RU2646762C2 - Антагонисты хемокиновых рецепторов - Google Patents
Антагонисты хемокиновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646762C2 RU2646762C2 RU2015110982A RU2015110982A RU2646762C2 RU 2646762 C2 RU2646762 C2 RU 2646762C2 RU 2015110982 A RU2015110982 A RU 2015110982A RU 2015110982 A RU2015110982 A RU 2015110982A RU 2646762 C2 RU2646762 C2 RU 2646762C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- group
- pyrazolo
- mixture
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 title description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 246
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 220
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 101100386311 Arabidopsis thaliana DAPB3 gene Proteins 0.000 claims 3
- 101150076189 CRR1 gene Proteins 0.000 claims 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 abstract 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 344
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 145
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000047 product Substances 0.000 description 94
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 91
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 86
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 84
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 72
- -1 leukotactin Proteins 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 61
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 49
- PDWCTQILQWGJMN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2)=C2C=N1 PDWCTQILQWGJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 28
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 19
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- IZBZQUREHISXFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(O)=O IZBZQUREHISXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 9
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIBKXXUWGRUKON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CCl)=C2C=N1 IIBKXXUWGRUKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- KNTOBPVSOYISFT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=C(C(F)(F)F)C=1Cl KNTOBPVSOYISFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC UFQQDNMQADCHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACUXDNBUCZKAGK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 ACUXDNBUCZKAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIGUUJIHKQBHMI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 PIGUUJIHKQBHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTUSYSDVLOWRJA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=C(C(F)(F)F)N1 UTUSYSDVLOWRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- MSTRHEUWHNKVJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C MSTRHEUWHNKVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUXNVMYJVBTMJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-4-oxobutanoate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C(C)N1C(CC(=O)OCC)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 YUXNVMYJVBTMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUSXXLHJZSVQKJ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]butan-1-one Chemical compound O=C([C@@H](CC)N1C(=C(Cl)C(=N1)C(F)(F)F)C)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 WUSXXLHJZSVQKJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- WWIHHGLMSKCVFH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N1C=C(C(F)(F)F)N=C1C WWIHHGLMSKCVFH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WUSXXLHJZSVQKJ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]butan-1-one Chemical compound O=C([C@H](CC)N1C(=C(Cl)C(=N1)C(F)(F)F)C)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 WUSXXLHJZSVQKJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQFDDMKPQOMVFG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CCCN2)=C2C=N1 GQFDDMKPQOMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPCOMQZTCGPOTC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound N1C(C)CCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 BPCOMQZTCGPOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTWNMJITGUPQR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CN=C2C=N1 AQTWNMJITGUPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQIRNWIKBMNMX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-(4-iodopyrazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=CC(I)=C3)=C2C=N1 GQQIRNWIKBMNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGYSMHTRNYFKI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylpyrazol-1-yl]butan-1-one Chemical compound N1=C(C(C)(C)O)C=C(C)N1C(CC)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 DCGYSMHTRNYFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKNJRJWBXVAUMD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C4=NC=CC=C4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 BKNJRJWBXVAUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSIVYMQKUUEUCO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C4=NC=CC=C4C=N3)=C2C=N1 DSIVYMQKUUEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEZQJVFMILFCLO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(N2N=C3CCCN(C3=C2)C(=O)CN2C(=C(Cl)C(=N2)C(F)(F)F)C)=C1 SEZQJVFMILFCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMNAHWKLNZDWST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-oxoethyl]-n'-hydroxypyrazole-4-carboximidamide Chemical compound C1=C(C(=NO)N)C=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 YMNAHWKLNZDWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBPXECJMWZUOLO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-oxoethyl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=CC(=C3)C#N)=C2C=N1 YBPXECJMWZUOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUGUBWPCRWPQTP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-iodo-5-methylpyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(I)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 SUGUBWPCRWPQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVEUBSKBOLCIQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2C=N1 TVEUBSKBOLCIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-5-[3-(5-chlorospiro[3h-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1OCC(O)CN1CCC2(OC3=CC=C(Cl)C=C3C2)CC1 HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXIWSVXQINFDEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1C=C(C(F)(F)F)N=C1C AXIWSVXQINFDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZJGJAUTBJTSDO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(1H-imidazol-2-yl)-5-methylpyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C=2NC=CN=2)=NN1CC(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 DZJGJAUTBJTSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASTZRFAKNNPRF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-5-methylpyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C=2NCCN=2)=NN1CC(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 WASTZRFAKNNPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REUSCXSRZMSOHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2CCC1 REUSCXSRZMSOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLBRULBJVQLPFR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=2C(C)=NN(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C(=O)CN1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C BLBRULBJVQLPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZVUGIOKFVTPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[2-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C2=CN(C=3C=CC(Cl)=CC=3)N=C2CCC1 YGZVUGIOKFVTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHCDDZGOSVIACE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C AHCDDZGOSVIACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAVIBGFYCAFDS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1N=C(C(F)(F)F)N=C1C PEAVIBGFYCAFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKONCEKLNBIPLF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C XKONCEKLNBIPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCNVWKJZNYWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydropyrazole Chemical compound CN1CC=C(C(F)(F)F)N1 PHCNVWKJZNYWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZIMPUNGBUYCSP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CN=C1C=O OZIMPUNGBUYCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYXAGVKIICJXGF-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=C(I)NN=C21 TYXAGVKIICJXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWSYMKAWAXFSDL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C(CC(O)=O)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 CWSYMKAWAXFSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHJSACCZTKDTFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[2-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CC1=C(Cl)C(C#N)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 SHJSACCZTKDTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTLDTZLZQMKURR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1NN=CC=1Cl YTLDTZLZQMKURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWXAVIBKKKTERN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=NN1 ZWXAVIBKKKTERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- LQZKVCKGDOXGPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CN1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C LQZKVCKGDOXGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BBXBIKHRDHSPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[1-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound O=C([C@H](C)N1C(=NC(=C1)C(F)(F)F)C)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(Cl)C=C1 BBXBIKHRDHSPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OQPDTCYBWUQSLB-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound O=C([C@H](C)N1C(=NC(=C1)C(F)(F)F)C)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 OQPDTCYBWUQSLB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NUMYTLIHYKESKM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CSC#N)C=C1 NUMYTLIHYKESKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLDQDCMXVXBER-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2)=C2C=N1 SDLDQDCMXVXBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZMVVFNNQQTFC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoropyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=CC=C1F CCZMVVFNNQQTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINAUWGXBRGVOG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=2CCCNC=2C(C)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 UINAUWGXBRGVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVBTLVAAGFSFV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-methylpyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC=CN=C2C(C)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 MQVBTLVAAGFSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGBBFLCBPMLGN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methylpyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound N1=CC2=NC(C)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 BSGBBFLCBPMLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSNQKLQEOJNMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(C#N)N=C2C=N1 AFSNQKLQEOJNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRNHZVPEAPZAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 YZRNHZVPEAPZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKKGBCHOLJERZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(N2C=3CCCN(C=3C=N2)C(=O)CN2C(=C(Cl)C(=N2)C(F)(F)F)C)=C1 PAKKGBCHOLJERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNJSMLZPNGEAX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)N=C(C)N1C(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(Cl)C=C1 BDNJSMLZPNGEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYILKAQMHOVRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]butan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C(C)N1C(CC)C(=O)N1C(C)CCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 JBYILKAQMHOVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBBKPUPPJQSFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=4NCCCC=4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 NSBBKPUPPJQSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKUZROBHDUOOX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-(5-methyl-3-prop-1-en-2-ylpyrazol-1-yl)butan-1-one Chemical compound N1=C(C(C)=C)C=C(C)N1C(CC)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 XNKUZROBHDUOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOAOGKBPZUZPE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[1-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3N4C=CC=CC4=C(N=3)C(F)(F)F)=C2C=N1 MNOAOGKBPZUZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZIWXDSQAHJDS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)=C2C=N1 IOZIWXDSQAHJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAHTEWQHGPJJB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N=C(C)N1C(CC)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 LVAHTEWQHGPJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKABZOGBSVBYPG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=CN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 OKABZOGBSVBYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPDTCYBWUQSLB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N=C(C)N1C(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 OQPDTCYBWUQSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCCFFVZHWZHUAD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=C(N=C3)C(F)(F)F)=C2C=N1 GCCFFVZHWZHUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWKKNJPIMSEOK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=4CCCCC=4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 PPWKKNJPIMSEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIKHDFZLDACKF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=4CCCC=4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 HBIKHDFZLDACKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJCUHOYSPGOSG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4h-pyrano[2,3-c]pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=4OCCCC=4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 SPJCUHOYSPGOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORUYZVZOVYAIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrano[4,3-c]pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=4CCOCC=4C(=N3)C(F)(F)F)=C2C=N1 DORUYZVZOVYAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDBKARKLLFAKD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=CC(=C3)C3=NOC=N3)=C2C=N1 NBDBKARKLLFAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGFASJGUHJFIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)=C2C=N1 ZUGFASJGUHJFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWDZHRHEPSTJU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C=C(N=C3)C(F)(F)F)=C2C=N1 YKWDZHRHEPSTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLPQZVNTWSEAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=C2C=N1 VSLPQZVNTWSEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGIUEVEUJIFAO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 OSGIUEVEUJIFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBFJPIMKAOYIC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)N=C(C)N1C(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 CIBFJPIMKAOYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMGXWNBUFHGCP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-3-(oxan-4-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C(C(=O)N1C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1)CC1CCOCC1 JZMGXWNBUFHGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXSMQOQSJTCGS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=C(C)N1C(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 WRXSMQOQSJTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDHWPZZJSIZEA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C4=NC=CC=C4N=C3)=C2C=N1 UNDHWPZZJSIZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOIEFWTGGQTFV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3C4=NC=CC=C4C=C3)=C2C=N1 RDOIEFWTGGQTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXNWNMKIRDKJC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-hydroxy-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C(CO)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 HDXNWNMKIRDKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUOBOKPBFSZIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-4-hydroxy-4-methyl-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pentan-1-one Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C(CC(C)(C)O)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 CXUOBOKPBFSZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZRSQZDUQEHOPPD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3OC4=CC=CC=C4N=3)=C2C=N1 ZRSQZDUQEHOPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-1-ium-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=NC2=C1 GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDPHMYBHNEECJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3-methyl-5-pyrimidin-2-ylpyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound N=1C=CC=NC=1C1=C(Cl)C(C)=NN1CC(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 JXDPHMYBHNEECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWHLFCQZXBKRA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=C(C)NN=C1C1=NC=CC=N1 MWWHLFCQZXBKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHSVHXSKZWMBC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methyl-3-methylsulfonylpyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 OUHSVHXSKZWMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHJZORLJKFDKV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methyl-3-pyrimidin-2-ylpyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C=2N=CC=CN=2)=NN1CC(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 BCHJZORLJKFDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWARDFVJYTWSST-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methylpyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 DWARDFVJYTWSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVQLBWLSRYPHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-methylpyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=NN1CC(O)=O QQVQLBWLSRYPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOQPEADPWUMGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyrazol-1-yl)-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=CC(Cl)=C3)=C2C=N1 HHOQPEADPWUMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXIVTIAZUNIOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=C(Cl)C=N1 KPXIVTIAZUNIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRSJDHAOMNMLF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodopyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=C(I)C=N1 VYRSJDHAOMNMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXONWGRFBKSNO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)O)=NN1 IVXONWGRFBKSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXVSPAUYVSVNR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylpyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=NN1CC(O)=O ZRXVSPAUYVSVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEPJPYOJJQFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(=O)O)=NC(C(F)(F)F)=C21 VYEPJPYOJJQFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLULPIXGVZSEES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl JLULPIXGVZSEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSVESHNLKMTLE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=CN1CC(O)=O RLSVESHNLKMTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIHHGLMSKCVFH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1C=C(C(F)(F)F)N=C1C WWIHHGLMSKCVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTGIUUWDXDISI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1H-imidazol-2-yl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CN=C2N(CC(=O)O)N=C1C1=NC=CN1 SZTGIUUWDXDISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGRNJVBVGTONI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylpyrazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1N=C(C(C)(C)O)C=C1C LVGRNJVBVGTONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZGAIYKTMFGHH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC(C(F)(F)F)=N1 NVZGAIYKTMFGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFFCWXIBYKMBU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O NOFFCWXIBYKMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVIKYVCIPXTOK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CCC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O JJVIKYVCIPXTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTYRCFCNRJTKOM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-4h-pyrano[2,3-c]pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2CC(=O)O FTYRCFCNRJTKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLXXCCIBGGBDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIGZYNSHOYHSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC(C(F)(F)F)=N1 GTIGZYNSHOYHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJNYMMQDSYDIR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CN=C2N(CC(=O)O)N=C(C(F)(F)F)C2=C1 LLJNYMMQDSYDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPOPOCNHJMHIC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C(F)(F)F)=C2C=N1 DVPOPOCNHJMHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUKXNXYRHYNLA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 DMUKXNXYRHYNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMTIBXQPXBUWPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZMTIBXQPXBUWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIROHCZOUWEDNX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC(C(F)(F)F)=C1 PIROHCZOUWEDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGMLNZXGDGGDM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C=2NC=CN=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 QVGMLNZXGDGGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSGDALDFCEXHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(CC(O)=O)N=C1C1=NC=CN1 HKSGDALDFCEXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCAWXOEWRQDTP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(difluoromethyl)-5-methylpyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 JTCAWXOEWRQDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZCTIAZNNVZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(difluoromethyl)-5-methylpyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)F)=NN1CC(O)=O PIZCTIAZNNVZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLISEZFNOVSYFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 JLISEZFNOVSYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSJEOVZAYQEIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C(C)(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 FYSJEOVZAYQEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUCVQIVKQATBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=C2C=N1 DAUCVQIVKQATBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGPZZVQUUGOLH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 WQGPZZVQUUGOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBFOENSKLAYKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 AZBFOENSKLAYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHNQKBCGYUWAM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC#N)=CC=C1Cl VHHNQKBCGYUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRJGWJNFHEHRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 BPRJGWJNFHEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJVLJRQTCZEQD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 SAJVLJRQTCZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOPHKBMOMFXTB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CCCN2C(=O)CN3N=C(C(Cl)=C3)C(F)(F)F)=C2C=N1 IAOPHKBMOMFXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNKIBHMRMNIRA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-(1,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl)ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2)=C2CCC1 WGNKIBHMRMNIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYCDOCAGSGZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=C2CCC1 SEYCDOCAGSGZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHDCKAQCJKDMN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1C(C)(C)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 GAHDCKAQCJKDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUBUWDZWXTQGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-hydroxypropan-1-one Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1C(CO)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 XXUBUWDZWXTQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQUTIPTIVVPIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-methoxypropan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C(C)N1C(COC)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 PBQUTIPTIVVPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTFLDBZLYAJQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-methylbutan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C(C)N1C(C(C)C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 VJTFLDBZLYAJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAPKWYPTBLDBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]propan-1-one Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C(C)N1C(C)C(=O)N1CCCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 SZAPKWYPTBLDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSPRWQWWKLGRR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-1-[1-(5-fluoropyridin-2-yl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1CC(=O)N1C(C=NN2C=3N=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 WGSPRWQWWKLGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCJHTPLUNAOKG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=NN1C(C)(C)C(O)=O YHCJHTPLUNAOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNLBQDAXMHTDX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)N1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C HSNLBQDAXMHTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXCHZFSKZIXAH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C DNXCHZFSKZIXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUGOUMDMNNHLH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=NN1CC(O)=O GVUGOUMDMNNHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXYLBTXKQWNPH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C CJXYLBTXKQWNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- HBVDRMMZRVBMKU-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylacetic acid Chemical compound C1=CN=C2N(CC(=O)O)C=NC2=C1 HBVDRMMZRVBMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RPYQVSLCGITEHQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylacetic acid Chemical compound C1=CN=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 RPYQVSLCGITEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIJPGSTXCAXBC-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-1-yl acetate Chemical compound CC(=O)ON1CC=CC=C1 QAIJPGSTXCAXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSUGGOWOZTHGT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazole Chemical compound C1COCC2=C1NN=C2C(F)(F)F AWSUGGOWOZTHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHPELMIBRMUSW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazole Chemical compound O1CCCC2=C1NN=C2C(F)(F)F YGHPELMIBRMUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTBBADOMOOPTQ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1CCNC2=C1NN=C2 RTTBBADOMOOPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKOWBFBILDXPG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC2=C1NN=C2 PVKOWBFBILDXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLIPLUATRVXSB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC=C1Cl LZLIPLUATRVXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)oxane Chemical compound ICC1CCOCC1 MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C=1C=NNC=1 KDEJQUNODYXYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOJSWHNAKQEOTI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl]-3-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]-4-oxobutanamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1C(CC(N)=O)C(=O)N1C(C=NN2C=3C=CC(F)=CC=3)=C2CCC1 FOJSWHNAKQEOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1Cl UAMVKOTWSHJOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound FC(F)(F)C=1N=CNN=1 KZAQTVQJVOALDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLGRTIPTPCKPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CN1 DFLGRTIPTPCKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLCHCAYDSKIFIN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NN1 DLCHCAYDSKIFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058285 Allergy to arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 101150023330 BKT gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- ANEXQYALAZLTQN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(=NN=N2)C3=CC=CN3 Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=NN=N2)C3=CC=CN3 ANEXQYALAZLTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical class N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N benzpiperylone Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067728 beta-ketothiolase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N diphenylpyraline Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000879 diphenylpyraline Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075049 dovonex Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- WOGVRIDJUHZBGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N1C=C(C(F)(F)F)N=C1C WOGVRIDJUHZBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNTWKCKPLUKBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1C HUNTWKCKPLUKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRJAARXZRMSPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C XSRJAARXZRMSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFUWONOILPKNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(C)C WNFUWONOILPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUFDJAHBFUZMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-5-methyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NNC(C)=C1Cl YEUFDJAHBFUZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTXQJAHRCGJEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C)NN=1 BOTXQJAHRCGJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWBAGGHLKUOTA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)CCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 VIWBAGGHLKUOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMBVOGWLSRAIF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-fluorophenyl)pyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC2=NC(C(=O)OC)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 YJMBVOGWLSRAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYNDYUFALMPXGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[4-chloro-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]acetyl]-1-(4-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrazolo[4,3-b]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C(C)N1CC(=O)N1C(C(=O)OC)CCC2=C1C=NN2C1=CC=C(F)C=C1 XYNDYUFALMPXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000004316 oxathiadiazolyl group Chemical group O1SNN=C1* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
- A61L2300/436—Inhibitors, antagonists of receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения являются антагонистами CCR1 рецептора и проявляют in vivo противовоспалительную активность. Они могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в тестах на идентификацию конкурентоспособных антагонистов CCR1. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из описанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли, которые эффективно подавляют связывание различных хемокинов, таких как MIP-1α, лейкотактин, MPIF-1 и RANTES, с CCR1 рецептором. В качестве антагонистов или модуляторов CCR1 рецептора, описанные соединения и композиции могут применяться в лечении воспалительных и иммунных заболеваний и нарушений.
Уровень техники
Здоровье человека зависит от способности тела обнаруживать и уничтожать чуждые патогены, которые могут отбирать ценные ресурсы у человека и/или вызывать заболевания. Иммунная система, включающая лейкоциты (белые кровяные тельца (БКТ): Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты, нормальные клетки-киллеры, лаброциты, дендритные клетки и клетки, являющиеся производными клеток иммунной системы (например, остеокласты)), лимфоидные ткани и сосуды, является защитной системой организма. В целях борьбы с инфекцией белые кровяные тельца циркулируют по организму, обнаруживая патогены. При обнаружении патогена, врожденные иммунные клетки, и в особенности цитотоксичные Т-клетки, поступают к инфицированному сайту для уничтожения патогена. Хемокины играют роль молекулярных маяков для привлечения и активации иммунных клеток, таких как лимфоциты, моноциты и гранулоциты, идентифицируя места наличия патогенов.
Несмотря на контроль за патогенами со стороны иммунной системы, может развиваться неправильная подача сигналов хемокинами, что приписывают возникновению и развитию воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие. Например, при ревматоидном артрите неконтролируемое накопление хемокинов в суставах привлекает и активирует инфильтрующиеся макрофаги и Т-клетки. Активность этих клеток индуцирует разрастание синовиальных клеток, которое приводит, по меньшей мере частично, к воспалению и, в конечном итоге, к разрушению костей и суставов (см. DeVries, М.Е., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Отличительной чертой некоторых демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, является осуществляемое с участием хемокинов привлечение моноцитов/макрофагов и Т-клеток в центральную нервную систему (см. Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). Привлечение хемокинами разрушительных белых кровяных телец в трансплантаты приводит к их последующему отторжению. Смотри статью DeVries, М.Е., et al., ibid. Поскольку хемокины играют жизненно-важную роль в процессах воспаления и развития лимфоцитов, возможность точно управлять их активностью оказывает огромное влияние на смягчение и лечение заболеваний, для которых в настоящее время не существует удовлетворительных методов лечения. Кроме того, можно минимизировать отторжение трансплантата, избегая общих и тяжелых побочных эффектов дорогих иммуносупрессантов.
Хемокины, группа из более чем 40 небольших пептидов (7-10 кДа), связываются с рецепторами, экспрессированными главным образом на белых кровных тельцах или клетках, являющихся производными иммунной системы, и генерируют сигналы посредством GPSR-каскадов, для осуществления своих хемоаттрактантных и хемостимулирующих функций. Рецепторы могут связываться с более чем одним лигандом; например, рецептор CCR1 связывается с RANTES (regulated on activation normal T cell expressed, регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток), MIP-1α (macrophage inflammatory protein, воспалительный белок макрофагов), MPIF-1/CKβ8 и лейкотактином (среди других, обладающих меньшим сродством). В настоящий момент известно 24 хемокиновых рецептора. Огромное количество хемокинов, рецепторов, связывающихся с несколькими лигандами, и разные профили рецепторов на иммунных клетках делают возможным тонко управляемые и специфичные иммунные ответы. См. Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000). Активностью хемокинов можно управлять путем модулирования их соответствующих рецепторов, вылечивая зависимые от них воспалительные и иммунологические заболевания и обеспечивая возможность пересадки органов и тканей.
Рецептор CCR1 и его хемокиновые лиганды, включая, например, MIP-1α, MPIF-1/СКβ8, лейкотактин и RANTES, представляют собой важные терапевтические мишени (см. Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)), поскольку они участвуют в развитии ревматоидного артрита, отторжении трансплантата (см. DeVries, М.Е., et al., ibid.) и рассеянного склероза (см. Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); и Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000). На самом деле, были открыты антитела, блокирующие работу хемокинов, модифицированные лиганды и низкомолекулярные органические молекулы для хемокиновых рецепторов, некоторые из которых показали успешное лечение или профилактику некоторых хемокин-опосредованных заболеваний (см. обзор Rossi, et al., ibid.). Следует отметить, что в экспериментальной модели ревматоидного артрита развитие заболевания замедляется при введении модифицированного RANTES-лиганда, блокирующего проведение сигнала (см. Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3): 117-120 (1997)). Хотя терапия блокирующими работу антителами и низкомолекулярными пептидами является многообещающей, их недостатками является риск разрушения, очень короткие времена полужизни после введения и фактически запретительные затраты на разработку и производство, что характерно для большинства белков. Низкомолекулярные органические соединения предпочтительны, поскольку они часто имеют большие времена полужизни in vivo, требуют более низких дозировок для достижения эффективности, часто могут вводиться перорально и менее дорогие. Некоторые органические антагонисты CCR1 были описаны раньше (см. Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000); и Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)). В свете эффективности, продемонстрированной в лечении заболевания на животных моделях (см. Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), продолжается поиск, направленный на выявление дополнительных соединений, которые могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных CCR1-сигнальной системой.
Раскрытие изобретения
В настоящей заявке описаны соединения, имеющие формулу:
и их соли, ротамеры и оптические изомеры, где подстрочный символ n, и заместители R1a, R1b, R2a, R2b, Ar1 и Ar2 имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения.
Некоторыми группами соединений являются соединения формул Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV:
Помимо указанных соединений, в настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из указанных соединений, а также способы применения указанных соединений в терапевтических методах, главным образом в лечении заболеваний, связанных с CCR1 сигнальной активностью.
Осуществление изобретения
I. Сокращения и определения
Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, C1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородным циклам, имеющим указанное число атомов в цикле (например, С3-6циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющими не более одной двойной связи между вершинами цикла. "Циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, пиперидинил, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.
Термин "алкилен" сам по себе и как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, примером которого может служить -СН2СН2СН2СН2-. В типичном случае, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы с 10 атомами углерода или меньше являются предпочтительными по настоящему изобретению. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепочкой, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» или «алкинилен» относится к ненасыщенным формам «алкилена», содержащим двойные или тройные связи, соответственно.
Термины "алкокси," "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламино-групп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NRaRb, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.
Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил," включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или циклам), содержащим от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, в то время как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждом из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных выше.
Для краткости, термин "арил" в случае применения в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как арильные, так и гетероарильные циклы, как описано выше. Так, термин "арилалкил" означает радикалы, в которых арильная группа соединена с алкильной группой (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.).
Указанные выше термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых вариантах осуществления включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала перечислены ниже. Для краткости, термины «арил» и «гетероарил» относятся к замещенным или незамещенным версиям, как описано ниже, в то время как термин "алкил" и родственные алифатические радикалы относятся к незамещенным версиям, если не указано, что они имеют заместители.
Заместителями в алкильных радикалах (включая группы, которые часто именуются алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из: -галоген, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -CN и -NO2, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' это общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо означают атом водорода, незамещенный C1-8 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный С1-8 алкил, C1-8 алкокси или C1-8 тиоалкокси группу, или незамещенные арил-С1-4 алкильные группы. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Аналогично, заместители в арильных и гетероарильных группах варьируются и обычно выбраны из: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)2R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -N3, перфтор(С1-С4)алкокси, и перфтор(С1-С4)алкил, в количестве от нуля до общего числа незанятых валентностей в ароматической циклической системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C1-8 алкила, С3-6 циклоалкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С1-4 алкила и незамещенный арилокси-С1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из перечисленных выше заместителей для арила, присоединенных к атому в цикле алкиленовым мостиком из 1-4 атомов углерода.
Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -О-, -СН2- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -А-(СН2)r-В-, где А и В независимо представляют собой -СН2-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образующемся таким образом, может опционально быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)2NR'- выбран из атома водорода или незамещенного С1-6 алкила.
При использовании в настоящем тексте, термин "гетероатом" включает в себя кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли действующих веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, тиэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическим кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.
Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, представляющие собой пролекарственные формы. Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в ex vivo условиях. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар пластыря для чрезкожного введения с подходящим ферментативным или химическим реагентом.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), иод-125 (125I) или углерод-14 (14С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.
II. Общие положения
Настоящее изобретение является производным открытия того, что соединения формулы I (а также подформулы Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV) работают как потенциальные антагонисты рецептора CCR1. Данные соединения обладают in vivo противовоспалительной активностью. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в исследованиях по идентификации конкурентоспособных CCR1 антагонистов.
III. Соединения
В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу:
и их соли, ротамеры и оптические изомеры.
В формуле I, подстрочный индекс n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый Rla и Rlb является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb и -X1ORa, где X1 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, и каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, C1-8 галогеналкила и С3-6 циклоалкила, и опционально две группы Rla у соседних атомов углерода объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; каждый из R2a и R2b является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Н, гидроксила, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси, С1-4 алкокси-С1-4 алкила, C1-8 гидроксиалкила, С1-4 алкокси-С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, 3-7-членный гетероциклоалкил-С1-4 алкила, -X'CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, где X1, Ra и Rb соответствуют данным выше определениям.
Символ Ar1 представляет собой шести- или десятичленное моноциклическое или конденсированное бициклическое арильное кольцо, или 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо; каждое из которых имеет от одного до пяти заместителей R3, R3a, R3b, R4 и R4a, которые независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -O-X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -O-X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc и -NRd-X2CONRcRd, где каждый X2 является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4 алкилена, и каждый Rc и Rd независимо выбран из атома водорода, C1-8 алкила, С1-8 гидроксиалкила, C1-8 галогеналкила и С3-6 циклоалкила, или опционально Rc и Rd, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут объединяться с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла; и каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 гидроксиалкила, C1-8 галогеналкила и С3-6 циклоалкила.
Символ Ar2 представляет собой шести- или десятичленное моноциклическое или конденсированное бициклическое арильное кольцо, или 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо; каждое из которых имеет от одного до пяти заместителей R5, R6, R7, R8 и R9, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, галогена, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -S(O)2Y, -C(O)Y, -X3N3, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf и -NRg-X3CONRfRg, где Y представляет собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, опционально имеющее 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3OC(O)Rf, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf и -NRg-X3CONRfRg, и где каждый X3 независимо выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, и каждый Rf и Rg независимо выбран из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 гидроксиалкила, C1-8 галогеналкила и С3-6 циклоалкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла, и каждый Rh независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, C1-8 гидроксиалкила, С1-8 галогеналкила и С3-6 циклоалкила; или когда два из R5, R6, R7, R8 и R9 присоединены к соседним атомам цикла Ar2, они опционально объединяются с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего ноль, один или два гетероатома, выбранных из О и N, в качестве членов цикла.
В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, триазинила, хинолинила, хиноксалинила и пуринила, каждый из которых необязательно имеет заместители R3, R3a, R3b, R4 и R4a.
В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет заместители R3, R3a, R3b, R4 и R4a.
В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar2 выбран из группы, состоящей из фенила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатиадиазолила, пирролила, тиазолила, изотиазолил, бензимидазолила, бензоксазолила, бензопиразолила, бензотриазолила, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[3,4-d]пиримидина, имидазо[4,5-b]пиридина, имидазо[1,5-а]пиридина и пирроло[2,3-b]пиридина, каждый из которых необязательно имеет заместители R5, R6 и R7.
В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила, каждый из которых имеет заместители R5, R6 и R7.
В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и пиридила, каждый из которых имеет от одного до пяти заместителей R3, R3a, R3b, R4 и R4a; и Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила, каждый из которых имеет заместители R5, R6 и R7.
В частных вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar1 представляет собой фенил, имеющий от одного до пяти заместителей R3, R3a, R3b, R4 и R4a, и Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, бензимидазолила, бензопиразолила, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[3,4-d] пиримидина, имидазо[4,5-b]пиридина, имидазо[1,5-а]пиридина и пирроло[2,3-b]пиридина, каждый из которых необязательно имеет заместители R5, R6 и R7.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формул Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV.
Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, указанные соединения представляют собой соединения формулы Ia:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -Re, -CN и -SO2Re; и группы R1a, R2a и Ar2 имеют значения, указанные выше для формулы I, или другие описанные варианты осуществления.
В других вариантах формулы I или Ia, Ar2 представляет собой гетероарильную группу; в других вариантах осуществления, Ar2 представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную и присоединенную к остальной части молекулы через атом азота в цикле; и. в других вариантах осуществления, Ar2 имеет формулу:
где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y, где -Rh, Rf, Rg и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.
В одной группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R4 выбран из группы, состоящей из F и Cl; и группы R1a, R2a, R3 и Ar2 имеют значения, указанные выше для формулы I или Ia, или другие описанные варианты осуществления.
В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила и C1-8 алкокси; R1a и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и Ar2 имеет значения, указанные выше для формулы I или Ia, или другие описанные варианты осуществления.
В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где Rla и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 алкокси и С1-8 гидроксиалкила; и R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y; где -Rh, Rf, Rg и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.
В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R1a и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y; где -Rh, Rf, Rg и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.
В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:
или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где Rla и R2a каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и R5 и R7 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y; где -Rh, Rf, Rg и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.
В любом из описанных выше вариантов осуществления, в случае наличия Y, частные варианты осуществления представляют собой варианты, в которых Y выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила, тиазолила, имидазолинила и пиразолила.
Некоторые особенно интересные соединения представляют собой соединения, представленные в таблице 1, вместе с их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами или N-оксидами, ротамерами и стереоизомерами.
Получение соединений
Как описано ниже в примерах, соединения и интермедиаты по настоящему изобретению могут быть получены квалифицированным специалистом в данной области по принципу сборки из компонентов.
IV. Фармацевтические композиции
Помимо описанных выше соединений, композиции для модулирования активности CCR1 у человека и животных в типичном случае содержат фармацевтический носитель или разбавитель.
Термин "композиция" при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, получающийся напрямую или косвенно при комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами в препарате и не наносить вреда пациенту, принимающему препарат.
Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению удобно выпускать в единичной лекарственной форме, и их можно приготовить любым из методов, хорошо известных в области фармацевтики и введения лекарственных средств. Все методы включают стадию соединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции готовят путем однородного и равномерного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, формования продукта в желаемый препарат. В фармацевтическую композицию действующее вещество включают в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта при болезненном процессе или состоянии.
Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, форму таблеток, пастилок, ромбовидных таблеток, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся составов, как описано в заявке на патент США 2002-0012680, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, гелей для перорального применения, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучих порошков и шипучих таблеток. Композиции для перорального применения можно приготовить согласно любым методам, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или больше средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически удачных и приятных на вид препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые подходят для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие средства и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, поливинилпирролидон, целлюлоза, ПЭГ, крахмал, желатин или камедь акации, и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут иметь нанесенное покрытие, которое растворяется в кишечнике или другим известным образом замедляет распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая продолжительное действие в течение длительного периода времени. Например, можно применять замедляющее вещество, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Также таблетки могут иметь покрытие, нанесенное по методике, описанной в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, с формированием осмотических терапевтических таблеток с замедленным высвобождением.
Препараты для перорального применения могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или вид мягких желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, эмульсии могут быть приготовлены с несмешивающимся с водой ингредиентом, таким как масло, и стабилизированы поверхностно-активными веществами, такими как моно- и диглицериды, ПЭГ-эфиры и т.п.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие средства, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидрокси-пропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующие и смачивающие средства, которые могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситол-ангидридами, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например, этил или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно приготовить суспендированием действующего вещества в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как описанные выше, и ароматизаторы для получения приятного препарат для перорального приема. Такие композиции можно консервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водных суспензий путем добавления воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или больше консервантами. Примерами подходящих диспергирующих и смачивающих средств могут являться вещества, уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например, смола акации или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол-ангидридов, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
В сиропы и эликсиры можно добавлять подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит и сахарозу. Такие препараты могут также содержать мягчитель, консервант, ароматизатор и краситель. Композиции для перорального приема можно готовить в комбинации с циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить согласно методам из существующего уровня техники, применяя перечисленные выше подходящие диспергирующие или смачивающие средства, а также суспендирующие средства. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парэнтерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые могут применяться, можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла широко применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любую марку жирного масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций нашли применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственных препаратов. Такие композиции можно готовить смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в заднем проходе, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить через глаза посредством растворов или мазей. Кроме того, можно осуществлять чрезкожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофоретических пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по настоящем изобретению. При использовании в настоящем тексте, местное нанесение включает применение жидкостей для промывания и полоскания полости рта.
Соединения по настоящему изобретению можно также присоединять к носителю, который представляет собой подходящий полимер, в качестве нацеливаемого переносчика лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно присоединять к носителю из класса биоразлагаемых полимеров, которые могут применяться для достижения замедленного высвобождения лекарственного средства, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксибутановая кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатные блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубочки, протезы и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению присоединяют к полимеру или полупроницаемому полимерному матриксу, который формуют в стент или стент-графт.
V. Способы лечения заболеваний, модулируемых CCR1
В другом аспекте, в настоящем изобретении описаны способы лечения CCR1-опосредуемых состояний или заболеваний путем введения субъекту, страдающему таким заболеванием или состоянием, терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего приведенной выше формуле I. Термин "субъект" в настоящем тексте включает животных, таких как млекопитающие, включая (но не ограничиваясь только ими) приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п.
CCR1 представляет собой мишень для вмешательства в работу или промотирования частных аспектов функций иммунных клеток, или, в более общем смысле, для вмешательства в работу функций, связанных с экспрессированием CCR1 на широком наборе типов клеток млекопитающих, таких как человек. Соединения, ингибирующие CCR1, особенно подходят для модулирования работы моноцитов, макрофагов, лимфоцитов, гранулоцитов, NK клеток, тучных клеток, дендритных клеток, нейтрофилов и определенных клеток, являющихся производным иммунных (например, остеокласты), в терапевтических целях. Соответственно, настоящее изобретение касается соединений, которые могут применяться для профилактики и/или лечения широкого ряда воспалительных и иммунорегуляторных заболеваний и нарушений (смотри Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)).
Например, быстродействующее соединение, которое ингибирует одну или больше функций CCR1, можно вводить для ингибирования (т.е. уменьшения или профилактики) воспаления или инфильтрации клеток, связанной с иммунным нарушением. В результате можно подавлять один или больше воспалительных процессов, таких как эмиграция или инфильтрация лейкоцитов, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, гистамина) или высвобождение медиаторов воспаления. Например, по настоящему способу можно подавлять инфильтрацию моноцитов в место воспаления (например, в поврежденный сустав при артрите, или в ЦНС при рассеянном склерозе).
Аналогично, быстродействующее соединение, промотирующее одну или больше функций CCR1, вводят для стимулирования (индуцирования или усиления) воспалительного ответа, такого как миграция лейкоцитов, хемотаксис, экзоцитоз (например, ферментов, гистамина) или высвобождения медиаторов воспаления, что приводит к благоприятному стимулированию воспалительных процессов. Например, моноциты могут привлекаться для борьбы с бактериальными инфекциями.
Заболевания и состояния, вызванные воспалением, иммунными нарушениями и инфекцией, можно лечить способом по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления, заболевание или состояние является таким, при котором действие иммунных клеток, таких как моноциты, макрофаги, лимфоциты, гранулоциты, NK клетки, тучные клетки, дендритные клетки или некоторые клетки, являющиеся производными иммунных клеток (например, остеокласты), необходимо подавлять или промотировать, для модулирования воспалительного или аутоиммунного ответа.
В одной группе вариантов осуществления, заболевания или состояния, включая хронические заболевания, человека или других видов, можно лечить модуляторами работы CCR1. Такие заболевания или состояния включают: (1) аллергические заболевания, такие как системные анафилактические или гиперсензитивные ответы, аллергия на лекарственные препараты, аллергия на укусы насекомых и пищевые аллергии, (2) воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит, (3) вагинит, (4) псориаз и воспалительный дерматоз, такой как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница и зуд, (5) васкулит, (6) спондилоортропатия, (7) склеродермия, (8) астма и аллергические респираторные заболевания, такие как аллергическая астма, аллергический ринит, гиперчувствительность легких и т.п., (9) аутоиммунные заболевания, такие как фибромиалгия, склеродермия, анкилозирующий спондилоартрит, юношеский ревматоидный артрит, синдром Стилла, многосуставный юношеский ревматоидный артрит, олигосуставный юношеский ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, ревматоидный артрит, псориазный артрит, остеоартрит, многосуставный артрит, множественный склероз, системная красная волчанка, диабет I типа, диабет II типа, гломерулонефрит и т.п., (10) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и реакция «трансплантат против хозяина»), и (11) другие заболевания, при которых необходимо подавить нежелательные воспалительные ответы или иммунные нарушения, такие как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз и рестеноз, миозит, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), энцефалит, менингит, гепатит, нефрит, сепсис, саркоидоз, аллергический конъюнктивит, отит, хроническое обструктивное заболевание легких, синусит, синдром Бехчета и подагра, (12) остеопороз и другие нарушения костной ткани, (13) иммунно-опосредованные пищевые аллергии, такие как глютеновая болезнь, и (14) радиационное заболевание легких (RIPD). Смотри, например, Yang et al, Am J Respir Cell Mol Biol. 45(1):127-35 (2011).
В другой группе вариантов осуществления, заболевания или состояния можно лечить добавлением модуляторов работы CCR1. Примеры заболеваний, которые лечат модуляторами работы CCR1, включают раковые заболевания, такие как множественная миелома и родственное остеолитическое заболевание костей, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания, при которых играют определенную роль ангиогенез и образование новых сосудов (неопластические заболевания, ретинопатия и мышечная дегенерация), инфекционные заболевания (вирусные инфекции, например, инфекции ВИЧ и PC-вирус, бактериальные инфекции) и иммунодепрессивные заболевания, такие как состояние после пересадки органа и состояние после пересадки кожи. Термин «состояние после пересадки органа» включает состояния после пересадки костного мозга и состояния после пересадки солидного органа (например, почки, печени, легкого, сердца, поджелудочной железы или их комбинации).
Соединения по настоящему изобретению, соответственно, могут применяться в профилактике и лечении широкого ряда воспалительных и иммуннорегуляторных состояний и заболеваний.
В зависимости от заболевания, которое необходимо вылечить, и от состояния пациента, соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парэнтерально (например, внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, интрацеребрально, интрацистерниальными инъекциями или инфузиями, подкожной инъекцией или в виде импланта), имплантацией (например, когда соединение вводят в связке со стентом), в виде спрея для ингаляций, назально, вагинально, ректально, сублингвально, или местно, и их можно вводить в состав препаратов индивидуально или совместно, в составе подходящих дозированных лекарственных форм, содержащих общеупотребимые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители, подходящие для каждого способа введения.
При лечении или профилактике состояний, требующих модулирования хемокинового рецептора, подходящий уровень дозировок в целом составляет примерно от 0,001 до 100 мг на килограмм веса тела пациента в день, которые можно вводить в виде одной или нескольких доз. Предпочтительно, уровень дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг в день; более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять примерно от 0,01 до 25 мг/кг в день, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в день, или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в день. В указанном диапазоне, дозировка может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5 или от 0,5 до 5,0 мг/кг в день. При пероральном введении, композиции предпочтительно выпускаются в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов действующего вещества, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграммов действующего вещества, для симптоматического регулирования дозировки для пациента, проходящего лечение. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.
Однако, следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения для каждого конкретного пациента могут варьироваться и зависят от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия соединения, возраст, вес тела, наследственность, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, а также путь и время введения, скорость выведения, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного заболевания у пациента, проходящего терапию.
Описанными соединениями, композициями и способами можно лечить заболевания и состояния, связанные с воспалением, иммунным нарушением, инфекцией и раковым заболеванием.
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно комбинировать с другими соединениями и композициями, имеющими соответствующее применение в целях профилактики и лечения интересующих состояний или заболеваний, таких как воспалительные или аутоиммунные нарушения, состояния и заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориазный артрит, многосуставный артрит, множественный склероз, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астма, а также перечисленные выше патологии.
Например, при лечении или профилактике воспаления или аутоиммунных заболеваний, или, например, артрита в комбинации с дегенерацией костной ткани, описанные соединения и композиции можно применять в комбинации с противовоспалительным средством или анальгетиком, такими как опиатный агонист, ингибитор липоксигеназы, такой как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор циклооксигеназы, такой как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, NMDA антагонист, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза оксида азота, нестероидное противовоспалительное средство или цитокин-супрессирующее противовоспалительное средство, например, с таким соединением как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п. Аналогично, описанные соединения и композиции можно вводить совместно с перечисленными выше анальгетиками: потенциатором, таким как кофеин, Н2 антагонистом (например, ранитидином), симетиконом, гидроксидом алюминия или магния, противоотечным средством, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевыми средствами, такими как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; диуретиками; и седативными или неседативными антигистаминными средствами.
Сходным образом, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения, профилактики, приостановки или облегчения тяжести заболеваний или состояний, при которых применяются соединения и композиции по настоящему изобретению. Эти другие лекарственные соединения можно вводить обычно применяющимися способами и в обычно применяющихся дозировках, одновременно или последовательно с соединением или композицией по настоящему изобретению. Когда соединение или композиция по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению или композиции по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, которые содержат также одно или больше других действующих веществ или терапевтических средств, помимо соединения или композиции по настоящему изобретению. Примеры других терапевтических средств, которые можно комбинировать с соединением или композицией по настоящему изобретению, при введении по отдельности или в составе одной и той же фармацевтической композиции, включают (но не ограничиваются только ими): (a) VLA-4 антагонисты, (b) кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, флутиказон, гидрокортизон, бутезонид, триамцинолон, сальметерол, сальбутамол, форметерол; (c) иммуносупрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин А, Sandimmune®, Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®) и другие иммуносупрессанты типа FK-506, и микофенолят, например, микофенолят мофетил (CellCept®); (d) антигистаминные средства (антагонисты Н1-гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, триплоидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатидин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезкарбоэтоксилоратидин и т.п.; (e) нестероидные антиастматические средства (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратория бромид, лейкотриеновые антагонисты (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст и SKB-106,203), ингибиторы синтеза лейкотриена (зилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные средства (НСПВ), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, рниропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фетиазак, фурофенак, ибуфенак, озоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфазалазин) и пиразолоны (например, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Celebrex®) и рофекоксиб (Vioxx®); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE IV); (i) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза, (j) пептидные модуляторы и антитела-модуляторы иммунных регуляторных молекул, такие как этанерцепт (Enbrel®), инфликсимаб (Remicade®), адалимумаб (Humira®), цертолизумаб пегол (Cimzia®), абатацепт (Orencia®) и голимумаб (Simponi®), (k) средства терапии антителами, такие как ортоклон (OKT3), даклизумаб (Zenapax®), базиликсимаб (Simulect®) и инфликсимаб (Remicade®), (l) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 и CXCR6; (m) лубриканты или мягчители, такие как петролатум и ланолин, (n) кератолитические средства (например, тазаротен), (o) производные витамина D3, например, кальципотриен или кальципотриол (Dovonex®), (p) PUVA, (q) антралин (Drithrocreme®), (r) этретинат (Tegison®) и изотретиноин, и (s) средства терапии множественного склероза, такие как интерферон β-1β (Betaseron®), интерферон (β-1α (Avonex®), азатиоприн (Imurek®, Imuran®), глатирамер ацетат (Capoxone®), глюкокортикоид (например, преднизолон) и циклорфосфамид (t) DMAPvDS, такие как метотрексат, (u) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства; гидроксихлорохин; D-пеницилламин; антиметаболиты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат; ингибиторы синтеза ДНК, такие как гидроксимочевина, и вещества, нарушающие работу микротрубочек, такие как колхицин. Весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго действующего вещества может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозировку каждого соединения. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с НСПВ, весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и НСПВ обычно находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других действующих веществ также обычно находятся в указанном выше диапазоне, но в каждом случае должна применяться эффективная дозировка каждого действующего вещества.
VI. Примеры
Приведенные далее примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения заявленного изобретения.
Реагенты и растворители, использовавшиеся в описанных ниже примерах, можно получить из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 1Н-ЯМР спектры записывали на ЯМР-спектрометре Varian Mercury 400 МГц. Химические сдвиги приведены относительно ТМС и табулированы в таком порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии выражены как соотношение массы к заряду, с последующим указанием относительной интенсивности каждого иона (в скобках). В примерах приведено одно значение т/е для иона М+Н (или если указано, М-Н), содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях картина распределения изотопных пиков соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектральный анализ методом электроспрея (ESI) проводили на электроспреевом масс-спектрометре Hewlett-Packard MSD с применением ВЭЖХ HP1100 для ввода образца. Обычно аналит растворяли в метаноле в концентрации 0,1 мг/мл, и 1 мкл вводили с растворителем в масс-спектрометр, сканирующий в интервале от 100 до 1500 дальтон. Все соединения можно исследовать методом ESI с детектированием положительных ионов, используя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты в качестве раствора для ввода. Описанные ниже соединения можно также анализировать методом ESI с детектированием отрицательных ионов, используя 2 мМ раствор NH4OAC в смеси ацетонитрил/вода в качестве раствора для ввода.
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, можно синтезировать как описано ниже, используя различные реакции, известные квалифицированным специалистам в данной области. Примеры подходящих путей синтеза азаиндольных производных и некоторых соединений по настоящему изобретению описаны ниже или в тексте настоящей заявки. В приведенных далее описаниях синтезов, некоторые предшественники арилпиперазиновых и гетероароматических субъединиц были получены из коммерческих источников. Коммерческие источники включают Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals и GFS Chemicals. Некоторые арилпиперазиновые соединения можно приобрести в коммерческих источниках. Другие можно получить как описано в заявке на патент США №11/008,774, содержание которой полностью включено в настоящий текст в рамках целей настоящего изобретения. Стандартные химические реакции применяли для соединения арилпиперазиновых и гетероароматических субъединиц (полученных коммерчески или описанными ниже способами), применяя подходящий оптимизированный линкер, такой как ацетильный фрагмент, описанный в тексте настоящего изобретения.
Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что для синтеза целевых соединений по настоящему изобретению могут применяться альтернативные методы, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые практичные способы синтеза заявленных соединений.
Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты указанных соединений входят в объем настоящего изобретения.
Региоизомерия является распространенным явлением в органической химии, и она особенно распространена среди некоторых описанных в настоящем тексте структурных типов. Квалифицированным специалистам в данной области техники будет понятно, в отношении описанных в настоящем тексте соединений, что реакции сочетания с гетероароматическими циклическими системами могут давать либо один, либо смесь детектируемых региоизомеров.
Подробное описание экспериментальных методик, использованных для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, приводит к молекулам, которые описаны характеризующими их физическими данными, а также относящимися к ним структурными изображениями.
Квалифицированным специалистам в данной области также будет понятно, что в стандартных методиках обработки реакционных смесей часто используются кислоты и основания. В ходе экспериментальных методик, описанных в настоящем патенте, иногда образуются соли материнских соединений, если эти соединения обладают необходимой кислотностью или основностью.
Примеры
Общий метод А. Сочетание с применением HATU. Соответствующий амин (1,2 экв) и карбоновую кислоту объединяли в ТГФ (0,2 М) с Et3N (1-2 экв), затем добавляли HATU (1,3 экв) при комнатной температуре. По окончании реакции смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Общий метод В. Образование ацилхлорида и сочетание. Соответствующую карбоновую кислоту разбавляли хлороформом (0,25 М) с 2 каплями ДМФА. При комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (1,2 экв), наблюдая выделение газа из реакционной смеси. Через 20-30 минут добавляли соответствующий амин (1,2 экв) и затем Et3N (2,5 экв) или равный объем (в сравнении с CHCl3) насыщенного раствора NaHCO3. По окончании реакции смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Пример 1. Синтез 2-[4-амино-3-(1H-имидазол-2-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 4-фторфенилгидразина гидрохлорид (18,9 г, 116 ммоль), 3-фтор-2-формилпиридин (14,2 г, 113 ммоль), K2CO3 (47,0 г, 340 ммоль), и ДМФА (150 мл). Полученную суспензию нагревали до 120°С на масляной бане 41 час, после чего реакционную смесь охлаждали и выливали в 1,2 л Н2О. Коричневый осадок отделяли посредством фильтрования под вакуумом и трижды промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в CH2Cl2, и полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество. Полученное твердое вещество растирали в 200 мл смеси 9:1 гексан : EtOAc и сушили, получая 1-(4-фторфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (16,3 г, 68%) в виде коричневого порошка. MS: (ES) m/z вычислено для C12H9FN3 [М+Н]+ 214,1, найдено 214,1.
b) Полученный выше гетероцикл (16,3 г, 77 ммоль) растворяли в 380 мл метанола и добавляли 20% Pd(OH)2/C (10,7 г) в аппарате Парра объемом 2 л. Систему продували и заполняли водородом (3х) и затем встряхивали под давлением водорода 56 фунт/кв. дюйм. Еще 8,0 г катализатора добавляли через 1 день. После исчезновения исходного вещества колбу продували азотом, и реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая несколькими порциями метанола. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (13,7 г, 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS: (ES) m/z вычислено для C12H13FN3 [М+Н]+ 218,1, найдено 218,1.
c) Данное соединение получали из 2-(4-амино-3-(1H-имидазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)уксусной кислоты и описанного выше 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу А. Полученный продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (6,4 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-d4) δ 8,35 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,54 (м, 2 Н), 7,27 (м, 4 Н), 5,70 (с, 2 Н), 4,00 (м, 2 Н), 2,91 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,18 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H20FN10O [М+Н]+ 459,18, найдено 459,1.
Синтез 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты
a) К раствору 4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразола (15 г, 81,3 ммоль) в ДМФА (82 мл) добавляли этил 2-бромацетат (13,6 г, 81,3 ммоль) и карбонат калия (12,4 г, 89,4 ммоль). Полученную смесь нагревали при 55°С в течение 10 часов при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 0-30% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (18,5 г, 68,4 ммоль, 84%).
b) К раствору этил 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (7,5 г, 27,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (50 мл) добавляли LiOH⋅H2O (2,33 г, 55,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь подкисляли 1н. раствором HCl (80 мл) и экстрагировали смесью 1:2 изопропанол/CHCl3 (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевое соединение (6 г, 24,7 ммоль, 89%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,98 (с, 2 Н), 2,21 (с, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C7H6ClF3N2O2 [М+Н]+ 243,0, найдено 243,0.
Пример 2. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Данное соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М NaHSO4 и дважды 1,5М KOH и вымывали органические соединения через слой силикагеля. Полученную суспензию упаривали до получения белого твердого вещества, которое растирали в смеси 1:1 гексан : EtOAc, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества (75,9 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,34 (с, 0,7 Н), 7,57 (с, 0,3 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,15 (м, 2 Н), 5,24 (с, 0,4 Н), 5,13 (с, 1,6 Н), 3,92 (м, 0,5 Н), 3,84 (м, 1,5 Н), 2,87 (м, 2 Н), 2,33 (с, 2,3 Н), 2,32 (с, 0,7 Н), 2,12 (м, 1,5 Н), 2,05 (м, 0,5 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H17ClF4N5O [М+Н]+ 442,1, найдено 442,0.
Пример 3. Синтез 2-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Данное соединение получали из 4-хлорфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу А. Полученную смесь продуктов кристаллизовали из смеси 4:1 CH3CN:Н2О, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого кристаллического соединения (37,6 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD-d4, смесь ротамеров) δ 8,18 (с, 0,9 Н), 7,84 (с, 0,1 Н), 7,56 (м, 2 Н), 7,25-7,37 (м, 6 Н), 4,02 (с, 0,2 Н), 3,92 (с, 1,8 Н), 2,81 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,49 (м, 2 Н), 1,90 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H18ClFN3O [М+Н]+ 370,1, найдено 370,1.
Пример 4. Синтез 1-[1-(4-хлор-3-метокси-фенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона и 1-(2-(4-хлор-3-метоксифенил)-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)этанона
a) 2-(4-Хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (255 мг, 1,05 ммоль) разбавляли в 5 мл CHCl3 и 2 каплях ДМФА. Медленно добавляли оксалилхлорид (105 мкл, 1,2 ммоль), наблюдая выделение газа. Через 30 минут добавляли 160 мг (1 ммоль) 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин⋅HCl, затем 0,75 мл 3М раствора K2CO3. Через 30 минут добавляли в реакционную суспензию 1 мл 3М раствора KOH и 1 мл МеОН, и полученную смесь перемешивали 90 минут. Реакционную суспензию промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая амид в виде коричневого твердого вещества (184 мг, 53%), которое использовали далее без дополнительной очистки. MS: (ES) m/z вычислено для C13H14ClF3N5O [М+Н]+ 348,1, найдено 348,0.
b) Полученный выше амид (104 мг, 0,3 ммоль) объединяли с 5-бром-2-хлоранизолом (199 мг, 0,9 ммоль), 0,3 мл диоксана, Cu(I)I (11,4 мг, 0,06 ммоль, 20%), (±)-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином (21,3 мг, 0,15 ммоль, 50%) и K2CO3 (82,9 мг, 0,6 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 120°С до окончания реакции. Полученный продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая два региоизомера. Элюирующееся первым, Соединение А: 1-[1-(4-хлор-3-метокси-фенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанон выделяли в виде белой пены (8,1 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,37 (с, 0,7 Н), 7,60 (с, 0,3 Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1 Н), 6,92 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1 Н), 5,24 (с, 0,5 Н), 5,14 (с, 1,5 Н), 3,97 (с, 0,6 Н), 3,95 (с, 2,4 Н), 3,85 (м, 2 Н), 2,92 (м, 2 Н), 2,34 (с, 2,6 Н), 2,33 (с, 0,4 Н), 2,13 (м, 1,4 Н), 2,05 (м, 0,6 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19F3N5O2 [М+Н]+ 488,1, найдено 488,1. Элюирующееся вторым, Соединение В: 1-(2-(4-хлор-3-метоксифенил)-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)этанон выделяли в виде белого твердого вещества (26,8 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,57 (с, 1 Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,26 (д, J=2,2 Гц, 1 Н), 7,11 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1 Н), 5,22 (с, 0,2 Н), 5,16 (с, 1,8 Н), 3,95 (с, 2,5 Н), 3,86 (с, 0,5 Н) 3,84 (м, 2 Н), 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,19 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19F3N5O2 [М+Н]+ 488,1, найдено 488,0.
Пример 5а. Синтез 1-[1-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона и 1-(2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)этанона
a) 4,5,6,7-Тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин⋅HCl (319 мг, 2 ммоль) объединяли с Boc2O (480 мг, 2,2 ммоль) и K2CO3 (1,3 мл, 3М водный раствор, 2 экв.) в CH2Cl2 (10 мл). Через 15 часов исходный амин исчез (LCMS). Реакционную суспензию промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая вязкое желтое масло (446 мг, 96%), которое использовали далее без дополнительной очистки. MS: (ES) m/z вычислено для C11H18N3O2 [М+Н]+ 224,1, найдено 224,2.
b) Полученный выше Вос-амин (112 мг, 0,5 ммоль) объединяли с 4-хлориодбензолом (239 мг, 1 ммоль), 6 мл диоксана, Cu(I)I (12 мг, 0,06 ммоль, 10%), (±)-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином (18,5 мг, 0,13 ммоль, 25%) и K2CO3 (138 мг, 1 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 110°С в течение ночи. Два региоизомера получали примерно в равных количествах. Реакционную суспензию разбавляли 20 мл EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и дважды 1М раствором NaHSO4. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая оранжевое масло, которое использовали далее без дополнительной очистки.
c) Полученную выше смесь региоизомеров (66 мг, в сумме примерно 0,25 ммоль) объединяли с 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислотой (67 мг, 0,275 ммоль), HATU (114 мг, 0,3 ммоль) и Et3N (52 мкл, 0,38 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 90 минут реакционную суспензию разбавляли EtOAc, промывали водой и упаривали. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая два региоизомера. Элюирующееся первым, Соединение А: 1-[1-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанон выделяли в виде белого твердого вещества (1,7 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,36 (с, 0,8 Н), 7,59 (с, 0,2 Н), 7,43 (с, 4 Н), 5,24 (с, 0,4 Н), 5,13 (с, 1,6 Н), 3,92 (м, 0,4 Н), 3,85 (м, 1,6 Н), 2,90 (м, 1,8 Н), 2,77 (м, 0,2 Н), 2,34 (с, 2,4 Н), 2,32 (с, 0,6 Н), 2,13 (м, 1,5 Н), 2,05 (м, 0,5 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H17Cl2F3N5O [М+Н]+ 458,1, найдено 458,0. Элюирующееся вторым, Соединение В: 1-(2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5Н)-ил)-2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)этанон выделяли в виде белого твердого вещества (31,0 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1 Н), 7,56 (м, 2 Н), 7,36 (м, 2 Н), 5,16 (с, 2 Н), 3,84 (с, 2 Н), 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,19 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H17Cl2F3N5O [М+Н]+ 458,1, найдено 458,0.
Пример 5b. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил-этанона
a) В колбу, содержащую 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (0,869 г, 4 ммоль) и 3М раствор K2CO3 (водн.) (2,6 мл, 8 ммоль) в 10 мл CH2Cl2, по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,35 мл, 4,4 ммоль). Через 20 минут суспензию разбавляли 5 мл H2O и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и дважды 1М раствором NaHSO4, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением коричневой твердой пены (1,05 г, 89%). MS: (ES) m/z вычислено для C14H14ClFN3O [М+Н]+ 294,1, найдено 294,1.
b) Полученный выше α-хлорацетамид (147 мг, 0,5 ммоль) разбавляли в 1,5 мл ТГФ и добавляли K2CO3 (138 мг, 1 ммоль) и 3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (130 мг, 0,53 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 75°С. По окончании реакции добавляли в колбу 4 мл метанола и 50 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь затем встряхивали в аппарате Парра под давлением водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая метанолом, и упаривали. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 30,9 мг продукта в виде белого кристаллического вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,54 (дд, J=1,5, 4,4 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 0,8 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,11 (м, 1H), 7,75 (с, 0,2 Н), 7,43-7,51 (м, 2 Н), 7,12-7,21 (м, 3 Н), 5,70 (с, 0,4 Н), 5,59 (с, 1,6 Н), 3,91 (м, 2 Н), 2,87 (м, 2 Н), 2,15 (м, 1,6 Н), 2,05 (м, 0,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H18FN6O [М+Н]+ 377,1, найдено 377,1.
Пример 6. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил-этанона
a) Закрытую септой виалу с магнитной мешалкой промывали безводным ТГФ, и помещали в нее этил 4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (94 мг, 0,5 ммоль) и 1 мл сухого ТГФ. В атмосфере азота реакционный сосуд охлаждали на ледяной бане, после чего прикапывали 520 мкл MeMgBr (1,55 ммоль, 3М раствор в Et2O). Через 40 минут добавляли еще 150 мкл MeMgBr (0,45 ммоль). По окончании реакции, в смесь добавляли 3 мл 1М раствора NaHSO4 и трижды экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая желто-коричневое твердое вещество (69 мг, 79%), которое использовали далее без дополнительной очистки. MS: (ES) m/z вычислено для C7H12ClN2O [М+Н]+ 175,1, найдено 175,1.
b) Полученный выше карбинол (69 мг, 0,4 ммоль) разбавляли 1,2 мл ТГФ и 500 мкл ДМФА, и добавляли K2CO3 (111 мг, 0,8 ммоль) и 2-хлор-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5Н)-ил)этанон (118 мг, 0,4 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 75°С. Реакционную суспензию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С 18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 69 мг целевого продукта (43%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,37 (с, 0,8 Н), 7,63 (с, 0,2 Н), 7,42-7,46 (м, 2 Н), 7,13-7,19 (м, 2 Н), 5,14 (с, 0,4 Н), 5,03 (с, 1,6 Н), 3,90 (м, 0,4 Н), 3,87 (м, 1,6 Н), 2,86 (м, 2 Н), 2,28 (с, 2,4 Н), 2,25 (с, 0,6 Н), 2,05-2,13 (м, 2 Н), 1,62 (с, 6 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H24ClFN5O2 [М+Н]+ 432,2, найдено 432,1.
Пример 7. Синтез соли 2-(4-хлор-5-метил-3-пиримидин-2-ил-пиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой и соли 2-(4-хлор-3-метил-5-пиримидин-2-ил-пиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой
2-Хлор-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанон (118 мг, 0,4 ммоль) разбавляли 1,2 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА и добавляли K2CO3 (111 мг, 0,8 ммоль) и 2-(4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин (78 мг, 0,4 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Присутствовали два изомера с одинаковым молекулярным весом, по данным LCMS. Реакционную суспензию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая два региоизомера. Элюирующийся первым изомер: Соль 2-(4-Хлор-5-метил-3-пиримидин-2-ил-пиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой: получено 25 мг белых игольчатых кристаллов. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,86 (д, J=5,1 Гц, 2 Н), 8,13 (с, 1 Н), 7,59 (м, 2 Н), 7,44 (т, J=4,8 Гц, 1 Н), 7,34 (м, 2 Н), 5,50 (с, 2 Н), 3,84 (м, 2 Н), 2,87 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,24 (с, 3 Н), 2,02 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H20ClFN7O [М+Н]+ 452,1, найдено 452,1. Элюирующийся вторым изомер: Соль 2-(4-Хлор-3-метил-5-пиримидин-2-ил-пиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой: получено 8,8 мг светло-оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, смесь ротамеров) δ 8,87 (д, J=5,1, 1,6 Н), 8,81 (д, J=5,1 Гц, 0,4 Н), 7,96 (с, 1 Н), 7,66 (м, 0,4 Н), 7,56 (м, 1,6 Н), 7,42 (т, J=4,8, 1 Н), 7,33 (м, 2 Н), 5,72 (с, 2 Н), 3,84 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,23 (с, 3 Н), 1,99 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H20ClFN7O [М+Н]+ 452,1, найдено 452,1.
Пример 8. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона
2-Хлор-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанон (118 мг, 0,4 ммоль) разбавляли 1,2 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА и добавляли K2CO3 (111 мг, 0,8 ммоль) и 5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол (60 мг, 0,4 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 75°С 2 часа. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии на нормальной фазе (24 г колонка, элюирование 10-80% EtOAc в гексане), получая 109 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (с, 0,8 Н), 7,59 (с, 0,2 Н), 7,42-7,47 (м, 2 Н), 7,12-7,25 (м, 2 Н), 5,25 (с, 0,4 Н), 5,14 (с, 1,6 Н), 3,92 (м, 0,4 Н), 3,86 (м, 1,6 Н), 2,86 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,37 (с, 2,4 Н), 2,36 (м, 0,6 Н), 2,11 (м, 1,6 Н), 2,04 (м, 0,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H18F4N5O [М+Н]+ 408,1, найдено 408,1.
Пример 9. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]пропан-1-она
a) Этил бромпропионат (1,448 г, 8 ммоль), 4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол (1,476 г, 8 ммоль) и K2CO3 (2,211 г, 16 ммоль) объединяли в 24 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА и нагревали при 75°С в течение 3 часов. Летучие вещества упаривали, остаток суспендировали в 20 мл смеси 4:1 гексан : EtOAc и трижды промывали водой и дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 5-80% EtOAc в гексане), получая 1,859 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,95 (кв, J=7,3 Гц, 1 Н), 4,21 (кв, J=7,3 Гц, 2 Н), 2,27 (с, 3 Н), 1,83 (д, J=7,3 Гц, 3 Н), 1,81 (т, J=7,3 Гц, 1 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C10H13ClF3N2O2 [М+Н]+ 285,1, найдено 285,0.
b) Полученный выше сложный эфир суспендировали в 13 мл ТГФ и 6,5 мл 2М раствора LiOH. По окончании реакции, летучие вещества упаривали и добавляли 9 мл 2М раствора НСl для высаживания продукта. Осадок промывали водой (3×5 мл) и сушили в вакууме до постоянного объема. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (1,53 г, 82%). MS: (ES) m/z вычислено для C8H9ClF3N2O2 [М+Н]+ 257,0, найдено 257,0.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пропановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 137 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1 Н), 7,43 (м, 2 Н), 7,15 (м, 2 Н), 5,52 (кв, J=7,0 Гц, 1 Н), 3,75 (м, 1 Н), 3,41 (м, 1 Н), 2,81 (м, 2 Н), 2,28 (с, 3 Н), 1,85-1,99 (м, 2 Н), 1,81 (д, J=7 Гц, 1 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19ClF4N5O [М+Н]+ 456,1, найдено 456,1.
Пример 10. Синтез 2-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Данное соединение получали из 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 83 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,45 (с, 1 Н), 7,42-7,55 (м, 6 Н), 7,14 (м, 2 Н), 4,08 (с, 0,3 Н), 3,95 (с, 1,7 Н), 3,77 (м, 2 Н), 2,83 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,01 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H18F4N3O [М+Н]+ 404,1, найдено 404,1.
Пример 11. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (3,33 г, 20,5 ммоль), K2CO3 (8,29 г, 60 ммоль) и ДМФА (27 мл). В полученную суспензию добавляли 2,78 г (20 ммоль) 1-(3-фторпиридин-2-ил)этанона, получая желтую суспензию. Полученную смесь нагревали до 120°С 24 часа, после чего все исходные вещества исчезали. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли 70 мл H2O для высаживания продукта. Полученное твердое вещество собирали на стеклянном фильтре средней пористости и трижды промывали водой. Полученное твердое вещество сушили при 60°С, получая продукт в виде коричневого твердого вещества (3,82 г, 84%). MS: (ES) m/z вычислено для C13H11FN3 [М+Н]+ 228,1, найдено 228,1.
b) Метанол (80 мл), 20% Pd(OH)2/C (472 мг, около 0,33 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (3,82 г, 16,8 ммоль) объединяли в аппарате Парра и продували водородом. Колбу заполняли водородом под давлением 55 фунт/кв. дюйм H2 и затем встряхивали полученную суспензию в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через целит, промывая несколькими порциями метанола. Фильтрат затем упаривали, получая 3,73 г (96% выход неочищенного продукта) оранжевого масла, затвердевающего при стоянии. MS: (ES) m/z вычислено для C13H15FN3 [М+Н]+ 232,1, найдено 232,1.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 75 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,47 (м, 0,8 Н), 7,40 (м, 1,2 Н), 7,14 (м, 2 Н), 5,11 (с, 1,2 Н), 5,01 (с, 0,8 Н), 3,81 (м, 2 Н), 2,85 (м, 2 Н), 2,29-2,40 (м, 6 Н), 2,07 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19ClF4N5O [М+Н]+ 456,1, найдено 456,1.
Пример 12. Синтез 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)этанона
Данное соединение получали из 2-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 72 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,46 (с, 0,8 Н), 7,70 (м, 1 Н), 7,55 (м, 1,2 Н), 7,41-7,50 (м, 4 Н), 7,15 (м, 2 Н), 4,19 (с, 0,3 Н), 4,06 (с, 1,7 Н), 3,95 (м, 0,3 Н), 3,76 (м, 1,7 Н), 2,82-2,88 (м, 2 Н), 2,03 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H18F4N3O [М+Н]+ 404,1, найдено 404,1.
Пример 13. Синтез 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанона
Данное соединение получали из 4-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 77 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,45 (с, 0,8 Н), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 2 Н), 7,55 (с, 0,2 Н), 7,40-7,49 (м, 4 Н), 7,15 (м, 2 Н), 4,08 (с, 0,3 Н), 3,96 (м, 2 Н), 3,75 (м, 1,7 Н), 2,80-2,86 (м, 2 Н), 2,00 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H18F4N3O [М+Н]+ 404,1, найдено 404,1.
Пример 14. Синтез 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанона
Данное соединение получали из 4-хлор-3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и дважды 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 54 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,44 (с, 0,8 Н), 7,59 (м, 1 Н), 7,57 (с, 0,2 Н), 7,41-7,51 (м, 4 Н), 7,17 (м, 2 Н), 4,03 (с, 0,3 Н), 3,95 (м, 0,3 Н), 3,91 (с, 1,7 Н), 3,78 (м, 1,7 Н), 2,82-2,85 (м, 2 Н), 2,05 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H17ClF4N3O [М+Н]+ 438,1, найдено 438,1.
Пример 15. Синтез 2-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанона
Данное соединение получали из 3-хлор-4-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и дважды 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-60% EtOAc в гексане), получая 68 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,45 (с, 0,8 Н), 7,67 (м, 1 Н), 7,55 (с, 0,2 Н), 7,44-7,49 (м, 3 Н), 7,30 (м, 1 Н), 7,14-7,21 (м, 2 Н), 4,04 (с, 0,4 Н), 3,94 (м, 0,4 Н), 3,92 (с, 1,6 Н), 3,77 (м, 1,6 Н), 2,82-2,87 (м, 2 Н), 2,04 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H17ClF4N3O [М+Н]+ 43 8,1, найдено 438,1.
Пример 16. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
а) 2,6-Лутидин-α-2,3-диол (4,17 г, 30 ммоль) растворяли в 60 мл CHCl3 и добавляли MnO2 (15,65 г, 180 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 62°С на 90 минут, после чего реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита и промывали несколькими порциями CHCl3. Фильтрат упаривали, получая продукт в виде коричневого твердого вещества (3,24 г, 79%). MS: (ES) m/z вычислено для C7H8NO2 [М+Н]+ 138,0, найдено 138,0.
b) Полученный выше альдегид растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и Et3N (2,3 мл, 16,5 ммоль). Прикапывали ангидрид трифторметансульфокислоты (Tf2O, 2,78 мл, 16,5 ммоль) в течение 5 минут. Через 30 минут добавляли еще Et3N (500 мкл) и Tf2O (200 мкл). Через 75 минут, реакционную смесь дважды промывали водой и дважды насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 3,02 г (75%) оранжевого масла, которое напрямую использовали в следующей стадии.
c) Описанный выше трифлат (1,08 г, 4 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА в закрытой септой виале. Добавляли карбонат калия (1,66 г, 12 ммоль) и 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (678 мг, 4,17 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре, в ходе перемешивания она приобретала глубокий оранжево-красный цвет. Через 3 часа LCMS показал полное исчезновение исходного вещества с формированием гидразинового интермедиата (с трифлатом и без трифлата). В полученную реакционную смесь добавляли 400 мг (0,55 ммоль) PdCl2(dppf) и 5 мл PhCH3. Колбу помещали в термошкаф с температурой 100°С на ночь. Реакционную смесь выливали в 100 мл Н2О и 80 мл EtOAc. Полученную смесь фильтровали через слой целита и разделяли слои. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на нормальной фазе (40 г колонка, элюирование 15-70% EtOAc в гексане), получая 160 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого оранжевого твердого вещества. MS: (ES) m/z вычислено для C13H11FN3 [М+Н]+ 228,1, найдено 228,1.
d) Метанол (3,5 мл), 20% Pd(OH)2/C (200 мг, около 0,14 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-5-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (160 мг, 0,7 ммоль) объединяли в аппарате Парра и дважды продували водородом. Колбу заполняли водородом под давлением 55 фунт/кв. дюйм и встряхивали полученную суспензию 2 дня. Полученную смесь фильтровали через целит, промывая несколькими порциями метанола. Фильтрат упаривали до 103 мг (64% выход неочищенного продукта) маслянистого оранжевого твердого вещества. MS: (ES) m/z вычислено для C13H15FN3 [М+Н]+ 232,1, найдено 232,1.
e) Данное соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 37 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,37 (с, 0,8 Н), 7,58 (с, 0,2 Н), 7,49 (м, 2 Н), 7,17 (м, 2 Н), 5,08-5,31 (м, 2 Н), 4,51 (м, 1 Н), 2,78-2,99 (м, 2 Н), 2,34 (с, 2,3 Н), 2,31 (с, 0,7 Н), 1,97-2,09 (м, 2 Н), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 2,4 Н), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 0,6 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19ClF4N5O [М+Н]+ 456,1, найдено 456,1.
Общая схема для примеров 17-20:
Пример 17. Синтез соли 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)этанона с трифторуксусной кислотой.
а) В виалу добавляли 4-трифторметил-1H-имидазол (953 мг, 7 ммоль), 7 мл этанола и этоксид натрия (524 мг, 7,7 ммоль). В полученную смесь медленно добавляли этилбромацетат (1,29 г, 7,7 ммоль). Через 18 часов добавляли еще 100 мкл этилбромацетата и примерно 100-200 мг NaOEt. Через 90 минут реакцию гасили добавлением NaHCO3 и трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 15-90% EtOAc в гексане), получая 746 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого кристаллического вещества. MS: (ES) m/z вычислено для C8H10F3N2O2 [М+Н]+ 223,1, найдено 223,1.
b) Полученный выше сложный эфир (746 мг, 3,35 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли 3,5 мл 2М раствора LiOH (водн.). Полученную смесь нагревали на бане с температурой 50°С 5 часов. Летучие вещества упаривали и добавляли 1 мл 6н. раствора HCl (водн.) и 1 мл 1М раствора NaHSO4. Выпавший осадок собирали и промывали водой, растворяли в EtOAc, и упаривали до получения белого твердого вещества (200 мг). Водные промывные растворы упаривали до половины объема и получали вторую порцию продукта (141 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 4,94 (с, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C6H6F3N2O2 [М+Н]+ 195,0, найдено 195,1. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиленовым протоном и обоими протонами имидазольного кольца.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 29 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь ротамеров) δ 8,25 (с, 0,9 Н), 7,85 (с, 0,1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1 Н), 7,55 (м, 2 Н), 7,27 (м, 2 Н), 5,45 (с, 0,2 Н), 5,33 (с, 1,8 Н), 3,90 (м, 0,2 Н), 3,87 (м, 1,8 Н), 2,88 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,13 (м, 1,8 Н), 2,03 (м, 0,2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H16F4N5O [М+Н]+ 394,1, найдено 394,1.
Пример 18. Синтез соли 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)этанона с трифторуксусной кислотой.
а) В виалу добавляли 2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол (750 мг, 5 ммоль), 5 мл ТГФ, 2,5 мл ДМФА и K2CO3 (2,07 г, 15 ммоль). В полученную смесь медленно добавляли этилбромацетат (1,00 г, 6 ммоль). Через 2 часа полученную суспензию разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и упаривали. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 15-100% EtOAc в гексане), получая 476 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20 (с, 1 Н), 4,61 (с, 2 Н), 4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н), 1,63 (с, 3 Н), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C9H12F3N2O2 [М+Н]+ 237,1, найдено 237,1. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиленовым протоном и протонами имидазольного кольца и метила.
b) Полученный выше сложный эфир (476 мг, 2 ммоль) растворяли в 6 мл ТГФ и добавляли 2 мл 2М раствора LiOH, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем упаривали летучие компоненты и добавляли 670 мкл 6н. раствора HCl (водн.). Выпавший осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме до постоянного объема, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (284 мг, 68%). MS: (ES) m/z вычислено для C6H6F3N2O2 [М+Н]+ 209,0, найдено 209,0.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(2-метил-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов разбавляли 1 мл CHCl3 и промывали водой. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 31 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь ротамеров) δ 8,24 (с, 0,9 Н), 7,88 (с, 0,1 Н), 7,52-7,60 (м, 3 Н), 7,24-7,32 (м, 2 Н), 5,36 (с, 0,2 Н), 5,26 (с, 1,8 Н), 3,89 (м, 2 Н), 2,89 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,38 (с, 2,7 Н), 2,36 (м, 0,3 Н), 2,14 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H18F4N5O [М+Н]+ 408,1, найдено 408,1.
Пример 19. Синтез 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона
а) В виалу добавляли 3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол (358 мг, 2,6 ммоль), 2,6 мл этанола и этоксид натрия (354 мг, 5,2 ммоль). В полученную смесь медленно добавляли этилбромацетат (320 мкл, 2,9 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь упаривали и подкисляли добавлением 1 мл 6н. раствора HCl (водн.). Полученную суспензию разбавляли добавлением EtOAc и Н2О и разделяли слои. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40 г колонка, элюирование 2-80% EtOAc в гексане), получая 423 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого кристаллического вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1 Н), 5,05 (с, 2 Н), 4,29 (кв, J=7,3 Гц, 2 Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C8H10F3N2O2 [М+Н]+ 224,1, найдено 224,1. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиленовым протоном и протоном имидазольного кольца.
b) Полученный выше сложный эфир (142 мг, 0,64 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ и добавляли 650 мкл 2М раствора LiOH (водн.). Полученную смесь перемешивали при 50°С 75 минут. Летучие вещества упаривали и добавляли 500 мкл 6н. раствора HCl (водн.). Полученный раствор дважды экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (108 мг, 76%). MS: (ES) m/z вычислено для C5H3F3N3O2 [М-Н]- 194,1, найдено 194,1.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 33 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь ротамеров) δ 8,41 (с, 1 Н), 8,35 (с, 0,75 Н), 7,60 (с, 0,25 Н), 7,43-7,50 (м, 2 Н), 7,15-7,23 (м, 2 Н), 5,41 (с, 0,5 Н), 5,30 (с, 1,5 Н), 3,94 (м, 0,5 Н), 3,84 (м, 1,5 Н), 2,89 (м, 2 Н), 2,15 (м, 1,5 Н), 2,07 (м, 0,5 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C17H15F4N6O [М+Н]+ 395,1, найдено 395,1.
Пример 20. Синтез 1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанона
а) В колбу помещали 5-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол (2,27 г, 15 ммоль), 15 мл EtOH и этоксид натрия (2,04 г, 30 ммоль). В полученную смесь медленно добавляли этилбромацетат (2,76 г, 16,5 ммоль). Через 5 часов реакцию гасили добавлением 3 мл 6н. раствора HCl (водн.) и доводили значение pH до 7 насыщенным раствором NaHCO3. Упаривали до половины объема и разбавляли полученную суспензию добавлением 30 мл EtOAc. Разделяли слои и промывали органический слой водой. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 5-60% EtOAc в гексане), получая 2,00 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,91 (с, 2 Н), 4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н), 2,50 (с, 3 Н), 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C8H11F3N3O2 [М+Н]+ 238,1, найдено 238,1. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиленовым протоном и протонами триазольного метила.
b) Полученный выше сложный эфир (2,00 г, 8,4 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли 8 мл 2М раствора LiOH (водн.). Полученную смесь перемешивали при 50°С 2 часа. Летучие вещества упаривали и добавляли 2,5 мл 6н. раствора HCl (водн.). Полученную суспензию экстрагировали 20 мл EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,59 г, 90%) в виде желтого масла, затвердевающего при стоянии. MS: (ES) m/z вычислено для C6H5F3N3O2 [М-Н]- 208,0, найдено 208,1.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов разбавляли 1 мл CHCl3 и промывали водой. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 37 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,34 (с, 0,8 Н), 7,59 (с, 0,2 Н), 7,44-7,50 (м, 2 Н), 7,14-7,27 (м, 2 Н), 5,29 (с, 0,4 Н), 5,18 (с, 1,6 Н), 3,93 (м, 0,4 Н), 3,86 (м, 1,6 Н), 2,88 (м, 2 Н), 2,56 (с, 2,4 Н), 2,55 (м, 0,6 Н), 2,14 (м, 1,6 Н), 2,06 (м, 0,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H17F4N6O [М+Н]+ 409,1, найдено 409,1.
Пример 21. Синтез 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(1-(5-фторпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанона
2-(4-Хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)этанон (104 мг, 0,3 ммоль) объединяли с 5-фтор-2-бромпиридином (106 мг, 0,6 ммоль), 0,3 мл диоксана, Cu(I)I (11,4 мг, 0,06 ммоль, 20%), (±)-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамином (21,3 мг, 0,15 ммоль, 50%) и K2CO3 (83 мг, 0,6 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 120°С до завершения реакции (примерно 3 часа). Реакционную смесь разбавляли добавлением 4 мл EtOAc и дважды промывали водой. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,91 (с, 0,8 Н), 8,33 (д, J=2,7 Гц, 0,2 Н), 8,28 (д, J=2,9 Гц, 0,8 Н), 7,87-7,94 (м, 1 Н), 7,68-7,77 (м, 1 Н), 5,42 (с, 1,6 Н), 5,41 (с, 0,4 Н), 3,93 (с, 1,6 Н), 3,88 (с, 0,4 Н), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,29 (с, 0,6 Н), 2,28 (с, 2,4 Н), 2,18 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H16ClF4N6O [М+Н]+ 443,1, найдено 443,0.
Пример 22. Синтез этил 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата и этил 3-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноата
К 4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразолу (1,846 г, 2,22 мл, 10 ммоль) и карбонату цезия (6,516 г, 20 ммоль), суспендированным в ДМФА (20 мл), в один прием добавляли этил α-бромизобутират (2,926 г, 15 ммоль). Колбу помещали на масляную баню и нагревали систему до 50°С. Через 2 часа добавляли еще этил α-бромизобутират (1 мл) и продолжали нагревание. По окончании реакции, которое определяли по исчезновению пиразола, полученную суспензию разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит, промывая еще 150 мл этил ацетата. Фильтрат трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (полунасыщенный), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Полученный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 150 г колонка, элюирование 5-60% EtOAc в гексане), получая 1,24 г (42%) геминального диметильного соединения и 434 мг (15%) α-метильного соединения в виде бесцветных масел. Этил 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,25 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 2,19 (с, 3 Н), 1,81 (с, 6 Н), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C11H15ClF3N2O2 [М+Н]+ 299,1, найдено 299,0. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиленовым протоном и протонами пиразольного метила. Этил 3-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,35 (дд, J=8,2, 13,8 Гц, 1 Н), 4,11 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 4,02 (дд, J=6,5, 13,8 Гц, 1 Н), 3,18 (м, 1 Н), 2,30 (с, 3 Н), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3 Н), 1,21 (д, J=7,1 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C11H15ClF3N2O2 [М+Н]+ 299,1, найдено 299,0. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между протонами пиразольного метила и соседними протонами.
Пример 23. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-метил-пропан-1-она
a) К этил 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноату (1,24 г, 4,2 ммоль) добавляли 12 мл ТГФ и 4,2 мл 2М раствора LiOH (водн.). Полученную суспензию нагревали при 50°С 80 минут и затем уменьшали объем до половины исходного. Полученный раствор подкисляли добавлением HCl, получая белый осадок, который промывали 1М раствором NaHSO4 и дважды водой. После сушки получали 1,06 г (94%) указанного в заголовке соединения. MS: (ES) m/z вычислено для C9H11ClF3N2O2 [М+Н]+ 271,0, найдено 271,0.
b) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 80 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 3,08 (м, 2 Н), 2,74 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,21 (с, 3 Н), 1,91 (с, 6 Н), 1,76 (ддд, J=5,8, 6,2, 10,5 Гц, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21ClF4N5O [М+Н]+ 470,1, найдено 470,1.
Общая схема для примеров 24 и 25
Пример 24. Синтез 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-b]пирвдин-4(5H)-ил)бутан-1-она
a) Метил бромбутират (996 мг, 5,5 ммоль), 4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол (923 мг, 5 ммоль) и K2CO3 (1,382 г, 10 ммоль) объединяли в 15 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА при 50°С и выдерживали в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и упаривали летучие вещества. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой и дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40 г колонка, элюирование 2-50% EtOAc в гексане), получая 1,06 г (74%) продукта в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,27 (дд, J=6,7, 9,0 Гц, 1 Н), 3,74 (с, 3 Н), 2,34 (м, 2 Н), 2,27 (с, 3 Н), 0,89 (т, J=6,5 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C10H13ClF3N2O2 [М+Н]+ 285,1, найдено 285,0. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиновым протоном и протонами пиразольного метила (и протонами этильной группы).
b) Полученный выше сложный эфир (1,06 г, 3,72 ммоль) суспендировали в 10 мл ТГФ и 3,7 мл 2М раствора LiOH (водн.) при 50°С. Через 70 минут летучие вещества упаривали и добавляли 1,25 мл 6М HCl (водн.). Полученную суспензию дважды экстрагировали CH2Cl2 и сушили органический слой над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением светло-желтого твердого вещества (0,844 мг, 84%). MS: (ES) m/z вычислено для C9H11ClF3N2O2 [М+Н]+ 270,0, найдено 270,0.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бутановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 81 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 5,30 (дд, J=6,7, 8,6 Гц, 1 Н), 3,81 (ддд, J=3,2, 8,6, 11,5 Гц, 1 Н), 3,50 (ддд, J=3,1, 7,4, 10,2 Гц, 1 Н), 2,79 (дт, J=2,8, 6,3 Гц, 2 Н), 2,33 (м, 1 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,96 (м, 1 Н), 1,86 (м, 1 Н), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19ClF4N5O [М+Н]+ 470,1, найдено 470,1.
Пример 25. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-метил-бутан-1-она
a) Этил 2-бром-3-метилбутаноат (836 мг, 4 ммоль), 4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол (738 мг, 4 ммоль) и K2CO3 (1,106 г, 8 ммоль) объединяли в 12 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА при 50°С на ночь. Добавляли еще 400 мкл алкилирующего агента и продолжали перемешивание в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали, промывая этилацетатом, и летучие вещества упаривали. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (полунасыщенный). Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на нормальной фазе (40 г колонка, элюирование 5% EtOAc в гексане), получая 870 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,42 (д, J=10,2 Гц, 1 Н), 4,20 (кв, J=7,4 Гц, 2 Н), 2,83 (м, 1 Н), 2,31 (с, 3 Н), 1,24 (т, J=7,4 Гц, 3 Н), 1,09 (д, J=6,7 Гц, 3 Н), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C12H17ClF3N2O2 [М+Н]+ 313,1, найдено 313,1. Региохимию системы подтверждали экспериментом nOe между α-метиновым протоном и протонами пиразольного метила (а также протонами изопропильной группы).
b) Полученный выше сложный эфир (870 мг, 2,8 ммоль) суспендировали в 8,3 мл ТГФ и 2,8 мл 2М раствора LiOH (водн.) при 50°С. Через 80 минут летучие вещества упаривали и добавляли 1 мл 6М HCl (водн.). Выпавший осадок собирали, трижды промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (844 мг, 94%). MS: (ES) m/z вычислено для C10H13ClF3N2O2 [М+Н]+ 285,1, найдено 285,0.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метилбутановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-50% EtOAc в гексане), получая 89 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде стекловидного белого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 5,03 (д, J=10,9 Гц, 1 Н), 3,89 (ддд, J=2,7, 8,2, 10,9 Гц, 1 Н), 3,78 (ддд, J=2,7, 7,8, 10,9 Гц, 1 Н), 2,96 (м, 1 Н), 2,79 (м, 2 Н), 2,37 (с, 3 Н), 1,99 (м, 1 Н), 1,82 (м, 1 Н), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 3 Н), 0,79 (д, J=7,1 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H23ClF4N5O [М+Н]+ 484,1, найдено 484,1.
Пример 26. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]этанона
a) Этилбромацетат (1,336 г, 8 ммоль), 3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (1,953 мг, 8 ммоль) и K2CO3 (2,211 г, 16 ммоль) объединяли в 32 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА при 60°С. Через 4 часа удаляли летучие компоненты, остаток разбавляли добавлением 50 мл EtOAc, и полученную суспензию трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (полунасыщенный). Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 5-20% EtOAc в гексане), получая 2,172 г (82%) продукта в виде белых твердых гранул. MS: (ES) m/z вычислено для C10H11IN3O2 [М+Н]+ 332,0, найдено 332,0.
b) Метил фторсульфонилдифторацетат (MFSDA, 1,25 мл, 10,5 ммоль) прикапывали к суспензии этил 2-(3-иод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)ацетата (994 мг, 3 ммоль), CuI (571 мг, 3 ммоль) и ДМФА (30 мл). Полученную смесь нагревали до 100°С на 1 час и разбавляли добавлением 50 мл EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая дополнительным количеством этилацетата. Фильтрат упаривали до половины объема и добавляли равный объем насыщенного водного раствора хлорида натрия, что приводило к формированию осадка. Полученное твердое вещество собирали, промывали водой и сушили при 60°С, получая указанное в заголовке соединение в виде объемного кристаллического вещества (1,366 г, 87%).
c) Полученный выше сложный эфир (546 мг, 2 ммоль) суспендировали в 6 мл ТГФ и 1,5 мл 2М раствора LiOH (водн.) при 50°С. После завершения реакции, летучие вещества упаривали и добавляли 3 мл 1М раствор NaHSO4 (водн.). Выпавший осадок собирали, трижды промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (415 мг, 85%). MS: (ES) m/z вычислено для C9H7F3N3O2 [М+Н]+ 246,0, найдено 246,0.
d) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Реакционную суспензию очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 24 г колонка, элюирование 5-70% EtOAc в гексане), получая 58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,65 (дд, J=2,6, 4,7 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 0,8 Н), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,72 (с, 0,2 Н), 7,44-7,52 (м, 2 Н), 7,33 (дд, J=4,3, 8,2 Гц, 1 Н), 7,13-7,23 (м, 2 Н), 5,76 (с, 0,4 Н), 5,65 (с, 1,6 Н), 3,93 (м, 2 Н), 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2 Н), 2,17 (м, 1,6 Н), 2,06 (м, 0,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H17F4N6O [М+Н]+ 445,1, найдено 445,1.
Пример 27. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]этанона
1-[1-(4-Фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]этанон (22,2 мг, 0,05 ммоль), получение которого описано выше, растворяли в 1 мл метанола и добавляли ~20 мг PtO2 в закрытой септой виале. Виалу продували и заполняли водородом дважды, затем помещали в атмосферу водорода (шарик) и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение (раствор нейтрализовывали и экстрагировали, получая свободное основание) в виде белого твердого вещества (13 мг, 60%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,36 (с, 0,85 Н), 7,71 (с, 0,15 Н), 7,43-7,49 (м, 2 Н), 7,14-7,19 (м, 2 Н), 5,15 (с, 0,3 Н), 5,00 (с, 1,7 Н), 4,29 (ушир.с, 1 Н), 3,88-3,93 (м, 2 Н), 3,29 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,3 Гц, 2 Н), 2,63 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,09 (м, 2 Н), 1,85 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21F4N6O [М+Н]+ 449,1, найдено 449,1.
Пример 28. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро-4H-пирано[2,3-с]пиразол-1-ил]этанона
a) 3-(Трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропирано[2,3-с]пиразол (96 мг, 0,5 ммоль), K2CO3 (885 мг, 6,4 ммоль) и 8 мл смеси 3:1 ТГФ : ДМФА объединяли и добавляли 71 мкл (0,64 ммоль) этилбромацетата. Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи и упаривали летучие компоненты. Полученный остаток разбавляли в EtOAc и Н2О и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривали. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40 г колонка, элюирование 5-20% EtOAc в гексане), получая 70 мг (39%) указанного соединения в виде прозрачного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,73 (с, 2 Н), 4,31 (дд, J=5,1, 6,1 Гц, 2 Н), 4,23 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н), 2,65 (т, J=6,7 Гц, 2 Н), 2,00 (м, 2 Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C11H14F3N2O3 [М+Н]+ 279,1, найдено 279,1.
b) Полученный выше сложный эфир (70 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в 1 мл ТГФ и 0,5 мл 2М раствора LiOH (водн.) при 50°С. Через 90 минут летучие вещества упаривали и добавляли 2 мл 1М раствором NaHSO4 (водн.). Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая целевое вещество в виде твердой пены (45 мг, 71%). MS: (ES) m/z вычислено для C9H10F3N2O3 [М+Н]+ 251,1, найдено 251,1,
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидропирано[2,3-с]пиразол-1(4H)-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 32 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,40 (с, 0,8 Н), 7,56 (с, 0,2 Н), 7,43-7,48 (м, 2 Н), 7,13-7,21 (м, 2 Н), 5,12 (с, 0,4 Н), 5,00 (с, 1,6 Н), 4,34 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 2 Н), 3,91 (м, 0,4 Н), 3,80 (м, 1,6 Н), 2,86 (т, J=6,2 Гц, 1,6 Н), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 0,4 Н), 2,67 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,09 (м, 1,6 Н), 2,00-2,05 (м, 2,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H20F4N5O2 [М+Н]+ 450,1, найдено 450,1.
Пример 29. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 2,4-дифторфенилгидразина гидрохлорид (1,48 г, 8,2 ммоль), 3-фтор-2-формилпиридин (1,00 g, 8 ммоль), K2CO3 (3,32 г, 24 ммоль) и ДМФА (10 мл). Полученную суспензию нагревали до 120°С на масляной бане 16 часов, после чего реакционную смесь охлаждали и выливали в 25 мл Н2О. Коричневый осадок отфильтровывали и трижды промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Его растворяли в EtOAc, пропускали через слой силикагеля и упаривали с получением коричневого твердого вещества (1,58 г, 85%). MS: (ES) m/z вычислено для C12H8F2N3 [М+Н]+ 232,1, найдено 232,1.
b) Полученный выше гетероцикл (1,58 г, 6,8 ммоль) растворяли в 34 мл метанола и добавляли 20% Pd(OH)2/C (1,00 г) в аппарате Парра объемом 500 мл. Систему продували и заполняли водородом (3х) и затем встряхивали под давлением водорода 55 фунт/кв. дюйм до исчезновения исходного соединения. Колбу продували азотом, и реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая несколькими порциями метанола. Фильтрат упаривали, получая продукт (1,10 г) в виде светлого оранжево-коричневого масла. MS: (ES) m/z вычислено для C12H12F2N3 [М+Н]+ 236,1, найдено 236,1.
c) Указанное соединение получали из 2-(4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и 1-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу В. Полученную смесь продуктов дважды промывали 1М раствором NaHSO4. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение в виде белой твердой пены (47 мг, 70%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,39 (с, 0,8 Н), 7,64 (с, 0,2 Н), 7,48 (м, 2 Н), 7,00 (м, 2 Н), 5,25 (с, 0,4 Н), 5,14 (с, 1,6 Н), 3,92 (м, 0,4 Н), 3,85 (м, 1,6 Н), 2,70 (м, 2 Н), 2,33 (с, 2,4 Н), 2,32 (с, 0,6 Н), 2,11 (м, 1,6 Н), 2,03 (м, 0,4 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H16ClF5N5O [М+Н]+ 460,1, найдено 460,1.
Примеры 30 и 31. Синтез (2R)- и (2S)-2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]бутан-1-она
а) 2-(4-Хлор-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бутановую кислоту (677 мг, 2,5 ммоль) растворяли в 10 мл CHCl3 и 3 каплях ДМФА. Прикапывали оксалилхлорид (262 мкл, 3 ммоль), при этом выделялся газ. Через 30 минут добавляли (R)-фенилглицинол (377 мг, 2,75 ммоль) затем 8 мл насыщенного раствора NaHCO3. Через 45 минут реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40 г колонка, элюирование 10-70% EtOAc в гексане). Элюирующийся первым диастереомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1 Н), 7,23-7,39 (м, 3 Н), 7,08-7,11 (м, 2 Н), 5,00-5,04 (м, 1 Н), 4,66 (т, J=7,4 Гц, 1 Н), 3,84 (м, 2 Н), 2,31 (т, J=7,4 Гц, 3 Н), 2,26 (с, 3 Н), 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C17H20ClF3N3O2 [М+Н]+ 390,1, найдено 390,1. Элюирующийся вторым диастереомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=7,0 Гц, 1 Н), 7,38 (м, 2 Н), 7,32 (м, 1 Н), 7,23-7,25 (м, 2 Н), 5,00 (дт, J=5,1, 7,0 Гц, 1 Н), 4,69 (т, J=7,8 Гц, 1 Н), 3,75 (т, J=5,5 Гц, 2 Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,10-2,27 (м, 3 Н), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C17H20ClF3N3O2 [М+Н]+ 390,1, найдено 390,1.
b) Полученные как описано выше диастереомеры независимо нагревали до 80°С в 0,25 М диоксане с 15 экв. 6М H2SO4. Суспензии реакционных смесей упаривали примерно до половины объема и трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая целевые кислоты с выходом 82-89%.
c) (2R)-2-[4-Хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]бутан-1-он и (2S)-2-[4-Хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]бутан-1-он: Кислоту, полученную из элюирующегося первым диастереомера на стадии а, вводили в реакцию сочетания с 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридином по Общему методу А. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 73 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 5,29 (дд, J=6,7, 8,6 Гц, 1 Н), 3,81 (ддд, J=2,7, 7,4, 10,6 Гц, 1 Н), 3,50 (ддд, J=2,8, 8,6, 11,8 Гц, 1 Н), 2,79 (дт, J=2,7, 6,3 Гц, 2 Н), 2,33 (м, 1 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,96 (м, 1 Н), 1,86 (м, 1 Н), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21ClF4N5O [М+Н]+ 470,1, найдено 470,1. Кислоту, полученную из элюирующегося вторым диастереомера на стадии а, вводили в реакцию сочетания с 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридином по Общему методу А. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 71 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 5,29 (дд, J=6,7, 8,6 Гц, 1 Н), 3,81 (ддд, J=2,7, 7,4, 10,6 Гц, 1 Н), 3,50 (ддд, J=2,8, 8,6, 11,8 Гц, 1 Н), 2,79 (дт, J=2,7, 6,3 Гц, 2 Н), 2,33 (м, 1 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,22 (м, 1 Н), 1,96 (м, 1 Н), 1,86 (м, 1 Н), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21ClF4N5O [М+Н]+ 470,1, найдено 470,1.
Пример 32. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[1-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]этанона
a) К этил 2-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)ацетату (131 мг, 0,64 ммоль) в CH3CN добавляли 3,3-диметил-1-(трифторметил)-1,2-бензиодоксол (212 мг, 0,64 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 80°С 95 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40 г колонка, элюирование 15-75% EtOAc в гексане), получая продукт (46 мг, 26%) в виде оранжевого масла затвердевающего при стоянии. MS: (ES) m/z вычислено для C12H12F3N2O2 [М+Н]+ 273,1, найдено 273,0.
b) Полученный выше сложный эфир (36 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в 1 мл ТГФ и 0,125 мл 2М раствора LiOH (водн.) при 50°С. По окончании реакции, летучие вещества упаривали и добавляли 500 мкл 1М раствора NaHSO4 (водн.) и 4 мл EtOAc. Разделяли слои и промывали органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением коричневого твердого вещества (29 мг, 90%). MS: (ES) m/z вычислено для C10H8F3N2O2 [М+Н]+ 245,1, найдено 245,0.
c) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(1-(трифторметил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)уксусной кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу А. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 32 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,36 (д, J=6,6 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 0,9 Н), 8,06 (с, 0,1 Н), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 1 Н), 7,50 (м, 0,3 Н), 7,42 (м, 1,7 Н), 7,12-7,22 (м, 2 Н), 7,01 (м, 1 Н), 6,79 (т, 6,6 Гц, 1 Н), 4,51 (с, 0,2 Н), 4,38 (с, 1,8 Н), 4,08 (м, 1,7 Н), 3,90 (м, 0,3 Н), 2,86 (т, J=6,6 Гц, 0,3 Н), 2,80 (т, J=6,6 Гц, 1,7 Н), 2,02 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H18F4N5O [М+Н]+ 444,1, найдено 444,1.
Пример 33. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бутан-1-она
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бутановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу А. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н2О с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 13 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1 Н), 7,47 (м, 2 Н), 7,16 (м, 2 Н), 6,35 (с, 1 Н), 5,37 (дд, J=6,7, 8,6 Гц, 1 Н), 4,63 (м, 1 Н), 2,86 (м, 1 Н), 2,73 (ддд, J=1,9, 5,1, 11,3 Гц, 1 Н), 2,37 (с, 3 Н), 2,27 (м, 2 Н), 1,92-1,97 (м, 2 Н), 0,93 (т, J=6,5 Гц, 3 Н), 0,57 (т, J=6,7 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H24F4N5O [М+Н]+ 450,2, найдено 450,2.
Пример 34. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)-5-метил-пиразол-1-ил]бутан-1-она
a) В промытую тетрагидрофураном круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 80 мл ТГФ и 6,17 г (40 ммоль) этил 5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата. На колбу устанавливали капельную воронку и охлаждали в ледяной бане в атмосфере N2. Прикапывали метилмагния бромид (3М раствор в Et2O, 41 мл, 124 ммоль). Через 70 минут добавляли еще 4 мл реагента Гриньяра. Через 2 часа реакцию гасили медленным добавлением 2 мл 1М раствора NaHSO4. Реакционную суспензию подкисляли медленным добавлением 6М HCl (водн.). Летучие вещества упаривали и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая вязкое желто-оранжевое масло (6,0 г, колич.), затвердевающего при стоянии. MS: (ES) m/z вычислено для C7H13N2O [М+Н]+ 141,1, найдено 141,1.
b) Метил бромбутират (1,068 г, 5,9 ммоль), 2-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)пропан-2-ол (752 мг, 5,36 ммоль) и K2CO3 (1,520 г, 11 ммоль) объединяли в 16 мл смеси 2:1 ТГФ : ДМФА при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и осадок отфильтровывали, промывая этилацетатом. Фильтрат дважды промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой упаривали, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80 г колонка, элюирование 10-65% EtOAc в гексане), получая 114 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,93 (с, 1 Н), 4,62 (дд, J=5,8, 9,8 Гц, 1 Н), 3,72 (с, 3 Н), 2,95 (ушир.с, 1 Н), 2,29 (м, 2 Н), 2,24 (с, 3 Н), 1,52 (с, 6 Н), 0,85 (т, J=7,4, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C12H21N2O3 [М+Н]+ 241,2, найдено 241,2.
c) Полученный выше сложный эфир (113 мг, 0,47 ммоль) суспендировали в 1 мл ТГФ и 310 мкл 2М раствора LiOH при 50°С. Через 30 минут летучие вещества упаривали и добавляли 1 мл 1M раствора NaHSO4. Полученную суспензию экстрагировали 3×EtOAc, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая прозрачное масло (95 мг, 89%).
d) Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-1H-пиразол-1-ил)бутановой кислоты и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина по Общему методу А. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 3,7 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,15 (т, J=8,6 Гц, 2 Н), 5,92 (с, 1 Н), 5,17 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1 Н), 3,73 (м, 1 Н), 3,48 (м, 1 Н), 2,75 (м, 2 Н), 2,33 (м, 1 Н), 2,23 (с, 3 Н), 2,17 (с, 1 Н), 2,14 (м, 1 Н), 1,87 (м, 1 Н), 1,73 (м, 1 Н), 1,52 (с, 6 Н), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C23H29FN5O2 [М+Н]+ 426,2, найдено 426,2.
Пример 35. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-(3-изопропенил-5-метил-пиразол-1-ил)бутан-1-она
К части 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(1-гидрокси-1-метил-этил)-5-метил-пиразол-1-ил]бутан-1-она добавляли 6М HCl до окончания реакции. Реакционную суспензию очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 12 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,14 (т, J=8,6 Гц, 2 Н), 6,14 (с, 1 Н), 5,42 (ушир.с, 1 Н), 5,22 (дд, J=7,1, 8,2 Гц, 1 Н), 5,02 (ушир.с, 1 Н), 3,80 (ддд, J=3,1, 7,8, 10,1 Гц, 1 Н), 3,47 (ддд, J=2,8, 9,0, 12,1 Гц, 1 Н), 2,74 (м, 2 Н), 2,33 (м, 1 Н), 2,23 (с, 3 Н), 2,15 (м, 1 Н), 2,10 (с, 3 Н), 1,87 (м, 1 Н), 1,78 (м, 1 Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C23H27FN5O [М+Н]+ 408,2, найдено 408,2.
Пример 36. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]пропан-1-она
а) Смесь карбоната калия (922 мг, 6,67 ммоль), 2-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразола (500 мг, 3,33 ммоль) и этил 2-бромпропаноата (0,48 мл, 3,7 ммоль) в смеси диметилформамид: тетрагидрофуран (3 мл: 6 мл) нагревали при 60°С 5 часов при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть тетрагидрофурана удаляли пропусканием тока азота над реакционной смесью. Добавляли этилацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 10-20% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (735 мг, 2,94 ммоль, 88%).
b) Этил 2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]пропаноат (734 мг, 2,94 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре. Добавляли водный раствор гидроксида лития (1,5н., 2 мл, 3,0 ммоль), затем метанол (~2 мл) с получением однородного раствора. Через 2 часа большую часть тетрагидрофурана и метанол удаляли осторожным пропусканием азота над реакционной смесью. Водный раствор соляной кислоты (5н., 0,6 мл, 3,0 ммоль) добавляли в реакционную смесь, и продукт экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (625 мг, 2,82 ммоль, 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки.
c) Диметилформамид (1 мл) добавляли в смесь, содержащую 2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]пропановую кислоту (49,6 мг, 0,223 ммоль) и HATU (89,1 мг, 0,234 ммоль). Диизопропилэтиламин (98 мкл, 0,56 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь 1 минуту. 1-(4-Фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (49,5 мг, 0,228 ммоль) добавляли в один прием, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этил ацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 20-38% этилацетата в гексане), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (83,5 мг, 0,198 ммоль, 89%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (с, 1 Н), 7,44 (ддд, J=9,2, 5,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,15 (дт, J=8,8, 2,0 Гц, 2 Н), 6,31 (с, 1 Н), 5,55 (кв, J=7,2 Гц, 1 Н), 3,73 (ддд, J=13, 7,6, 3,2 Гц, 1 Н), 3,37 (ддд, J=12, 8,8, 3,2 Гц, 1 Н), 2,72-2,79 (м, 2 Н), 2,29 (с, 3 Н), 1,86 - 1,97 (м, 1 Н), 1,76-1,85 (м, 1 Н), 1,80 (д, J=7,2 Гц, 3Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19N5OF4 [М+Н]+ 422, найдено 422.
Пример 37. Синтез 1-[1-(4-фторфеннл)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бутан-1-она
a) Смесь карбоната калия (924 мг, 6,69 ммоль), 2-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразола (501 мг, 3,34 ммоль) и метил 2-бромбутирата (0,42 мл, 3,7 ммоль) в смеси диметилформамид: тетрагидрофуран (3 мл: 6 мл) нагревали при 60°С 5 часов при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть тетрагидрофурана удаляли пропусканием тока азота над реакционной смесью. Добавляли этилацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 12-17% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (704 мг, 2,81 ммоль, 84%).
b) Метил 2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бутират (703 мг, 2,81 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре. Добавляли водный раствор гидроксида лития (1,5н., 2 мл, 3,0 ммоль), затем метанол (~2 мл) с получением однородного раствора. Через 2 часа большую часть тетрагидрофурана и метанола удаляли осторожным пропусканием азота над реакционной смесью. Водный раствор соляной кислоты (5н., 0,6 мл, 3,0 ммоль) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (661 мг, 2,80 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали далее без дополнительной очистки.
c) Диметилформамид (0,7 мл) добавляли в смесь, содержащую 2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]бутановую кислоту (50,5 мг, 0,214 ммоль) и HATU (84,1 мг, 0,221 ммоль). Диизопропилэтиламин (92 мкл, 0,53 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали 1 минуту. 1-(4-Фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (44,1 мг, 0,203 ммоль) затем добавляли в один прием, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 17-33% этилацетата в гексане), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (80,9 мг, 0,186 ммоль, 92%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,44 (ддд, J=8,8, 5,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,15 (ддд, J=8,4, 8,4, 2,0 Гц, 2 Н), 6,30 (с, 1 Н), 5,32 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 1 Н), 3,78 (ддд, J=12, 7,2, 2,8 Гц, 1 Н), 3,47 (ддд, J=12, 8,8, 3,2 Гц, 1 Н), 2,69-2,81 (м, 2 Н), 2,31 (с, 3 Н), 2,18-2,38 (м, 2 Н), 1,88-1,97 (м, 1 Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21N5OF4 [М+Н]+ 436, найдено 436.
Пример 38. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропан-1-она
a) Смесь карбоната калия (832 мг, 6,02 ммоль), 2-метил-5-(трифторметил)-1Н-имидазола (450 мг, 3,00 ммоль) и этил 2-бромпропаноата (0,43 мл, 3,3 ммоль) в смеси диметилформамид: тетрагидрофуран (2 мл: 4 мл) нагревали при 50°С 7 часов при перемешивании и затем при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть тетрагидрофурана удаляли пропусканием тока азота над реакционной смесью. Добавляли этилацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 17-50% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (697 мг, 2,79 ммоль, 93%).
b) Этил 2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропаноат (697 мг, 2,79 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли водный раствор гидроксида лития (1,5н., 2,5 мл, 3,8 ммоль), затем метанол (~2 мл) с получением однородного раствора. Через 2 часа большую часть тетрагидрофурана и метанола удаляли осторожным пропусканием тока азота над реакционной смесью. Водный раствор соляной кислоты (5н., 0,75 мл, 3,8 ммоль) добавляли в реакционную смесь, и продукт экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (562 мг, 2,52 ммоль, 91%) в виде белой пены, которую использовали далее без дополнительной очистки.
c) 2-[2-Метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропановую кислоту (151 мг, 0,679 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли оксалилхлорид (120 мкл, 1,38 ммоль) и каталитическое количество диметилформамида (1 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный ацилхлорид сушили в вакууме. Неочищенный ацилхлорид растворяли в дихлорметане (2,1 мл). К части полученного раствора (0,7 мл, 0,22 ммоль) добавляли 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (41,5 мг, 0,191 ммоль) и пиридин (55 мкл, 0,68 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали 2 часа. Добавляли воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40-100% этилацетата в гексане с 0,1% водного раствора гидроксида аммония), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (70,1 мг, 0,166 ммоль, 87%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,45 (ддд, J=9,2, 4,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,17 (дт, J=9,2, 2,0 Гц, 2 Н), 5,21 (кв, J=6,8 Гц, 1 Н), 3,75 (ддд, J=12, 7,2, 3,2 Гц, 1 Н), 3,51 (ддд, J=12, 8,0, 3,2 Гц, 1 Н), 2,84 (т, J=6,6 Гц, 2 Н), 2,47 (с, 3 Н), 1,96-2,09 (м, 2 Н), 1,72 (д, J=6,4 Гц, 3Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19N5OF4 [М+Н]+ 422, найдено 422.
Пример 39. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]бутан-1-она
a) Смесь карбоната калия (834 мг, 6,04 ммоль), 2-метил-5-(трифторметил)-1H-имидазола (449 мг, 2,99 ммоль) и метил 2-бромбутирата (0,38 мл, 3,3 ммоль) в смеси диметилформамид: тетрагидрофуран (2 мл: 4 мл) нагревали при 50°С 7 часов при перемешивании и затем при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть тетрагидрофурана удаляли осторожным пропусканием тока азота над реакционной смесью. Добавляли этилацетат и воду и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 20-50% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (641 мг, 2,56 ммоль, 86%).
b) Метил 2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]бутират (641 мг, 2,56 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли водный раствор гидроксида лития (1,5н., 2,2 мл, 3,3 ммоль), затем метанол (~2 мл) с получением однородного раствора. Через 2 часа большую часть тетрагидрофурана и метанола удаляли пропусканием тока азота над реакционной смесью. Водный раствор соляной кислоты (5н., 0,66 мл, 3,3 ммоль) добавляли в реакционную смесь, и продукт три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (497 мг, 2,11 ммоль, 82%) в виде белой пены, которую использовали далее без дополнительной очистки.
c) 2-[2-Метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]бутановую кислоту (149 мг, 0,632 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли оксалилхлорид (110 мкл, 1,26 ммоль) и каталитическое количество диметилформамида (1 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный ацилхлорид сушили в вакууме. Неочищенный ацилхлорид растворяли в ацетонитриле (1,5 мл). К части полученного раствора (0,5 мл, 0,21 ммоль) добавляли 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (38,7 мг, 0,178 ммоль) и пиридин (55 мкл, 0,68 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали 2 часа. Затем добавляли воду и этилацетат и разделяли слои. Водный слой еще два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 50~80% этилацетата в гексане с 0,1% водного раствора гидроксида аммония), получая целевой продукт, загрязненный небольшим количеством 2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]бутановой кислоты. Полученный продукт растворяли в этилацетате и один раз промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия, фильтрования и удаления растворителя при пониженном давлении, и сушки в вакууме получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (60,4 мг, 0,139 ммоль, 78%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1 Н), 7,84 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,58 (ддд, J=9,2, 5,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,35 (ддд, J=9,2, 8,4, 0,8 Гц, 2 Н), 5,47 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1 Н), 3,81-3,98 (м, 2 Н), 2,84 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,34 (с, 3 Н), 2,03-2,11 (м, 2 Н), 1,96-2,01 (м, 2 Н), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H21N5OF4 [М+Н]+ 436, найдено 436.
Пример 40. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-(трифторметокси)фенил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,023 г, 0,10 ммоль), 4-(трифторметокси)фенилуксусной кислоты (0,025 г, 0,11 ммоль) и Et3N (0,060 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,040 г, 95%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (с, 1 Н), 7,43 (м, 2 Н), 7,30 (м, 2 Н), 7,18 (м, 4 Н), 3,91 (с, 2 Н), 3,76 (м, 2 Н), 2,79 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,00 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H17F4N3O2 [М+Н]+ 420,1, найдено 420,1.
Пример 41. Синтез 2-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,023 г, 0,10 ммоль), 4-хлор-3-(трифторметокси)фенилуксусной кислоты (0,025 г, 0,10 ммоль) и Et3N (0,060 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой и разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,039 г, 85%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (с, 1 Н), 7,44 (м, 3 Н), 7,12~7,22 (м, 4 Н), 3,90 (с, 2 Н), 3,76 (м, 2 Н), 2,80 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,02 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H16ClF4N3O2 [М+Н]+ 454,1, найдено 454,1.
Пример 42. Синтез 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-метил-пропан-1-она
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,030 г, 0,11 ммоль), 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-метил-пропановой кислоты (0,030 г, 0,11 ммоль) и NEt3 (0,070 мл, 0,50 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой и разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,005 г, 10%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1 Н), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,30~7,51 (м, 4 Н), 7,14 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 3,22 (м, 2 Н), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 1,64 (с, 6 Н); 1,62 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C23H20ClF4N3O [М+Н]+ 466,1, найдено 466,1.
Пример 43. Синтез 2-(4-хлорпиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Смесь 2-[(4-хлор-пиразол-1-ил)]уксусной кислоты (0,050 г, 0,31 ммоль), (COCl)2 (0,060 мл, 0,70 ммоль) и ДМФА (1 капля) в CH2Cl2 (1 мл) перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем упаривали досуха на высоковакуумном насосе. Полученное масло добавляли в смесь, содержащую 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (0,020 г, 0,092 ммоль) и NEt3 (0,070 мл, 0,50 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой и разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,012 г, 36%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,51 (с, 1 Н), 7,44 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, J=9,2, 8,8 Гц, 2 Н), 5,16 (с, 2 Н), 3,82 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,09 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C17H15ClFN5O [М+Н]+ 360,1, найдено 360,1.
Пример 44. Синтез 2-[4-хлор-3-(дифторметил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,023 г, 0,10 ммоль), 2-(4-хлор-3-дифторметил-5-метил-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,023 г, 0,10 ммоль) и NEt3 (0,065 мл, 0,46 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой и разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,032 г, 75%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 6,67 (д, J=54 Гц, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 3,83 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,10 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H17ClF3N5O [М+Н]+ 424,1, найдено 424,1.
Пример 45. Синтез 2-[4-хлор-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) Смесь 3-(трифторметил)пиразола (1,58 г, 11,6 ммоль) и NCS (1,55 г, 11,6 ммоль) в CH3CN (20 мл) нагревали при 80°С в течение 3 часов. После этого охлаждали до комнатной температуры, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2) элюируя градиентом от 0 до 15% EtOAc/CH2Cl2, получая 4-хлор-3-(трифторметил)пиразол (1,52 г, 77%).
b) Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)пиразола (0,026 г, 0,15 ммоль), 2-хлор-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,045 г, 0,15 ммоль) и K2CO3 (0,043 г, 0,31 ммоль) в ТГФ (0,6 мл) и ДМФА (0,3 мл) нагревали при 60°С в течение 1 часа. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии на SiO2, элюируя градиентом 0-60% EtOAc/гексан, получая целевой продукт (0,056 г, 87%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2 Н), 5,17 (с, 2 Н), 3,81 (м, 2 Н), 2,87 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,12 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H14ClF4N5O [М+Н]+ 428,1, найдено 428,1.
Пример 46. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,026 г, 0,12 ммоль), 2-(3-(трифторметил)-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,024 г, 0,12 ммоль) и NEt3 (0,060 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,035 г, 74%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (с, 1 Н), 7,64 (м, 1 Н), 7,43 (м, 2 Н), 7,15 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 5,23 (с, 2 Н), 3,82 (м, 2 Н), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,08 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H15F4N5O [М+Н]+ 394,1, найдено 394,1.
Пример 47. Синтез 2-(4-хлор-5-метил-пиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) Смесь 2-(5-метилпиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,700 г, 5 ммоль) и NCS (0,668 г, 5 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали при 80°С в течение 1,5 часов. После этого охлаждали до комнатной температуры, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, элюируя градиентом 0~20% МеОН/CH2Cl2) с получением 2-(4-хлор-5-метилпиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,870 г, 100%).
b) К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,026 г, 0,12 ммоль), 3-(трифторметил)-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,024 г, 0,12 ммоль) и NEt3 (0,060 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли HATU (0,060 г, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,025 г, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1 Н), 7,48 (с, 1 Н), 7,44 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2 Н), 5,16 (с, 2 Н), 3,84 (м, 2 Н), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,29 (с, 3 Н), 2,10 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H17ClFN5O [М+Н]+ 374,1, найдено 374,1.
Пример 48. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона
Смесь 4-(трифторметил)-1H-пиразола (0,030 г, 0,22 ммоль), 2-хлор-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,025 г, 0,085 ммоль) и K2CO3 (0,060 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и ДМФА (0,4 мл) нагревали при 65°С в течение 1 часа. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,038 г, 100%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,77 (с, 1 Н), 7,44 (дд, У=8,8, 4,6 Гц, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 5,20 (с, 2 Н), 3,83 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,10 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C18H15F4N5O [М+Н]+ 394,1, найдено 394,1.
Пример 49. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-пирано[4,3-с]пиразол-1-ил]этанона
Смесь 3-(трифторметил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-с]пиразола (0,050 г, 0,26 ммоль), 2-хлор-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,050 г, 0,17 ммоль) и K2CO3 (0,130 г, 0,94 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и ДМФА (0,4 мл) нагревали при 55°С в течение 1 часа. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,035 г, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (с, 1 Н), 7,44 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2 Н), 5,13 (с, 2 Н), 4,75 (с, 2 Н), 3,98 (т, J=5,4 Гц, 2 Н), 3,87 (м, 2 Н), 2,85 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,79 (т, J=5,6 Гц, 2 Н), 2,10 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H19F4N5O2 [М+Н]+ 450,1, найдено 450,1.
Пример 50. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразол-1-ил]этанона
a) К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,400 г, 1,83 ммоль), 2-(4-иод-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,554 г, 2,2 ммоль) и NEt3 (0,642 мл, 4,59 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (0,836 г, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, элюируя градиентом 0~30% EtOAc/CH2Cl2), получая 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-(4-иодпиразол-1-ил)этанон (0,82 г, 100%).
b) Смесь 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-(4-иодпиразол-1-ил)этанона (0,388 г, 0,86 ммоль), Zn(CN)2 (0,151 г, 1,29 ммоль), Pd2(dba)3 (0,079 г, 0,086 ммоль) и dppf (0,072 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 90°С в течение 1 часа. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между EtOAc (10 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-100% EtOAc/CH2Cl2 с получением 2-(4-цианопиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,205 г, 68%).
c) Смесь 2-(4-цианопиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,175 г, 0,50 ммоль), NH2OH-HCl (0,500 г, 7,2 ммоль) и NEt3 (1,00 мл, 7,1 ммоль) в ЕtOН (3 мл) нагревали при 90°С 5 часов. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая 1-[2-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-оксо-этил]-N'-гидрокси-пиразол-4-карбоксамидин (0,115 г, 60%).
d) Смесь 1-[2-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-оксо-этил]-N'-гидрокси-пиразол-4-карбоксамидина (0,115 г, 0,30 ммоль) и p-TsOH.H2O (0,030 г, 0,15 ммоль) в HC(OMe)3 (3 мл) нагревали при 100°С 1,5 часа. После этого охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,055 г, 21%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1 Н), 7,65-8,50 (м, 3 Н), 7,44 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, J=9,2, 7,6 Гц, 2 Н), 5,27 (м, 2 Н), 3,85 (м, 2 Н), 2,85 (м, 2 Н), 2,14 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H16FN7O2 [М+Н]+ 394,1, найдено 394,1.
Пример 51. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(1H-имидазол-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,050 г, 0,23 ммоль), 2-[3-(1H-имидазол-2-ил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]уксусной кислоты (0,050 г, 0,21 ммоль) и Et3N (0,15 мл, 1,07 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) добавляли HATU (0,130 г, 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Полученную смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 100 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,090 г, 96%). 1Н-ЯМР (соль с ТФУК) (400 МГц, CD3OD) δ 8,73 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1 Н), 8,69 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,72 (с, 2 Н), 7,55 (м, 3 Н), 7,28 (дд, J=9,2, 8,4 Гц, 2 Н), 5,89 (с, 2 Н), 4,06 (м, 2 Н), 2,92 (т,J=6,2 Гц, 2 Н), 2,20 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C23H19FN8O [М+Н]+ 443,1, найдено 443,1.
Пример 52. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,023 г, 0,11 ммоль), 2-[3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]уксусной кислоты (0,027 г, 0,11 ммоль) и NEt3 (0,050 мл, 0,36 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,050 г, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,027 г, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1 Н), 7,42 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, J=9,2, 8,0 Гц, 2 Н), 5,15 (с, 2 Н), 3,87 (м, 2 Н), 2,82 (т, J=6,2 Гц, 2 Н), 2,61 (м, 4 Н), 2,11 (м, 2 Н), 1,87 (м, 2 Н), 1,79 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H21F4N5O [М+Н]+ 448,1, найдено 448,1.
Пример 53. Синтез 2-(1,3-бензоксазол-2-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,023 г, 0,11 ммоль), бензооксазол-2-ил-уксусной кислоты (0,023 г, 0,13 ммоль) и NEt3 (0,060 мл, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,050 г, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Полученную смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,022 г, 53%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1 Н), 7,71 (м, 1 Н), 7,53 (м, 1 Н), 7,45 (дд, J=8,8, 4,8 Гц, 2 Н), 7,34 (м, 2 Н), 7,15 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 4,25 (с, 2 Н), 3,88 (м, 2 Н), 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2 Н), 2,08 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H17FN4O2 [М+Н]+ 377,1, найдено 377,1.
Пример 54. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-метокси-пропан-1-она
К смеси 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,045 г, 0,10 ммоль) и NaH (0,030 г, 0,75 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (0,8 мл) добавляли сухой параформальдегид (0,015 г, 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,006 г, 12%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,44 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2 Н), 5,51 (дд, J=8,0, 7,2 Гц, 1 Н), 4,18 (м, 1 Н), 4,08 (м, 1 Н), 3,75 (м, 1 Н), 3,37 (с, 3 Н), 3,35 (м, 1 Н), 2,78 (м, 2 Н), 2,33 (с, 3 Н), 2,09 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H20ClF4N5O2 [М+Н]+ 486,1, найдено 486,1.
Пример 55. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-гидрокси-пропан-1-она
К смеси 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (0,100 г, 0,23 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли LDA (0,15 мл, 0,3 ммоль, 2М раствора в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут при -78°С, добавляли сухой параформальдегид (0,020 г, 0,66 ммоль, суспензия в ТГФ). Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры на 8 минут, гасили насыщенным раствором NH4Cl. Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,060 г, 56%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (с, 1 Н), 7,43 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, 2 Н), 7,17 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 5,40 (т, J=5,4 Гц, 1 Н), 4,90 (с, 1 Н), 4,30 (м, 1 Н), 4,20 (м, 1 Н), 3,71 (м, 1 Н), 3,29 (м, 1 Н), 2,79 (м, 2 Н), 2,28 (с, 3 Н), 1,95 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H18ClF4N5O2 [М+Н]+ 472,1, найдено 472,1.
Пример 56. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-гидрокси-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]пропан-1-она
К смеси 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона (0,100 г, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли LDA (0,15 мл, 0,3 ммоль, 2М раствора в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут при -78°С, добавляли сухой параформальдегид (0,025 г, 0,82 ммоль, суспензия в ТГФ). Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры на 8 минут, после чего добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,056 г, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1 Н), 7,42 (м, 2 Н), 7,18 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2 Н), 6,36 (с, 1 Н), 5,41 (т, J=5,6 Гц, 1 Н), 4,36 (м, 1 Н), 4,20 (м, 1 Н), 3,69 (м, 1 Н), 3,26 (м, 1 Н), 2,76 (м, 2 Н), 2,31 (с, 3 Н), 1,92 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19F4N5O2 [М+Н]+ 438,1, найдено 438,1.
Пример 57. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-4-гидрокси-4-метил-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]пентан-1-она
а) К смеси 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]этанона (0,150 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли LDA (0,247 мл, 0,50 ммоль, 2М раствора в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут при -78°С, добавляли этилбромацетат (0,061 мл, 0,55 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до комнатной температуры на 10 минут и гасили насыщенным раствором NH4Cl. Полученную смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, элюируя градиентом 0-60% EtOAc/гексан), получая этил 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутаноат (0,120 г, 83%).
b) Смесь этил 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутаноата (0,028 г, 0,10 ммоль) и MeMgCl (0,100 мл, 0,30 ммоль, 3М раствор в ТГФ) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,005 г, 17%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (с, 1 Н), 7,43 (м, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 6,31 (с, 1 Н), 5,72 (т, J=6,4 Гц, 1 Н), 3,88 (м, 1 Н), 3,52 (м, 1 Н), 2,75 (м, 3 Н), 2,32 (с, 3 Н), 2,25 (м, 2 Н), 1,96 (м, 1 Н), 1,85 (м, 1 Н), 1,34 (с, 3 Н), 1,18 (с, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C23H25F4N5O2 [М+Н]+ 480,1, найдено 480,1.
Пример 58. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-3-тетрагидропиран-4-ил-пропан-1-она
Смесь 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]эталона (0,100 г, 0,25 ммоль), 4-(иодметил)тетрагидро-2H-пирана (0,165 г, 0,75 ммоль) и NaH (0,030 г, 0,75 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФА (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Смесь разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,007 г, 6%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,43 (дд, J=8,8,4,8 Гц, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 6,31 (с, 1 Н), 5,54 (м, 1 Н), 3,95 (м, 2 Н), 3,78 (м, 1 Н), 3,47 (м, 1 Н), 3,34 (м, 2 Н), 2,75 (м, 2 Н), 2,30 (с, 3 Н), 2,20 (м, 3 Н), 1,88 (м, 3 Н), 1,40 (м, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C25H27F4N5O2 [М+Н]+ 506,2, найдено 506,2.
Пример 59. Синтез 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутанамида
a) Смесь этил 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутаноата (0,030 г, 0,060 ммоль), LiOH⋅H2O (0,020 г, 0,47 ммоль), ТГФ (0,4 мл), МеОН (0,4 мл) и H2O (0,2 мл) перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем подкисляли добавлением 1М водного раствора HCl (2 мл) и экстрагировали смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, и упаривали в вакууме, получая 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутановую кислоту (0,029 г, 100%).
b) К смеси 4-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-3-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-4-оксо-бутановой кислоты (0,029 г, 0,08 ммоль) и NH3 (0,3 мл, насыщенный раствор в CH2Cl2) в ДМФА (0,6 мл) добавляли HATU (0,040 г, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакцию гасили водой. Смесь разделяли между смесью изопропанол/CHCl3 (1:2, 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевой продукт (0,014 г, 37%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,42 (дд, J=9,2, 4,6 Гц, 2 Н), 7,16 (дд, J=8,4, 8,0 Гц, 2 Н), 6,53 (с, 1 Н), 6,34 (с, 1 Н), 6,32 (с, 1 Н), 5,92 (м, 1 Н), 3,80 (м, 1 Н), 3,41 (м, 1 Н), 3,33 (м, 1 Н), 3,00 (м, 1 Н), 2,76 (м, 2 Н), 2,37 (с, 3 Н), 1,98 (м, 1 Н), 1,88 (м, 1 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H20F4N6O2 [М+Н]+ 465,1, найдено 465,1.
Пример 60. Синтез метил 4-[2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]ацетил]-1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-карбоксилата
a) К охлажденному раствору 1-(4-фторфенил)пиразоло[4,3-b]пиридина (1 г, 4,67 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) в атмосфере азота добавляли mCPBA (75%, 1,2 г, 5,14 ммоль) в один прием. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 12 часов. Реакционную смесь затем разбавляли добавлением CH2Cl2 (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 20% МеОН в CH2Cl2), получая целевой продукт (1,1 г, 4,7 ммоль, количественный выход).
b) К раствору 1-(4-фторфенил)-4-оксидо-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ия (916 мг, 4 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли TMSCN (800 мкл, 6 ммоль) и Et3N (556 мкл, 4 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 80% EtOAc в гексане), получая целевой продукт (857 мг, 3,6 ммоль, 90%).
c) Воду (10 мл) добавляли к 1-(4-фторфенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-карбонитрилу (600 мг, 2,52 ммоль), и полученную смесь охлаждали до 0°С, после чего медленно прикапывали концентрированную H2SO4 (10 мл). Полученный прозрачный желтоватый раствор затем перемешивали при 110°С 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли 10н. раствор NaOH по каплям при перемешивании до значения pH 5-6. Выпавший белый твердый осадок отфильтровывали и промывали водой (30 мл) и гептаном (50 мл), после чего сушили в высоком вакууме, получая целевой неочищенный продукт (700 мг), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
d) К 1-(4-фторфенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоте (650 мг, 2,5 ммоль) по каплям добавляли CH2Cl2 (40 мл) и МеОН (5 мл), затем TMSCHN2 (2 М раствор в Et2O, 10 мл, избыток). Результирующую желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь разбавляли добавлением CH2Cl2 (40 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме, получая целевой неочищенный продукт (750 мг) который напрямую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
e) МеОН (6 мл) и 12н. раствор HCl (1 мл) добавляли к метил 1-(4-фторфенил)пиразоло[4,3-b]пиридин-5-карбоксилату (100 мг, 0,37 ммоль), затем добавляли 20% Pd(OH)2 на угле (100 мг, избыток), и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (55 фунт/кв. дюйм) в аппарате Парра при комнатной температуре 36 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через небольшой слой целита, промывали метанолом (20 мл) и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме, получая целевой неочищенный продукт (30 мг), который напрямую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
f) К раствору 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты (20 мг, 0,073 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Et3N (50 мкл, 0,219 ммоль), HATU (55 мг, 0,145 ммоль), затем добавляли метил 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин-5-карбоксилат (20 мг, 0,073 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали при 80°С 5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н2О (10 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого порошка (0,004 г, 0,008 ммоль, 7%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28 (с, 1H), 7,52 (2Н, дд, J=5, 9 Гц), 7,26 (2Н, т, 8,6, J=17,2 Гц), 5,3 (2Н, дд, J=17,2, 69,2 Гц), 3,83 (с, 3Н), 2,80-2,82 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15-2,17 (м, 2Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H18ClF4N5O3 [М+Н]+ 500,1, найдено 500,1.
Пример 61. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]пиразол-1-ил]этанона
К раствору 2-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[с]пиразол-1-ил]уксусной кислоты (83 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Et3N (75 мкл, 0,525 ммоль), HATU (160 мг, 0,42 ммоль), затем 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (77 мг, 0,35 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали при 50°С 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н2О (10 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-Н32О с 0,1% ТФУК в качестве элюента) давала целевой продукт в виде белого порошка (0,011 г, 0,025 ммоль, 7%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н, J=8,6, 17,6 Гц), 5,38 (с, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н, J=6,3, 12,5 Гц), 2,66 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H19F4N5O [М+Н]+ 434,2, найдено 434,1.
Пример 62. Синтез 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]пропан-1-она
а) К раствору 4-(бромметил)-1-хлор-2-(трифторметил)бензола (3,94 г, 14,4 ммоль) в ДМСО (29 мл) добавляли NaCN (1,06 г, 21,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С 1 час при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в 100-мл стакан с ледяной водой (25 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевой продукт (2,5 г, 79%).
b) К смеси 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]ацетонитрила (2,0 г, 9,1 ммоль) и метилиодида (1,29 г, 9,1 ммоль) в толуоле (20 мл) при 80°С медленно добавляли NaNH2 (428 мг, 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С 1 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 0-15% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (500 мг, 24%).
c) К раствору 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пропаннитрила (450 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли серную кислоту (60%, 6 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевой продукт (350 мг, 72%).
d) К смеси 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пропановой кислоты (47 мг, 0,184 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (40 мг, 0,184 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли основание Хунига (59 мг, 0,46 ммоль) и 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU) (77 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем разделяли между водой (4 мл) и этилацетатом (6 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С 18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (24 мг, 29%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (с, 1 Н), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,48-7,42 (м, 4 Н), 7,16-7,11 (м, 2 Н), 4,11 (м, 1 Н), 3,76 (м, 1 Н), 3,52 (м, 1 Н), 2,77 (м, 2 Н), 1,96 (м, 1 Н), 1,80 (м, 1 Н), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C22H18ClF4N3O [М+Н]+ 452,1, найдено 452,1.
Пример 63. Синтез 2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
К смеси 2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (59 мг, 0,23 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (50 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли основание Хунига (59 мг, 0,46 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU) (96 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, и затем разделяли между водой (4 мл) и этилацетатом (6 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С 18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (25 мг, 25%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 0,8 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,56-7,44 (м, 4 Н), 7,38 (с, 0,2 Н), 7,18-7-14 (м, 2 Н), 4,14 (с, 2 Н), 3,82 (м, 2 Н), 2,85 (м, 2 Н), 2,08 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H16ClF4N3O [М+Н]+ 438,1, найдено 438,1.
Пример 64. Синтез 2-[1H-бензимидазо-2-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
К смеси (1H-бензоимидазол-2-ил)уксусной кислоты (41 мг, 0,23 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (50 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли основание Хунига (59 мг, 0,46 ммоль) и 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU, 96 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем разделяли между водой (4 мл) и этилацетатом (6 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,020 г, 23%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (с, 0,8 Н), 8,00 (с, 1 Н), 7,85 (м, 1 Н), 7,61 (с, 0,2 Н), 7,52-7,43 (м, 2 Н), 7,36-7-29 (м, 3 Н), 7,23-7,14 (м, 2 Н), 5,18 (с, 2 Н), 3,84 (м, 2 Н), 2,88 (м, 2 Н), 2,13 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H16ClF4N3O [М+Н]+ 376,1, найдено 376,1.
Пример 65. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил-этанона
a) Смесь 1H-пирроло[2,3-b]пиридина (471,2 мг, 4,0 ммоль), этил 2-бромацетата (530 мкл, 4,8 ммоль) и карбоната калия (667,9 мг, 4,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 60°С 2 часа при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (2×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 40% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (371,5 мг, 1,8 ммоль, 45%).
b) Смесь этил 2-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илацетата (371,5 мг, 1,8 ммоль) и гидроксида лития (87,9 мг, 3,6 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл) и H2O (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и подкисляли до pH 5 3н. водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой (2×10 мл), и сушили в вакууме, получая целевой продукт (200,2 мг, 1,1 ммоль, 62%).
c) Смесь 2-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илуксусной кислоты (51,2 мг, 0,24 ммоль), 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридина (50,3 мг, 0,29 ммоль), триэтиламина (200 мкл, 1,4 ммоль) и HATU (110,7 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь разбавляли добавлением 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (2×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 70% этилацетата в гексане), получая целевой продукт (25,9 мг, 0,07 ммоль, 28%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 0,8 Н), 8,30 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1 Н), 7,94 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1 Н), 7,81 (с, 0,2 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,36 (д, J=3,6 Гц, 0,8 Н), 7,31 (д, J=3,6 Гц, 0,2 Н), 7,18 (м, 2 Н), 7,09 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1 Н), 6,58 (д, J=3,6 Гц, 1 Н), 5,44 (с, 0,2 Н), 5,32 (с, 0,8 Н), 3,91 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H18FN5O [М+Н]+ 376,1, найдено 376,1.
Пример 66. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-этанона
a) Смесь 3H-имидазо[4,5-b]пиридина (952,7 мг, 8,0 ммоль), этил 2-бромацетата (1,0 мл, 9,6 ммоль) и карбоната калия (1,37 г, 9,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 60°С 2 часа при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, от 100% этилацетат до 10% МеОН в EtOAc), получая целевой продукт (489,3 мг, 2,4 ммоль, 30%).
b) Смесь этил 2-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илацетата (400,3 мг, 1,9 ммоль) и гидроксида лития (96,7 мг, 4,0 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме и подкисляли до pH 5 3н. водным раствором соляной кислоты. Полученный водный раствор затем сушили в вакууме, получая сырой продукт, который напрямую использовали в следующей стадии.
c) Смесь 2-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илуксусной кислоты (251,7 мг, избыток), 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридина (42,7 мг, 0,23 ммоль), триэтиламина (200 мкл, 1,4 ммоль) и HATU (87,9 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь разбавляли 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 10% МеОН в EtOAc), получая целевой продукт (26,1 мг, 0,07 ммоль, 30%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=7,2 Гц, 1 Н), 8,50 (с, 0,8 Н), 8,25 (с, 0,2 Н), 8,12 (д, J=5,6 Гц, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,28 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 5,46 (с, 0,2 Н), 5,33 (с, 0,8 Н), 3,95 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H17FN6O [М+Н]+ 377,1, найдено 377,1.
Пример 67. Синтез 2-[4-хлор-5-метил-3-(метилсульфонил)пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
a) К смеси 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (303 мг, 1,40 ммоль), 2-[4-хлор-5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты (420 мг, 1,40 ммоль) и изо-Pr2NEt (1 мл, 7,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (583 мг, 1,54 ммоль). Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc (50 мл) и промывали водой (3×10 мл). Этилацетатный слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт (480 мг, 70%) напрямую использовали в следующей стадии.
b) Смесь 2-(4-хлор-5-метил-3-иодпиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (85 мг, 0,17 ммоль), NaSO2Me (52 мг, 0,51 ммоль), CuI (98 мг, 0,51 ммоль) в ДМСО (3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (3×10 мл). Этилацетатный слой сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С 18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого порошка (42 мг, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1 Н), 7,60 (м, 2Н), 7,38 (дд, J=8,9, 8,1 Гц, 2 Н), 5,58 (с, 2 Н), 3,80 (м, 2 Н), 3,28 (с, ЗН), 2,83 (т, J=5,7 Гц, 2 Н), 2,22 (с, 3 Н), 2,00 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H20ClFN5O3S [М+Н]+ 452,1, найдено 452,0.
Пример 68. Синтез 2-(4-хлор-5-метил-3-цианопиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Смесь 2-(4-хлор-5-метил-3-иодпиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (430 мг, 0,86 ммоль), Zn(CN)2 (151 мг, 1,3 ммоль), dppf (72 мг, 0,14 ммоль) и Pd2(dba)3 (79 мг, 0,09 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (3×5 мл). Этилацетатный слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток растирали в смеси 1:1 CH2Cl2/МеОН (3×5 мл), получая целевой продукт в виде белого порошка (250 мг, 72%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (с, 1 Н), 7,58 (м, 2Н), 7,35 (дд, J=8,7, 8,1 Гц, 2 Н), 5,58 (с, 2 Н), 3,80 (м, 2 Н), 2,84 (т, J=5,4 Гц, 2 Н), 2,25 (с, 3 Н), 2,00 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H17ClF4N5O [М+Н]+ 399,1, найдено 399,1.
Пример 69. Синтез соли 2-[4-хлор-3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой
Смесь 2-(4-хлор-5-метил-3-цианопиразол-1-ил)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (150 мг, 0,38 ммоль), этилендиамина (2 мл) и уксусной кислоты (0,3 мл) в этаноле (5 мл) нагревали при 100°С 2 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (3×10 мл). Органический слой сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента) дала соль 2-[4-хлор-3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона с трифторуксусной кислотой в виде белого порошка (84 мг, 51%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (с, 2Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,58 (м, 2 Н), 7,37 (дд, J=8,7, 8,1 Гц, 2 Н), 5,60 (с, 2 Н), 3,92 (с, 4Н), 3,82 (м, 2 Н), 2,89 (т, J=4,9 Гц, 2 Н), 2,29 (с, 3 Н), 2,01(м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H22ClFN7O [М+Н]+ 442,2, найдено 442,1.
Пример 70. Синтез 2-[4-хлор-3-(1H-имидазол-2-ил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона
Смесь 2-[4-хлор-3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанона (45 мг, 0,1 ммоль), периодинана Десс-Мартина (80 мг, 0,2 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали при 80°С 1 час. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали е вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая 2-[4-хлор-3-(1H-имидазол-2-ил)-5-метил-пиразол-1-ил]-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]этанон в виде белого порошка (32 мг, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1 Н), 7,60 (с, 2Н), 7,52 (м, 2 Н), 7,30 (дд, J=8,8, 8,3 Гц, 2 Н), 5,49 (с, 2 Н), 3,90 (м, 2 Н), 2,82 (т, J=5,1 Гц, 2 Н), 2,22 (с, 3 Н), 1,95 (м, 2 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C21H20ClFN7O [М+Н]+ 440,1, найдено 440,1.
Пример 71. Синтез (2S)-1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропан-1-она
К раствору (2S)-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропановой кислоты (0,020 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2. (3 мл) добавляли оксалилхлорид (0,040 мл, 0,46 ммоль) и ДМФА (1 капля). Через 20 минут перемешивания при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме, и остаток добавляли в другую колбу, содержащую 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (0,028 г, 0,13 ммоль) и NEt3 (0,060 мл, 0,43 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 минут, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 0-8% MeOH/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (0,030 г, 44%, соль с ТФУК) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (соль с ТФУК) (400 МГц, CDCl3) δ 9.70 (с, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1 Н), 7,42 (дд, J=9,2, 8,8 Гц, 2 Н), 7,20 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2 Н), 5,61 (кв, J=7,2 Гц, 1 Н), 3,89 (м, 2 Н), 2,84 (дд, J=6,2, 6,2 Гц, 2 Н), 2,65 (с, 3 Н), 2,15 (м, 2 Н), 1,84 (д, J=7,2 Гц, 3 Н). MS: (ES) m/z вычислено для C20H19F4N5O [М+Н]+ (свободная форма) 422,1, найдено 422,1; Указанные в заголовке соединения анализировали методом хиральной хроматографии на нормальной фазе (RegisPack, 25 см × 4,6 мм, 5 микрон, кат. №793104, 0,1% DEA/IPA, 0,7 мл/мин). (S)-энантиомер (преобладающий) имел время удерживания 7,2 мин, а (R)-энантиомер (минорный) имел время удерживания 6,2 мин (выделены в энантиомерном соотношении 19:1).
Пример 72. Синтез (2S)-1-[1-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропан-1-она
К раствору (2S)-2-[2-метил-4-(трифторметил)имидазол-1-ил]пропановой кислоты (0,020 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,050 мл, 0,58 ммоль) и ДМФА (1 капля). Через 20 минут при комнатной температуре, смесь упаривали в вакууме. И остаток добавляли в другую колбу, содержащую 1-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин (0,028 г, 0,13 ммоль) и NEt3 (0,050 мл, 0,35 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 минут, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, 0-6% MeOH/EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 32%, соль с ТФУК) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (свободная форма) (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (с, 1 Н), 7,44 (м, 4 Н), 7,42 (дд, J=9,2, 8,8 Гц, 2 Н), 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1 Н), 5,21 (кв, J=7,2 Гц, 1 Н), 3,75 (м, 1 Н), 3,53 (м, 1 Н), 2,86 (дд, J=6,4, 6,4 Гц, 2 Н), 2,46 (с, 3 Н), 1,72 (д, J=6,8 Гц, 3 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C20H19ClF3N5O [М+Н]+ (свободная форма) 438,1, найдено 438,1; Указанные в заголовке соединения анализировали методом хиральной хроматографии на нормальной фазе (RegisPack, 25 см × 4,6 мм, 5 микрон, кат. №793104, 0,1% DEA/IPA, 0,7 мл/мин). (S)-энантиомер (преобладающий) имел время удерживания 8,4 мин, a (R)-энантиомер (минорный) имел время удерживания 6,4 мин (выделены в энантиомерном соотношении 18:1).
Пример 73. Синтез 1-[1-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-она
a) Раствор этил 2-бромпропионата (3,16 г, 17,5 ммоль), 5-метил-3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазола (2,20 г, 14,6 ммоль) и K2CO3 (4,00 г, 29,1 ммоль) в ТГФ/H2O (2:1, 30 мл) перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Полученную смесь разбавляли добавлением EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевой продукт (4,0 г) в виде бесцветного масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
b) В неочищенный продукт стадии а в ТГФ (40 мл) добавляли 2н. раствор LiOH (15 мл, 30 ммоль) при 45°С, выдерживали 1 час и упаривали. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), доводили значение pH до 2 добавлением 1М раствора H2SO4 и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая целевую кислоту (2,56 г, 10,2 ммоль, 70% за две стадии) в виде бесцветного твердого вещества.
c) К смеси 2-[5-метил-3-(трифторметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пропановой кислоты (0,051 г, 0,23 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,050 г, 0,23 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли основание Хунига (0,059 г, 0,46 ммоль) и 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU) (0,096 г, 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем разделяли между водой (4 мл) и этилацетатом (6 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,029 г, 0,069 ммоль, 30%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1 Н), 7,44 (ддд, J=10,4, 5,2, 2,8 Гц, 2 Н), 7,21-7,10 (м, 2 Н), 5,61 (кв, J=7,1 Гц, 1 Н); 3,77 (ддд, J=12,6, 7,5, 3,0 Гц, 1 Н), 3,52 (ддд, J=12,5, 8,4, 3,0 Гц, 1 Н), 2,82 (тд, J=6,4, 2,4 Гц, 2 Н), 2,52 (с, 3Н), 2,10-1,80 (м, 5 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H18ClF3N6O [М+Н]+ 423,1, найдено 422,9.
Пример 74. Синтез 1-[1-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-она
К смеси 2-[5-метил-3-(трифторметил)-1,2,4-триазол-1-ил]пропановой кислоты (0,048 г, 0,21 ммоль) и 1-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (0,050 г, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли основание Хунига (0,055 г, 0,42 ммоль) и 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU) (0,090 г, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем разделяли между водой (4 мл) и этилацетатом (6 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (С18 колонка, ацетонитрил-H2O с 0,1% ТФУК в качестве элюента), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,028 г, 0,063 ммоль, 30%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (с, 1 Н), 7,43 (с, 4 Н), 5,60 (кв, J=7,1 Гц, 1 Н), 3,77 (ддд, J=12,6, 7,5, 3,0 Гц, 1 Н), 3,52 (ддд, J=12,3, 8,3, 3,0 Гц, 1 Н), 2,84 (тт, J=6,9, 3,3 Гц, 2 Н), 2,52 (с, 3Н), 2,09-1,81 (м, 5 Н); MS: (ES) m/z вычислено для C19H18ClF3N6O [М+Н]+ 439,1, найдено 438,9.
Пример 75
В данном примере проиллюстрирована оценка биологической активности соединений по настоящему изобретению (соединений-кандидатов).
Материалы и методы
А. Клетки
1. CCR1 экспрессирующие клетки
а) ТНР-1 клетки
ТНР-1 клетки получали от АТСС (TIB-202) и выращивали в виде суспензии в среде RPMI-1640 с добавлением 2 мМ L-глютамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 0,05% 2-меркаптоэтанола и 10% FBS. Клетки выращивали в атмосфере 5% CO2/95% воздух, 100% влажности при 37°С и пересевали дважды в неделю при соотношении 1:5 (клетки выращивали при плотности от 2×105 до 2×106 клеток/мл) и отбирали на анализ с плотностью 1×106 клеток/мл. ТНР-1 клетки экспрессируют CCR1 и могут применяться в анализе связывания с CCR1 в функциональном тесте.
b) Выделенные моноциты человека
Моноциты выделяли из лейкотромбоцитарного слоя человека с применением системы выделения частиц Miltenyi (Miltenyi, Auburn, СА). Вкратце, после фиколл-градиентного разделения с выделением моноядерных клеток из периферической крови, клетки промывали PBS, и красные кровяные тельца лизировали по стандартной методике. Оставшиеся клетки метили анти-CD14 антителами, соединенными с магнитными частицами (Miltenyi Biotech, Auburn, СА). Меченые клетки пропускали через AutoMACS (Miltenyi, Auburn, СА) и собирали положительно заряженную фракцию. Моноциты экспрессируют CCR1 и могут применяться в анализе связывания с CCR1 и функциональном тесте.
В. Тесты
1. Подавление связывания CCR1 с лигандом
CCR1-экспрессирующие клетки центрифугировали и заново суспендировали в буфере для анализа (20 мМ HEPES pH 7,1, 140 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 5 мМ MgCl2, с 0,2% альбумина бычьей сыворотки) до концентрации 5×106 клеток/мл для клеток ТНР-1 и 5×105 для моноцитов. Анализ связывания проводили следующим образом: 0,1 мл клеток (5×105 ТНР-1 клеток/лунку или 5×104 моноцитов) помещали в планшеты для анализа, содержащие испытуемые соединения, до конечной концентрации ~2-10 мкМ каждого соединения, для скрининга (или для определения зависимости ответа от дозировки, с целью определения значения IC50 для испытуемых соединений). Затем добавляли 0,1 мл 125I меченого MIP-1α (получен от Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) или 0,1 мл 125I меченого CCL15/лейкотактин (получен как помеченный по заказу от Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), разбавленного в буфере для анализа до конечной концентрации ~50 пкМ, что дает ~30000 имп/мин на лунку (применяя 125I меченый MIP-1α с ТНР-1 клетками и 125I меченый CCL15/лейкотактин с моноцитами), планшеты герметично закрывали и инкубировали примерно 3 часа при 4°С на качающейся платформе. Реакционные смеси фильтровали при отсасывании через стеклянные фильтры GF/B, предварительно смоченные 0,3%-ным раствором полиэтиленимина (PEI), на вакуумном коллекторе клеток (Packard Instruments; Meriden, CT). В каждую лунку добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл; Microscint 20, Packard Instruments), планшеты герметично закрывали и замеряли радиоактивность на сцинтилляционном счетчике Topcount (Packard Instruments). Контрольные лунки, содержащие только разбавитель (для общего подсчета) или избыток MIP-1α или MIP-1β (1 мкг/мл, для неспецифического связывания), использовали для подсчета процента общего подавления для соединения. Компьютерную программу Prism от GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) использовали для подсчета значений IC50. Значения IC50 представляют собой концентрации, необходимые для уменьшения связывания меченого MIP-1α с рецептором на 50%. (Дальнейшее описание анализа связывания лигандов и других функциональных тестов смотри в Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), и Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209(1997)).
2. Мобилизация кальция
Для детектирования высвобождения кальция из внутриклеточных хранилищ, клетки (ТНР-1 или моноциты) инкубировали с 3 мкМ красителя INDO-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) в клеточной среде в течение 45 минут при комнатной температуре и промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). После загрузки INDO-1AM, клетки суспендировали в буферном растворе (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS) и 1% FBS). Мобилизацию кальция замеряли с помощью спектрофотометра Photon Technology International (Photon Technology International; New Jersey) с длиной волны возбуждения 350 нм и двойной одновременной регистрацией флуоресценции испускания при 400 нм и 490 нм. Относительные концентрации внутриклеточного кальция выражали в виде соотношения эмиссии 400 нм/490 нм. Эксперименты проводили при 37°С и постоянном перемешивании в кюветах, каждая из которых содержала 106 клеток в 2 мл буферного раствора. Хемокиновые лиганды можно применять в диапазоне от 1 до 100 нМ. Эмиссионное соотношение откладывали на графике относительно времени (в типичном случае 2-3 минуты). Соединения-кандидаты, блокирующие лиганды (до 10 мкМ) добавляли через 10 секунд, затем добавляли хемокины через 60 секунд (т.е., MIP-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) и контрольный хемокин (т.е., SDF-loc; R&D Systems; Minneapolis, MN) через 150 секунд.
3. Исследование хемотаксиса
Исследования хемотаксиса проводили с использованием поликарбонатных покрытых поливинилпирролидоном фильтров с диаметром пор 5 мкм, в 96-луночных камерах для исследования хемотаксиса (Neuroprobe; Gaithersburg, MD), применяя хемотаксис-буфер (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS) и 1% FBS). Использовали CCR1 хемокиновые лиганды (т.е., MIP-1α, CCL15/Лейкотактин; R&D Systems; Minneapolis, MN) для оценки подавления исследуемым соединением миграции, вызываемой CCR1. Другие хемокины (т.е., SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) использовали в качестве контроля специфичности. В нижнюю камеру помещали 29 мкл хемокина (т.е., 0,1 нМ CCL15/Лейкотактин) и различные количества соединения, верхняя камера содержала 100000 ТНР-1 или моноцитов в 20 мкл. Камеры инкубировали 1-2 часа при 37°С, и число клеток в нижней камере подсчитывали либо путем прямого подсчета клеток в пяти полях высокой мощности на лунку, либо посредством CyQuant анализа (Molecular Probes), метода флуоресцентного окрашивания, в котором замеряют содержание нуклеиновой кислоты, и замерами с помощью Spectrafluor Plus (Tecan). Компьютерную программу Prism для GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) применяли для вычисления значений IC50. Значения IC50 представляют собой концентрации соединений, необходимые для 50%-ного уменьшения числа клеток, отвечающих на CCR1 агонист.
4. Эффективность in vivo
a) Животная модель «кролик» деструктивного воспаления сустава
LPS исследование на кроликах проводили по существу как описано в статье Podolin, et al. J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002). Самкам новозеландского кролика (примерно 2 килограмма) вводили внутрисуставно в оба колена LPS (10 нг). Исследуемое соединение, например, 1,016 (в 1%-ном растворе метилцеллюлозы) или растворитель (1%-ный раствор метилцеллюлозы) дозировали перорально по 5 мл/кг в два приема (за 2 часа до внутрисуставной инъекции LPS и через 4 часа после внутрисуставной инъекции LPS). Через 16 часов после инъекции LPS, проводили лаваж колена и подсчитывали число клеток. Положительный эффект лечения определяли по уменьшению числа воспалительных клеток, привлеченных в синовиальную жидкость воспаленного коленного сустава. Обработка исследуемым соединением приводила к значительному уменьшению числа привлеченных воспалительных клеток.
b) Оценка исследуемого соединения в крысиной модели коллаген-индуцируемого артрита
Проводили 17-дневное исследование развивающегося артрита от коллагена II типа для оценки действия исследуемого соединения на вызываемое артритом клиническое распухание голеностопного сустава. Коллагеновый артрит у крыс является экспериментальной моделью полиартрита, которая широко используется для доклинических испытаний многих противоревматических средств (см. Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)). Отличительными чертами данной модели являются надежное наступление симптомов и прогресс устойчивого, легко измеряемого многосуставного воспаления, выраженное разрушение хряща в комбинации, с формированием паннуса, и от умеренной до средней резорбция костной ткани и разрастание околохрящевой кости.
Самок крыс Льюиса (примерно 0,2 килограмма) усыпляли изофлураном и инъецировали им неполный адъювант Фрейнда, содержащий 2 мг/мл телячьего коллагена II типа, в основание хвоста и в две точки на спине в день 0 и день 6 в ходе 17-дневного исследования. Исследуемое соединение дозировали подкожно ежедневно со дня 0 до дня 17 в эффективной дозировке. Проводили измерение диаметра голеностопного сустава, и уменьшение опухоли сустава считали мерилом эффективности.
Мышиная модель дерматологического заболевания
Соединения по настоящему изобретению можно исследовать в мышиной модели кожной гиперчувствительности замедленного типа, индуцируемой оксазолоном. Вкратце, мышей BALB/c возраста 8-10 недель сенсибилизировали местным нанесением 1%-ного раствора оксазолона в этаноле, в день 0. На 6-й день мышам, прошедшим сенсибилизацию, перорально вводили растворитель или увеличивающиеся дозировки соединения по настоящему изобретению, непосредственно перед и через 4 часа после местного нанесения 0,5%-ного раствора оксазолона в этаноле на правое ухо. На следующий день (день 7) замеряли толщину уха с помощью измерения каверномером. Животные, которым вводили исследуемое соединение, имели значительно меньшее опухание уха, в сравнении с контрольной группой, получавшей только растворитель, демонстрируя обуславливаемое соединением уменьшение оксазолон-индуцируемой кожной гиперчувствительности.
Мышиная модель астмы
Соединения по настоящему изобретению можно протестировать в мышиной модели аллергической астмы. Астму вызывают у мышей BALB/c возраста 8-10 недель посредством сенсибилизирования мышей овальбумином в алюминиевом адъюванте в дни 0 и 10. На 20-й день мышам вводили овальбумин в PBS назально, вызывая воспаление дыхательных путей. Группам мышей вводили либо носитель, либо возрастающие дозировки соединения по настоящему изобретению, начиная с 20-го дня и продолжая до 23-го дня. Животных исследовали на 23-й день после назального введения овальбумина на предмет клеточных инфильтратов в бронхоальвеолярных выделениях (BAL). Значительное уменьшение числа лейкоцитов в BAL относительно мышей, которым вводили носитель, указывает на эффективность соединения в данной модели.
Мышиная модель рака
В данном примере описана методика оценки эффективности CCR1 антагонистов в лечении злокачественных опухолей. Нормальным линиям мышей можно пересадить различные хорошо описанные линии рака мышей, включая мышиную тимому EL4, трансфицированную овальбумином, что позволяет легко оценивать опухоль-специфичные антигенные ответы после вакцинации овальбумином. Три серии групп мышей из любой из моделей опухолей тестировали на эффективность CCR1 антагонистов следующим способом: одной серии мышей дополнительно вводили PBS и Tween 0,5% интраперитонеально, вскоре после трансплантации опухоли и далее с различными режимами дозирования. Вторая серия состояла из групп мышей, которым вводили различные дозировки CCR1 антагониста интраперитонеально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, перорально или каким-либо другим образом, вскоре после пересадки опухоли и далее с различными режимами дозирования. Третья серия мышей, выступающая в роли положительного контроля, состоит из групп, которым вводили анти-IL4 антитела, анти-IFNg антитела, IL4 или TNF, интраперитонеально, вскоре после пересадки опухоли и далее с различными режимами дозирования. Эффективность отслеживали по росту опухоли относительно регрессии. В случае OVA-трансфицированной модели EL4 тимомы, цитолитические OVA-специфические ответы можно измерить путем стимуляции клеток дренирующих лимфатических узлов овальбумином in vitro и измерения антиген-специфической цитотоксичности через 72 часа.
Мышиная модель воспалительного заболевания кишечника
У MDR1a-нокаут мышей, не имеющих гена Р-гликопротеина, спонтанно развивался колит в условиях отсутствия специфического патогена. Патология у данных животных характеризовалась как опосредованное Т-клетками воспаление Th1-типа, сходное с язвенным колитом у человека. Заболевание обычно начинает развиваться примерно через 8-10 недель после рождения. Однако возраст, в котором данное заболевание проявляется, и максимальный уровень его распространения часто сильно различается между различными вивариями. В исследовании с использованием MDR1a-нокаут мышей, CCR1 антагонист можно оценивать с профилактической или терапевтической точки зрения, в зависимости от времени введения. Самкам мыши (n=34) ежедневно подкожно вводили тестируемое соединение в эффективной дозировке. В данном исследовании оценивали связанные с воспалительным заболеванием кишечника параметры: замедление роста, выраженность анальных выделений и раздражения. Соединение, которое уменьшает анальные выделения и раздражение или ингибирует связанное с воспалительным заболеванием кишечника замедление роста, указывает на эффективность соединения в данном показании.
Мышиная модель солидных опухолей
Мышиная модель опухоли RENCA точно имитирует развитие карциномы клеток почек у человека, в особенности в части спонтанных метастазов в легкие, и служит моделью солидных опухолей. Самкам мышей Balb/c 6-8-недельного возраста инокулировали примерно 5е5 клеток RENCA (аденокарцинома почек у мышей; АТСС cat# CRL-2947) под почечную капсулу и наблюдали рост почечной опухоли в течение 22 дней, при этом метастазы в легкие наблюдали уже на 15-й дней. Животным вводили носитель или соединение по настоящему изобретению, например, каждый день подкожно, начиная со дня пересадки опухоли, для мониторинга влияния на первичный рост, или в более позднее время (например, день 7) для мониторинга действия соединения на метастазы. Площади первичной опухоли замеряют дважды в неделю с использованием механического кавернометра. Объемы опухолей вычисляют по формуле v=pab2/6, где а это самый длинный диаметр, и b представляет собой второй по длине диаметр, перпендикулярный а. Уменьшение объема опухоли или частоты появления метастазов указывает на эффективность соединения по настоящему изобретению.
Мышиная модель легочных заболеваний, вызванных облучением
Для оценки эффективности соединения по настоящему изобретению в восстановлении после RIPD можно использовать различные модели. Например, Tokuda et al описывает модель фиброза легких, вызванного блеомицином (Tokuda et al, J Immunol. 164(5):2745-51 (2000)). Альтернативно, Yang et al описывает модель заболевания, вызванного прямым облучением (Yang et al, Am J Respir Cell Mol Biol. 45(1): 127-35 (2011)). Вкратце, обездвиживали мышей возраста 10-12 недель, обработанных или необработанных анестетическим соединением, закрывали все, за исключением грудной полости, и животных облучали единовременной дозировкой в 14,5 Гр от цезиевого источника с мощностью излучения 1,65 Гр/мин. В этой дозировке выживаемость достаточна для обеспечения достаточного числа животных для долговременного анализа. Эффективность соединения можно оценить многими методами, известными в данной области, включая механический осмотр легких, уровень гидроксипролинового геля и др.
В приведенной ниже таблице представлены структуры и показатели активности для описанных в настоящем тексте репрезентативных соединений. Показатели активности для описанных выше тестов на хемотаксис и на связывание приведены в следующем формате:
+, IC50>12,5 мкМ;
++, 2500 нМ<IC50<12,5 мкМ;
+++, 1000 нМ<IC50<2500 нМ; и
++++, IC50<1000 нМ.
Claims (81)
1. Соединение, имеющее формулу:
где подстрочный индекс n представляет собой целое число от 0 до 1;
каждый R1a и R1b является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, и -X1ORa, где X1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, и каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила и C1-8 галогеналкила;
каждый из R2a и R2b является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из H, гидроксила, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси, C1-4 алкокси-
C1-4 алкила, C1-8 гидроксиалкила, C1-4 алкокси-C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкил-C1-4 алкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкил-C1-4 алкила, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, где X1, Ra и Rb соответствуют данным выше определениям;
Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей R3, R3a, R3b, R4 и R4a, которые независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -ORc, -Re, -CN, каждый Rc независимо выбран из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 гидроксиалкила, и C1-8 галогеналкила; и каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 гидроксиалкила и C1-8 галогеналкила;
Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей R5, R6 и R7, независимо выбранных из группы, состоящей из H, галогена, -ORf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -Y, где Y представляет собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, опционально имеющее 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, и -Rh, и каждый Rh независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, C1-8 гидроксиалкила, C1-8 галогеналкила и C3-6 циклоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или оптические изомеры.
2. Соединение по п. 1, где Ar1 представляет собой фенил, имеющий от одного до двух заместителей R3, R3a, R3b, R4 и R4a, и Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила и имидазолила, каждый из которых необязательно имеет заместители R5, R6 и R7.
3. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -Re, -CN.
4. Соединение по п. 1, где указанный Ar2 имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y.
5. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R4 выбран из группы, состоящей из F и Cl.
6. Соединение по п. 1, где Y выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила, тиазолила, имидазолинила и пиразолила.
7. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила и C1-8 алкокси; R1a и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила.
8. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R1a и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y.
9. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R1a и R2a независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y.
10. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемые соли или оптические изомеры, где R1a и R2a каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 алкокси и C1-8 гидроксиалкила; и R5 и R7 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg и Y.
11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
12. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 1, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция для лечения CCR1-опосредованных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель и соединение по п. 1.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где указанную композицию формируют в виде стент-устройства или стент-графт-устройства.
18. Способ лечения CCR1-опосредованных заболеваний или состояний, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-17.
19. Способ по п. 18, где указанное CRR1-опосредуемое заболевание или состояние представляет собой воспалительное состояние.
20. Способ по п. 18, где указанное CRR1-опосредуемое заболевание или состояние представляет собой иммунорегуляторное нарушение.
21. Способ по п. 18, где указанное CRR1-опосредуемое заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, отторжения трансплантата, дерматита, экземы, уртикарной сыпи, васкулита, воспалительной болезни кишечника, пищевой аллергии, астмы, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, псориаза, красной волчанки, остеоартрирта, удара, рестеноза, вызванного облучением легочного заболевания, энцефаломиелита, множественной миеломы и остеопороза.
22. Способ по п. 18, где указанное введение представляет собой пероральное, парэнтеральное или ректальное.
23. Способ по п. 18, где указанное введение представляет собой чрескожное, подъязычное или назальное.
24. Способ по п. 18, где указанное соединение вводят в комбинации с противовоспалительным средством, болеутоляющим средством, антипролиферативным средством, ингибитором метаболизма, ингибитором миграции лейкоцитов или иммуномодулятором.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261693758P | 2012-08-27 | 2012-08-27 | |
US61/693,758 | 2012-08-27 | ||
US201361831694P | 2013-06-06 | 2013-06-06 | |
US61/831,694 | 2013-06-06 | ||
PCT/US2013/056796 WO2014035967A2 (en) | 2012-08-27 | 2013-08-27 | Antagonists of chemokine receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015110982A RU2015110982A (ru) | 2016-10-20 |
RU2646762C2 true RU2646762C2 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=50148523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015110982A RU2646762C2 (ru) | 2012-08-27 | 2013-08-27 | Антагонисты хемокиновых рецепторов |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9181241B2 (ru) |
EP (1) | EP2888261B1 (ru) |
JP (1) | JP6339573B2 (ru) |
KR (1) | KR102103188B1 (ru) |
CN (1) | CN104955454B (ru) |
AU (1) | AU2013308988B2 (ru) |
BR (1) | BR112015004254A2 (ru) |
CA (1) | CA2883353C (ru) |
DK (1) | DK2888261T3 (ru) |
ES (1) | ES2681499T3 (ru) |
HK (1) | HK1211588A1 (ru) |
IL (1) | IL237477B (ru) |
IN (1) | IN2015DN01736A (ru) |
MX (1) | MX367436B (ru) |
PT (1) | PT2888261T (ru) |
RU (1) | RU2646762C2 (ru) |
SG (1) | SG11201501479QA (ru) |
WO (1) | WO2014035967A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019510832A (ja) * | 2016-04-07 | 2019-04-18 | ケモセントリクス,インコーポレーテッド | Pd−1阻害剤又はpd−l1阻害剤と組み合わせてccr1アンタゴニストを投与することによる腫瘍負荷の低減 |
CN106986878A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-07-28 | 牡丹江医学院 | 一种预防和治疗荨麻疹的药物及其制备方法 |
CN111269192A (zh) * | 2020-02-25 | 2020-06-12 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015529B1 (ru) * | 2007-05-22 | 2011-08-30 | Кемосентрикс, Инк. | 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины |
WO2012087782A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7589199B2 (en) | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7576106B2 (en) * | 2005-10-11 | 2009-08-18 | Chemocentryx, Inc. | Piperidine derivatives and methods of use |
-
2013
- 2013-08-27 EP EP13833111.1A patent/EP2888261B1/en active Active
- 2013-08-27 PT PT138331111T patent/PT2888261T/pt unknown
- 2013-08-27 IN IN1736DEN2015 patent/IN2015DN01736A/en unknown
- 2013-08-27 RU RU2015110982A patent/RU2646762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-27 WO PCT/US2013/056796 patent/WO2014035967A2/en active Application Filing
- 2013-08-27 CN CN201380053289.7A patent/CN104955454B/zh active Active
- 2013-08-27 ES ES13833111.1T patent/ES2681499T3/es active Active
- 2013-08-27 DK DK13833111.1T patent/DK2888261T3/en active
- 2013-08-27 CA CA2883353A patent/CA2883353C/en active Active
- 2013-08-27 AU AU2013308988A patent/AU2013308988B2/en active Active
- 2013-08-27 US US14/011,174 patent/US9181241B2/en active Active
- 2013-08-27 MX MX2015002514A patent/MX367436B/es active IP Right Grant
- 2013-08-27 KR KR1020157008002A patent/KR102103188B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-27 SG SG11201501479QA patent/SG11201501479QA/en unknown
- 2013-08-27 BR BR112015004254A patent/BR112015004254A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-27 JP JP2015529926A patent/JP6339573B2/ja active Active
-
2015
- 2015-02-26 IL IL237477A patent/IL237477B/en active IP Right Grant
- 2015-10-08 US US14/878,818 patent/US20160193191A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-18 HK HK15112516.3A patent/HK1211588A1/xx unknown
-
2018
- 2018-02-20 US US15/900,405 patent/US20180369213A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015529B1 (ru) * | 2007-05-22 | 2011-08-30 | Кемосентрикс, Инк. | 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины |
WO2012087782A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6339573B2 (ja) | 2018-06-06 |
EP2888261A2 (en) | 2015-07-01 |
US9181241B2 (en) | 2015-11-10 |
AU2013308988A1 (en) | 2015-03-12 |
CA2883353A1 (en) | 2014-03-06 |
HK1211588A1 (en) | 2016-05-27 |
MX2015002514A (es) | 2015-10-12 |
IN2015DN01736A (ru) | 2015-05-29 |
JP2015530386A (ja) | 2015-10-15 |
KR102103188B1 (ko) | 2020-04-23 |
KR20150058264A (ko) | 2015-05-28 |
CN104955454A (zh) | 2015-09-30 |
WO2014035967A2 (en) | 2014-03-06 |
AU2013308988B2 (en) | 2017-09-28 |
EP2888261A4 (en) | 2016-04-27 |
IL237477B (en) | 2020-07-30 |
MX367436B (es) | 2019-08-21 |
IL237477A0 (en) | 2015-04-30 |
WO2014035967A3 (en) | 2015-07-16 |
US20180369213A1 (en) | 2018-12-27 |
US20140057937A1 (en) | 2014-02-27 |
PT2888261T (pt) | 2018-07-25 |
CN104955454B (zh) | 2018-06-29 |
CA2883353C (en) | 2020-09-15 |
US20160193191A1 (en) | 2016-07-07 |
BR112015004254A2 (pt) | 2017-07-04 |
SG11201501479QA (en) | 2015-04-29 |
RU2015110982A (ru) | 2016-10-20 |
ES2681499T3 (es) | 2018-09-13 |
EP2888261B1 (en) | 2018-04-18 |
DK2888261T3 (en) | 2018-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5275794B2 (ja) | アザインダゾール化合物および使用方法 | |
EP3630775B1 (en) | 6-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS | |
CA2687766C (en) | Azaindazole compounds and methods of use | |
RU2666730C2 (ru) | Диазольные лактамы | |
DK2323663T3 (en) | 4-amino-3- (imidazolyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidines | |
RU2646762C2 (ru) | Антагонисты хемокиновых рецепторов | |
US20090252779A1 (en) | Azaindazole compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190828 |