmbito da presente invenção podem ser sintetizados conforme descrito adiante, por uma variedade de reações conhecidas da pessoa competente na matéria. Uma amostra das vias úteis de obtenção dos derivados de azaindazol e certos compostos da invenção é dada a seguir, ou algures no presente pedido. Nas descrições das sínteses que se seguem, alguns dos precursores da arilpiperazinede e de subunidades heteroaromáticas foram obtidos de fontes comerciais. Estas fontes comerciais incluem Aldrich Chemical Co. , Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co.,
Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, e GFS Chemicals. Certos compostos de arilpiperazina relevantes podem ser obtidos comercialmente. Os outros podem ser preparados como descrito no Pedido de Patente US 11/008774. Além disso, utilizaram-se reações químicas convencionais para ligar a arilpiperazina e as subunidades heteroaromáticas (quer comercialmente obtidas ou preparadas pelos métodos a seguir) por meio de um ligante devidamente otimizado, tal como a unidade de acetilo descrita no presente pedido.
Um perito na especialidade reconhecerá igualmente que métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo da presente invenção, e que as abordagens descritas no corpo deste documento não são exaustivas, mas fornecem vias de síntese amplamente aplicáveis e práticas para os compostos de interesse.
Certas moléculas reivindicadas na patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas as variantes destes compostos são reivindicadas. O regioisomerismo é uma propriedade comum na química orgânica, especialmente em relação a certos tipos de estrutura aqui apresentados. As pessoas competentes na matéria reconhecerão, com respeito aos compostos descritos neste documento, que as reações de acoplamento com os sistemas de anel heteroaromático podem conduzir a um regioisómero detetável ou a uma mistura de regioisómeros detetáveis. A descrição pormenorizada dos procedimentos experimentais utilizados para sintetizar os presentes compostos principais conduz a moléculas que serão descritas pelas características físicas que as identificam, bem como pelas representações estruturais a elas associadas.
As pessoas competentes na matéria reconhecerão também que durante os procedimentos processuais de química orgânica, ácidos e bases são frequentemente utilizados. Durante os procedimentos experimentais descritos no presente pedido serão por vezes produzidos sais dos compostos progenitores, se estes possuírem a necessária intrínseca acidez ou basicidade.
Exemplo 1 Síntese de lff-pirazolo [3, 4-ib] piridina.
2-Cloro-3-formilpiridina (15,02 g, 106 mmole, 1 equiv), hidrazina (10 ml, em excesso) e dioxano (90 ml) foram combinados num tubo fechado e aquecidos a 150°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob vácuo para se obter um resíduo bruto que foi diluído com diclorometano (600 ml). A solução orgânica foi lavada com água (50 ml) , salmoura (50 ml) e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se lA-pirazolo[3,4-b]piridina na forma de um pó amarelo que foi utilizada sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 120,3, Rf 0,20 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 2 Síntese de 3-tiazol-2-il-lff-pirazolo [3, 4-ib]piridina.
A uma suspensão de 2-cloro-3-[ (2- tiazolil)carbonil]piridina (mg 257,5, 1,2 mmole, 1 equiv) em dioxano (3 ml) num tubo fechado foi adicionada hidrazina (2 ml). A mistura foi aquecida a 150°C durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo resultante foi diluído com diclorometano (300 ml), lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml) . A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se 3-tiazol-2-il-lA-pirazolo[3,4-b]piridina (212,3 mg) na forma de um pó amarelo que foi utilizado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 203,5, Rf 2,68 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 3 Síntese de ÍH-Pirazolo [3, 4-Jb]piridin-3-ilamina.
2-Cloro-3-cianopiridina (2,77 g), hidrazina (5 ml) e dioxano (100 ml) foram combinados num tubo fechado e aquecidos a 150°C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e lavado com solução saturada de NaCl (50 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo, obtendo-se Ιϋ-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina na forma de um sólido amarelo que foi utilizado sem mais purificação.
Exemplo 4 Síntese de lff-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparação de 3-N-acetilamino-4-metilpiridina: À solução de 3-amino-4-metilpiridina (540,2 mg, 5,0 mmole, 1 equiv) em diclorometano (20 ml) foi adicionada piridina (0,8 ml, 10,0 mmole, 2 equiv) e anidrido acético (0,57 ml, 6,0 mmole, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo foi diluído com diclorometano (200 ml) e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo, obtendo-se 3-acetilamino-4-metilpiridina (400,2 mg) na forma de um sólido amarelo, que foi utilizado sem mais purificação.
Preparação de 1-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona: A uma suspensão de 3-acetilamino-4-metilpiridina (301,5 mg, 2,0 mmole, 1 equiv) em tolueno (3 ml) foi adicionado nitrito de terc-butilo (t-BuONO) (420 μΐ, 3,2 mmole, 1,6 equiv), anidrido acético (560 μΐ, 6,0 mmole, 3 equiv) e acetato de potássio (235,2 mg, 2,4 mmole, 1,2 equiv). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (200 ml) . A mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, de acetato de etilo a 15%/hexano para acetato de etilo a 50%/hexano) obtendo-se 1-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona (20,2 mg), que foi utilizada sem mais purificação. Síntese de lB-pirazolo[3,4-c]piridina: A uma solução de 1-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona (20,2 mg, 0,17 mmole, 1 equiv) em tetrahidrofurano (2 ml) e metanol (0,5 ml) foi adicionado uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 0,25 ml) . A solução reacional foi misturada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo bruto foi diluído com água (20 ml) e extraído com diclorometano (2 χ 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo obtendo-se lA-pirazolo[3,4-c] piridina na forma de um pó branco, que foi utilizado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 120,3, Rf 0,22 min (Agilent
Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 5 Síntese de 3-iodo-lff-pirazolo [3,4-ib] piridina.
A uma solução de lfí-pirazolo[3,4-b]piridina (500,0 mg, 4,2 mmole, 1 equiv) em DMF (10 ml) a 0°C, foi adicionado iodo (2,13 g, 8,4 mmole, 2 equiv) e hidróxido de potássio (943 mg, 16,8 mmole, 4 equiv). A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução reacional foi lentamente extinguida com uma solução (10 ml) saturada de tiossulfato de sódio (ND2S2O5) e extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml) , salmoura (50 ml) , secas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo obtendo-se 3-iodo-lA-pirazolo[3,4-b]piridina (1,02 g) na forma de um pó amarelo, que foi utilizado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 246,2, Rf 2,17 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 6 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo [3, 4-ib] piridina-l-iletanona e 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-1-II] -2-pirazolo [3, 4-ib] piridina-2-iletanona.
2-Cloro-l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il]etanona (arilpiperazina) (4,81 g, 14,32 mmole, 1 equiv), lH-pirazol [ 3, 4-b] piridina (2,27 g, 17,18 mmole, 1,2 equiv) e carbonato de potássio (20,00 g, 143,2 mmole, 10 equiv) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (10 ml), aquecidos a 80°C durante 1 hora e arrefecidos até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo (300 ml) e lavada com água (3 x 150 ml) e salmoura (100 ml) . A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, 100% de acetato de etilo com 1% de trietilamina para 100% de acetona com 1% de trietilamina) obtendo-se 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridina-l-iletanona (2,3 g) e 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridina-2-iletanona (2,5 g).
Para 1-[4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metil-piperazin-l-Il] -2-pirazolo [3,4-jb]piridina-l-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 2,34 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50
mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). Para 1-[4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il ]-2-pirazolo [ 3, 4-b] piridina-2-iletanona : LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 2,00 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 7 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S) - metilpiperazin-l-il] -2- (3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-ib] piridin- 1-il)etanona.
Preparação de 1-[ 4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S) -metilpiperazin-l-il] -2 - (3-iodo-pirazolo [3,4-jb]piridin-l-il)etanona: este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 6, Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S) metilpiperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b] piridin-1-il)etanona: A uma solução de oxazol (40 μΐ, 0,54 mmole, 3 equiv) em tetrahidrofurano (1 ml) sob atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 220 μΐ, 0,54 mmole, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitada -78°C por mais 30 min, seguido pela adição de ZnCÍ2 (0,5 M em THF, 1,5 ml, 0,72 mmole, 4 equiv.). A solução reacional foi deixada a aquecer até 0°C e misturada por 1 h, seguido da adição de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il ]-2-(3-iodo-pirazolo [ 3, 4-b] piridin-l-il) etanona (100,2 mg, 0,18 mmole, 1 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina) de paládio (22,3 mg, 0,018, 0,1 equiv) . A mistura reacional foi então aquecida sob refluxo durante 48 h, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (150 ml) . A mistura reacional foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por HPLC preparativa originou o produto desejado de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona na forma de um pó branco (38,5 mg) : LCMS (ES) M+H 485,5, Rf 2,56 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 8 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo [3, 4-ib] piridina-l-iletanona e 1-[4-(4-cloro-3- metoxifenil) piperazin-l-il] -2-pirazolo [3, 4-Jb] piridina-2-iletanona.
Os dois compostos do título foram sintetizados segundo o procedimento sintético descrito no Exemplo 6. Para 1—[4— (4 — cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il] -2-pirazolo [3,4-i>]piridina-1-iletanona: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,57 (dd, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,09 (dd, 1H), 7,22(d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H) , 6,42 (dd, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,18 (m, 4H); MS (M+H)+: 386,5. Para 1-[ 4-(4-cloro-3- metoxifenil) piperazin-l-il] -2-pirazolo [3,4-jb]piridina-2-iletanona: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,65 (dd, 1H) , 8,12 (s, IH) , 8,02 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H) , 6,40 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,15 (m, 4H); MS (M+H)+: 386,5.
Exemplo 9 Síntese de lff-pirazolo[4,3-c]piridina
lfí-Pirazolo [ 4,3-c] piridina foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1,
Exemplo 10 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)- metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il-etanona e 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-1- II] -2-pirazolo[4,3-c]piridina-2-il-etanona.
Os dois compostos do título foram sintetizados conforme o procedimento descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 1,74 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). Para 1-[4-(4-Cloro- 2-fluoro-5-metoxifenil)-2- (S)-metilpiperazin-l-Il]-2-pirazolo[4,3-c]piridina-2-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 1,69 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 11 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridina-l-il-etanona e 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridina-2-il-etanona.
Os dois compostos do título foram sintetizados conforme o procedimento descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridina-l-il-etanona: !H RMN (400 MHz, CDC13) 9,02 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,79 (m, 4H) , 3,14 (m, 4H) MS (M+H)+, 386,5. Para 1-[ 4-(4-cloro-3- metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridina-2-il-etanona: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) ) 9,22 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 6,39 (dd, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,76 (m, 4H) , 3,14 (m, 4H) , MS (M+H)+, 386,5,
Exemplo 12 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il] -2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona e 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona.
Os dois compostos do título foram sintetizados conforme ο procedimento descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona: LCMS (ES) M+H, 404,5, Rf 2,14 min (Agilent
Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). Para 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona: LCMS (ES) M+H, 404,5, Rf 1,76 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min de B a 100%; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 13 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)- metilpiperazin-l-il] -2- (3-tiazol-2-il-pirazolo [3, 4—Jb] piridin-1-il)etanona.
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 501,5, Rr 2,82 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 14 Síntese de 3-pirid-2-il-lff-pirazolo [3, 4-ib] piridina.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2,
Exemplo 15 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il] -2- (3-piridin-2-il-pirazolo [3, 4-ib] piridin-1-il)etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 495,54, Rf 2,73 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 16 Síntese de 3-cloro-lff-pirazolo [3, 4-ib] piridina.
ÍB-Pirazolo[3,4-b]piridina (89 mg) e iV-clorosuccinimida (220 mg) foram combinados em CH2CI2 (4 ml), aqueceu-se a 45°C durante 16 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi purificada por cromatografia flash (gel de sílica, hexano a 50%/acetato de etilo), obtendo-se 3-cloro-lB-pirazolo [3,4-jb]piridina.
Exemplo 17 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-cloropirazolo [3,4-Jb] piridin-l-il) etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 420,5, Rr 2,37 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 18 Síntese de 3-metil-lH-pirazolo [3, 4-ib] piridina
A uma solução de 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg) em tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de MeMgBr (3 M em éter, 0,67 ml). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A solução reacional foi arrefecida até 0°C e a esta adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (2M, 5 ml) . A solução reacional foi então agitada durante mais 16 h à temperatura ambiente e foi neutralizada pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCCb) . A solução reacional foi filtrada para remover quaisquer precipitados e o filtrado foi lavado com solução aquosa de salmoura (NaCl) (10 ml) e acetato de etilo (3 x 10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio (Na2SC>4) , filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se 3-acetil-2-cloropiridina na forma de um pó amarelo, que foi utilizado sem mais purificação. O composto do título (3-metil-lA-pirazolo[3,4-b]piridina) foi sintetizado a partir de 3-acetil-2-cloropiridina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2.
Exemplo 19 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metilpirazolo [3,4-ib] piridin-l-il) etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 400,5, Rr 2,12 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 20 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)—2— metilpiperazin-l-il] -2- (3-metilpirazolo [3,4-ib] piridin-1-il) etanoni
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 432,5, Rr 2,42 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 21 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-piridin-2-il-pirazolo [3, 4—Jb] piridin-l-il) etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 463,5, Rr 2,32 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 22 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo [3, 4—Jb] piridin-l-il) etanona.
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 469,5, Rr 2,43 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 23 Síntese de 2-(3-aminopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]etanona.
ÍH-Pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (67 mg), 2-cloro-l-[4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il] etanona (167 mg) e K2CO3 (414 mg) foram combinados em DMF (1 ml), aquecidos a 80°C por 2 horas e em seguida foram arrefecidos até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa, obtendo-se 2-(3-aminopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]etanona na forma de um pó amarelo. LCMS (ES) M+H 433,5, Rf 2,06 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 24 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo [3, 4-ib] piridin-l-il) etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7: LCMS (ES) M+H 453,5, Rr 2,20 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 25 Síntese de 3-fluoro-lH-pirazolo[3,4-b]piridina.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5 usando SelectFluor™ (bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano) como eletrófilo.
Exemplo 2 6 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-f luoropirazolo [ 3, 4—Jb] piridin-l-il) etanona.
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 404,5, Rr 2,27 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% acetonitrilo).
Exemplo 27 Síntese de 1-{2-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-oxoetil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo.
1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona (128 mg) e CuCN (112 mg) foram combinados em N-metilpiridona (NMP) (1 ml), aqueceu-se a 165°C durante 16 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para se obter 1-{2-[ 4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lA-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo na forma de um pó branco: LCMS (ES) M+H 411,5, Rf 2,33 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 28 Síntese de lff-pirazolo[4,3-ib] piridina.
lfí-pirazolo [ 4,3-b] piridina foi sintetizada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4: LCMS (ES) M+H 120,3,
Exemplo 2 9 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo [4,3-ib] piridina-l-il-etanona e 1- [4- (4-cloro-3- metoxifenil) piperazin-l-il] -2-pirazolo [4,3-ib] piridina-2-il-etanona.
Os dois compostos do titulo foram sintetizados conforme o procedimento descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il] -2-pirazolo [4,3-£>] piridina-l-il-etanona: ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,71 (dd, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H) , 5,57 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) . LCMS (ES) M+H 386,5, Rf 1,84 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). Para 1-[4-(4-cloro- 3-met ox if enil) piperazin-l-il ] -2-pirazolo [4,3-jb]piridina-2-il-etanona: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,55 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99 (d, 1H) , 7,19 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,13 (m, 4H). LCMS (ES) M+H 386,5, Rf 1,69 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 30 Síntese doe ácido 2- (3-cloropirazolo [3, 4-ib]piridina-2-il)acético.
Preparação de éster etílico do ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-acético. Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, usando éster etílico de ácido cloroacético no lugar de 2-cloro-l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-1-il]etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (3-cloropirazolo[3,4-b]piridin-2-il)acético. A uma solução de éster etílico do ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-acético 57 (40,2 mg, 0,2 mmole, 1 equiv) em 1 ml de diclorometano foi adicionado NCS (32,7 mg, 1,2 mmole, 1,2 equiv). A mistura resultante foi aquecida até 702C durante 30 min, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 100 ml de diclorometano. A solução orgânica foi lavada com 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de salmoura. A fase orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob vácuo originou 46,7 mg de éster etílico do ácido (3-cloropirazolo[3,4-b]piridin-2-il) -acético na forma de um sólido amarelo. Síntese do ácido (3-cloropirazolo[3,4-b]piridina-2-il)acético. Éster etílico do ácido (3-cloropirazolo[3,4-b] piridin-2-il)acético foi tratado com hidróxido de lítio IN (LiOH) (1 equiv) em 1 ml de MeOH obtendo-se ácido 2-(3- cloropirazolo [3,4-jb] piridina-2-il) acético, que foi utilizado diretamente em reações subsequentes sem mais purificação: LCMS(ES) M+H 212,0, Rf 0,34 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35 2C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 31 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-cloropirazolo [3,4—Jb] piridina-2-il) etanona.
O composto do título foi sintetizado de acordo com condições convencionais de formação de amida, usando hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) como reagente de acoplamento: LCMS(ES) M+H 420,4, Rf 2,17 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 352C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo.
Exemplo 32 Síntese do ácido 2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7- óxido)acético.
Preparação de éster etílico do ácido 2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)acético. A uma solução de éster etílico do ácido pirazolo[3,4-d]piridin-l-il-acético (205,4 mg, 1 mmole, 1 equiv) , em 10 ml de diclorometano e a 02C, foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (m-CPBA) (345,3 mg, 1,5 mmole, 1,5 equiv). A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante a noite. Adicionou-se 1 ml de piridina à mistura reacional, e a mistura foi agitada mais 30 minutos antes de remover o solvente para se obter um resíduo. O resíduo foi diluído em 200 ml de diclorometano e lavado com uma solução aquosa de NaOH IN (10 ml x 2) e salmoura (20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. Evaporação sob vácuo originou éster etílico do ácido 2-(pirazolo[3,4-
b]piridin-l-il-7-óxido)acético, na forma de um sólido amarelo-pálido, que foi usado sem mais purificação: LCMS(ES) M+H 222,4, Rf 1,48 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo. Síntese do ácido 2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)acético. Éster etílico do ácido 2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)acético foi tratado com LiOH IN (1 equiv) em 1 ml de metanol (MeOH) para se obter o ácido 2-
(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)acético: LCMS(ES) M+H 194,2, Rf 0,22 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo
Exemplo 33 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2- (pirazolo [3, 4-ib] piridin-l-il-7-óxido) etanona.
O composto do título foi preparado de acordo com as condições convencionais de formação de amida conforme descrito no Exemplo 43, utilizando HATU como reagente de acoplamento: LCMS(ES) M+H 402,5, Rf 1,54 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μ, 35 °C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo.
Exemplo 34 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo [3, 4-ib] piridin-l-il) et anona.
2-Cloro-3-ciano-6-picolina foi reduzida com hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) conforme um processo da literatura (Baker et. ai., J. Org. Chem., 1980, 45, 1354-1362,), seguido pelo protocolo de condensação da hidrazina conforme descrito no Exemplo 1, para se obter a correspondente 6-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina, que em seguida foi submetida ao protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6 para se obter o composto do título na forma de um pó branco: LCMS (ES) M+H 400,5, Rf 2,161 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B, A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 35 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo [3, 4-jb]piridina-2-il) etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (6-metil-pirazolo [3, 4-jb] piridina-2-il) acético: a uma solução de 1H-6- metil-pirazolo [ 3,4-d] piridina (1 mmole, 1 eq.) em 3 ml de THF foi adicionado NaH (1,5 mmole, 1,5 eq.), às porções, a 0°C e sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos, seguido pela adição lenta de acetato de 2-cloroetilo (excesso) a 0°C. A mistura resultante foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada mais 2 h. À mistura reacional adicionou-se solução aquosa de NH4CI e a mistura aquosa foi extraída com 300 ml de AcOEt. O extrato orgânico foi separado e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, filtrado e seco com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica obtendo-se 50,2 mg do produto desejado: tempo de retenção em HPLC = 0,78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 220,1, observado = 220,4.
Preparação do ácido (6-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-2-il)acético: este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de hidrólise de ésteres descrito no Exemplo 30, usando LiOH 1 N como base. O produto isolado foi usado na subsequente etapa sem purificação. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-2-il)etanona. O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de acoplamento de peptídeos usando HATU como reagente de acoplamento: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 6,40 (dd, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 3,88(s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,13 (m, 4H). LCMS observado para (M + H)+: 400,5.
Exemplo 36 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-morfolin-4-il-pirazolo [3, 4-Jb] piridin-l-il) etanona.
Uma mistura de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il ]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona (102,4 mg), morfolina (0,20 ml), Xantfos (35 mg), Pd2 (dba) 3 (18,3 mg) e CS2CO3 (97 mg) em THF (1 ml) foi aquecida a 80°C durante 12 h. A mistura reacional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (3 ml) e filtrada. O filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, hexano/AcOEt) para se obter o composto do título na forma de um pó branco: LCMS (ES) M+H 471,6, Rf 2,043 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B, A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 37 Síntese de 1- [4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)- metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona.
0 composto do título foi sintetizado seguindo o protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 418,4, Rf 2,055 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B, A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 38 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-oxi-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)etanona.
Uma mistura de 6-azaindazol (119 mg) e H2O2 (0,2 ml) em ácido acético (5 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em AcOEt (10 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCCb (3 ml), seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob vácuo. O produto bruto (o N-óxido) foi submetido ao protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6 para se obter o composto do título na forma de um pó branco: LCMS (ES) M+H 402,4, Rf 2,147 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B, A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo).
Exemplo 39 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[4,3-c]piridina-2-il)etanona.
Preparação de lfí-4-cloropirazolo [ 4,3-c] piridina. A uma mistura de 2-cloro-4-iodopiridina-3-carbaldeído (6,24 mmole, 1 eq.) e 5 ml de etanol adicionou-se 4 ml de hidrazina (excesso) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A solução reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi diluído com 50 ml de água e extraído com 500 ml de diclorometano. A fase orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter um resíduo bruto. O resíduo bruto foi dissolvido com 10 ml de diclorometano e agitou-se por 5 minutos. Os sólidos precipitados foram isolados por filtração, lavados com 2 ml de diclorometano e secos sob vácuo, obtendo-se 350,2 mg de lfí-4-cloropirazolo [4,3, c] piridina : tempo de retenção em HPLC = 0,44 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); estimado MS (ES) M+H = 154,0, observado = 154,3. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[4,3-c]piridina-2-il)etanona. Usando 1H-4- cloropirazolo[4,3-c]piridina, o composto do título foi sintetizada de acordo com o protocolo de alquilação do Exemplo 6: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,18 (d, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 6,42 (dd, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,77 (m, 4H) , 3,14 (m, 4 H) . LCMS observado para (M+H)+: 420,4 .
Exemplo 40 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona e 1 -[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-2-il)etanona.
Preparação de lff-4-iodo-pirazolo [ 3,4, b] piridina. A uma mistura de 2-cloro-4-iodopiridina-3-carbaldeído (6,24 mmole, 1 eq.) e 5 ml de etanol, adicionou-se 4 ml de hidrazina (excesso) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o residuo bruto foi diluído com 50 ml de água e extraído com 500 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. A este resíduo adicionou-se 10 ml de diclorometano e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos, resultando na precipitação do isómero de ciclização indesejável (1H-4-cloropirazolo[4,3,c]piridina) que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado numa coluna de gel de sílica (de 35% de acetona em hexano para 50% de acetona em hexano), obtendo-se 250,0 mg de ΙΗ-4-iodo-pirazolo[3,4,b]piridina com uma pureza de cerca de 85%, que foi utilizada sem mais purificação: tempo de retenção em HPLC = 1,22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B =
0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 246,0, observado = 246,1. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodopirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona e 1-[ 4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-2-il)etanona. Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento de alquilação convencional descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il ]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona: tempo de retenção em HPLC = 2,50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 512,0, observado = 512,4. Para 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-2-il)etanona: tempo de retenção em HPLC = 2,23 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 512,0, observado = 512,4.
Exemplo 41 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-metilsulfonilpirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona.
Uma mistura de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il ]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona (0,1 mmole, 1 eq.), Cul (0,3 mmole, 3 eq.) e NaSCqMe (0,3 mmole, 1 eq.) em 1 ml de DMSO foi aquecida a 80°C por 2 h. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 20 ml de solução aquosa saturada de NH4CI e 200 ml de AcOEt. A mistura diluída foi agitada vigorosamente durante 2 h. A fase orgânica foi então separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por HPLC deu 40,2 mg do produto desejado: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,76 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,44
(dd, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,79 (m, 4H) , 3,22 LCMS observado para (M + H)+: 464,4.
Exemplo 42 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-amidometil-pirazolo [3, 4-ib] piridina-l-il) etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (3-metil- pirazolo[3,4-d]piridina-l-il)acético. Este composto foi sintetizado seguindo o protocolo de alquilação semelhante ao descrito no Exemplo 6: tempo de retenção em HPLC = 2,0 6 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% a 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 220,1, observado = 220,4.
Preparação de éster etílico do ácido [3-(bromometil)pirazolo[3,4-b]piridina-l-il)acético. Uma mistura de acetato de (3-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etilo (2,5 mmole, 1 eq.), NBS (3,0 mmole, 1,2 eq.) e peróxido de benzoílo (0,05 mmole, 0,02 eq.) em 10 ml de CCI4 foi refluxada durante 1,5 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída em 500 ml de AcOEt. A solução resultante foi então lavada com 100 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (de 20% de AcOEt em hexano para 35% AcOEt em hexano), obtendo-se 450,2 mg do produto desejado; tempo de retenção em HPLC = 2,50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS(ES)M+H estimado = 298,0, observado = 298,3.
Preparação de éster etílico do ácido (3-azido-pirazolo[3,4-d]piridina-l-il)acético. Uma mistura de éster etílico do ácido (3-(bromometil)pirazolo[3,4-d]piridina-l-il) acético (0,5 mmole, 1 eq.) e azida de sódio (1 mmole, 2 eq.) em 1 ml de DMF foi aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída em 150 ml de AcOEt, lavada com água (40 ml x 3) , salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se 135,2 mg do produto desejado; tempo de retenção em HPLC = 1,84 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 261,1, observado = 261,4.
Preparação do ácido [3-(azidametil)pirazolo[3,4-b]piridina-l-il)acético. Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de hidrólise descrito no Exemplo 30, utilizando LiOH 1 N: tempo de retenção em HPLC = 1,94 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% a 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 233,1, observado = 233,4.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il ] -2- (3-azidomet il-pirazolo [ 3,4-£>] piridina-l-il) et anona . Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento convencional de acoplamento de peptídeos descrito a seguir no Exemplo 43, usando HATU como reagente de acoplamento: tempo de retenção em HPLC = 2,36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 441,2, observado = 441,5. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-amidometilpirazolo[3,4-d]piridina-l-il)etanona. A uma solução de l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-azidometil-pirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona (0,21 mmole, 1 eq.) em 2 ml de THF adicionou-se, gota a gota e à temperatura ambiente, uma solução de sal de HC1 de tris(2- carboxietil)fosfina em 0,5 ml de água. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi diluído em 150 ml de diclorometano, lavado com 25 ml de água, salmoura e seco com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado por HPLC obtendo-se 26,2 mg de produto final: RMN (400 MHz, CDCI3) 8,17 (dd, 1H), 8,15(dd, 1H) , 7,22 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,19 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 416,4.
Exemplo 43 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-ácido sulfónico-metilpirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona.
Preparação de éster etílico do ácido [3-(ácido sulfónico-metil)pirazolo[3,4-b]piridina-l-il]acético. Uma mistura de éster etílico do ácido (3-(bromometil)pirazolo[3,4-b]piridina-l-il) acético (0,13 mmole, 1 eq.) e sulfito de sódio (1,8 mmole, excesso) em 1 ml de DMF e 0,5 ml de água foi aquecida a 80°C durante uma hora. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com MeOH:CH2CÍ2 1:1 (30 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sob vácuo e o resíduo bruto foi usado sem mais purificação. Tempo de retenção em HPLC = 1,63 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% a 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 300,1, observado = 300,5.
Preparação de ácido [3-(ácido sulfónico- metil)pirazolo[3,4-b]piridina-l-il]acético: este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de hidrólise descrito no Exemplo 30, utilizando LiOH 1 N como base. O produto bruto foi usado sem mais purificação. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-ácido sulfónico-metilpirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona: uma mistura de ácido sulfónico (100,2 mg, com muito sal inorgânico), 2 x sal de HC1 de 1H-4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazina (0,37 mmole, excesso), e HATU (0,37 de excesso) foi suspensa em 3 ml de piridina e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente de piridina foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi extraído com diclorometano (10 ml x 3). Os extratos orgânicos foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por HPLC obtendo-se 10 mg de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-ácido sulfónico-metilpirazolo[3,4-b]piridina-l-il) etanona: tempo de retenção em HPLC = 0,28 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 480,1, observado = 480,5.
Exemplo 44 Síntese de 1- [4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-cloropirazolo [3,4-ib] piridina-l-il) etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (3-iodo-5-
cloropirazolo[3,4-d]piridina-l-il)acético. A uma solução de éster etílico do ácido (3-iodo-5-pirazolo [3,4-£>] piridina-l-il) acético (0,61, 1 eq.) em 2 ml de DMF, adicionou-se N-clorosuccinimida (NCS) (0,73, 1,2 eq.) na forma de sólido. A mistura resultante foi aquecida a 70°C por 3 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída em 250 ml de AcOEt. A mistura diluída foi então lavada com água (100 ml x 3), salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (15% AcOEt para 75% AcOEt em hexano), obtendo-se 100,4 mg de um sólido branco como produto final; tempo de retenção em HPLC = 2,48 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35° C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 365,9, observado = 366,3.
Preparação do ácido (3-iodo-5-cloropirazolo[3,4-b]piridina-l-il)acético. Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento convencional de hidrólise descrito no Exemplo 30, usando LiOH 1 N; tempo de retenção em HPLC = 1,78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 337,9, observado = 337,9.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1- il] -2 - (3-iodo-5-cloropirazolo [3, 4-£>] piridina-l-il) et anona. 0 composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedimento convencional de acoplamento de peptídeos descrito no Exemplo 43, usando HATU como reagente de acoplamento; tempo de retenção em HPLC = 2,71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 546,0, observado = 546,4. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-cloropirazolo [ 3,4-£>] piridina-l-il) etanona . A uma solução de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-5-cloropirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona (0,037 mmole, 1 eq.) em 1,5 ml de diclorometano sob atmosfera de azoto arrefecida até -40°C, adicionou-se gota a gota 30 μΐ de solução de cloreto de isopropilmagnésio 2 M (0,056 mmole, 1,5 eq.) em THF. A mistura resultante foi mantida durante 30 minutos a -40°C, seguido da adição gota a gota de uma solução aquosa de cloreto de amónio a baixa temperatura. A solução reacional foi aquecida até à temperatura ambiente, diluída em 200 ml de
AcOEt, lavada com 50 ml de água, salmoura, seca com sulfato de
sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC obtendo-se 5 mg do produto final: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,44 (d, 1H) , 8,05(m, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,43 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 421,1.
Exemplo 45 Síntese of 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d]pirimidina-l-il)etanona e 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d] pirimidina-2-il)etanona.
Preparação de lfí-4-cloropirazolo [ 3,4-d] pirimidina . Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de ciclização da hidrazina descrito no Exemplo 1: tempo de retenção em HPLC = 0,36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% a 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 155,0, observado = 155,0. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d]pirimidina-l-il)etanona e 1—[4—(4— cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d] pirimidina-2-il)etanona. Estes compostos foram sintetizados usando lfí-4-cloropirazolo [ 3,4-d] pirimidina e seguindo o procedimento de alquilação descrito no Exemplo 6; para 1—[4 — (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d] pirimidina-l-il)etanona: RMN (400 MHz, CDCI3) 8,76 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,77 (m, 4H) , 3,23 (m, 4H) , LCMS observado para (M+H)+: 421,1; para 1-[ 4-(4-cloro-3- metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-cloropirazolo[3,4-d] pirimidina-2-il)etanona: tempo de retenção em HPLC = 1,70 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35° C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 421,1, observado = 421,1.
Exemplo 4 6 Síntese de 1- [4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(4-metoxipirazolo[3,4-d]pirimidina-l-il)etanona.
A uma solução de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2-(4-cloropirazolo[3,4-d]pirimidina-l-il)etanona (0,024 mmole, 1 eq.) em 1 ml de MeOH foi adicionado carbonato de potássio sólido (excesso). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 30 minutos e em seguida foi filtrada e seca sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLC obtendo-se o produto desejado na forma de um pó branco: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,90 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,81 (m, 4H) , 3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H). LCMS observado para (M+H)+: 418,9.
Exemplo 47 Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-cloropirazolo [3,4-ib] piridina-l-il) etanona e 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (6-cloropirazolo [3, 4-ib] piridina-2-il)etanona.
Preparação de (2,6-dicloro-3-piridinil)metanol. A uma solução de ácido 2,6-dicloro-3-nicótico (9 mmole, 1 eq.) em 10 ml de THF seco e a 0°C, foi adicionado NaBfU (27 mmole, 3 eq.) às porções, sob atmosfera de azoto. Após a evolução de gás de hidrogénio (observado a borbulhar na mistura reacional), BF3 ·0Me2 (27 mmole, 3 eq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos, seguido pela adição lenta de solução aquosa saturada de NH4CI. A solução reacional foi então aquecida até à temperatura ambiente, extraída com 300 ml de AcOEt e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se um sólido branco, que foi utilizado na subsequente reação sem mais purificação. Tempo de retenção em HPLC = 0,71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/água 94,9%, B = 0,1% de ácido
fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 178,0, observado = 178,0.
Preparação de 2,6-dicloro-3-formilpiridina. A uma solução do álcool anterior (2 mmole, 1 eq.) em 10 ml de diclorometano foi adicionado carbonato de potássio (excesso) na forma de um sólido e periodinano de Dess-Martin (2 mmole, 1 eq.), à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% foi adicionada à mistura reacional e a mistura resultante foi agitada por mais 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com 300 ml de AcOEt e a fase orgânica foi lavada com 50 ml de solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5%, solução aquosa de bicarbonato de sódio, salmoura e seca com sulfato de sódio. Evaporação do solvente sob vácuo originou 200,1 mg do produto desejado na forma de um sólido branco: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 10,37 (s, 1 H) , 8,17 (d, lh), 7,42 (d, 1H).
Preparação de 6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridina. A uma solução de 2,6-dicloro-3-formilpiridina (0,89 mmole, 1 eq.) em 3 ml de THF adicionou-se hidrazina (1,06 mmole, 1,2 eq.) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 120°C num tubo fechado durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi adicionado seco a uma coluna de gel de sílica. Purificação por cromatografia de gel de sílica originou 29,5 mg do produto final; tempo de retenção em HPLC = 2,17 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35° C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 0% a 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 154,0, observado = 154,0. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-( 6-cloropirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona e 1-[4-(4-cloro- 3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-cloropirazolo[3,4-b]piridina-2-il)etanona. Os dois compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento convencional de acoplamento descrito no Exemplo 6. Para 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-cloropirazolo[3,4-b]piridina-l-il) etanona: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 8,08 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,77 (m, 4H) , 3,23 (m, 4H) . LCMS observado para (M+H)+: 420,5. Para 1-[ 4-(4-cloro-3- metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-cloropirazolo[3,4-b]piridina-l-il) etanona: tempo de retenção em HPLC = 1,66 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). LCMS observado por (M+H)+: 420,5.
Exemplo 48 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-azido-pirazolo[3,4-d]piridina-l-il)etanona.
Preparação de lfí-6-hidrazopirazolo [ 3,4-d] piridina . A uma solução de 2,6-dicloro-3-piridinacarbaldeído em 2 ml de dioxano foi adicionada hidrazina em excesso. A solução resultante foi aquecida a 150°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto desejado precipitou na forma de um sólido branco. 0 produto bruto foi isolado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de dioxano e seco sob vácuo. 0 produto bruto foi usado sem mais purificação. Tempo de retenção em HPLC = 1,78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35° C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 337,9, observado = 337,9.
Preparação de lfí-6-azido-pirazolo[3,4-d]piridina . 1H-6-
Hidrazopirazolo[3,4-d]piridina foi suspensa numa mistura de 5 ml de HC1 concentrado e 10 ml de água a 0°C e a esta foi adicionada, gota a gota, solução de nitrato de sódio em 5 ml de água. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 10 min e aquecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada para um pH = 7~8 e extraída com (200 ml x 2) de AcOEt. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo para se obter o produto desejado, que foi usado sem mais purificação: tempo de retenção em HPLC = 0,50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 161,0, observado = 160,8. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-azido-pirazolo[3,4-d]piridina-l-il)etanona: o composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6: tempo de retenção em HPLC = 2,22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 427,1, observado = 427,1.
Exemplo 4 9 Síntese de 1- [4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-amido-pirazolo [3, 4-jb]piridina-l-il) etanona.
A uma solução de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(6-azido-pirazolo[3,4-jb]piridina-l-il)etanona (0,071 mmole, 1 eq.) em 1 ml de AcOEt foi adicionado SnCl2*2H20 na forma sólida. A mistura resultante foi aquecida a 40°C durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída em 200 ml de AcOEt e 50 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura diluída foi agitada durante mais 1 h antes de a fase orgânica ser separada, lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC, obtendo-se 10 mg do composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCla) 7,86 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 6,39 (dd, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H), 3,89 (m, 4H), 3,13 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 401,1.
Exemplo 50 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(7-amino-pirazolo[3,4-c]piridina-l-il)etanona.
Preparação de 7-hidrazopirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 2-cloro-3-fluoro-4-formilpiridina (5,75 mmole, 1 eq.) em 20 ml de THF adicionou-sel ml de hidrazina (excesso). A solução resultante foi aquecida a 110°C, num tubo fechado, durante 5 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo bruto foi lavado várias vezes com hexano, AcOEt e seco sob vácuo obtendo-se um sólido amarelo claro, que foi depois usado sem mais purificação; tempo de retenção em HPLC = 0,20 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 150,1, observado = 150,0.
Preparação de 7-azido-pirazolo[3,4-c]piridina. Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 48: tempo de retenção em HPLC = 0,26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido
fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 161,0, observado = 160,9.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(7-azido-pirazolo[3,4-c]piridina-2-il)etanona: este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 6: tempo de retenção em HPLC = 2,43 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido
fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 427,1, observado = 427,2. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(7-amino-pirazolo[3,4-c]piridina-l-il)etanona. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 7,86 (s, 1H) , 7,74(d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,45(d, 1H) , 6,39 (dd, 1H) ,
5,16 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,89 (m, 4H) , 3,13 (m, 4H) . LCMS observado por (M + H)+: 401,1.
Exemplo 51 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3- (oxazole-2-il) pirazolo [3, 4—Jb] piridina-2-il] etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (3-iodo-pirazolo [3, 4-jb] piridina-2-il) acético . A uma solução de 3-iodo-2H-pirazolo [3,4-b] piridina (4 mmole, 1 eq.) em 10 ml de THF seco adicionou-se gota a gota KHMDS 0,5 M (hexametildisilazida de potássio) em tolueno (4,4 mmole, 1,1 eq.), a -78°C e sob atmosfera de azoto, e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -78°C. Acetato de cloroetilo (8 mmole, 2 eq.) foi adicionado gota a gota à solução reacional e a solução reacional foi aquecida à temperatura ambiente durante mais 1,5 h e agitada durante a noite. Após tratamento aquoso, o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (20% de AcOEt em hexano para 70% de AcOEt em hexano) obtendo-se 70,2 mg de éster etílico do ácido (3-iodo-pirazolo [3,4-b]piridina-2-il)acético; tempo de retenção em HPLC = 2,63 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 332,0, observado = 332,1.
Preparação do ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridina-2-
il)acético. Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de hidrólise de ésteres descrito no Exemplo 30, usando LiOH 1 N como base. O produto bruto foi usado na subsequente etapa sem purificação. Tempo de retenção em HPLC = 1,02 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35° C) , caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 303,0, observado = 303,5.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridina-2-il)etanona. Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo convencional de acoplamento de peptídeos, usando HATU como reagente de acoplamento; tempo de retenção em HPLC = 297 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 512,0, observado = 512,5. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[ 3- (oxazole-2il) pirazolo [ 3,4-£>] piridina-2-il ] etanona . A uma mistura de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridina-2-il)etanona (0,071 mmole, 1 eq.) e tetraquis(trifenilfosfina) de paládio (0,025 mmole, 0,35 eq.), sob atmosfera de azoto, adicionou-se 0,5 ml de THF e 2-oxazole(tri-n-butil)estanho (0,48 mmole, 6,7 eq.) . A mistura resultante foi aquecida num tubo fechado a 80°C por 48 h. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 30 ml de solução aquosa de NH4CI e extraída com 300 ml de AcOEt. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0% a 15% MeOH em AcOEt), obtendo-se 12,3 mg do composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,77 (dd, 1H) , 8,51 (dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,22 (m, 3H) , 6,52(d, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 3,9 0 (s, 3H) , 3,80 (m, 4H) , 3,27 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 453,5.
Exemplo 52 Síntese de 1- [4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-aminopirazolo [3,4—Jb] piridina-l-il] etanona.
Preparação de 3-metil-5-nitropirazolo[3,4-b]piridina. 3-
Metilpirazolo[3,4-d]piridina (1 mmole, 1 eq.) foi suspensa numa mistura de ácido nítrico fumante e ácido sulfúrico concentrado 1:1 (1 ml: 1 ml), e a mistura resultante foi aquecida a 90°C por 30 minutos. A mistura reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida numa mistura de bicarbonato de sódio e gelo. A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com 300 ml de AcOEt. O extrato orgânico foi separado, lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica para se obter 70,2 mg de 3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridina.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(5-nitro-pirazolo[3,4-jb]piridina-l-il]etanona. Este composto foi sintetizado a partir de 3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridina de acordo com o protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6: tempo de retenção em HPLC = 1,46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 445,1, observado = 445,1. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-aminopirazolo[3,4-b]piridina-l-il]etanona. Combinou-se 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-nitro- pirazolo [3, 4-jb] piridina-l-il] etanona (15 mg) com 200 mg de pó de ferro em 2 ml de ácido acético, a 100°C, por 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução reacional foi diluída com AcOEt e filtrada. O filtrado foi evaporado sob vácuo e purificado por HPLC para se obter 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(5-amino-pirazolo[3,4— b]piridina-l-il]etanona. Tempo de retenção em HPLC = 1,46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 414,2, observado = 415,1.
Exemplo 53 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3-amino-6-metilpirazolo [3, 4-Jb] piridina-l-il] etanona.
Preparação de lH-3-amino-6-metil-pirazolo[3,4-d]piridina. Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de ciclização que utiliza hidrazina descrito no Exemplo 3 e o produto bruto foi usado na etapa seguinte sem mais purificação. Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3-amino-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridina-l-il]etanona. Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de acoplamento convencional descrito no Exemplo 6; RMN (400 MHz, CDC13) 7,75 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,42 (dd, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,75 (m, 4H) , 3,16 (m, 4H), 2,62 (s, 3H). LCMS observado para (M+H)+: 415,5.
Exemplo 54 Síntese de 1-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)—2— metilpiperazin-l-il]-2-(3-[1,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.
Preparação de 1-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-iodopirazolo[3,4-b]piridin-l-il) etanona: uma mistura de 2-cloro-l-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]etanona (1,37 g, 4,08 mmole, 1 eq) , 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (1,0 g, 4,08 mmole, 1 eq), carbonato de potássio (2,26 g, 16,4 mmole, 4 eq.) e DMF (15 ml) foi agitada durante a noite, a 90°C. A solução reacional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de NaHCCU e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, obtendo-se 1- [ (S) -4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) ^-metilpiperazin-l-il]-!-(3-iodo-pirazolo [ 3, 4-b] piridin-l-il) etanona (2,2 g) .
Preparação de 1-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo. Uma mistura de 1-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona (2,2 g, 4,0 mmole, 1 eq) , CuCN (3, 6 g, 40 mmole, 10 eq) e DMF (25 ml) foi agitada a 175°C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e filtrada. O filtrado foi lavado com água, seco com Na2SC>4 e purificado por cromatografia flash, obtendo-se 1-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-oxo-etil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo (1,6 g).
Preparação de 1-{2-[ 4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-oxoetil}-N-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamidina. Uma mistura de 1-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo (1,6 g, 3,6 mmole, 1 eq) , NH2OH.HCI (0,84 g, 10,8 mmole, 3 eq) , TEA (1,5 ml) e etanol (10 ml) foi agitada a 65°C durante a noite. A solução reacional foi concentrada sob vácuo e dissolvida em acetato de etilo, lavou-se com salmoura e concentrou-se para se obter 1-{2- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-oxoetil}-N-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamidina (1,2 g).
Preparação de 1-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]—2—(3—[1,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona: uma mistura de 1—[2—[4— (4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-oxoetil}-N-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamidina (1,2 g) , ortoformiato de trimetilo (20 ml) e ácido para- toluenossulfónico (PTSA) (0,1 g) foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash obtendo-se 1-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]-2-(3-[l,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4— b]piridin-l-il)etanona (0,7 g) . Tempo de retenção em LCMS: 2,61 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94, 9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). LCMS observado para (M+H)+: 486.
Exemplo 55 Síntese de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-cianopirazolo [3,4-ib] piridina-l-il) etanona.
Uma solução de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-(3-cianopirazolo[3,4-jb]piridina-l-il)etanona (0,15 mmole, 1 eq.) e sal de HC1 de hidroxilamina (0,45 mmole, 3 eq.) em 2,5 ml de EtOH foi aquecida a 60°C por 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido com 200 ml de diclorometano, lavou-se com 50 ml de solução aquosa de K2CO3 a 5%, salmoura, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o produto desejado na forma de um sólido branco. Tempo de retenção em HPLC = 1,61 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% fórmico ácido/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo) ; MS (ES) M+H estimado = 444,1, observado = 444,5.
Exemplo 56 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3-(oxadiazole-3-il) pirazolo [3, 4-ib] piridina-l-il] etanona.
A uma suspensão de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]-2 - (3-cianopirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona (0,067 mmole, 1 eq.) em 2 ml de ortoformato de trimetilo, adicionou-se ácido canforsulfónico (CSA) (5,0 mg, quantidade catalítica) . A mistura resultante foi aquecida a 50°C por 10 minutos e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia HPLC, obtendo-se 20,0 mg do composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,83 (s, 1H) , 8,62 (dd, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,44 (dd, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (m, 4H) , 3,23 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 454,5.
Exemplo 57 Síntese de 1- [4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-[3-(5-metiloxadiazole-3-il) pirazolo [3, 4—Jb] piridina-l-il] etanona.
0 composto do título foi sintetizado conforme o procedimento de ciclização com ortoacetato de trimetilo descrito no Exemplo 56. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 8,61 (dd, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 6,42 (dd, 1H) , 5,57 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,77 (m, 4H) , 3,21 (m, 4H) , 2,69 (s, 1H). LCMS observado para (M+H)+: 468,5.
Exemplo 58 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-acetimidopirazolo [3, 4-ib] piridina-l-il) etanona.
1-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(6-amido-pirazolo[3,4-b]piridina-l-il)etanona, anidrido acético (1,2 equiv) e piridina (3 equiv) foram combinados em DCM à temperatura ambiente por 30 min; tempo de retenção em HPLC = 1,82 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C), caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 minutos de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,08% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo); MS (ES) M+H estimado = 443,1, observado = 442,8.
Exemplo 59 Síntese de 1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metilsulfonilpirazolo[4,3-c]piridina-l-il)etanona.
0 composto do título foi sintetizado a partir de 1— [4—(4 — cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b] piridin-l-il)etanona de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 41: !H RMN (400 MHz, CDC13) 8,65 (d, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,78 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H) , 3,22 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 415,0.
Exemplo 60 Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il] -2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.
Preparação de (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)acetato de etilo. A uma mistura de 3-iodo-lfí-pirazolo [ 3,4-b] piridina (9,8 g, 40 mmole, 1 equiv) e carbonato de potássio (27,6 g, 5 equiv) em 15 ml de DMF a 90°C foi adicionado cloracetato de etilo (8,5 ml, 40 mmole, 1 equiv) . Duas horas depois, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, seguido de lavagem com solução aquosa saturada de NaHCCb. A fase orgânica foi seca e concentrada para se obter o produto bruto. Purificação do produto bruto por cromatografia flash deu (3-iodopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)acetato de etilo (11 g).
Preparação do ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acético. 3-Iodopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)acetato de etilo (11 g, 33 mmole, 1 equiv) foi dissolvido em 50 ml de THF e 50 ml de MeOH, e à solução adicionou-se 40 ml de LiOH 1 N durante 3h. Os solventes orgânicos foram evaporados e a fase aquosa remanescente foi neutralizada com HC1 1 N para um pH de cerca de 1, o que resultou na precipitação do produto desejado na forma de um sólido branco, que foi filtrado e seco ao ar obtendo-se ácido (3-iodopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)acético.
Preparação de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5- metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. Uma mistura de ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)acético (3,03 g, 10 mmole, 1 equiv), 1-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazina (2,45 g, 1 equiv), reagente BOP (4,86 g, 1 equiv), trietilamina (4,2 ml, 3 equiv) em 10 ml de MF foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional adicionou-se em seguida água e os sólidos precipitados foram removidos por filtração e secos ao ar, obtendo-se 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5- metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona. LCMS (ES) observada para M+H 530,0. Síntese de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)- piperazin-l-il]-2- (3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il) etanona. A uma solução de oxazol (690 mg, 10 mmole, 2,5 equiv) em tetrahidrofurano (5 ml) sob atmosfera de azoto, foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 4,8 ml, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitada a -78°C por mais 60 min, seguido pela adição de ZnCl2 (0,5 M em THF, 32 ml, 4 equiv.). A solução reacional foi deixada a aquecer a 0°C e agitada durante 1 h, seguido pela adição de 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-iodo-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona (2,12 g, 4 mmole, 1 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina) de paládio (462 mg, 0,1 equiv). A mistura reacional foi então aquecida sob refluxo durante 12 h, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. A mistura reacional foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por cromatografia flash originou o produto desejado, ou seja, 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona, na forma de um pó branco (1,03 g) . LCMS (ES) observada para M+H 471,1, tempo de retenção em HPLC = 2,4 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ, 35°C, caudal de 1 ml/min, gradiente por 2,5 min de 20% para 100% de B, com uma lavagem de 1,1 min a 100% de B; A = 0,1% de ácido fórmico/5% de acetonitrilo/94,9% de água, B = 0,1% de ácido fórmico/5% de água/94,9% de acetonitrilo). EXEMPLO 61
Este exemplo ilustra a avaliação da atividade biológica associada com os compostos de interesse (potenciais compostos) da invenção.
Materiais e métodos R. Células 1. Células que expressam CCR1 a) Células THP-1 Células THP-1 foram obtidas da ATCC (TIB-202) e cultivadas como uma suspensão em meio RPMI-1640 suplementado com L-glutamina 2 mM, bicarbonato de sódio a 1,5 g/L, glicose a 4,5 g/L, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1 mM, 2-mercaptoetanol a 0,05% e FBS a 10%. As células foram cultivadas sob uma atmosfera de 5% de C02/95% de ar, uma humidade relativa de 100%, a 37°C, com repicagem duas vezes por semana a 1:5 (as células foram cultivadas numa faixa de densidade de 2 x 105 a 2 x 106 células/ml) e foram colhidas a 1 x 106 células/ml. As células THP-1 expressam CCR1 e podem ser usadas em testes de ligação a CCR1 e funcionais. b) Monócltos humanos isolados
Monócitos foram isolados de camadas leucoplaquetárias humanas pelo sistema de Miltenyi de separação com esferas (Miltenyi, Auburn, CA). Resumidamente, depois de uma separação por gradiente de Ficoll para isolar células mononucleares do sangue periférico, as células foram lavadas com PBS e os glóbulos vermelhos foram Usados por procedimentos normalizados. As células restantes foram marcadas com anticorpos anti-CD14 acoplados a esferas magnéticas (Miltenyi Biotech, Auburn, CA) . As células marcadas foram passadas por AutoMACS (Miltenyi, Auburn, CA) e a fração positiva foi recolhida. Os monócitos expressam CCR1 e podem ser usados em análises de ligação a CCR1 e funcionais. B. Ensaios 1. Inibição da ligação do ligando ao CCR1 Células que expressavam CCR1 foram centrifugadas e ressuspensas em tampão de análise (HEPES 20 mM, pH 7,1, NaCl 140 mM, CaCl2 1 mM, MgC]_2 5mM e com albumina de soro bovino a 0,2%) a uma concentração de 5 x 106 células/ml para as células THP-1 e de 5 x 105 para os monócitos. Os ensaios de ligação foram preparados como segue. Adicionou-se 0,1 ml de células (5 x 105 de células THP-l/poço ou 5 x 104 de monócitos) a placas de ensaio contendo os compostos, obtendo-se uma concentração final de -2-10 M de cada composto para avaliação (ou parte de uma resposta à dose para determinar a CI50 do composto) . Em seguida, 0,1 ml de MIP-1 marcado coift25I (obtido de Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) ou 0,1 ml de CCL1 marcado com I125/leucotactina (obtido como uma radiomarcação personalizada por Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluído em tampão de ensaio para uma concentração final de -50 pM, resultando em -30 000 cpm por poço, foi adicionado (usando MIP-1 marcado com 1251 com as células THP-1 e CCL1 marcado com I125/leucotactina com os monócitos), as placas foram seladas e incubadas durante cerca de 3 horas a 4°C numa plataforma vibratória. As misturas reacionais foram aspiradas através de filtros de vidro GF/B previamente embebidos em solução de polietilenoimina (PEI) a 0,3%, num sistema de recolha de células a vácuo (Packard Instruments; Meriden, CT). Líquido de cintilação (40 1; Microscint 20, Packard instrumentos) foi adicionado a cada poço, as placas foram seladas e a radioatividade foi medida com um contador de cintilação Topcount (Packard Instruments). Utilizaram-se poços de controlo contendo quer apenas diluente (para as contagens totais) ou excesso de MIP-1 ou MIP-1 (1 g/ml, para ligação não específica) para calcular a percentagem de inibição total para cada composto. O programa de computador Prism da GrafPad,
Inc. (San Diego, Ca) foi usado para calcular os valores de Ciso, Os valores de CI50 são as concentrações necessárias para reduzir em 50% a ligação de MIP-1 marcado ao recetor. (Para mais descrições da ligação ao ligando e outros ensaios funcionais, consultar Dairaghi et ai., J. Biol Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 96:9839-9844 (1999) e Dairaghi, et al, . J. Biol Chem. 272:28206-28209 (1997)). 2. Mobilização de cálcio A fim de detetar a libertação de reservas de cálcio intracelular, incubaram-se células (THP-1 ou monócitos) com corante INDO-1AM 3 M (Molecular Probes; Eugene, OR) em meio celular, durante 45 minutos, à temperatura ambiente, e lavou-se com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Depois de incorporação com INDO-1AM, as células foram ressuspensas em tampão de fluxo (solução salina equilibrada de Hank (HBSS) e FBS a 1%). A mobilização de cálcio foi medida com um espectrofotómetro Photon Technology International (Photon Technology International; New Jersey) com excitação a 350 nm e um registo simultâneo duplo da emissão de fluorescência a 400 nm e a 490 nm. Os níveis de cálcio intracelular relativos foram expressos como a razão de emissão 400 nm/490 nm. Testes foram realizados a 37°C, sob agitação constante, em cuvetes contendo cada uma 106 células em 2 ml de tampão de fluxo. Os ligandos de quimiocinas podem ser utilizados numa ampla faixa de 1 a 100 nM. A razão de emissão ao longo do tempo foi representada graficamente (tipicamente 2-3 minutos). Os potenciais compostos de bloqueio do ligando (até 10 M)foram adicionados aos 10 segundos, seguido por quimiocinas aos 60 segundos (ou seja, MIP-1 ; R&D Systems; Minneapolis, MN) e quimiocinas de controlo (ou seja, SDF-1 ; R&D Systems; Minneapolis, MN) aos 150 segundos. 3. Ensaios de quimiotaxia
Ensaios de quimiotaxia foram realizados utilizando filtros de policarbonato com um tamanho de poro de 5 pm revestidos com polivinilpirrolidona em câmaras de quimiotaxia de 96 poços (Neuroprobe; Gaitersburg, MD) usando tampão de quimiotaxia (solução salina equilibrada de Hank (HBSS) e FBS a 1%). Ligandos de quimiocinas de CCR1 (ou seja, MIP-1 , CCL15/Leucotactina; R&D Systems; Minneapolis, MN) são usados para avaliar a inibição mediada pelo composto da migração mediada por CCR1. Outras quimiocinas (isto é, SDF-1 ; R&D
Systems; Minneapolis, MN) são usadas como controlos de especificidade. A câmara inferior foi carregada com 29 1 de quimiocina (ou seja, CCL15/Leucotactina 0,1 nM), em quantidades variáveis de composto; a câmara superior continha 100 000 células THP-1 ou monócitos em 20 1. Asâ®aras foram incubadas 1-2 horas a 372C e o número de células na câmara inferior foi quantificado quer por contagem direta de células em cinco campos de alta potência por poço, quer pela análise CyQuant (Molecular probes), um método de tintura fluorescente que mede o teor de ácido nucleico e observação microscópica. C. Identificação de inibidores do CCRl 1. Ensaio
Para avaliar pequenas moléculas orgânicas que impedem o recetor CCRl de se ligar ao ligando, utilizou-se um ensaio que detetava a ligação de ligando radioativo (ou seja, MIP-1 ou CCL15/Leucotactina) a células que expressavam CCRl sobre a superfície celular (por exemplo, células THP-1 ou monócitos humanos isolados). Para os compostos que inibiam a ligação, quer competitiva ou não, foram observadas menos contagens radioativas do que para os controlos não inibidos.
As células THP-1 e os monócitos carecem de outros recetores de quimiocinas que se ligam ao mesmo conjunto de ligandos de quimicinas que o CCRl (ou seja, MIP-1 , MPIF-1, leucotactina, etc.) . Igual número de células foi adicionado a cada poço da placa. As células foram então incubadas com MIP-1 radiomarcado. O ligando não ligado foi removido por lavagem das células, e o ligando ligado foi determinado por quantificação de contagens radioativas. As células incubadas sem qualquer composto orgânico produziram contagens totais; a ligação não específica foi determinada por incubação das células com ligando não marcado e ligando marcado. A percentagem de inibição foi determinada pela equação:
2. Curvas dose-resposta A fim de determinar a afinidade de um potencial composto para o CCR1, bem como confirmar a sua capacidade para inibir a ligação ao ligando, a atividade inibidora foi titulada na faixa de concentrações do composto de 1 x 10~10 a 1 x 10~4 M.
No ensaio, a quantidade de composto foi feita variar, enquanto o número de células e a concentração de ligando foram mantidos constantes. 3. Ensaios funcionais do CCR1 0 CCR1 é um recetor com sete domínios transmembranares acoplado a proteínas G. Uma característica das cascatas de sinalização induzida pela ligação de alguns destes recetores é a libertação pulsada de iões das reservas de cálcio intracelular. Ensaios de mobilização de cálcio foram realizados para determinar se os potenciais compostos inibidores do CCR1 eram capazes de bloquear também aspetos da sinalização do CCR1. Os compostos desejados eram aqueles capazes de inibir a ligação ao ligando e sinalizar com maior especificidade do que os outros receptores de quimiocinas e de não quimiocinas. A libertação dos iões cálcio em resposta aos ligandos de quimiocinas do CCR1 (ou seja, MIP-1 , MPIF-1, leucotactina, etc.) foi medida utilizando o indicador de cálcio INDO-1, Células THP-1 ou monócitos foram incorporados com IND0-1/AM e analisados quanto à libertação de cálcio em resposta à adição de ligandos de quimiocinas do CCR1 (ou seja, MIP-1 ) . Para controlar a especificidade, foi adicionado um não ligando do CCR1, especificamente a bradicinina, a qual também sinaliza através de um recetor de sete domínios transmembranares. Sem composto, um pulso de sinal fluorescente será observado após a adição de MIP-1 . Se um composto inibir especificamente a sinalização de CCR1-MIP-1 , será observado um pulso de sinal pequeno ou nulo após a adição de MIP-1 , mas um pulso será observado após a adição da bradicinina. No entanto, se um composto inibir não especificamente a sinalização, não se observará qualquer pulso, nem após a adição de MIP-1 , nem de bradicinina.
Uma das principais funções das quimiocinas é a sua capacidade para mediar a migração de células que expressam o recetor de quimiocinas, tais como os glóbulos brancos. A fim de confirmar que um potencial composto inibiu não só a ligação especifica a CCR1 e a sua sinalização (pelo menos como determinado pelos ensaios de mobilização de cálcio), como também a migração mediada pelo CCR1, realizou-se um ensaio de quimiotaxia. Células de leucemia mielomonocitica THP-1, que se assemelham a monócitos, bem como monócitos recém-isolados, foram usados como alvos para a quimioatração pelos ligandos de quimiocinas do CCR1 (ou seja, MIP-1 , CCL15/leucotactina). As células foram colocadas no compartimento superior de uma câmara de migração de micropoços, enquanto MIP-1 (ou outro potente ligando de quimiocina do CCR1) e concentrações crescentes de um potencial composto foram adicionados à câmara inferior. Na ausência de inibidor, as células migram para a câmara inferior em resposta ao agonista de quimiocinas; se um composto inibir a função do CCR1, então a maioria das células permanecerá na câmara superior. Para determinar a afinidade de um potencial composto pelo CCR1, bem como para confirmar a sua capacidade para inibir a migração celular mediada pelo CCR1, a atividade inibidora foi titulada numa faixa de concentrações do composto de 1 x lCh10 a 1 x lCh4 M neste ensaio de quimiotaxia. Neste ensaio, a quantidade de composto foi feita variar, enquanto o número de células e as concentrações do agonista de quimiocinas foram mantidas constantes. Após a incubação das câmaras de quimiotaxia durante 1-2 horas a 37ÓC, as células que responderam na câmara inferior foram quantificadas por marcação com a análise de CyQuant (Molecular Probes), um método de corante fluorescente que mede o teor de ácido nucleico com um Spectrafluor Plus (Tecan). 0 programa de computador Prism da GrafPad, Inc. (San Diego, Ca) foi usado para calcular valores de CI50, Os valores de CI50 são as concentrações de composto necessárias para inibir em 50% o número de células que respondem a um agonista do CCR1. 4. Eficácia in vivo a) Modelo de coelho de inflamação destrutiva das articulações A fim de estudar em coelhos os efeitos dos potenciais compostos na inibição da resposta inflamatória a uma injeção intra-articular do lipopolissacarideo componente da membrana bacteriana (LPS), um modelo de coelho de inflamação destrutiva das articulações foi usado. A estratégia do estudo reproduz a inflamação destrutiva das articulações que é observada na artrite. A injeção intra-articular de LPS provoca uma resposta inflamatória aguda caracterizada pela libertação de citocinas e quimiocinas, muitas das quais foram identificadas em articulações artríticas reumatoides. Aumentos acentuados nos leucócitos ocorrem no líquido sinovial e na membrana sinovial em resposta à elevação destes mediadores quimiotáticos. Antagonistas seletivos dos receptores de quimiocinas demonstraram eficácia neste modelo (ver Podolin, et ai., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).
Um estudo com LPS em coelhos foi realizado essencialmente como descrito em Podolin, et ai ibid. Neste estudo, coelhos fêmeas da Nova Zelândia (aproximadamente 2 kg) são tratadas intra-articularmente num joelho com LPS (10 ng) , juntamente quer apenas com um veículo qualquer (solução salina tamponada com fosfato e com 1% DMSO) ou com a adição de CCX-105 (dose 1 = 50 μΜ ou dose 2 = 100 μΜ) , num volume total de 1,0 ml. Dezasseis horas após a injeção de LPS, os joelhos são lavados e contagens de células são realizadas. Os efeitos benéficos do tratamento foram determinados pela avaliação histopatológica da inflamação sinovial. Foram utilizadas as seguintes pontuações de inflamação para a avaliação histopatológica: 1 -mínima, 2 - suave, 3 - moderada, 4 - de moderada a forte. b) Avaliação de um potencial composto num modelo de rato de artrite induzida por colagénio
Um estudo de 17 dias de desenvolvimento de artrite por colagénio do tipo II foi realizado para avaliar os efeitos de um potencial composto no inchaço clínico de tornozelo induzido por artrite. A artrite por colagénio em ratos é um modelo experimental de poliartrite que tem sido amplamente utilizado em testes pré-clínicos de inúmeros agentes anti-artríticos (ver Trentham, et ai., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977),
Bendele, et ai., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999),
Bendele, et al. , Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). As principais caracteristicas deste modelo são o aparecimento e a progressão fiáveis de inflamação poliarticular robusta de fácil medição, a destruição acentuada de cartilagem em associação com a formação de pannus, e a reabsorção óssea e proliferação óssea periosteal ligeiras a moderadas.
Ratos Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 kg) foram anestesiadas com isoflurano e injetadas, na base da cauda e em dois sítios dorsais, com adjuvante incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colagénio bovino do tipo II, nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Uma dose eficaz de um potencial composto foi administrada diariamente por via subcutânea, desde o dia 0 até ao dia 17. Com um compasso calibrador efetuaram-se medições do diâmetro da articulação do tornozelo, e a redução no inchaço da articulação foi tomada como uma medida de eficácia.
Na tabela a seguir, são dadas as estruturas e a atividade para os compostos representativos aqui descritos. A atividade é dada a seguir ou para o ensaio do quimiotaxia ou para o ensaio de ligação conforme descrito atrás: +, CI50 > 12,5 μΜ; + + , 250 0 nM < CI50 < 12,5 μΜ; + + + , 1000 nM < CI50 < 2500 nM; e + + + + , CI50 < 1000 nM.
Lisboa, 2015-08-06

Claims (39)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula selecionada do grupo constituído por:
    ou um seu sal, hidrato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, em que o índice m é um número inteiro de 0 a 4; R1 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-e, -C02Ra, -S (0) 3Ra, -X1C02Ra, -X1S02Ra, -X^ÍOJaR3, -X10Ra, -C0Ra, -C0NRaRb, -X1NRaRb, -X^RsCOR13, -X1C0NRaRb, XTS (0) 2NRaRb, -0Ra, -NRaRb, -NRaC0Rb, -NRaS (0) 2Rb, -S(0)2NRaRb, -S (0) 2Ra, -X^OR3 e -XbNRaS(0)2Rb, em que X1 é alquileno C1-4 e cada um de Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, ou opcionalmente Ra e Rb quando ligados ao mesmo átomo de azoto são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 estão opcionalmente substituídas com desde um até três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (0) N (Rm) 2, -C(0)Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (0) NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC (=NRm) NH2, -NRmC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC (=NH) NH (Rm) , -C(=NH)NH2, — C (=NRm) NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C (=NRm) NH (Rm) , -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, —N (Rm) 2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo C1-6 não substituído; R2a, R2c e R2d são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, arilo, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S (0) 2Re, — S (0) 3Rc, -Re, -C(N0Rc)Rd, -c (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C (0) Rc, -X20C (0) NRcRd, - X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, -X2NRCS (0) 2Re, -X2S (0) 2NRcRd, -X2N3, -0RC, -SRC, NRdC (0) Rc, -NRdC (0) 2Re, -X2S (0) 3RC, -S (0) 2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc, -NRc-C (0) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRCS (0) 2Re, -NRCC (S) NRcRd, -X2NRCC (S) NRcRd, -X20C (0) Rc, -0-X2C0NRcRd, -0C (0) Rc, -NRcRd, -NRd-X20Rc e -NRd-X2NRcRd; em que em cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é alquileno Ci-4 e cada um de Rc e Rd é selecionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6 e cicloalcenilo C3-6, ou opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel; e cada Re é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re está opcionalmente ainda substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -S02NH2, -S (0) 2NHRn, -s (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C (0) N (Rn) 2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC (0) NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, —N (Rn) 2, -NRnS(0)NH2 e -NRnS (0) 2NHRn, em que cada Rn é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -N02; cada um dos vértices de anel a, b, c e d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente de entre N e C(R3a) , e um a dois dos referidos vértices de anel é N; e R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfR3, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR3, -C (0) Rf, -0C (0) NRfR3, -NR^C (0) Rf, - NR3C(0)2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -C (=NRf) NR3Rh, -S (0) 3Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -S (0) 3Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfRg, -NRfS (0) 2NRfRg, -N3, -C (C=N0Rf) NRfRg, -X3S03Rf, -X3C (=NRf) NRgRh, -X30Rf, -X30C(0)Rf, - X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfR3, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (0) Rh, -X3S (0) 2Rh, -X3NRfS (0) 2Rh, -X3S (0) 2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C (0) NRfS (0) Rh, -P=0 (0Rf) (ORg) , -X3C (0) NRfS (0) 2Rh, -X3C (0) NRfS (0) Rh e -X3P=0 (0Rf) (0Rg) , em que Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, - NR5C (0) Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfR5, -X30Rf, - X3NRfRg, -X3NRfS (0) 2Rh e -X3S (0) 2NRfRg, e em que cada X3 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4, e cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril- -alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalcenilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4 e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S (0) 2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C (0) NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC (0) NH2, -NR°C (0) NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo C1-6 não substituído. 1 1 Composto da reivindicação 1, em que R1 é independentemente selecionado do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -XfC02Ra, -X1S02Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(0)2NRaRb e X1S (O) 2Ra, em que X1 é alquileno Ci-4 e cada um de Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8 e cicloalquilo C3-6, e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo C1-6 não substituído; R2a, R2c e R2d são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S (0) 2Re, -Re, -C(N0Rc)Rd, —C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X1C (N0Rc) Rd, -X1C (NRCV) =NV, -X1N (V) C (Rc) =NV, -X1NRcRd, -X1SRC, -X1CN, -X1N02, -X1C02Rc, -X1C0NRcRd, -X1C(0)Rc, -X10C (0) NRcRd, -X1NRdC (0) Rc, X1NRdC (0) 2Re, -X1NRCC (0) NRcRd, -X1NH-C (NH2) =NH, -X1NReC (NH2) =NH, -X1NH-C (NH2) =NRe, -X1NH-C (NHRe) =NH, -X1S(0)Re, -X1S (0) 2Re, X1NRCS (0) 2Re, -X1S (0) 2NRcRd, -X1N3, -0RC, -SRC, -NRdC (0) Rc, NRdC (0) 2Re, -S(0)2NRcRd, -X10Rc, -0-X10Rc, -X1NRcRd, -0-X1NRcRd e -NRd-X1C01Rc; em que em cada um de R2a, R2c e R2d, X1 é alquileno C1-4 e cada um de Rc e Rd é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, ou opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, e cada Re é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo e heteroarilo, e cada um de Rc, Rd e Re é ainda opcionalmente substituído com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0Rn, -0C(0)NHRn, -0C (0) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (0) Rn, -S (0) 2Rn, -S02NH2, -S (0) 2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS (0) 2Rn, -NRnS (0) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C (0) Rn, -NHC (0) Rn, -NRnC (0) Rn, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (0) NHRn, -NHC (0) NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2, -NHC (0) N (Rn) 2, -C02H, 1 -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS (0) NH2 e -NRnS (0) 2NHRn, em que cada Rn é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; e em que V é selecionado independentemente do grupo constituído por -Rc, -CN, -C02Re e -N02; cada um dos vértices de anel a, b, c e d nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente entre N e C(R3a) , e um a dois dos referidos vértices de anel é N; R3a nas fórmulas Ia e Ib é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, -NRfR9, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -0C (0) NRfR3, -NRgC (0) Rf, -NRgC (0) 2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -NRfS (0) 2Rh, -NRfS (0) 2NRfRg, -N3, -X30Rf, -X30C (0) Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, -X3C02Rf, -X3C0NRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (0) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (0) Rh, -X3S (0) 2Rh, X3NRfS (0) 2Rh, -X3S (0) 2NRfRg, -Y, -X3Y e -X3N3, em que Y é um anel arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -NRgC (0) Rf, - S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S (0) 2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS (0) 2Rh e -X3S (0) 2NRfRg, e em que cada X3 é selecionado independentemente do grupo constituído por alquileno Ci-4, alcenileno C2-4 e alcinileno C2-4 e cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, ou quando ligados ao mesmo átomo de azoto podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de cinco ou seis membros com 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alcenilo C2-s, alcinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril--alquilo C1-4, e ariloxi-alquilo C1-4, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -so2nh2, -S(0)2NHR°, -s (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -nr°co2r°, -cn, -no2, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo Ci-6 não substituído.
  2. 3. Composto da reivindicação 1 ou da reivindicação 2, em que na fórmula Ib, em que quando R2a é H, R2c é cloro, R2d é metoxi, m é 0, a é N, c é CH ou N, e b e d são CH, então R3a é diferente de hidrogénio, metilo, 2-piridilo não substituído, 2-pirimidinilo não substituído ou 2-oxazolilo não substituído.
  3. 4. Composto da reivindicação 1, em que cada R1 é um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6, -C02Ra, -X2C02Ra, -X2S02Ra, -X2S (0) 3Ra e -X20Ra, em que as porções alifáticas de cada um dos referidos substituintes R1 são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -0H, -0Rm, -0C(0)NHRm, -0C (0) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (0) Rm, -S (0) 2Rm, -S02NH2, -S (0) 2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2, -NHS (0) 2Rm, -NRmS (0) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C (0) N (Rm) 2, -C (0) Rm, -NHC (0) Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (0) NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (0) NHRm, -NRmC (0) N (Rm) 2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, —N (Rm) 2, -NRmS (0) NH2 e -NRmS (0) 2NHRm, em que cada Rm é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído; R2a é um substituinte selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, ciano, heteroarilo, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C (0) Rc, -S (0) Re, -S (0) 2Re, -S (0) 3RC, -Re, -C (N0Rc) Rd, -C (NRCV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC (0) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (0) Re, -X2S (0) 2Re, -X2S (0) 3RC, -S(0)2NRcRd, -X2S(0)2NRcRd, -X2NRCS(0)2Re, -X2S(0)2NRcRd e -X2N3; R2c e R2d são cada um subst ituintes selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -0RC, - SRC, -0C (0) Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C (0) Rc, NRdC (0) Rc, -NRdC (0) 2Re, -S (0) 2Re, -S (0) 2NRcRd, -X20Rc, -0-X20Rc, - X2NRcRd, -0-X2NRcRd e -NRd-X2C02Rc; cada substituinte R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -0C(0)Rf, - NRfR3, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR3, -C(0)Rf, -OC (0) NRfR3, -NRgC (O) Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRf-C (0) NRfRg, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -S (0) 3Rh, -NRfS(0)2Rh, -S (0) 2NRfRg, -NRfS (0) 2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3S (0) 2Rh, -X3S(0)3Rf, -X3S (0) 2NRfRg, -X3CN, -C (C=NORf) NRfRg, X3S03Rf, -X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, - X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -Y, -X3Y e X3N3, em que Y é selecionado do grupo constituído por um anel arilo de cinco ou seis membros, um anel heteroarilo de cinco a seis membros e um anel heterocicloalquilo de três a oito membros, em que o referido Y é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C (0) Rf, -NRgC (0) Rf, -S (0) Rh, -S (0) 2Rh, -NRfS (0) 2Rh e -S (0) 2NRfRg, e em que cada X3 é independentemente alquileno Ci-4, e cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são opcionalmente ainda substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -so2nh2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N(R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -nhco2r°, -nr°co2r°, -cn, -no2, -nh2, -NHR°, -N(R°)2, -NRoS(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que cada R° é independentemente um alquilo Ci-6 não substituído.
  4. 5. Composto da reivindicação 1, em que o anel de seis membros fundido tendo vértices a, b, c e d é um anel de piridina fundido, um anel de pirimidina fundido, ou um seu N-óxido.
  5. 6. Composto da reivindicação 1, em que o anel de seis membros fundido tendo os vértices a, b, c e d é um anel de pirazina fundido, um anel de piridazina fundido ou um seu N- óxido.
  6. 7. Composto da reivindicação 1, 5 e 6, em que cada R3a é um membro selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -C(0)Rf, -C (0) 0Rf, -S(0)Rf, -S (0) 2Rf, -S (0) 3Rf, -S (0) 3Rh, -X3C (0) 2Rf, X3S(0)3Rf, -s (0) 2NRfR3, -X3S (0) 2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC (0) Rf, X3N3 e Y, em que Y é um arilo de cinco a seis membros, um anel heteroarilo de cinco ou seis membros ou urn anel heterocicloalquilo de três a oito membros selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinzilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo e tiazolilo, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -CN, em que cada um de Rf e Rg é selecionado independentemente entre hidrogénio, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 e cicloalquilo C3-6, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 e cicloalquilo C3-6, em que as porções alifáticas de Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N(R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC (0) R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02Ro, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que R° é alquilo C1-6 não substituído.
  7. 8. Composto da reivindicação 1 ou 7, em que m é de 0-2, opcionalmente de 0-1.
  8. 9. Composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, tendo a fórmula Ia ou a fórmula Ib.
  9. 10. Composto da reivindicação 1, em que um dos referidos grupos R3a é selecionado do grupo constituído por -Y e -X3-Y, em que Y é selecionado do grupo constituído por homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo e oxadiazolilo, que é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo Cl-8 ·
  10. 11. Composto da reivindicação 10, no qual Y é selecionado do grupo constituído por fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo e tiazolilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo constituído por halogéneo, -ORf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8, e cada Rh é selecionado independentemente do grupo constituído por alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 e haloalquilo C1-8.
  11. 12. Composto da reivindicação 1, em que m é 0 ou 1; e R2a é hidrogénio.
  12. 13. Composto da reivindicação 1, em que R2a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, F, Cl, Br e I.
  13. 14. Composto da reivindicação 1, em que a fração R3a no anel pirazol é hidrogénio, halogéneo, cloro, flúor, bromo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, -Rb ou ciano.
  14. 15. Composto da reivindicação 1 ou 14, em que R1, quando presente, é selecionado do grupo constituído por -C02H ou alquilo C1-4, opcionalmente substituído com -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H e -C02Rm.
  15. 16. Composto da reivindicação 14, em que R1 é metilo; e m é de 0 a 2.
  16. 17. Composto da reivindicação 1 ou 12, em que pelo menos um dos referidos substituintes R3a é selecionado do grupo constituído por halogéneo, alquilo C1-4 e haloalquilo C1-4, em que as porções alifáticas são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo constituído por -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -0C (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S (0) R°, -S (0) 2R°, -SO2NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(Ro)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NRoC(0)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) 2, -C02H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR°C02R°, -CN, -NO2, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 e -NR°S (0) 2NHR°, em que cada R° independentemente um grupo alquilo C1-6 não substituído.
  17. 18. Composto da reivindicação 1 ou 17, em que R2c é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(0)CH3 e -S(0)2CH3.
  18. 19. Composto da reivindicação 1 ou 18, em que R2d é selecionado do grupo constituído por -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -0C (0) Rc, -NRcRd, -Re e -0RC.
  19. 20. Composto da reivindicação 1, em que R2c e R2d são cada um selecionados independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, F, Cl, Br, I e 0RC.
  20. 21. Composto da reivindicação 9, tendo uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
    ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo.
  21. 22. Composto da reivindicação 9, tendo uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
    ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (0) 2Re e -NRdC(0)Rc; R2a é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -C02Me, -C0NH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=N-0H; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel são N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo e tiazolilo.
  22. 23. Composto da reivindicação 9, tendo uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
    ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo.
  23. 24. Composto da reivindicação 9, tendo uma fórmula selecionada do grupo constituído por:
    ou um seu N-óxido; em que R2c é halogéneo, ciano ou nitro; R2d é selecionado de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC e -NRdC(0)Rc; R2a é selecionado do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -C02Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e CH=N-0H; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é selecionado independentemente de N e C (R3a) , e de um a dois dos referidos vértices de anel é N; e cada R3a é selecionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, -S (0) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e tiazolilo.
  24. 25. Composto das reivindicações 21, 22, 23 ou 24, no qual o vértice de anel a é N.
  25. 26. Composto das reivindicações 21, 22, 23 ou 24, no qual o vértice de anel b é N.
  26. 27. Composto das reivindicações 21, 22, 23 ou 24, no qual o vértice de anel c é N.
  27. 28. Composto das reivindicações 21, 22, 23 ou 24, no qual o vértice de anel d é N.
  28. 29. Composto da reivindicação 1, no qual o referido composto é selecionado entre os compostos apresentados nas Tabela 1 ou 2, ou seus sais e N-óxidos f armaceut icamente aceitáveis.
  29. 30. Composição farmacêutica que compreende um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável e um composto da reivindicação 1.
  30. 31. Composição farmacêutica da reivindicação 30, em que a referida composição é formada como um dispositivo de stent ou endoprótese.
  31. 32. Composto da reivindicação 1, no qual R3a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, -ORf, NRfR3, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -S02Rh, X3NRfR3, X3Y, -S (O) 3Rf, -C (C=NORf) NRfR3, -NO2, e -NRgC(0)Rf, em que Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo e morfolinilo, e Rh é um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-8, e Rf e R3 são cada um, independentemente, um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e cicloalquilo C3-s.
  32. 33. Composto da reivindicação 32, no qual R3a é selecionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, -CH3, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, -NHC(0)CH3, -CN, CH2N3, CH2S03H, N02, -(C=NOH)NH2, -S(0)2CH3 e CH2NH2.
  33. 34. Composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, para utilização no tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  34. 35. Utilização do composto de qualquer das reivindicações de 1 a 33 no fabrico de um medicamento para o tratamento doenças ou condições mediadas pelo CCR1.
  35. 36. Composto de qualquer das reivindicações de 1 a 33 para utilização num método de tratamento de doenças ou condições mediadas pelo CCR1.
  36. 37. Composto da reivindicação 36, em que a referida doença ou condição mediada pelo CCR1 é: (a) uma condição inflamatória; ou (b) um distúrbio de imunorregulação.
  37. 38. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que a doença ou condição mediada pelo CCR1 é selecionada do grupo constituído por artrite reumatoide, esclerose múltipla, rejeição de transplante, reestenose, dermatite, eczema, urticária, vasculite, doença inflamatória intestinal, alergias alimentares, asma, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, psoríase, lúpus eritematoso, osteoartrite, acidente vascular cerebral, e encefalomielite.
  38. 39. Composto de acordo com a reivindicação 36, administrado pelas vias oral, parentérica, retal, transdérmica, sublingual, nasal ou tópica.
  39. 40. Composto de acordo com a reivindicação 36, administrado em combinação com um agente anti-inflamatório, agente analgésico, um agente antiproliferativo, um inibidor metabólico, um inibidor da migração de leucócitos ou um imunomodulador. Lisboa, 2015-08-06
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